RU2694527C1 - Комбинация для регенеративной терапии больных сахарным диабетом 1 типа - Google Patents

Комбинация для регенеративной терапии больных сахарным диабетом 1 типа Download PDF

Info

Publication number
RU2694527C1
RU2694527C1 RU2018104548A RU2018104548A RU2694527C1 RU 2694527 C1 RU2694527 C1 RU 2694527C1 RU 2018104548 A RU2018104548 A RU 2018104548A RU 2018104548 A RU2018104548 A RU 2018104548A RU 2694527 C1 RU2694527 C1 RU 2694527C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
diabetes
type
insulin
dpp
combination
Prior art date
Application number
RU2018104548A
Other languages
English (en)
Inventor
Шмуэль Борис Левит
Original Assignee
Шмуэль Борис Левит
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to RU2018104548A priority Critical patent/RU2694527C1/ru
Application filed by Шмуэль Борис Левит filed Critical Шмуэль Борис Левит
Priority to EP18182706.4A priority patent/EP3520786B1/en
Priority to DK18182706.4T priority patent/DK3520786T3/da
Priority to PL18182706.4T priority patent/PL3520786T3/pl
Priority to ES18182706T priority patent/ES2957268T3/es
Priority to HRP20231177TT priority patent/HRP20231177T1/hr
Priority to SI201830994T priority patent/SI3520786T1/sl
Priority to FIEP18182706.4T priority patent/FI3520786T3/fi
Priority to HUE18182706A priority patent/HUE062944T2/hu
Priority to RS20230872A priority patent/RS64638B1/sr
Priority to LTEP18182706.4T priority patent/LT3520786T/lt
Priority to PT181827064T priority patent/PT3520786T/pt
Priority to US16/119,430 priority patent/US11116768B2/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2694527C1 publication Critical patent/RU2694527C1/ru
Priority to US17/411,091 priority patent/US20210379059A1/en

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии, и касается лечения диабета 1 типа. Для этого вводят комбинацию, состоящую из ингибитора дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), ингибитора протонного насоса (ИПП) и гамма аминомасляной кислоты или агониста рецепторов гамма аминомасляной кислоты. Такое сочетание препаратов обеспечивает эффективное лечение диабета 1 типа за счет регенерации бета-клеток поджелудочной железы. 1 з.п. ф-лы, 5 ил., 2 пр.

