CN112057619A - 一种具有降血糖作用的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种具有降血糖作用的药物组合物，该药物组合物含有：GLP‑1受体激动剂、促小肠吸收药物组合物制备而成，其中促小肠吸收药物组合物由十二烷基硫酸钠、卡波姆、壳聚糖、枸橼酸钠组成；本发明所述的促进小肠吸收药物组合物具有制备成一种复合辅料，该辅料与GLP‑1激动剂组合物后，可以提高该有效成分在小肠内的吸收等作用。

Description

一种具有降血糖作用的药物组合物
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种具有降血糖作用的药物组合物。
背景技术
随着我国经济的高速增长和人们生活质量的提高，糖尿病的发病率也与日俱增。根据世界卫生组织非传染性疾病全球状况报告，2型糖尿病现成为继心血管疾病和肿瘤之后第3位威胁人类健康和生命的非传染性疾病。糖尿病作为独立危险因素大幅度增加心血管疾病的发病率和死亡率。对2型糖尿病患者心血管并发症的防治，可显著降低不良心血管事件的发生风险，改善近远期预后。糖尿病心血管病变的发病机制较为复杂，高血糖可引起内环境的紊乱，导致机体处于高胰岛素状态，激活神经内分泌应激系统，继而出现一系列心血管疾病，如：高血压、冠心病、卒中、心力衰竭、慢性肾脏病等。
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是结肠和小肠远端的L细胞分泌的胃肠激素，可刺激胰腺分泌胰岛素而发挥其降糖的主要作用。GLP-1受体激动剂是GLP-1的同源性(97％)近似物，较GLP-1作用更显著，不会被体内二肽酰肽酶-4(DDP-4)快速降解，通过与GLP-1受体结合，增加额外的GLP-1水平，取代GLP-1产生生理需要的药物浓度。多项研究表明，GLP-1受体激动剂具有减轻体重、恢复胰岛β细胞功能和较少发生低血糖等优势，故越来越多地被临床应用，例如：艾塞那肽、利拉鲁肽等。最新海内外研究发现，GLP-1受体激动剂除了具有显著的降糖作用外，还可通过扩张血管、控制炎症、抑制单核细胞黏附、抑制平滑肌细胞增生等发挥抗动脉粥样硬化作用，从而改善2型糖尿病患者心血管并发症的发生、发展。2型糖尿病患者是心血管疾病的高危患病人群，心血管并发症的防治是糖尿病治疗过程中的重要环节，防治心血管并发症可显著改善2型糖尿病患者的近远期预后。GLP-1受体激动剂以其特有的、高效的、安全的作用机制，通过降血糖、降血压、降血脂、控制体重、改善血管内皮功能、保护心肌及改善心脏舒缩功能等，对2型糖尿病患者发挥心血管保护作用。目前，许多更大规模的关于GLP-1受体激动剂治疗糖尿病心血管并发症疗效及安全性的临床试验正在被开展，相信在不远的将来，GLP-1受体激动剂将成为对抗糖尿病心血管并发症的重要治疗策略。
已上市的GLP-1激动剂均为多肽注射剂，对于糖尿病患者来说注射剂具有使用不便、疼痛等缺陷，因此，改变GLP-1激动剂给药途径具有重要意义。
发明内容
基于上述原因，申请人经过多次创造性研究，得到一种新的促进小肠吸收药物组合物，该组合物是由十二烷基硫酸钠、卡波姆、壳聚糖、枸橼酸钠组成，研究表明，本发明所述的促进小肠吸收药物组合物具有制备成一种复合辅料，该辅料与GLP-1激动剂组合物后，可以提高该有效成分在小肠内的吸收等作用。
本发明是通过下述技术方案实现的。
一种具有降血糖作用的药物组合物，该药物组合物含有：GLP-1受体激动剂、促小肠吸收药物组合物制备而成，其中促小肠吸收药物组合物由十二烷基硫酸钠、卡波姆、壳聚糖、枸橼酸钠组成。
该药物组合物制备成口服制剂。
其中GLP-1受体激动剂包括：埃塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽、索玛鲁肽、贝那鲁肽、普兰林肽等。
该促小肠吸收药物组合物用于保障GLP-1受体激动剂在小肠吸收。
