CN107684551A - 糖尿病或肥胖疾病治疗产品及其制备与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于疾病治疗技术研发领域，具体涉及一种糖尿病或肥胖疾病治疗产品及其制备与应用。所述糖尿病或肥胖等疾病治疗产品包括口服十二指肠定位释放制剂，所述口服十二指肠定位释放制剂中含有肠道粘膜粘性聚合物。本发明经过广泛而深入的研究，首次发现，采用本发明的糖尿病或肥胖疾病治疗产品，将肠道粘膜粘性聚合物定位至十二指肠进行释放，以让所述肠道粘膜粘性聚合物黏附到十二指肠粘膜形成屏蔽，阻止十二指肠的吸收作用，能够很好地模拟并达到代谢手术的效果。

Description

糖尿病或肥胖疾病治疗产品及其制备与应用
技术领域
本发明属于疾病治疗技术研发领域，具体涉及一种糖尿病或肥胖疾病治疗产品及其制备与应用。
背景技术
目前2型糖尿病影响着全世界超过4.15亿人口的健康，更为严重的是在未来10年内与糖尿病相关的死亡率会上升超过50％。据我国卫计委发布数据显示，目前中国糖尿病成人2型糖尿病患病率已经达到11.4％，飙升至世界第一位，达到1.4亿人，糖尿病所导致的并发症如心脏病、肾功能衰竭、失明、足部溃疡等的发生也呈直线上升趋势。此外，我国还有20％的人口处于糖尿病前期，这部分人的糖代谢已经异常。
2型糖尿病主要是从以胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足到胰岛素分泌不足伴胰岛素抵抗。而1型糖尿病主要是因为B细胞破坏，胰岛素绝对缺乏导致，绝大多数是自身免疫性疾病。
同时，全球有近三分之一的人超重或肥胖。在中国，肥胖呈爆炸式增长。目前约有43.6％，即6亿的中国人超重或者肥胖。肥胖已成为全世界的一大难题。肥胖可以导致一系列并发症或者相关疾病，进而影响我们的寿命或者导致生活质量下降。糖尿病通常与肥胖并存。胖子中患有糖尿病的人数占41.5％.肥胖往往是糖尿病的致病因素。
目前2型糖尿病的治疗主要是药物治疗，药物的种类繁多，比如双胍类(如二甲双胍)，磺脲类(如格列美脲、格列本脲、格列齐特和格列喹酮)，噻唑烷二酮类(如罗格列酮和吡格列酮)，苯甲酸衍生物类，胰岛素促分泌素，α-葡萄糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖和伏格列波糖)，GLP-1类似物，DPPIV等等。
但这些药物都有一定程度的副作用，比如很多病人在服用二甲双胍时会产生肠胃道的副作用而不能使用，DPPIV药物则被发现会增加心脏衰竭的风险；长期服用糖尿病药物易产生耐药性，因此往往一个药物无法控制血糖，需要换药或联合用药，最终过渡成为胰岛素依赖型糖尿病；这些药物都需要肝肾代谢排出，肝肾功能不全的病人无法使用；显而易见的是，这些药物以及胰岛素只能够控制血糖，治标不治本，需要终身使用。开发各种新型的糖尿病治疗药物一直是各制药公司和研究机构的开发热点。
2016年5月全球首个多组织联合制定的代谢手术治疗2型糖尿病指南--国际糖尿病组织联合发表了代谢手术治疗2型糖尿病美国糖尿病协会(ADA)、国际糖尿病联盟(IDF)、英国糖尿病学会(DUK)、中华医学会糖尿病学分会(CDS)及印度糖尿病学会(DI)等45个国际组织均对指南表示了认可。代谢手术应成为2型糖尿病治疗策略。这部指南是近一个世纪以来2型糖尿病治疗领域发生的最根本性改变。
根据过去几十年世界各地对代谢手术的临床研究统计表明，80％-95％的糖尿病人在代谢手术后，无需任何药物治疗及特殊饮食，血糖、胰岛素、糖基化血蛋白恢复正常。对这些病人术后多年5-10年的随访发现，超过80％的Ⅱ型糖尿病患者血糖恢复正常，且不需要任何药物治疗和限制饮食，糖尿病症状能获得显著缓解甚至达到完全治愈并能长期维持，并且改变了胃肠道顺序的胃旁路手术的效果要明显优于单纯胃容积限制手术，也就是说，代谢手术成为唯一一种能够治愈糖尿病的治疗策略。
