CN103070844A - 一种定位速释生物粘附剂及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种定位速释生物粘附剂,涉及一种预防或/和治疗糖尿病、肥胖病、酒精中毒、胃与肠粘膜炎症或/和溃疡等的医疗器械;该定位速释生物粘附剂,用生物相容的生物粘附材料制备成微粒,外加速释崩解剂,压片后肠溶或胃溶包衣,或将微粒肠溶或胃溶包衣,或填充至肠溶或胃溶空心胶囊,或生物粘附材料、速释崩解剂等附加剂直接压片后肠溶或胃溶包衣;服用后,定位、速释,并迅速粘附覆盖十二指及空肠上段或/和胃粘膜,减弱了十二指及空肠上段或/和胃的吸收;该定位速释生物粘附剂经口服用,携带方便,储存方便,使用方便,不必去医院、不必手术、不必用内镜、没有痛苦,增强了被使用者的顺应性、避免了操作的繁复性。
Description
技术领域
本发明涉及一种内服或/和外用的生物相容医疗器械,特别是涉及一种预防或/和治疗糖尿病、肥胖病、酒精中毒、胃与肠粘膜炎症或/和溃疡等的定位速释生物粘附剂。
背景技术
2011年3月,美国纽约召开的第二届国际2型糖尿病介入治疗大会上,国际糖尿病联盟(IDF)首次声明,认为胃流转手术可用于治疗肥胖的2型糖尿病患者,并可减少糖尿病慢性并发症的发生与发展(中国医药科学,2011,1(22):1-2)。这种手术也可使患者的高血压、肥胖、血脂紊乱等并发症均有明显改善(中国医药科学,2011,1(21):3-5)。但胃转流手术有临床风险,如死亡、肠梗阻、吻合口漏、肺栓塞、深静脉血栓、门静脉损伤、呼吸系统疾病等(中华糖尿病杂志,2011,3(3):205-208)。近来,在体置入十二指肠内覆膜以覆盖十二指肠和空肠上段粘膜进而治疗糖尿病与肥胖病,趋向替代上述“胃转流手术”。但现有技术的发明专利“十二指肠套管及其输送器”(申请日2010年4月9日,授权公告日2012年1月11日),现有技术的发明专利“一种用可降解生物相容材料制成的十二指肠内覆膜及应用”(申请日2012年5月5日,公布日2012年8月8日),现有技术的发明专利“一种用静电纺制成的十二指肠内覆膜”(申请日2012年8月21日,公布日2012年11月21日)均为植入体内的医疗器械,其植入操作要依赖内镜,不可降解的材料还要延期取出,(与本发明相比)这不仅影响了被使用者的顺应性,也增添了操作的繁复性。
限制进食量、减少胃与肠吸收,是手术治疗肥胖病的基本机理,相应的现有技术的发明专利“缩胃手术中使用的组织传送器以及相关使用方法”(申请日2009年4月30日,公布日2011年4月13日),现有技术的发明专利“可松开的胃成形术环”(申请日2000年12月21日,授权公告日2004年9月1日),现有技术的发明专利“单一控制的胃成形术环”(申请日2001年1月19日,授权公告日2004年10月20日)等,或在胃腔中置放球囊或胃束带(杨柯君.可调节胃束带减肥手术的优点. 上海医药, 2012,33(8):11;汤深等.肥胖症胃内水球疗法的临床研究.中国医药科学,2011,1(6):23-24;梅力文等. 胃内水球治疗肥胖症患者的疗效与安全性评估.中华医学杂志,2007,87(6):388-391),虽可以限制每餐的进食量、减少胃的吸收,但被使用者的顺应性、操作的繁复性及风险度不言而喻。
常见的解酒思路,多在饮酒之后如何被动地解除或降低其作用,相应的现有技术的发明专利“一种解酒口服药物的组方及制备工艺”(申请日2010年12月20日,公布日2012年7月11日),现有技术的发明专利“一种防醉解酒组合物及其制备方法”(申请日2012年5月18日,公布日2012年9月19日),现有技术的发明专利“口腔吸收固体解酒泡腾制剂”(申请日2010年7月12日,公布日2010年12月22日)等,且不评价这些物质对解酒的效用,其经吸收、代谢等体内途径,亦会增加肝脏或/和肾脏等脏器的负担,更主要的是其被动解酒的节点基本都在机体吸收酒之后,这已经增加了机体相关脏器的负担。