该促小肠吸收药物组合物用于促进GLP-1受体激动剂在小肠内吸收。
其中十二烷基硫酸钠、卡波姆、壳聚糖、枸橼酸钠的重量比为15-25：5-8：5-8：50-80。
其中GLP-1受体激动剂与促小肠吸收药物组合物的重量比为：1:5-860。
该口服制剂是由GLP-1受体激动剂、十二烷基硫酸钠、卡波姆、壳聚糖、枸橼酸钠制备而成。
其中十二烷基硫酸钠、卡波姆、壳聚糖、枸橼酸钠的重量比为15-25：5-8：5-8：50-80。
其中GLP-1受体激动剂与促小肠吸收药物组合物的重量比为：1:5-860。
本发明的促小肠吸收药物组合物，获得一种新型辅料，该辅料可以用于：不能口服只能注射的药物(有效成分或活性成分)可以通过口服给药，从而改变药物(有效成分或活性成分)的给药方式。
本发明的促小肠吸收药物组合物能够促进在胃肠道内易于分解的药物(有效成分或活性成分)在肠内的吸收。
本发明的促小肠吸收药物组合物能够促进在胃肠道不易于吸收的药物(有效成分或活性成分)在肠内的吸收。
由于本发明促小肠吸收药物组合物是促进药物(有效成分或活性成分)在小肠吸收，要求在小肠内释放才能发挥其功效，因此在进行药效试验和药代试验时，啮齿类动物采用小肠导管给药，哺乳动物采用肠溶胶囊口服给药。
本发明将促小肠吸收药物组合物和药物(有效成分或活性成分)逐一搭配在啮齿类动物上进行生物利用度检测，同时会选择部分多肽在不同动物上进行药效和药代动力学的检测。
附图说明
1、图1为Exenatide在STZ大鼠上的PD试验
其中：横坐标为时间(h)，纵坐标为降低血糖效率(％)。
其中：实心圆形实线为小肠注射生理盐水2ml/kg，实心方形虚线为皮下注射Exenatide 1μg/kg，实心圆形虚线为皮下注射Exenatide 250μg/kg，实心三角形虚线为皮下注射Exenatide 1mg/kg，空心三角形实线为小肠给予试验1药物组合物+Exenatide(给药量Exenatide 30μg/kg)，空心圆形实线为小肠给予试验1药物组合物+Exenatide(给药量Exenatide 40μg/kg)，空心方形实线为小肠给予试验1药物组合物+Exenatide(给药量Exenatide50μg/kg)，空心菱形实线为小肠给予试验1药物组合物+Exenatide(给药量Exenatide60μg/kg)。
2、图2为Exenatide在大鼠上的iv PK试验
其中：横坐标为时间(min)，纵坐标为大鼠血浆中Exenatide浓度(ng/ml)。
3、图3为Exenatide/试验1药物组合物在大鼠上的ei PK试验
其中：横坐标为时间(min)，纵坐标为大鼠血浆中Exenatide浓度(ng/ml)。
4、图4为Exenatide在比格犬上的iv PK试验
其中：横坐标为时间(min)，纵坐标为比格犬血浆中Exenatide浓度(ng/ml)。
5、图5为Exenatide/试验1药物组合物在比格犬上的po PK试验
其中：横坐标为时间(min)，纵坐标为比格犬血浆中Exenatide浓度(ng/ml)。
6、图6为Exenatide在Alloxan比格犬上的PD试验
其中：横坐标为时间(h)，纵坐标为比格犬血糖(mM)。
其中：实心圆形实线为Alloxan比格犬餐后血糖情况，实心方形实线为Alloxan比格犬吞服Exenatide/试验1药物组合物后餐后血糖情况，实心菱形实线为正常比格犬餐后血清情况。
具体试验例
以下以具体试验例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。
本说明书试验例所述的内容仅仅是对发明构思的实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于试验例所陈述的具体形式，本发明的保护范围也及于本领域技术人员根据本发明构思所能够想到的等同技术手段。尽管以下本发明的实施方案进行了描述，但本发明并不局限于上述的具体实施方案和应用领域，下述的具体实施方案仅仅是示意性的、指导性的，而不是限制性的。本领域的普通技术人员在本说明书的启示下和在不脱离本发明权利要求所保护的范围的情况下，还可以做出很多种的形式，这些均属于本发明保护之列。