代谢手术治疗方法的核心是改变食物的正常生理流向,达到治愈糖尿病的目的手术后，上消化道的食物有了转流,它们不再经过胃的两端,十二指肠和空肠上端。
饮食减少、体重减轻并不是代谢手术治疗糖尿病的主要原因，血糖控制和糖尿病症状改善要远远早于体重下降。目前主要研究表明，代谢手术改变了胃肠道的内分泌激素，是术后糖尿病长期治愈的主要机制。然而显然，代谢手术是一个复制的外科手术，对外科医生的技能要求较高，并且还存在多种并发症风险，比如内部出血、腹痛、疝气、便秘或腹泻、倾倒综合征、感染、维生素缺乏等等。
K细胞主要分布在小肠上段，受食物营养成分包括糖，蛋白质，脂肪刺激后分泌GIP(葡萄糖依赖性胰岛素释放肽Glucose-dependent insulinotropic polypeptide)等胰岛素抵抗因子。L细胞主要分布在小肠下段和大肠粘膜，如果受到葡萄糖，氨基酸，脂肪酸等刺激后会产生GLP-1(胰高血糖素样肽-1Glucagon-like peptide-1)，GLP-2，PYY等内分泌激素，从而增强胰岛素分泌，减少胰岛素抵抗，改善糖代谢。
GIP是十二指肠及空肠上段K细胞合成、分泌的一种肠促胰岛素，主要是由饮食刺激其分泌。其过度的分泌会导致脂质在外周组织(肝脏、肌肉等)和胰岛B细胞的沉积，从而引起胰岛素抵抗和分泌功能受损,而抑制GIP的分泌可以明显改善与肥胖相关的2型糖尿病。
GLP-1是远端回肠和大肠L细胞合成、分泌的一种肠促胰岛素,食物中的葡萄糖、氨基酸和脂肪是刺激它释放的最主要营养物质，GLP-1可以促进糖原合成及脂肪分解，抑制胃排空和胰高血糖素分泌，增加胰岛素的基因表达及胰岛素前体的合成，同时还促进B细胞增生与抑制凋亡。很多药物开发集中在使用GLP-1治疗糖尿病，肥胖等病症，但人体天然的GLP-1很不稳定，可被二肽基肽酶Ⅳ(DPPⅣ)降解，半衰期仅为1～2分钟。通过GLP-1受体激动剂，或者直接合成长效GLP-1类似物，或者通过小分子抑制GLP-1的降解是药物开发的热点。
GLP-2(胰高血糖素样肽-2glucagon-like peptide-2)是由L细胞分泌的33个氨基酸的多肽。GLP-2是新近发现的肠上皮特异性生长因子，对胃肠道有多方面的作用，包括促进正常小肠的生长和发育，保护和修复各种肠道疾病中损伤的肠粘膜，抑制胃酸的分泌和胃肠的运动，增加肠道的血液供应等。
PYY也是由L细胞分泌的一个36个氨基酸的多肽。它可以降低食欲。
胃泌酸调节素(OXM)是由L细胞分泌的37个氨基酸的多肽，可以降低食欲，抑制胃酸分泌。
代谢手术后，包括十二指肠在内的上消化道不再接受食物刺激，主要分布在上消化道黏膜的K细胞就不会分泌GIP等胰岛素抵抗因子，身体的胰岛素抵抗现象就会消除。同时，未经完全消化的食物，可以较早的进入中下消化道，就会刺激下消化道黏膜里面分布的L细胞，分泌PYY,GLP1，GLP2，OXM等激素。这些激素有共同的作用：第一，直接降血糖；第二，消除胰岛细胞的凋亡；第三，可以刺激胰岛细胞增殖。这些激素还可以保护胰岛细胞不受像糖毒性，脂毒性和其它一些炎症的危害；第四，降低食欲，减少食物摄入。
发明内容
为了克服现有技术中所存在的问题，本发明的目的在于提供一种糖尿病或肥胖疾病治疗产品及其制备与应用。
为了实现上述目的以及其他相关目的，本发明采用如下技术方案：
本发明的第一方面提供了一种糖尿病或肥胖疾病治疗产品，包括口服十二指肠定位释放制剂，所述口服十二指肠定位释放制剂中含有肠道粘膜粘性聚合物。
优选地，所述口服十二指肠定位释放制剂将肠道粘膜粘性聚合物定位至十二指肠进行释放，所述肠道粘膜粘性聚合物黏附到十二指肠粘膜上形成屏蔽，以阻止十二指肠的吸收作用。
所述肠道粘膜粘性聚合物为现有技术。例如，Curr Drug Deliv 2015；12(2):139-56.