Description

Изобретение относится к области медицины, а именно к эндокринологии, и может быть использовано для лечения диабета 1 типа.
Сахарный диабет 1-го типа - СД1 - (инсулинозависимый диабет, ювенильный диабет) - аутоиммунное заболевание эндокринной системы, основным диагностическим признаком которого является хроническая гипергликемия - повышенный уровень сахара в крови, полиурия (мочеизнурение), как следствие этого - жажда, потеря веса, чрезмерный либо сниженный аппетит; сильное общее утомление организма; боли в животе; при длительном проявлении болезни и отсутствии диагностики заболевания начинается отравление организма продуктами распада жиров - часто проявляется в виде запаха ацетона от кожи, изо рта.
До 1921 года (создание препаратов инсулина) - это заболевание было абсолютно смертельным, и больные погибали от истощения и кетоацидотической комы (закисления крови и производства ацетона).
В основе патогенетического механизма развития диабета 1-го типа лежит недостаточность выработки инсулина эндокринными клетками (β-клетки островков Лангерганса поджелудочной железы). Диабет 1 типа составляет 5-10% всех случаев диабета (в мире сегодня около 400.000000 больных диабетом, из них СД1 - около 40.000000), чаще развивается в детском или подростковом периоде, может быть врожденным.
Для этого типа диабета характерно раннее проявление симптомов, которые быстро прогрессируют с течением времени.
Вследствие инсулиновой недостаточности, инсулинозависимые ткани (печеночная, жировая и мышечная) теряют способность усваивать глюкозу крови и, как следствие, повышается уровень глюкозы в крови (гипергликемия) - кардинальный диагностический признак сахарного диабета. Вследствие инсулиновой недостаточности в жировой ткани стимулируется распад жиров, что приводит к повышению их уровня в крови, а в мышечной ткани - стимулируется распад белков, что приводит к повышенному поступлению аминокислот в кровь. Субстраты катаболизма жиров и белков трансформируются печенью в кетоновые тела, которые используются инсулиннезависимыми тканями (главным образом мозгом) для поддержания энергетического баланса на фоне инсулиновой недостаточности.
Точная причина возникновения заболевания остается неизвестной. Во всем мире принято считать СД1 абсолютно неизлечимым, инвалидизирующим заболеванием.
Выделяют 6 стадий развития сахарного диабета первого типа (СД1):
- Генетическая предрасположенность к диабету, ассоциированная с системой HLA.
- Гипотетический пусковой момент. Повреждение β-клеток различными диабетогенными факторами и стимуляция иммунных процессов. У больных уже определяются антитела к островковым клеткам в небольшом титре, но секреция инсулина еще не страдает.
- Активный аутоиммунный инсулит - воспаление эндокринной части поджелудочной железы. Титр антител высок, уменьшается количество β-клеток, снижается секреция инсулина.
- Снижение секреции инсулина. В стрессовых ситуациях у больного можно выявить преходящее нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) и нарушение содержания глюкозы плазмы натощак (НГПН).
- Клиническая манифестация диабета, в том числе с возможным эпизодом «медового месяца». Секреция инсулина резко снижена, так как погибло более 90% β-клеток.
- Полная деструкция β-клеток, полное прекращение секреции инсулина.
Лечение сахарного диабета 1 типа предполагает пожизненные инъекции инсулина. Без этого лечения заболевание быстро прогрессирует и приводит к возникновению тяжелых осложнений, таких как диабетическая кардиомио-патия, инсульт, почечная недостаточность, диабетическая ретинопатия, диабетическая язва стопы, кетоацидоз и диабетическая кома, которые приводят к инвалидности или заканчиваются смертью пациента.
Однако постоянный прием инсулина зачастую может приводить к передозировке инсулина, что может спровоцировать ряд осложнений. В частности, высок риск гипогликемий, способствующий развитию атеросклероза и артериальной гипертензии. Поэтому современные методики лечения сахарного диабета 1 типа направлены на поиск новых средств, которые смогут избавить больного от ежедневного введения инсулина.
В настоящее время в РФ зарегистрирован препарат Ситаглиптин Januvia (https://medi.ru/instrukciya/yanuviya_3814/). Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию двух известных гормонов семейства инкретинов: ГПП-1 и глюкозо-зависимого инсулинотропного пептида (ГИП). Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике в течение суток, их уровень повышается в ответ на прием пищи. Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальном или повышенном уровне глюкозы крови гормоны семейства инкретинов способствуют увеличению синтеза инсулина, а также его секреции бета-клетками поджелудочной железы за счет сигнальных внутриклеточных механизмов, ассоциированных с циклическим АМФ. Проведенное двойное слепое, рандомизированное, перекрестное, 8-недельное, предварительное исследование у взрослых пациентов с диабетом 1 типа показало, что препарат значительно уменьшил уровень глюкозы в крови, несмотря на уменьшенную полную и обеденную дозу инсулина (Diabet Med. 2011 Oct; 28(10):1176-81. Effect of sitagliptin on glucose control in adult patients with Type 1 diabetes: a pilot, double-blind, randomized, crossover trial. Ellis SL, Moser EG, Snell-Bergeon JK, Rodionova AS, Hazenfield RM, Garg SK.). Данный препарат рассматривается как возможный для введения в клиническую практику для диабета 1 типа.