本发明下述试验，是在多次创造性试验的基础上，以本发明所要保护的技术方案为基础，总结的研发人员的结论性试验。以下试验例中的定量试验，均设置三次重复实验，数据为三次重复实验的平均值或平均值±标准差。
试验1显著提高小肠给入Exenatide(Exendin4，EXE4)的药效
促小肠吸收药物组合物为：十二烷基硫酸钠，卡波姆，壳聚糖，枸橼酸钠，重量比为：20：6.5：6.5：65。
将Exenatide与上述药物组合物按照重量比1:5充分混匀，待用；
试验动物：SD雄性大鼠，腹腔注射45mg/kg STZ构建高血糖模型；
小肠药效试验：皮下注射(sc)或经小肠导管(ei)给药，于0h，3h，6h和9h采集血样检测血糖情况。
结果显示，小肠给入的Exenatide在没有添加上述药物组合物的情况下，其降糖效果很微弱，剂量达到1mg/kg时，其9h后的降糖效率也只有70％左右，远低于其皮下1μg/kg的剂量所能达到的50％左右。而添加本发明药物组合物后，给药剂量50μg/kg即可达到皮下1μg/kg的降糖效果。见附图1。
试验2显著提高小肠给入Exenatide的生物利用度
将Exenatide与试验1促小肠吸收药物组合物按照重量比1:5充分混匀，待用；
试验动物：成年雄性SD大鼠；
小肠PK试验：在空腹状态的成年SD大鼠上，按1ml/kg给药体积经小肠导管给药，使Exenatide剂量为200μg/kg，另分一组，小肠导管注射(ei)200μg/kg的Exenatide或添加本发明药物组合物的Exenatide，给药后0h，0.5h，1h，1.5h，2h，2.5h和3h，尾部采血，血样经10mM EDTA抗凝，4℃3000rpm离心5min，收集血浆速冻。
为避免动物出现低血糖，在给药前，先给入1g/kg的葡萄糖。
ELISA检测方法：用抗目标多肽的小鼠单抗包被，1％BSA封闭，再加入血样或0.1％BSA稀释的标准品孵育，Biotin标记的抗目标多肽的兔多抗捕获，HRP偶联的strepavidin孵育，最后TMB显色，HCl终止，450nm读数。根据标准品得到的标准曲线，计算血浆内目标多肽的浓度。
根据PK曲线计算AUC，以静脉注射(iv)的生物利用度为100％，计算小肠给药的生物利用度。
结果显示，Exenatide经iv注射1μg/kg后的PK曲线的AUC为0.93ng/ml.h，经小肠注射200μg/kg，血内浓度已低于ELISA检测下限。而添加试验1药物组合物后，PK曲线的AUC可以达到1.47ng/ml.h，小肠给入的生物利用度约为0.79％。试验结果见图2和图3。
试验3显著提高口服Exenatide的生物利用度
将Exenatide 0.7mg与试验1促小肠吸收药物组合物200mg充分混匀，并冻干，装入3号肠溶胶囊，备用；
将Exenatide 0.7mg与试验1促小肠吸收药物组合物400mg充分混匀，并冻干，装入0号肠溶胶囊，备用；
将Exenatide 0.7mg与试验1促小肠吸收药物组合物600mg充分混匀，并冻干，装入00号肠溶胶囊，备用；
将Exenatide 0.7mg与试验1促小肠吸收药物组合物200mg充分混匀，并冻干，装入3号普通胶囊，备用；
将Exenatide 0.7mg与甘露醇200mg充分混匀，并冻干，装入3号肠溶胶囊，备用；
试验动物：成年雄性比格犬
口服PK试验：动物空腹状态，口服肠溶胶囊后，于0.5,1,1.5,2,2.5,3h采集血样。血样经10mM EDTA抗凝，4℃、3000rpm离心5min，收集血浆速冻。
静脉PK试验：动物空腹状态，静脉注射0.3μg/kg Exenatide，于5，15，30，60，90，120min采集血样。血样经10mM EDTA抗凝，4℃、3000rpm离心5min，收集血浆速冻。见图4和图5.