Mucoadhesive polymeric platform for drug delivery；a comprehensivereview.Disigned Monomers and Polymers 12(2009),483-495Polymers inMucoadhesive Drug Delivery System:A Brief Note中所记载的。
所述肠道粘膜粘性聚合物优选肠道粘膜黏附性相对较强，无毒副作用，生物相容性很好的聚合物。
优选地，所述肠道粘膜粘性聚合物选自亲水性聚合物、水凝胶类聚合物、硫醇化聚合物或外源凝集素聚合物中任一种或多种的组合。
优选地，所述肠道粘膜粘性聚合物选自壳聚糖、聚丙乙烯、卡波姆、聚卡波姆-半胱氨酸、聚丙烯酸-半胱氨酸、聚丙烯酸-高半胱氨酸、藻酸盐-半胱氨酸、聚甲基丙烯酸-半胱氨酸或羧甲基纤维素钠-半胱氨酸中的任一种或多种的组合。
进一步优选地，所述肠道粘膜粘性聚合物选自硫醇化壳聚糖或壳聚糖-邻苯二酚中的任一种或多种的组合。
优选地，所述肠道粘膜粘性聚合物可制备成液体微球的形式。在十二指肠释放后，能够增加与肠道粘膜的接触面积，便于使用。
优选地，所述口服十二指肠定位释放制剂为包肠溶衣的释放制剂。
进一步优选地，所述口服十二指肠定位释放制剂为包pH敏感型肠溶衣的释放制剂。
可根据要求，选择适宜pH范围溶解的聚合物，例如可选择在pH大于5.0甚至在大于3.0时即可实现快速释放的聚合物。保证肠道粘膜粘性聚合物定位在十二指肠释放。
本发明一优选实施例中采用醋酸羟丙基甲基纤维素顺丁烯二酸酯(HPMCAM)作为肠溶包衣。
优选地，所述糖尿病或肥胖疾病治疗产品用于I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病前期、肥胖症、食欲控制、代谢综合征或多囊卵巢综合征治疗。
优选地，所述糖尿病或肥胖疾病治疗产品为代谢手术治疗替代产品。
使用所述糖尿病或肥胖疾病治疗产品的患者可不再采用代谢手术进行治疗。
进一步优选地，所述糖尿病治疗为胃转流手术治疗替代产品。
使用所述糖尿病或肥胖疾病治疗产品的患者可不再采用胃转流手术进行治疗。
本发明的第二方面，提供了前述糖尿病或肥胖疾病治疗产品在制备I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病前期、肥胖症、食欲控制、代谢综合征或多囊卵巢综合征治疗药物中的用途。
优选地，所述治疗产品为代谢手术替代产品。可适用于上述疾病的几乎所有患者。
使用所述治疗药物的患者可不再进行代谢手术治疗。
进一步优选地，所述治疗药物为胃转流手术替代药物。
使用所述治疗药物的患者可不再进行胃转流手术治疗。
本发明的第三方面，提供了一种治疗I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病前期、肥胖症、食欲控制、代谢综合征或多囊卵巢综合征的方法，包括步骤：将治疗有效量的前述糖尿病或肥胖疾病治疗产品施用于相应受试者。
优选地，所述施用方式为口服。
优选地，所述方法可替代代谢手术治疗。
进一步优选地，所述方法可替代胃转流手术治疗。
“治疗有效量”意指这样的任何数量，与没有接受这样数量的相应的受试者相比，导致改善的治疗、治愈、预防或缓解疾病、病症或副作用，或降低疾病或病症的进展率。该术语也在其范围内包括有效增强正常生理功能的数量。治疗有效量将产生“治疗效果”。