发明内容
本发明所要解决的技术问题:
现有技术的发明专利“十二指肠套管及其输送器”(申请日2010年4月9日,授权公告日2012年1月11日),现有技术的发明专利“一种用可降解生物相容材料制成的十二指肠内覆膜及应用”(申请日2012年5月5日,公布日2012年8月8日),现有技术的发明专利“一种用静电纺制成的十二指肠内覆膜”(申请日2012年8月21日,公布日2012年11月21日)既影响了被使用者的顺应性,(与本发明相比)也增添了操作的繁复性。本发明所述的定位速释生物粘附剂,经口服用后,pH敏感的包衣材料依胃肠道内的pH值差异将所述的肠溶速释生物粘附剂(微粒或/和胶囊或/和片剂)定位传递到十二指肠和空肠上段,到达十二指肠和空肠上段的肠溶速释生物粘附剂在高pH环境中包衣材料迅速或/和突跃降解。在十二指肠和空肠上段肠腔内,所述的肠溶速释生物粘附剂中的粘附材料迅速充分完全地释放、崩解、漂浮、溶出、溶胀(压制成片剂的定位速释生物粘附剂因有速释崩解剂等也迅速充分完全地释放、崩解、漂浮、溶出、溶胀),触及十二指肠和空肠上段粘膜就与膜粘蛋白或/和粘膜上皮细胞等之间相互作用而即粘附其上,直至全部粘附、覆盖十二指肠和空肠上段粘膜或/和嵌入粘膜皱褶谷缝中;十二指肠升部在减少空、回肠的内容物反流的同时,也进一步延长了粘附材料在十二指肠停留的时间。该定位速释生物粘附剂经口服用,携带方便,储存方便,使用方便,服用时不必去医院、不必手术、不必用内镜、没有痛苦,增强了被使用者(肥胖病患者、糖尿病患者、酒精中毒预防者、十二指肠炎症或/和溃疡等人群)的顺应性、几乎归零了操作的繁复性。因为覆盖了十二指肠和空肠上段粘膜,也可以减少酒精在十二指肠和空肠上段粘膜的吸收从而减少酒精中毒;因为覆盖了十二指肠和空肠上段粘膜,也可以保护十二指肠和空肠上段从而预防或/和治疗十二指肠或/和空肠炎症或/和溃疡。依粘附材料在体内逐渐降解或/和溶蚀或/和溶出的时间,确定叠加服用的量与周期。
现有技术的发明专利“缩胃手术中使用的组织传送器以及相关使用方法”(申请日2009年4月30日,公布日2011年4月13日),现有技术的发明专利“可松开的胃成形术环”(申请日2000年12月21日,授权公告日2004年9月1日),现有技术的发明专利“单一控制的胃成形术环”(申请日2001年1月19日,授权公告日2004年10月20日)等,或在胃腔中置放气囊或胃束带(杨柯君.可调节胃束带减肥手术的优点. 上海医药, 2012,33(8):11;汤深等.肥胖症胃内水球疗法的临床研究.中国医药科学,2011,1(6):23-24;梅力文等. 胃内水球治疗肥胖症患者的疗效与安全性评估.中华医学杂志,2007,87(6):388-391),虽可以限制每餐的进食量、减少胃的吸收,但被使用者的顺应性、操作的繁复性及风险度不言而喻。本发明所述的定位速释生物粘附剂,被使用者(肥胖病患者、糖尿病患者等人群)不必去医院、不必手术、不必用内镜、没有痛苦,只需口服,服用后,pH敏感的包衣材料依胃肠道内的pH值差异将所述的胃溶速释生物粘附剂(微粒或/和胶囊或/和片剂)定位传递到胃部,到达胃部的胃溶速释生物粘附剂在胃pH环境中包衣材料迅速或/和突跃降解。在胃腔内,所述的胃溶速释生物粘附剂中的粘附材料迅速充分完全地释放、崩解、漂浮、溶出、溶胀(压制成片剂的定位速释生物粘附剂因有速释崩解剂也迅速充分完全地释放、崩解、漂浮、溶出、溶胀),触及胃粘膜就与膜粘蛋白或/和粘膜上皮细胞等之间的相互作用而即粘附其上,直至全部粘附、覆盖胃粘膜或/和嵌入粘膜皱褶谷缝中;胃幽门部在减少十二指肠内容物反流的同时,也进一步延长了粘附材料在胃部停留的时间。这样,粘附材料粘附覆盖在胃粘膜上,即可减少胃的吸收。依粘附材料在体内逐渐降解或/和溶蚀或/和溶出的时间,确定叠加服用的量与周期。