为避免动物出现低血糖，在给药前，先给入1g/kg的葡萄糖。
ELISA检测方法：用抗目标多肽的小鼠单抗包被，1％BSA封闭，再加入血样或0.1％BSA稀释的标准品孵育，Biotin标记的抗目标多肽的兔多抗捕获，HRP偶联的strepavidin孵育，最后TMB显色，HCl终止，450nm读数。根据标准品得到的标准曲线，计算血浆内目标多肽的浓度。
根据PK曲线计算AUC，以静脉注射(iv)的生物利用度为100％，计算小肠给药的生物利用度。
比格犬的PK数据显示，静脉注射0.3μg/kg的Exenatide的AUC约为0.82ng/ml.hour，口服Exenatide/试验1药物组合物0.7mg的AUC约为1.36ng/ml.hour。口服Exenatide/试验1药物组合物的生物利用度约为0.83％。
Exenatide在没有本发明药物组合物的协助下，无法成功进入血液内，而加入本发明药物组合物后，入血效率得到显著改善。虽然Exenatide的入血效率随着试验1药物组合物重量的增加而略有增加，但增加的幅度有限。综合口服的便利性和药物有效性两方面的考虑，3号胶囊量比较合适。
表1 Exenatide/试验1促小肠吸收药物组合物在比格犬上的po PD试验
Figure BDA0002089371240000081
试验4Exenatide/试验1促小肠吸收药物组合物可以明显抑制Alloxan比格犬餐后血糖的升高
将Exenatide 0.7mg与试验1促小肠吸收药物组合物200mg充分混匀，并冻干，装入3号肠溶胶囊，备用；
试验动物：成年雄性比格犬；
动物体检与适应：采集动物空腹血样检测血生化指标，确定一切正常后，将动物放在较安静的房间适应1周，要求每天喂食时间和喂食量保持一致；
造模前数据采集：每天采集4个时间点血样(喂食前、喂食后2h、4h、6h)，连续采集5天；
造模试验：空腹状态，静脉推注60mg/kg Alloxan溶液，一周后，每天采集4个时间点血样(喂食前、喂食后2h、4h、6h)，连续采集5天；根据采集的数据，判断模型是否合格。若合格开始药效试验；
药效试验：喂食前吞服测试胶囊，采集4个时间点血样(喂食前、喂食后2h、4h、6h)。
结果显示，Exenatide/试验1促小肠吸收药物组合物在Alloxan造模的比格犬上可以明显抑制餐后血糖的上升。见图6。
试验结论：通过上述试验表明，本发明促小肠吸收药物组合物具有很好的促进不能口服的有效成分在肠内的吸收，可以作为新型药用辅料使用。
试验例5本发明促小肠吸收药物组合物可以显著提高小肠给入利拉鲁肽(Liraglutide)的生物利用度
本发明药物组合物：十二烷基硫酸钠、卡波姆、壳聚糖、枸橼酸钠重量比为：20：6.5：6.5：65。
将利拉鲁肽与本发明促小肠吸收药物组合物按照重量比1:5充分混匀，待用；
试验动物：成年雄性SD大鼠；
小肠PK试验：在空腹状态的成年SD大鼠上，按1ml/kg给药体积经小肠导管给药，使利拉鲁肽剂量为200μg/kg，另分一组，小肠导管注射(ei)200μg/kg的利拉鲁肽或添加本发明药物组合物的利拉鲁肽，给药后0h，0.5h，1h，1.5h，2h，2.5h和3h，尾部采血，血样经10mMEDTA抗凝，4℃3000rpm离心5min，收集血浆速冻。
为避免动物出现低血糖，在给药前，先给入1g/kg的葡萄糖。
ELISA检测方法：用抗目标多肽的小鼠单抗包被，1％BSA封闭，再加入血样或0.1％BSA稀释的标准品孵育，Biotin标记的抗目标多肽的兔多抗捕获，HRP偶联的strepavidin孵育，最后TMB显色，HCl终止，450nm读数。根据标准品得到的标准曲线，计算血浆内目标多肽的浓度。
根据PK曲线计算AUC，以静脉注射(iv)的生物利用度为100％，计算小肠给药的生物利用度。
结果显示，利拉鲁肽经小肠注射200μg/kg，血内浓度已低于ELISA检测下限。而添加试验1药物组合物后，小肠给入的生物利用度约为0.57％。