治疗有效量的本发明延迟缓释制剂将依赖许多因素。例如，受试者的人种/物种、年龄和体重、需要治疗的确切状况及其严重程度、制剂的性质。治疗有效量最终应当由医生进行判断。无论如何，用于治疗患有糖尿病或超重状况以及相关状况的患者的本发明延迟缓释制剂的有效量，通常，应当是0.01至10g/kg接受者(哺乳动物)的体重/天。更通常，有效量应当是30至300mg/kg体重/天。因此，对于70kg体重的成年哺乳动物，每天的实际量通常是从2.1至21g。该数量可能以每天单剂量给予或以每天若干(如2、3、4、5或更多)分剂量给予，使得总日剂量是相同的。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明经过广泛而深入的研究，首次发现，将肠道粘膜粘性聚合物定位至十二指肠进行释放，以让所述肠道粘膜粘性聚合物黏附到十二指肠粘膜形成屏蔽，阻止十二指肠的吸收作用，能够很好地模拟并达到代谢手术的效果。
附图说明
图1：电镜下制备好的微球。
图2：分析血液中GLP-1水平变化。
图3：分析血液中胰岛素水平变化。
图4：分析血液中葡萄糖水平。
图5：分析血液中PYY水平变化。
图6：分别测试CC微球和TC微球的粘膜粘性。
具体实施方式
本发明研究发现：将肠道粘膜粘性聚合物定位至十二指肠进行释放，所述肠道粘膜粘性聚合物黏附到十二指肠粘膜形成屏蔽，阻止十二指肠的吸收作用，能够完美地模拟并达到代谢手术的效果。通过将肠道粘膜粘性聚合物定位至十二指肠进行释放，在十二指肠粘膜形成一个暂时的屏障，持续数小时至十几小时，阻隔食物与十二指肠粘膜接触。避免营养物质刺激十二指肠的K细胞，抑制GIP(葡萄糖依赖性胰岛素释放肽Glucose-dependentinsulinotropic polypeptide)等胰岛素抵抗因子的分泌。
目前现有技术中，已经有很多种制剂方法可以将物质递送至十二指肠进行释放。口服十二指肠定位释放制剂，该类释放制剂口服后，在胃内保持完整，进入十二指肠后，能按设计要求释放物质，达到速释和缓释的目的。例如，可采用包肠溶衣的释放制剂。亦即，可根据要求，选用适宜pH范围溶解的聚合物。也可以采用定时释放制剂，通过改变释放制剂时滞的长短控制药物释放的时间和位置。由于胃排空时间的影响，仅应用控制释放制剂时滞不一定完全达到十二指肠定位释放的目的，可将控制释放时间的技术和采用肠包衣技术结合，以保证物质只在十二指肠释放。
通过摄取这样的制剂治疗的状况包括但不限于，I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病前期、肥胖症、食欲控制、代谢综合征和多囊卵巢综合征。
在治疗II型糖尿病中，本发明的制剂可以和一种或多种药物活性剂联合，如二甲双胍，磺酰脲如格列本脲和格列吡嗪，瑞格列奈，那格列奈，噻唑烷二酮如罗格列酮和吡格列酮，阿卡波糖，米格列醇，艾塞那肽(exanatide)，普兰林肽和胰岛素。
在进一步描述本发明具体实施方式之前，应理解，本发明的保护范围不局限于下述特定的具体实施方案；还应当理解，本发明实施例中使用的术语是为了描述特定的具体实施方案，而不是为了限制本发明的保护范围。下列实施例中未注明具体条件的试验方法，通常按照常规条件，或者按照各制造商所建议的条件。
当实施例给出数值范围时，应理解，除非本发明另有说明，每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用。除非另外定义，本发明中使用的所有技术和科学术语与本技术领域技术人员通常理解的意义相同。除实施例中使用的具体方法、设备、材料外，根据本技术领域的技术人员对现有技术的掌握及本发明的记载，还可以使用与本发明实施例中所述的方法、设备、材料相似或等同的现有技术的任何方法、设备和材料来实现本发明。