现有技术的发明专利“一种解酒口服药物的组方及制备工艺”(申请日2010年12月20日,公布日2012年7月11日),现有技术的发明专利“一种防醉解酒组合物及其制备方法”(申请日2012年5月18日,公布日2012年9月19日),现有技术的发明专利“口腔吸收固体解酒泡腾制剂”(申请日2010年7月12日,公布日2010年12月22日)等,其解酒的节点基本都是在机体吸收酒之后,这已经增加了机体相关脏器的负担,解酒的物质经吸收、代谢等体内途径,亦会增加肝脏或/和肾脏等脏器的负担。正常情况下,酒精摄入后,约80%由十二指肠及空肠粘膜吸收,其余部分由胃粘膜吸收(《内科学·上册》789页)。本发明所述的定位速释生物粘附剂经口服用后,pH敏感的包衣材料依胃肠道内的pH值差异将所述的胃溶或/和肠溶速释生物粘附剂(微粒或/和胶囊或/和片剂)定位传递到胃部或/和十二指肠及空肠,到达胃部或/和十二指肠及空肠的胃溶或/和肠溶速释生物粘附剂在相应pH环境中包衣材料迅速或/和突跃降解。在胃腔或/和十二指肠及空肠腔内,所述的胃溶或/和肠溶速释生物粘附剂中的粘附材料迅速充分完全地释放、崩解、漂浮、溶出、溶胀(压制成片剂的定位速释生物粘附剂因有速释崩解剂也迅速充分完全地释放、崩解、漂浮、溶出、溶胀),触及胃或/和十二指肠及空肠粘膜就与膜粘蛋白或/和粘膜上皮细胞等之间的相互作用而即粘附其上,直至全部粘附、覆盖胃或/和十二指肠及空肠粘膜或/和嵌入粘膜皱褶谷缝中。这样,所述的胃溶或/和肠溶速释生物粘附剂只是粘附覆盖在胃或/和十二指肠及空肠粘膜上,既不吸收,也期前主动阻止了胃或/和十二指肠及空肠对酒的吸收;因为覆盖了胃或/和十二指肠及空肠粘膜,也可以保护胃或/和十二指肠及空肠粘膜从而预防或/和治疗胃或/和十二指肠及空肠炎或/和溃疡。依粘附材料在体内逐渐降解或/和溶蚀或/和溶出的时间,确定叠加服用的量与周期。
本发明的技术方案:
一种定位速释生物粘附剂,其特征在于用生物相容的生物粘附材料制备成微粒,外加速释崩解剂,压片后肠溶包衣,或将微粒肠溶包衣,或填充至肠溶空心胶囊,或生物粘附材料、速释崩解剂与其他附加剂直接压片后肠溶包衣,服用后粘附覆盖十二指肠及空肠上段粘膜,可以预防或/和治疗糖尿病和肥胖病、减弱酒精吸收,也可预防或/和治疗十二指肠炎症或/和溃疡。
一种定位速释生物粘附剂,其特征在于用生物相容的生物粘附材料制备成微粒,外加速释崩解剂,压片后胃溶包衣,或将微粒胃溶包衣,或填充至胃溶空心胶囊,或生物粘附材料、速释崩解剂与其他附加剂直接压片后胃溶包衣,服用后粘附覆盖胃粘膜,可以减弱胃部酒精吸收、预防或/和治疗肥胖病,也可预防或/和治疗胃炎或/和溃疡。
所述的肠溶定位速释生物粘附剂,可以由以下步骤和方式得到:
微粒的制备:
1-5g丙交酯-聚乙二醇共聚物(PELA),丙交酯:聚乙二醇重量比为80-90:20-10,聚乙二醇分子量6000,15-25ml无水乙醇溶解,此为内相;2%司盘85的液体石蜡100 ml,此为外相;磁力高速搅拌下,内相缓慢滴入外相,60℃减压除去乙醇,立即冰浴,冷却成固体;离心分离液体石蜡,沉淀,石油醚洗涤,真空干燥;过100目筛,不可过200目筛。光学显微镜下观察形状。
或,分子量5万的A型明胶,配置成3-8%溶液,45℃中,搅拌中加入凝聚剂硫酸钠,静置,分离,用冷异丙醇洗后,用5-15%甲醛的异丙醇液交联固化,脱水,真空干燥,得微粒。其间,可以水为稀释剂,经反复凝聚与解凝聚,光学显微镜下观察形状,直到形成适宜形状,再交联固化。
或,5-15%明胶,5-15%阿拉伯胶,70-90%水的混合液,加水逐渐稀释,光学显微镜下观察形状,直到形成适宜形状,再交联固化。
或,聚异丁烯,乙基纤维素,环己烷组成三元系统,80℃溶解成均匀溶液,缓慢冷却至45℃,再迅速冷却至25℃,即成微粒。
或(制备纳米粒),300g/L明胶溶液置入等量芝麻油中乳化,冰浴乳液,使明胶乳滴胶凝,丙酮稀释,50nm滤膜过滤,丙酮漂洗纳米球上的油,5-15%甲醛的丙酮液交联,5-15min,干燥即得。