Кроме того, в уровне техники отмечены попытки создания комбинированных препаратов на основе ситаглиптина и других ингибиторов ДПП-4 для лечения диабета с учетом того факта, что дефицит инсулина в организме развивается вследствие недостаточной его секреции β-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы.
В частности, в статье Griffin KJ, Thompson PA, Gottschalk M, Kyllo JH, Rabinovitch A. Combination therapy with sitagliptin and lansoprazole in patients with recent-onset type 1 diabetes (REPAIR-T1D): 12-month results of a multicentre, randomized, placebo-controlled, phase 2 trial. // Lancet Diabetes Endocrinol.2014 Sep; 2(9):710-8 постулировано, что sitagliptin и lansoprazole сохранят функцию β-cell в пациентах с диабетом 1 типа. Однако при анализе отмечалось, что не у всех участников были увеличения подобного глюкагону пептида 1 и концентрации гастрина, ожидавшиеся с лечением.
В международной заявке WO 2006000567 (А2) - 2006-01-05 раскрывается использование агониста рецептора GLP-1 и/или ингибитора DPP-IV и ингибитора протонного насоса, такого как омепразол или эзомепразол в изготовлении лекарства для лечения диабета Типа I. Данная комбинация не позволяет значительно снизить дозы инсулина.
В качестве ближайшего аналога (прототипа) может быть указан патент US 9463174 (В2), опубл. 2016-10-11. Патент раскрывает метод лечения диабета 1 типа (T1D), включающий применение пациенту, имеющему T1D, терапевтически эффективного количества гамма аминомасляной кислоты (GABA) и эффективного количества ингибитора DPP-IV, например, ситаглиптина. GABA и DPP IV ингибитор применяют в единой форме дозировки или в отдельных формах дозировки. Дозировка включает 0.002-2 мг/кг массы тела GABA. Данная комбинация не обеспечивает значительное восстановление бета - клеток поджелудочной железы.
Задача изобретения заключается в разработке комбинации, обеспечивающей длительный антигипергликемический эффект, безопасность и благоприятный профиль в отношении побочного действия.
Задача решается тем, что используется комбинация, состоящая из ингибитора дипептидилпептидазы-4 (ДГТГТ-4), ингибитора протонного насоса (ИПП) и гамма аминомасляной кислоты или агониста рецепторов гамма аминомасляной кислоты. Данное уникальное сочетание обеспечивает регенерацию (восстановление) бета - клеток поджелудочной железы и предназначена для лечения сахарного диабета 1 типа.
Первый препарат относится к группе ингибиторов ДПП-4 (DPP4i). Ингибитор ДПП-4 назначается в суточной дозе от 25 - до 100 мг, в зависимости от массы тела перорально. Примерами препаратов данной группы, пригодными для использования в настоящем изобретении являются ингибиторы ДПП-4: алоглиптин, линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин и вилдаглиптин. Предпочтительным при осуществлении изобретения является использование ситаглиптина (Sitagliptin). Например, могут использоваться таблетки ситаглиптина, выпускаемые фирмами-производителями (https://medi.ru/instrukciya/yanumet_7536/).
Второй препарат - относится к группе PPI. Ингибитор протонного насоса назначается в суточной дозе от 10 - до 40 мг, в зависимости от массы тела перорально. Ингибиторы протонного насоса могут быть выбраны, например, из: омепразола, пантопразола, лансопразола, рабепразола и эзомепразола.
Предпочтительным при осуществлении изобретения является использование омепразола (Omeprazole), например, в виде таблеток (US 4786505, ЕР 2201952 А1 и т.п.) или капсул (https://medi.ru/instrukciya/omez-40_2445/0)
Третий препарат - это гамма аминомасляная кислота (ГАМК), английская аббревиатура - GABA или агонист рецепторов гамма аминомасляной кислоты. Препарат назначается в дозе от 125 - до 500 мг 3 раза в день, в зависимости от массы тела. Например, могут быть использованы капсулы ГАМК, желатиновые или целлюлозные (US 5698155) или таблетки (аминалон, https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_1305.htm). Также вместо ГАМК могут быть использованы агонисты ГАМК рецепторов, например, баклофен, фенибут, пантогам, а также противоэпилептические средства, такие как Вальпрое-вая кислота (Valproic acid, Depalept), Топамакс (Topamax), Карбамазепин (Carbamazepine), медицинский каннабис.
Пероральные формы включают в себя любые фармацевтически приемлемые лекарственные формы, порошки, гранулы, капсулы, таблетки, суспензии микрокапсул и т.п. Препараты могут использоваться отдельно или в виде единой лекарственной формы, например, в виде капсул.
Технический результат изобретения заключается в том, что назначение препаратов в указанной комбинации позволяет добиться значительного снижения потребности в инсулине, а в ряде случаев даже вовсе отказаться от его инъекций.
Препараты группы DPP-4i (например, Sitagliptin, Vildagliptin, Saxagliptin) оказывают помощь в регенерации β-клеток. Это обусловлено в частности тем, препараты семейства DPP-4i способны модулировать иммунный ответ, обеспечивая ограничение аутоиммунной активности, уменьшение воспалительного компонента (инсулита) и, в конечном счете, достижение регенерация β-клеток поджелудочной железы.