除非另外说明，本发明中所公开的实验方法、检测方法、制备方法均采用本技术领域常规的分子生物学、生物化学、染色质结构和分析、分析化学、细胞培养、重组DNA技术及相关领域的常规技术。这些技术在现有文献中已有完善说明，具体可参见Sambrook等MOLECULAR CLONING：A LABORATORY MANUAL，Second edition，Cold Spring HarborLaboratory Press，1989and Third edition，2001；Ausubel等，CURRENT PROTOCOLS INMOLECULAR BIOLOGY，John Wiley&Sons，New York，1987 and periodic updates；theseries METHODS IN ENZYMOLOGY，Academic Press，San Diego；Wolffe，CHROMATINSTRUCTURE AND FUNCTION，Third edition，Academic Press，San Diego，1998；METHODS INENZYMOLOGY，Vol.304，Chromatin(P.M.Wassarman and A.P.Wolffe，eds.)，AcademicPress，San Diego，1999；和METHODS IN MOLECULAR BIOLOGY，Vol.119，ChromatinProtocols(P.B.Becker，ed.)Humana Press，Totowa，1999等。
实施例1
本实施例制备糖尿病或肥胖疾病治疗产品，所述糖尿病或肥胖疾病治疗产品含有口服十二指肠定位释放制剂，所述口服十二指肠定位释放制剂中含有肠道粘膜粘性聚合物。
本实施例参照现有技术来制备口服十二指肠定位释放制剂，将肠道粘膜粘性聚合物定位至十二指肠进行释放，所述肠道粘膜粘性聚合物黏附到十二指肠粘膜形成屏蔽，阻止十二指肠的吸收作用。
具体地，本实施例采用硫醇化壳聚糖(Thiolated Chitosan，TC)作为肠道粘膜粘性聚合物，制备硫醇化壳聚糖微球。然后将硫醇化壳聚糖微球包裹于醋酸羟丙基甲基纤维素顺丁烯二酸酯(HPMCAM)中，制备成口服十二指肠定位释放制剂。本领域技术人员所公知的是硫醇化可以加在壳聚糖的很多位置，都有很强的粘膜粘性。因此，本实施例只采用其中的一种具体形式的硫醇化壳聚糖作为例子，但是并不限于所列举的硫醇化壳聚糖。本实施例中所使用的具体的硫醇化壳聚糖为：壳聚糖-4-巯基丁胺。
更为具体地，(1)制备制备TC的微球交联溶液，包括步骤：取300mg TC溶解于12ml1％的醋酸溶液，加含有1％Span 80的液体石蜡50ml，充分搅拌；加入甲醛饱和的甲苯溶液充分搅拌，加入戊二醛饱和的甲苯溶液充分搅拌20小时。产生的微球用正己烷清洗数次，丙酮脱水，室温吸干。
(2)采用醋酸羟丙基甲基纤维素顺丁烯二酸酯(HPMCAM)包裹上述步骤(1)所得微球：
200mg HPMCAM溶解于5ml乙醇和丙酮的混合溶剂(乙醇：丙酮体积比为2:1)中，加入40mgTC交联微球，和20mg硬脂酸铝，滴入20ml液态石蜡，充分搅拌。完全蒸发掉丙酮和乙醇后，微球用正己烷清洗数次，室温吸干备用，获得口服十二指肠定位释放制剂，其中微球的电镜图片如图1所示。
取6g制备好的口服十二指肠定位释放制剂，制备成口服制剂。另外，没有加微球的空白溶液制备口服制剂作为对照组。
4名禁食过夜的胰岛素非依赖型2型糖尿病患者在清晨分为2组，每2人随机分为一组，每组的患者分别给予上述2种制剂，分别标记为实验组)和对照组。
口服制剂30分钟之后，患者接受口服葡萄糖耐量试验。在下列时间点收集血液：-30、0、15、30、60、90、120分钟。
分析血液中GLP-1、PYY、胰岛素、葡萄糖等激素的水平。如图2～5所示，与口服安慰剂的对照组相比，第1组患者的几项指标都明显改善。
此外，本发明还研究采用壳聚糖-邻苯二酚(Chitosan-Catechol，CC)作为肠道粘膜粘性聚合物，制备壳聚糖-邻苯二酚微球。分别测试CC微球和TC微球的粘膜粘性，结果如图6所示，CC微球和TC微球均具有良好的粘膜粘性。
因此，还参照TC微球的制备方法，采用壳聚糖-邻苯二酚(Chitosan-Catechol，CC)作为肠道粘膜粘性聚合物，制备壳聚糖-邻苯二酚微球，进而制备口服十二指肠定位释放制剂。参照上述实验方法，将制备好的口服十二指肠定位释放制剂制备成口服制剂，结果显示，与口服安慰剂的对照组相比，第1组患者的几项指标都明显改善。