试验例6本发明促小肠吸收药物组合物可以显著提高小肠给入利司那肽(Lixisenatide)的生物利用度
本发明药物组合物：十二烷基硫酸钠、卡波姆、壳聚糖、枸橼酸钠重量比为：20：6.5：6.5：65。
将利司那肽与本发明促小肠吸收药物组合物按照重量比1:5充分混匀，待用；
试验动物：成年雄性SD大鼠；
小肠PK试验：在空腹状态的成年SD大鼠上，按1ml/kg给药体积经小肠导管给药，使利司那肽剂量为200μg/kg，另分一组，小肠导管注射(ei)200μg/kg的利司那肽或添加本发明药物组合物的利司那肽，给药后0h，0.5h，1h，1.5h，2h，2.5h和3h，尾部采血，血样经10mMEDTA抗凝，4℃3000rpm离心5min，收集血浆速冻。
为避免动物出现低血糖，在给药前，先给入1g/kg的葡萄糖。
ELISA检测方法：用抗目标多肽的小鼠单抗包被，1％BSA封闭，再加入血样或0.1％BSA稀释的标准品孵育，Biotin标记的抗目标多肽的兔多抗捕获，HRP偶联的strepavidin孵育，最后TMB显色，HCl终止，450nm读数。根据标准品得到的标准曲线，计算血浆内目标多肽的浓度。
根据PK曲线计算AUC，以静脉注射(iv)的生物利用度为100％，计算小肠给药的生物利用度。
结果显示，利司那肽经小肠注射200μg/kg，血内浓度已低于ELISA检测下限。而添加试验1药物组合物后，小肠给入的生物利用度约为0.44％。
试验例7本发明促小肠吸收药物组合物可以显著提高小肠给入贝那鲁肽的生物利用度
本发明药物组合物：十二烷基硫酸钠、卡波姆、壳聚糖、枸橼酸钠重量比为：20：6.5：6.5：65。
将贝那鲁肽与本发明促小肠吸收药物组合物按照重量比1:5充分混匀，待用；
试验动物：成年雄性SD大鼠；
小肠PK试验：在空腹状态的成年SD大鼠上，按1ml/kg给药体积经小肠导管给药，使贝那鲁肽剂量为200μg/kg，另分一组，小肠导管注射(ei)200μg/kg的贝那鲁肽或添加本发明药物组合物的贝那鲁肽，给药后0h，0.5h，1h，1.5h，2h，2.5h和3h，尾部采血，血样经10mMEDTA抗凝，4℃3000rpm离心5min，收集血浆速冻。
为避免动物出现低血糖，在给药前，先给入1g/kg的葡萄糖。
ELISA检测方法：用抗目标多肽的小鼠单抗包被，1％BSA封闭，再加入血样或0.1％BSA稀释的标准品孵育，Biotin标记的抗目标多肽的兔多抗捕获，HRP偶联的strepavidin孵育，最后TMB显色，HCl终止，450nm读数。根据标准品得到的标准曲线，计算血浆内目标多肽的浓度。
根据PK曲线计算AUC，以静脉注射(iv)的生物利用度为100％，计算小肠给药的生物利用度。
结果显示，贝那鲁肽经小肠注射200μg/kg，血内浓度已低于ELISA检测下限。而添加试验1药物组合物后，小肠给入的生物利用度约为0.70％。
试验例8本发明促小肠吸收药物组合物可以显著提高小肠给入索玛鲁肽的生物利用度
本发明药物组合物：十二烷基硫酸钠、卡波姆、壳聚糖、枸橼酸钠重量比为：20：6.5：6.5：65。
将索玛鲁肽与本发明促小肠吸收药物组合物按照重量比1:5充分混匀，待用；
试验动物：成年雄性SD大鼠；
小肠PK试验：在空腹状态的成年SD大鼠上，按1ml/kg给药体积经小肠导管给药，使索玛鲁肽剂量为200μg/kg，另分一组，小肠导管注射(ei)200μg/kg的索玛鲁肽或添加本发明药物组合物的索玛鲁肽，给药后0h，0.5h，1h，1.5h，2h，2.5h和3h，尾部采血，血样经10mMEDTA抗凝，4℃3000rpm离心5min，收集血浆速冻。
为避免动物出现低血糖，在给药前，先给入1g/kg的葡萄糖。
ELISA检测方法：用抗目标多肽的小鼠单抗包被，1％BSA封闭，再加入血样或0.1％BSA稀释的标准品孵育，Biotin标记的抗目标多肽的兔多抗捕获，HRP偶联的strepavidin孵育，最后TMB显色，HCl终止，450nm读数。根据标准品得到的标准曲线，计算血浆内目标多肽的浓度。