Ингибиторы DPP-4 (DPP-4i) блокируют активность фермента DPP-4, что приводит к увеличению концентрации и увеличение продолжительности действия GLP-1 и GIP. Они принимаются перорально и обеспечивают физиологический уровень инкретинов в крови.
Критически важная особенность эффекта GLP-1 на функцию β-й α-клеток является его зависимый от глюкозы характер. Это означает, что GLP-1 стимулирует секрецию инсулина и, напротив, подавляет продукцию глюкагона только в условиях гипергликемии. Как только уровень глюкозы в плазме падает до нормального уровня, вышеупомянутые эффекты GLP-1 выравниваются, что является надежным физиологический механизм, препятствующим развитию гипогликемического состояния.
ГАМК (Gamma Amino Butyric Acid) влияет как на β, так и на α-клетки, их функции и жизнеспособность поджелудочной железы в целом. Это вещество широко используется в качестве пищевой добавки, но также выпускается как лекарственное средство группы ноотропов.
В α-клетках ГАМК индуцирует гиперполяризацию мембраны и подавляет глюкагон, тогда как в β-клетках она индуцирует деполяризацию мембраны и увеличивает секрецию инсулина. Кроме того, ГАМК оказывает разнонаправленное положительное воздействие на β-клетки, которые включают стимуляцию клеточной пролиферации и анти-апоптоза, что делает ее привлекательным средством для комплексного лечения диабета.
Ингибиторы протонного насоса ингибируют Н+-K+-АТФазу (протонный насос) на апикальной мембране париетальных клеток слизистой оболочки желудка и обеспечивают достижение клинико-эндоскопической ремиссии при всех кислотозависимых заболеваниях, в т.ч. требующих пролонгированной или постоянной терапии. Они поддерживают значения pH в желудке в пределах, благоприятных для заживления язвы желудка или двенадцатиперстной кишки длительное время в течение суток. Общим эффектом фармакологического воздействия препаратов этой группы является повышение Гастрина в крови и ткани поджелудочной железы. Гастрин является естественным стимулятором восстановления (регенерации) клеток поджелудочной железы.
В свете вышеизложенного, представляется весьма перспективным использование тройной терапии (DPP-4i+ГАМК+PPi) для поддержания функции поджелудочной железы и контроля СД1 у людей.
Вышеупомянутая тройственная комбинация предложена впервые.
Возможность осуществления изобретения может быть проиллюстрирована следующими ниже представленными примерами.
Пример 1
Пациент, 82 года, диабет 1 типа 35 лет. Последние 10 лет принимает Инсулин Лантус 30 ед. в сутки, Apidra 10 ед. с каждым приемом пищи. Пропускает инъекции, Glucophage 850 мг/день. Обследование: ретинопатия, ИМТ=27, ночные гипогликемии частые, гипотиреоз, HBalC=10,5%; A/GAD, (антитела к глутаматдекарбоксилазе) = 3.8 (почти четырехкратное повышение);
Результаты CGM исследования представлены на фиг. 1.
Больному назначена перорально комбинация согласно изобретению, включающая ситаглиптин 25 мг в сутки, омепразол 20 мг в сутки и ГАМК 400 мг 3 раза в день.
На фиг. 2 показаны изменения на фоне терапии. Потребность в инсулине снижена и составляет 24. 3 ед. в день. 7% времени пациент находится в гипогликемическом состоянии: сахар ниже 70 мг %, гликированный гемоглобин-HBalC=6.6%.
Пример 2
Пациент, 19, 5 лет, диабет 1 типа с 09.2015 г. До поступления в клинику получал инсулин Лантус (гларгин) 26 ед./утром, инсулин Actrapid три раза в день во время приема пищи 16-14-12 единиц. Обследование: в анамнезе без особенностей, кетоацидоз, HBalC=12,8%.
Результаты CGM исследования представлены на фиг. 3.
Больному назначена перорально комбинация согласно изобретению, включающая ситаглиптин 50 мг в сутки, пантопразол 10 мг в сутки и ГАМК 300 мг 3 раза в день. Фиг. 4, 5 демонстрируют отсутствие необходимости введения инсулина. HBalC=5,1%. Практически 1,5 года пациент не принимал инсулин.
Всего в исследованиях приняло участие 46 человек. Более 50% больных получили возможность существенно снизить дозы инсулина, из них еще два пациента (возраст 17-лет и 6 лет) полностью прекратили прием инсулина. Также данные демонстрируют пробуждение работы собственной поджелудочной железы. При этом категории больных могут быть самые разные. В частности, как видно из примера 1, даже тяжелые формы диабета пациентов в преклонном возрасте поддаются лечению. Комбинацию можно использовать даже у детей.
Данные исследования, проведенные на людях, демонстрируют не только неожиданно хорошие результаты, но и неожиданно низкую токсичность указанной терапии, практически без побочных эффектов.
Таким образом, действительно получены существенные результаты. То есть не только и не столько значительное уменьшение потребности в инъекциях инсулина (что само по себе является из ряда вон выходящим и доказывает восстановление работы поджелудочной железы), но и возможность полной длительной отмены инсулина, хотя повсеместно считается, что Сахарный Диабет 1 типа (СД1) - это необратимое заболевание.
Краткое описание фигур.
Фиг. 1 - Данные CGM при обращении пациента по примеру 1
Фиг. 2 - Данные непрерывного мониторинга сахара (CGM) на фоне регенеративной терапии по примеру 1
Фиг. 3 - Данные CGM при обращении пациента по примеру 2
Фиг. 4 - Данные непрерывного мониторинга сахара (CGM) на фоне регенеративной терапии и полной отмены инсулина по примеру 2
Фиг. 5 - Данные непрерывного мониторинга сахара (CGM) на фоне регенеративной терапии и полной отмены инсулина по примеру 2 (продолжение).