本领域技术人员能够确认和知晓的是：上述实例仅仅是目前已知的一个较优方案，并不限于实施例中所列举的具体制剂形式，只要是能够将：肠道粘膜粘性材料黏附到十二指肠粘膜形成屏蔽作用的口服十二指肠定位释放制剂均可。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明任何形式上和实质上的限制，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还将可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。凡熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，当可利用以上所揭示的技术内容而做出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对上述实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变，均仍属于本发明的技术方案的范围内。

Claims (10)

1.一种糖尿病或肥胖疾病治疗产品，包括口服十二指肠定位释放制剂，所述口服十二指肠定位释放制剂中含有肠道粘膜粘性聚合物。
2.根据权利要求1所述的糖尿病或肥胖疾病治疗产品，其特征在于，所述肠道粘膜粘性聚合物选自亲水性聚合物、水凝胶类聚合物、硫醇化聚合物或外源凝集素聚合物中的任一种或多种的组合。
3.根据权利要求1所述的糖尿病或肥胖疾病治疗产品，其特征在于，所述肠道粘膜粘性聚合物选自壳聚糖、聚丙乙烯、卡波姆、聚卡波姆-半胱氨酸、聚丙烯酸-半胱氨酸、聚丙烯酸-高半胱氨酸、藻酸盐-半胱氨酸、聚甲基丙烯酸-半胱氨酸或羧甲基纤维素钠-半胱氨酸中的任一种或多种的组合。
4.根据权利要求1所述的糖尿病或肥胖疾病治疗产品，其特征在于，所述肠道粘膜粘性聚合物选自硫醇化壳聚糖或壳聚糖-邻苯二酚中的任一种或多种的组合。
5.根据权利要求1所述的糖尿病或肥胖疾病治疗产品，其特征在于，所述口服十二指肠定位释放制剂为包肠溶衣的释放制剂。
6.根据权利要求1所述的糖尿病或肥胖疾病治疗产品，其特征在于，所述口服十二指肠定位释放制剂为包pH敏感型肠溶衣的释放制剂。
7.根据权利要求1～6任一项所述糖尿病或肥胖疾病治疗产品，其特征在于，所述糖尿病或肥胖疾病治疗产品用于I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病前期、肥胖症、食欲控制、代谢综合征或多囊卵巢综合征治疗。
8.根据权利要求1～6任一项所述糖尿病或肥胖疾病治疗产品，其特征在于，所述糖尿病或肥胖疾病治疗产品为代谢手术替代产品。
9.根据权利要求1～6任一项所述糖尿病或肥胖疾病治疗产品，其特征在于，所述糖尿病或肥胖疾病治疗产品为胃转流手术替代产品。
10.如权利要求1～6任一项所述糖尿病或肥胖疾病治疗产品在制备I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病前期、肥胖症、食欲控制、代谢综合征或多囊卵巢综合征治疗药物中的用途。
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CN102159220A (zh) * 2008-04-24 2011-08-17 麦德托尼克公司 硫醇化的壳聚糖凝胶
CN103070844A (zh) * 2013-01-28 2013-05-01 万平 一种定位速释生物粘附剂及其应用

Patent Citations (2)

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