根据PK曲线计算AUC，以静脉注射(iv)的生物利用度为100％，计算小肠给药的生物利用度。
结果显示，索玛鲁肽经小肠注射200μg/kg，血内浓度已低于ELISA检测下限。而添加试验1药物组合物后，小肠给入的生物利用度约为0.32％。
试验例9本发明药物组合物可以显著提高小肠给入普兰林肽(Pramlintide)的生物利用度
本发明药物组合物：十二烷基硫酸钠、卡波姆、壳聚糖、枸橼酸钠重量比为：20：6.5：6.5：65。
将普兰林肽与本发明药物组合物按照重量比1:5充分混匀，待用；
试验动物：成年雄性SD大鼠；
小肠PK试验：在空腹状态的成年SD大鼠上，按1ml/kg给药体积经小肠导管给药，使普兰林肽剂量为200μg/kg，另分一组，小肠导管注射(ei)添加本发明药物组合物的普兰林肽200μg/kg，给药后0h，0.5h，1h，1.5h，2h，2.5h和3h，尾部采血，血样经10mM EDTA抗凝，4℃、3000rpm离心5min，收集血浆速冻。
静脉PK试验：动物空腹状态，静脉注射1μg/kg普兰林肽，于5，15，30，60，90，120min采集血样。血样经10mM EDTA抗凝，4℃、3000rpm离心5min，收集血浆速冻。
ELISA检测方法为用抗目标多肽的小鼠单抗包被，1％BSA封闭，再加入血样或0.1％BSA稀释的标准品孵育，Biotin标记的抗目标多肽的兔多抗捕获，HRP偶联的strepavidin孵育，最后TMB显色，HCl终止，450nm读数。根据标准品得到的标准曲线，计算血浆内目标多肽的浓度。
根据PK曲线计算AUC，以静脉注射(iv)的生物利用度为100％，计算小肠给药的生物利用度。
结果显示，普兰林肽经小肠给药200μg/kg，血内浓度低于ELISA检测下限。而添加本发明药物组合物后，小肠给入的生物利用度可以达到1.77％。

Claims (10)

1.一种具有降血糖作用的药物组合物，其特征在于该药物组合物含有：GLP-1受体激动剂、促小肠吸收药物组合物制备而成，其中促小肠吸收药物组合物由十二烷基硫酸钠、卡波姆、壳聚糖、枸橼酸钠组成。
2.根据权利要求1所述的一种具有降血糖作用的药物组合物，其特征在于药物组合物制备成口服制剂。
3.根据权利要求1所述的一种具有降血糖作用的药物组合物，其中GLP-1受体激动剂包括：埃塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽、杜拉鲁肽、贝那鲁肽、阿必鲁肽。
4.根据权利要求1-3任一项所述的一种具有降血糖作用的药物组合物，该促小肠吸收药物组合物用于保障GLP-1受体激动剂在小肠吸收。
5.根据权利要求1-3任一项所述的一种具有降血糖作用的药物组合物，该促小肠吸收药物组合物用于促进GLP-1受体激动剂在小肠内吸收。
6.根据权利要求1-3任一项所述的一种具有降血糖作用的药物组合物，其中十二烷基硫酸钠、卡波姆、壳聚糖、枸橼酸钠的重量比为15-25：5-8：5-8：50-80。
7.根据权利要求1-3任一项所述的一种具有降血糖作用的药物组合物，其中GLP-1受体激动剂与促小肠吸收药物组合物的重量比为：1:5-860。
8.一种具有降血糖作用的口服制剂，其特征在于：该口服制剂是由GLP-1受体激动剂、十二烷基硫酸钠、卡波姆、壳聚糖、枸橼酸钠制备而成。
9.根据权利要求8所述的一种具有降血糖作用的口服制剂，其中十二烷基硫酸钠、卡波姆、壳聚糖、枸橼酸钠的重量比为15-25：5-8：5-8：50-80。
10.根据权利要求8所述的一种具有降血糖作用的口服制剂，其中GLP-1受体激动剂与促小肠吸收药物组合物的重量比为：1:5-860。
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