Claims (2)

1. Пероральная комбинация для терапии больных сахарным диабетом 1 типа, обеспечивающая регенерацию бета-клеток поджелудочной железы, характеризующаяся тем, что состоит из препарата группы ингибиторов дипептидилпептидазы (ДПП-4), содержащего терапевтически эффективное количество ингибитора ДПП-4, составляющее суточную дозу от 25 до 100 мг, препарата группы ингибиторов протонного насоса (ИПП), содержащего терапевтически эффективное количество ИПП, составляющее суточную дозу от 10 до 40 мг, и трех дозированных форм препарата гамма аминомасляной кислоты (ГАМК) или агониста рецепторов гамма аминомасляной кислоты, каждая из которых содержит терапевтически эффективное количество ГАМК или агониста рецепторов ГАМК, составляющее от 125 до 500 мг.
2. Комбинация по п. 1, характеризующаяся тем, что препарат группы ингибиторов ДПП-4 представляет собой ситаглиптин, препарат группы ИПП-омепразол.
RU2018104548A 2018-02-06 2018-02-06 Комбинация для регенеративной терапии больных сахарным диабетом 1 типа RU2694527C1 (ru)

Priority Applications (14)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2018104548A RU2694527C1 (ru) 2018-02-06 2018-02-06 Комбинация для регенеративной терапии больных сахарным диабетом 1 типа
HUE18182706A HUE062944T2 (hu) 2018-02-06 2018-07-10 Anyagok kombinációja regeneratív terápiában történõ alkalmazásra 1-es típusú cukorbetegségben szenvedõ betegeknél
PL18182706.4T PL3520786T3 (pl) 2018-02-06 2018-07-10 Połączenie substancji do stosowania w terapii regeneracyjnej u pacjentów z cukrzycą typu 1
ES18182706T ES2957268T3 (es) 2018-02-06 2018-07-10 Una combinación de sustancias para su uso en la terapia regenerativa en pacientes con diabetes mellitus tipo 1
HRP20231177TT HRP20231177T1 (hr) 2018-02-06 2018-07-10 Kombinacija tvari za uporabu u regenerativnoj terapiji kod pacijenata sa šećernom bolesti tipa 1
SI201830994T SI3520786T1 (sl) 2018-02-06 2018-07-10 Kombinacija snovi za uporabo v regenerativni terapiji pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1
EP18182706.4A EP3520786B1 (en) 2018-02-06 2018-07-10 A combination of substances for use in regenerative therapy in patients with type 1 diabetes mellitus
DK18182706.4T DK3520786T3 (da) 2018-02-06 2018-07-10 Kombination af stoffer til anvendelse i regenerativ terapi til patienter med type 1 diabetes mellitus
RS20230872A RS64638B1 (sr) 2018-02-06 2018-07-10 Kombinacija supstanci za upotrebu u regenerativnoj terapiji kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 1
LTEP18182706.4T LT3520786T (lt) 2018-02-06 2018-07-10 Medžiagų derinys, skirtas naudoti 1 tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų regeneracinei terapijai
PT181827064T PT3520786T (pt) 2018-02-06 2018-07-10 Uma combinação de substâncias para utilização em terapia regenerativa em pacientes com diabetes mellitus tipo 1
FIEP18182706.4T FI3520786T3 (fi) 2018-02-06 2018-07-10 Yhdistelmä aineita käytettäväksi regeneratiiviseen hoitoon potilailla, joilla on 1-tyypin diabetes mellitus
US16/119,430 US11116768B2 (en) 2018-02-06 2018-08-31 Combination treatment for the regenerative therapy of type 1 diabetes mellitus patients
US17/411,091 US20210379059A1 (en) 2018-02-06 2021-08-25 Combination of substances for regenerative therapy in patients with type 1 diabetes mellitus