或(制备纳米粒),100 mg PLGA超声溶于5-15 ml丙酮,磁力搅拌下滴入30-50 ml的0.01-0.05%卡泊姆水溶液中,室温500 rpm搅拌,至有机溶剂挥尽,4℃、15000 rpm离心20-40 min,弃上清,去除残余表面活性剂,沉淀物复溶于Milipore水中,3次水洗,干燥,即得PLGA纳米粒。
或(制备纳米粒),壳聚糖溶于稀醋酸水溶液,过夜溶胀,配成0.3-1.0%(w/v)的壳聚糖溶液,三聚磷酸钠溶于蒸馏水,配成0.3-1.0%(w/v)的溶液,不断磁力搅拌,以滴速约为2-5ml/min将三聚磷酸钠液加入壳聚糖液中,溶液由澄清渐变为淡蓝色乳光,根据乳光判断纳米粒的形成。
或(制备纳米粒),常温,PLGA溶解在三氟乙醇中36-72hr,磁力搅拌,5-50%w/v,将此溶液转入连有高压发生器的微量注射泵中,调节电压V 5-35kV,接收距离L 1-20cm,溶液流速f 0.1-2.0ml/h,电喷,铝箔接收板或载玻片接收所得微粒,干燥箱中干燥2d,即得纳米粒。扫描电镜观察所制微粒形貌。
直接压片:
1份卡泊姆934P,1份羧甲基纤维素钠2000cp,均匀混合,粉末直接压片,厚度1-3 mm,直径3-13mm,硬度约4kg/mm2。也可以湿法制粒压片,粘合剂可选用3-10%PVP K30的60-80%乙醇溶液,润滑剂可选用硬脂酸镁(1-5%),填充剂可选用预胶化淀粉。
或,甘露醇30-50%、微晶纤维素30-40%、适量乳糖,过100目筛,等量递增混匀,加5%聚乙烯吡咯烷酮K30溶液为黏合剂,制粒,60℃烘干0.5-2h,整粒,再与适量羧甲基纤维素钠、微粉硅胶混匀,压片。
或,碳酸氢钠:氢氧化镁=1:2,硬脂酸镁0.5-2%、交联羧甲基纤维素钠1-5%、Starch 1500 5-15%,100目过筛,全部混合均匀,压片,硬度为4-10 kg/mm2。
微粒的压片:
可以原辅料过100目筛,混匀,加粘合剂3-15%PVP水溶液制软材,制粒,60℃干燥0.5-2 h;加入硬脂酸镁或/和稀释剂或/和润湿剂等,整粒,压片即得。
肠溶包衣:
取pH敏感点在5-6的羟丙基甲基纤维素酞酸酯,用丙酮/乙醇 (1/1,v /v)配成1.0-3.0%的溶液,附加剂用量10-30%,混匀,调节包衣增重为1-5%。调节包衣锅转速,使片芯呈抛物线滚动、旋转、打磨,约60±5 r/min。吹风机进风预热片芯,温度约50℃,调节进风位置,出风速度,使包衣液均匀喷出。10-30min后,观察片芯,边缘光滑,无缺损或裂片,包衣片不粘片,衣膜均匀平整;包衣完毕,取出,约60℃烘箱干燥;称重,以包衣增重百分比作为包衣控制指标。
或,3-5%EC,0.3-1.0%DEP和0.1-0.6%PEG400,包衣溶剂为60-90%乙醇水溶液;片芯置包衣锅内,预热,包衣锅倾角45’,喷嘴内径0.5-1.0 mm;喷枪雾化压力约137.3 kPa,进风温度35±5 ℃,片温35±2℃;转速13-36 r/nin,喷速0.5-1.0ml/min。
或,片芯浸入1-5%(W/V)Eudragit L100-55丙酮溶液,2-10min,取出干燥,反复3-6次,控制厚度约50μm。
微粒的肠溶包衣:
可以制得的微粒置流化床包衣装置中沸腾流化,喷枪喷洒4-8%丙烯酸树脂的乙醇液,鼓风干燥,排气口排出挥发溶剂,得包衣厚度均匀、无粘连的肠溶包衣微粒。
肠溶包衣胶囊及微粒的填充:
可以用高效包衣机,喷嘴直径0.5-l.5 mm,雾化压力0.1MPa,风量50-120m3/h,物料温度23-25℃,喷液速度0.5-5.5g/min,数显千分尺测定厚度,25℃下熟化20-60 min,包衣完成,取出肠溶包衣胶囊,室温干燥。灌装肠溶空心胶囊,5-15%乙基纤维素溶液封口,置干燥器备用。可加入适量抗粘剂硬脂酸镁或二氧化硅等,或稀释剂、润滑剂、崩解剂等。
肠溶包衣材料:
可以是Eudragit L型、Eudragit S型、丙烯酸树脂Ⅰ号、丙烯酸树脂Ⅱ号、丙烯酸树脂Ⅲ号、丙烯酸树脂Ⅳ号、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、1,2,4-苯三甲酸醋酸纤维素(CAT)、琥珀酸醋酸纤维素(CAS)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、l,2,4-苯三甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCT)、琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)等材料。
所述的胃溶定位速释生物粘附剂,可以由以下步骤得到:
微粒的制备:
1-2份 5-25%乙基纤维素-卡泊姆934P共聚物无水乙醇溶解液, 5-15℃水浴搅拌20-30min,缓慢匀速滴入到5-7份5-15℃的1-10%司盘85的液体石蜡中,搅拌30-40 min,60℃减压挥发去除乙醇,立即冰浴,冷却成固体,离心分离液体石蜡,沉淀,石油醚洗涤,37℃干燥箱中干燥12-24 h,过100目筛, 不可过200目筛。光学显微镜下观察形状。
或,分子量5万的A型明胶,配置成3-8%溶液,45℃中,搅拌中加入凝聚剂硫酸钠,静置,分离,用冷异丙醇洗后,用5-15%甲醛的异丙醇液交联固化,脱水,真空干燥,得微粒。其间,可以水为稀释剂,经反复凝聚与解凝聚,光学显微镜下观察形状,直到形成适宜形状,再交联固化。
或,5-15%明胶,5-15%阿拉伯胶,70-90%水的混合液,加水逐渐稀释,光学显微镜下观察形状,直到形成适宜形状,再交联固化。
或,聚异丁烯,乙基纤维素,环己烷组成三元系统,80℃溶解成均匀溶液,缓慢冷却至45℃,再迅速冷却至25℃,即成微粒。
或(制备纳米粒),300g/L明胶溶液置入等量芝麻油中乳化,冰浴乳液,使明胶乳滴胶凝,丙酮稀释,50nm滤膜过滤,丙酮漂洗纳米球上的油,5-15%甲醛的丙酮液交联,5-15min,干燥即得。
或(制备纳米粒),100 mg PLGA超声溶于5-15 ml丙酮,磁力搅拌下滴入30-50 ml的0.01-0.05%卡泊姆水溶液中,500 rpm室温搅拌,至有机溶剂挥尽,4℃、15000 rpm离心20-40 min,弃上清,去除残余表面活性剂,沉淀物复溶于Milipore水中,3次水洗,干燥,即得PLGA纳米粒。
或(制备纳米粒),壳聚糖溶于稀醋酸水溶液,过夜溶胀,配成0.3-1.0%(w/v)的壳聚糖溶液,三聚磷酸钠溶于蒸馏水,配成0.3-1.0%(w/v)的溶液,不断磁力搅拌,以滴速约为2-5ml/min将三聚磷酸钠液加入壳聚糖液中,溶液由澄清渐变为淡蓝色乳光,根据乳光判断纳米粒的形成。
或(制备纳米粒),常温,PLGA溶解在三氟乙醇中36-72hr,磁力搅拌,5-50%w/v,将此溶液转入连有高压发生器的微量注射泵中,调节电压V 5-35kV,接收距离L 1-20cm,溶液流速f 0.1-2.0ml/h,电喷,铝箔接收板或载玻片接收所得微粒,干燥箱中干燥2d,即得纳米粒。扫描电镜观察所制微粒形貌。
直接压片:
1份卡泊姆934P,1份羧甲基纤维素钠2000cp,均匀混合,粉末直接压片,厚度1-3 mm,直径3-13mm,硬度约4kg/mm2。也可以湿法制粒压片,粘合剂可选用3-10%PVP K30的60-80%乙醇溶液,润滑剂可选用硬脂酸镁(1-5%),填充剂可选用预胶化淀粉。
或,甘露醇30-50%、微晶纤维素30-40%、适量乳糖,过100目筛,等量递增混匀,加5%聚乙烯吡咯烷酮K30溶液为黏合剂,制粒,60℃烘干0.5-2h,整粒,再与适量羧甲基纤维素钠、微粉硅胶混匀,压片。
或,碳酸氢钠:氢氧化镁=1:2,硬脂酸镁0.5-2%、交联羧甲基纤维素钠1-5%、Starch 1500 5-15%,100目过筛,全部混合均匀,压片,硬度为4-10 kg/mm2。
微粒的压片:
可以原辅料过100目筛,混匀,加粘合剂3-15%PVP水溶液制软材,制粒,60℃干燥0.5-2 h;加入硬脂酸镁或/和稀释剂或/和润湿剂等,整粒,压片即得。
胃溶包衣:
可以取pH敏感点在1-2的胃溶型丙烯酸树脂(Ⅵ号),用丙酮/乙醇 (1/1,v /v)配成2.0%的溶液,附加剂用量为10-50%,混匀,调节包衣增重为1-5%。调节包衣锅转速,使片芯呈抛物线滚动、旋转打磨,约60±5 r/min。吹风机进风预热片芯,温度约50℃,调节进风位置,出风速度,使包衣液均匀喷出。10-15min后,观察片芯,边缘光滑,无缺损或裂片,包衣片不粘片,衣膜均匀平整;包衣完毕,取出,约60℃烘箱干燥;称重,以包衣增重百分比作为包衣控制指标。
微粒的胃溶包衣:
可以将制得的微粒置流化床包衣装置中沸腾流化,喷枪喷洒5-7%的乙醇羟丙基甲基纤维素液,鼓风干燥,排气口排出挥发溶剂,得包衣厚度均匀、无粘连的胃溶包衣微粒。
胃溶包衣胶囊及微粒的填充:
可以用高效包衣机,喷嘴直径0.5-l.5 mm,雾化压力0.1MPa,风量50-120m3/h,物料温度23-25℃,喷液速度0.5-5.5g/min,数显千分尺测定厚度,25℃下熟化20-60 min,包衣完成,取出胃溶包衣胶囊,室温干燥。灌装胃溶空心胶囊,5-15%乙基纤维素溶液封口,置干燥器备用。可加入适量抗粘剂硬脂酸镁或二氧化硅等,或稀释剂、润滑剂、崩解剂等。
胃溶包衣材料:
可以是羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、聚乙烯醇(PVA)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯缩乙醛二乙胺醋酸酯(AEA)、Eudragit E型、胃溶型丙烯酸树脂等材料。
本发明所述的肠溶或胃溶定位速释生物粘附剂的生物粘附材料:
可以是卡波姆(CP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、乙二胺改性聚乳酸(EMPLA)、聚四氟乙烯、聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)、聚乳酸-己内酯(PCL-b-LA)、聚ε-己内酯(PCL)、硅油、硅橡胶、聚酯-聚醚共聚物、接枝聚乳酸、明胶、白芨胶、海藻酸盐、纤维素衍生物、壳聚糖、外源凝集素(植物血凝素)、西红柿凝集素、N-(2-羟丙基)甲基丙烯胺共聚物等材料。粘附材料用量为10%-90%。填充剂可以是乳糖、微晶纤维素、蔗糖、淀粉、预胶化淀粉等材料。粘合剂可以是水、不同浓度的乙醇、不同浓度的PVPK30等材料。
本发明所述的肠溶或胃溶定位速释生物粘附剂微粒的制备,还可以由溶剂挥发法、喷雾干燥法、相分离法、电喷法、声波激发雾化法、乳液聚合法、界面聚合法、原位聚合法、聚合物快速不溶解法、雾化溶剂萃取法、单乳液法、双乳液法、中相分离法、溶液中干燥法、溶液蒸发法、粉末床法、空气悬浮涂层法、真空喷涂法、静电气溶胶法、多孔离心法等方法得到。
依粘附材料在体内逐渐降解或/和溶蚀或/和溶出的时间,确定叠加服用的量与周期。
本发明的有益效果:
提供一种肠溶定位速释生物粘附剂,与现有技术相比(发明专利“十二指肠套管及其输送器”;发明专利“一种用可降解生物相容材料制成的十二指肠内覆膜及应用”;发明专利“一种用静电纺制成的十二指肠内覆膜”),该定位速释生物粘附剂经口服用后,pH敏感的包衣材料依胃肠道内的pH值差异将所述的肠溶速释生物粘附剂(微粒或/和胶囊或/和片剂)定位传递到十二指肠和空肠上段,到达十二指肠和空肠上段的肠溶速释生物粘附剂在高pH环境中包衣材料迅速或/和突跃降解。