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2018104548A RU2694527C1 (ru) 2018-02-06 2018-02-06 Комбинация для регенеративной терапии больных сахарным диабетом 1 типа

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2694527C1 true RU2694527C1 (ru) 2019-07-16

Family

ID=62909455

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018104548A RU2694527C1 (ru) 2018-02-06 2018-02-06 Комбинация для регенеративной терапии больных сахарным диабетом 1 типа

Country Status (13)

Country Link
US (2) US11116768B2 (ru)
EP (1) EP3520786B1 (ru)
DK (1) DK3520786T3 (ru)
ES (1) ES2957268T3 (ru)
FI (1) FI3520786T3 (ru)
HR (1) HRP20231177T1 (ru)
HU (1) HUE062944T2 (ru)
LT (1) LT3520786T (ru)
PL (1) PL3520786T3 (ru)
PT (1) PT3520786T (ru)
RS (1) RS64638B1 (ru)
RU (1) RU2694527C1 (ru)
SI (1) SI3520786T1 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023037160A2 (ru) * 2021-09-10 2023-03-16 Левикуре Лтд. Набор и разовая дозированная форма для профилактики сахарного диабета 1 типа, их применение для профилактики сахарного диабета 1 типа. способ профилактики сахарного диабета 1 типа у здоровых людей из группы высокого риска
WO2023238126A1 (en) * 2022-06-07 2023-12-14 Levicure Ltd Composition and method for use thereof for treatment and prevention of autoimmune and neurological disorders
WO2024052896A1 (en) * 2022-09-05 2024-03-14 Levicure Ltd. Combination of therapeutic agents and method for use thereof for treatment and prevention of endocrine, autoimmune and neurological disorders

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2440143C2 (ru) * 2005-09-20 2012-01-20 Новартис Аг Применение ингибитора dpp-iv для снижения приступов гликемии
US20140322213A1 (en) * 2008-12-19 2014-10-30 Qinghua Wang Pharmaceutical Composition for the Treatment of Type-1 Diabetes
RU2601622C1 (ru) * 2015-10-29 2016-11-10 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации, (ВолгГМУ) Средство, обладающее эндотелиопротекторным действием в условиях экспериментального сахарного диабета и нарушения мозгового кровообращения

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2189698A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
US5698155A (en) 1991-05-31 1997-12-16 Gs Technologies, Inc. Method for the manufacture of pharmaceutical cellulose capsules
US6645988B2 (en) 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
EP1906991A2 (en) 2004-06-28 2008-04-09 Novo Nordisk A/S Use of glp-1 receptor agonists and/or dpp-iv inhibitors in combination with proton pump inhibitors and ppar agonists for the preparation of a medicament for the treatment of diabetes type i, diabetes type ii and impaired pancreatic beta-cell function

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2440143C2 (ru) * 2005-09-20 2012-01-20 Новартис Аг Применение ингибитора dpp-iv для снижения приступов гликемии
US20140322213A1 (en) * 2008-12-19 2014-10-30 Qinghua Wang Pharmaceutical Composition for the Treatment of Type-1 Diabetes
RU2601622C1 (ru) * 2015-10-29 2016-11-10 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации, (ВолгГМУ) Средство, обладающее эндотелиопротекторным действием в условиях экспериментального сахарного диабета и нарушения мозгового кровообращения