在十二指肠和空肠上段肠腔内,所述的肠溶速释生物粘附剂中的粘附材料迅速充分完全地释放、崩解、漂浮、溶出、溶胀(压制成片剂的定位速释生物粘附剂因有速释崩解剂等也迅速充分完全地释放、崩解、漂浮、溶出、溶胀),触及十二指肠和空肠上段粘膜就与膜粘蛋白或/和粘膜上皮细胞等之间相互作用而即粘附其上,直至全部粘附、覆盖十二指肠和空肠上段粘膜或/和嵌入粘膜皱褶谷缝中;十二指肠升部在减少空、回肠的内容物反流的同时,也进一步延长了粘附材料在十二指肠停留的时间。该定位速释生物粘附剂经口服用,携带方便,储存方便,使用方便,服用时不必去医院、不必手术、不必用内镜、没有痛苦,增强了被使用者(肥胖病患者、糖尿病患者、酒精中毒预防者、十二指肠炎症或/和溃疡等人群)的顺应性、几乎归零了操作的繁复性。因为覆盖了十二指肠和空肠上段粘膜,也可以减少酒精在十二指肠和空肠上段粘膜的吸收从而减少酒精中毒;因为覆盖了十二指肠和空肠上段粘膜,也可以保护十二指肠和空肠上段从而预防或/和治疗十二指肠或/和空肠炎症或/和溃疡。依粘附材料在体内逐渐降解或/和溶蚀或/和溶出的时间,确定叠加服用的量与周期。
提供一种胃溶定位速释生物粘附剂,与现有技术相比(发明专利“缩胃手术中使用的组织传送器以及相关使用方法”;发明专利“可松开的胃成形术环”;发明专利“单一控制的胃成形术环”;杨柯君.可调节胃束带减肥手术的优点. 上海医药, 2012,33(8):11;汤深等.肥胖症胃内水球疗法的临床研究.中国医药科学,2011,1(6):23-24;梅力文等. 胃内水球治疗肥胖症患者的疗效与安全性评估.中华医学杂志,2007,87(6):388-391)等,该定位速释生物粘附剂的应用,被使用者(肥胖病患者、糖尿病患者等人群)不必去医院、不必手术、不必用内镜、没有痛苦,只需经口服,服用后,pH敏感的包衣材料依胃肠道内的pH值差异将所述的胃溶速释生物粘附剂(微粒或/和胶囊或/和片剂)定位传递到胃部,到达胃部的胃溶速释生物粘附剂在胃pH环境中包衣材料迅速或/和突跃降解。在胃腔内,所述的胃溶速释生物粘附剂中的粘附材料迅速充分完全地释放、崩解、漂浮、溶出、溶胀(压制成片剂的定位速释生物粘附剂因有速释崩解剂也迅速充分完全地释放、崩解、漂浮、溶出、溶胀),触及胃粘膜就与膜粘蛋白或/和粘膜上皮细胞等之间的相互作用而即粘附其上,直至全部粘附、覆盖胃粘膜或/和嵌入粘膜皱褶谷缝中;胃幽门部在减少十二指肠内容物反流的同时,也进一步延长了粘附材料在胃部停留的时间。这样,粘附材料粘附覆盖在胃粘膜上,即可减少胃的吸收。依粘附材料在体内逐渐降解或/和溶蚀或/和溶出的时间,确定叠加服用的量与周期。
提供一种胃溶或/和肠溶定位速释生物粘附剂,与现有技术相比(发明专利“一种解酒口服药物的组方及制备工艺”;发明专利“一种防醉解酒组合物及其制备方法”;发明专利“口腔吸收固体解酒泡腾制剂”)等,本发明的产品经口服用后,pH敏感的包衣材料依胃肠道内的pH值差异将所述的胃溶或/和肠溶速释生物粘附剂(微粒或/和胶囊或/和片剂)定位传递到胃部或/和十二指肠及空肠,到达胃部或/和十二指肠及空肠的胃溶或/和肠溶速释生物粘附剂在相应pH环境中包衣材料迅速或/和突跃降解。在胃腔或/和十二指肠及空肠腔内,所述的胃溶或/和肠溶速释生物粘附剂中的粘附材料迅速充分完全地释放、崩解、漂浮、溶出、溶胀(压制成片剂的定位速释生物粘附剂因有速释崩解剂也迅速充分完全地释放、崩解、漂浮、溶出、溶胀),触及胃或/和十二指肠及空肠粘膜就与膜粘蛋白或/和粘膜上皮细胞等之间的相互作用而即粘附其上,直至全部粘附、覆盖胃或/和十二指肠及空肠粘膜或/和嵌入粘膜皱褶谷缝中。这样,所述的胃溶或/和肠溶速释生物粘附剂只是粘附覆盖在胃或/和十二指肠及空肠粘膜上,既不吸收,也期前主动阻止了胃或/和十二指肠及空肠对酒的吸收;因为覆盖了胃或/和十二指肠及空肠粘膜,也可以保护胃或/和十二指肠及空肠粘膜从而预防或/和治疗胃或/和十二指肠及空肠炎或/和溃疡。依粘附材料在体内逐渐降解或/和溶蚀或/和溶出的时间,确定叠加服用的量与周期。
附图说明
图1(定位速释生物粘附片)和图2(定位速释生物粘附胶囊)是本发明的结构示意图。