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
TAKEBAYASHI K. et al. "Effect of proton pomp inhibitors on glycemic control in patients with diabetes". World Journal of Diabetes 2015, August 25, Vol.6, no.10, pp *
ОСИПЕНКО М.Ф. и др. "Вопросы безопасности ингибиторов протонной помпы". Лечащий врач 2016, no. 8, найдено 13.11.2018 из Интернет: https://www.lvrach.ru/2016/08/15436529. .1122-1131. *
ОСИПЕНКО М.Ф. и др. "Вопросы безопасности ингибиторов протонной помпы". Лечащий врач 2016, no. 8, найдено 13.11.2018 из Интернет: https://www.lvrach.ru/2016/08/15436529. TAKEBAYASHI K. et al. "Effect of proton pomp inhibitors on glycemic control in patients with diabetes". World Journal of Diabetes 2015, August 25, Vol.6, no.10, pp.1122-1131. *

Also Published As

Publication number Publication date
LT3520786T (lt) 2023-10-10
RS64638B1 (sr) 2023-10-31
US20190240218A1 (en) 2019-08-08
DK3520786T3 (da) 2023-09-25
ES2957268T3 (es) 2024-01-16
EP3520786B1 (en) 2023-08-09
FI3520786T3 (fi) 2023-09-05
HUE062944T2 (hu) 2024-01-28
PL3520786T3 (pl) 2024-02-12
PT3520786T (pt) 2023-09-13
SI3520786T1 (sl) 2023-11-30
EP3520786A1 (en) 2019-08-07
US11116768B2 (en) 2021-09-14
HRP20231177T1 (hr) 2024-01-05
US20210379059A1 (en) 2021-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20210379059A1 (en) Combination of substances for regenerative therapy in patients with type 1 diabetes mellitus
RU2623023C2 (ru) Ликсисенатид и метформин для лечения диабета типа 2
JP2008531730A (ja) Ｉ型真性糖尿病及び他の症状を治療するための方法及び薬学的組成物
US11654183B2 (en) Methods comprising continuous administration of exenatide and co-administration of a drug
EA034940B1 (ru) Лечение пациентов с сахарным диабетом 2 типа
Kaur et al. Translational aspects of glucagon: Current use and future prospects
CN112057619A (zh) 一种具有降血糖作用的药物组合物
KR20220062592A (ko) 제2형 진성 당뇨병의 치료
CN113509544B (zh) 一种具有降血糖作用的药物组合物
Mahmood A review on insulin-producing beta cell: regenerative role of drugs acting on DYRK1A, GLP-1 and DPP-4 receptors
Heikinheimo Severe prolonged hypoglycemia following tolbutamide and carbutamide treatment
WO2024067579A1 (zh) 银杏萜内酯在制备预防或治疗糖尿病及糖尿病并发症药物上的用途
CN100335056C (zh) 一种药物组合物及其在制备治疗ⅱ型糖尿病药物中的应用
Ahmed et al. Medications for hyperglycemia in type 2 diabetes and review of insulin degludec and dapagliflozin
Ahmed et al. Update on Pharmacotherapy for Type 2 Diabetes
WO2021142736A1 (en) Dosing regimen of glp-1
Miedlich et al. Diabetes in Older Adults and Its Management
Page Insulin, other hypoglycemic drugs, and glucagon
CN110302359A (zh) 一种可降低血糖的制剂、制备方法及其应用
CN103007254A (zh) 胰高血糖素样肽-1在制备1型糖尿病药物中的应用
KR20050087946A (ko) 당뇨환자에게서 당뇨약의 효력을 증가시키는 참당귀추출물을 함유하는 식품 및 약제학적 조성물과 그 투여방법
CN101444507A (zh) 一种治疗ⅱ型糖尿病的药物组合物
Farhoud et al. Acromegaly Presenting as Diabetic Ketoacidosis: Thinking Beyond Diabetes Mellitus
Jagdish ORAL HYPOGLYCEMIC AG ORAL HYPOGLYCEMIC AGENT–OVERVIEW
Debomallya Bhuyan et al. Recent advance in type 2 diabetes mellitus

Legal Events

Date Code Title Description
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20210215