图1(定位速释生物粘附片)中标号所表示的部件或部位为:1-生物粘附微粒;2-速释崩解剂或/和稀释剂或/和润滑剂或/和润湿剂等;3-胃溶或肠溶包衣。
图2(定位速释生物粘附胶囊)中标号所表示的部件或部位为:1-生物粘附微粒;2-抗粘剂或/和稀释剂或/和润滑剂或/和崩解剂等;3-胃溶或肠溶胶囊壳。
具体实施方式
下面结合具体实例对本发明作进一步说明:
实施例1
微粒的制备:1份 10%乙基纤维素-卡泊姆934P共聚物无水乙醇溶解液, 10℃水浴搅拌20min,缓慢匀速滴入到5份10℃的3%司盘85的液体石蜡中,搅拌30 min,60℃减压挥发去除乙醇,立即冰浴,冷却成固体,离心分离液体石蜡,沉淀,石油醚洗涤,37℃干燥箱中干燥24 h,过100目筛,不可过200目筛。光学显微镜下观察形状。
实施例2
微粒的肠溶包衣:制得的微粒置流化床包衣装置中沸腾流化, 喷枪喷洒6%丙烯酸树脂的乙醇液,鼓风干燥,排气口排出挥发溶剂,得包衣厚度均匀、无粘连的肠溶包衣微粒。
实施例3
直接压片:1份卡泊姆934P,1份羧甲基纤维素钠2000cp,均匀混合,粉末直接压片,厚度1mm,直径3mm,硬度约4kg/mm2。也可以湿法制粒压片,粘合剂可选用5%PVP K30的70%乙醇溶液,润滑剂可选用硬脂酸镁(3%),填充剂可选用预胶化淀粉。
实施例4
微粒的压片:原辅料过100目筛,混匀,加粘合剂10%PVP水溶液制软材,制粒,60℃干燥1h;加入硬脂酸镁或/和稀释剂或/和润湿剂等,整粒,压片即得。
实施例5
肠溶包衣胶囊及微粒的填充:高效包衣机,喷嘴直径l mm,雾化压力0.1MPa,风量60-80m3/h,物料温度23-25℃,喷液速度1.5-3.5g/min,数显千分尺测定厚度,25℃下熟化30-50 min,包衣完成,取出肠溶包衣胶囊,室温干燥。灌装肠溶空心胶囊,10%乙基纤维素溶液封口,置干燥器备用。可加入适量抗粘剂硬脂酸镁或二氧化硅等,或稀释剂、润滑剂、崩解剂等。
实施例6
液中干燥法制备微粒:1.5g丙交酯-聚乙二醇共聚物(PELA),丙交酯:聚乙二醇重量比为90:10,聚乙二醇分子量6000,20ml无水乙醇溶解, 此为内相;2%司盘85的液体石蜡100 ml,此为外相;磁力高速搅拌下,内相缓慢滴入外相,60℃减压除去乙醇,立即冰浴,冷却成固体;离心分离液体石蜡,沉淀,石油醚洗涤,真空干燥;过100目筛, 不可过200目筛。光学显微镜下观察形状。
实施例7
单凝聚法制备微粒:分子量5万的A型明胶,配置成5%溶液,45℃中,搅拌中加入凝聚剂硫酸钠,静置,分离,用冷异丙醇洗后,用10%甲醛的异丙醇液交联固化,脱水,真空干燥,得微粒。其间,可以水为稀释剂,经反复凝聚与解凝聚,光学显微镜下观察形状,直到形成适宜形状,再交联固化。
实施例8
复凝聚法制备微粒: 10%明胶,10%阿拉伯胶,80%水的混合液,加水逐渐稀释,光学显微镜下观察形状,直到形成适宜形状,再交联固化。
实施例9
调节温度法制备微粒:聚异丁烯,乙基纤维素,环己烷组成三元系统,80℃溶解成均匀溶液,缓慢冷却至45℃,再迅速冷却至25℃,即成微粒。
实施例10
物理化学法制备明胶纳米球:300g/L明胶溶液置入等量芝麻油中乳化,冰浴乳液,使明胶乳滴胶凝,丙酮稀释,50nm滤膜过滤,丙酮漂洗纳米球上的油,10%甲醛的丙酮液交联,10min,干燥即得。
实施例11
沉淀法制备PLGA纳米粒:100 mg PLGA超声溶于6 ml丙酮,磁力搅拌下滴入40 ml的0.03%卡泊姆水溶液中,室温搅拌500 rpm,至有机溶剂挥尽,4℃、15000 rpm离心30 min,弃上清,去除残余表面活性剂,沉淀物复溶于Milipore水中,3次水洗,干燥,即得PLGA纳米粒。
实施例12
离子交联法制备微粒:壳聚糖溶于稀醋酸水溶液,过夜溶胀,配成0.5%(w/v)的壳聚糖溶液,三聚磷酸钠溶于蒸馏水,配成0.5%(w/v)的溶液,不断磁力搅拌,以滴速约为3ml/min将三聚磷酸钠液加入壳聚糖液中,溶液由澄清渐变为淡蓝色乳光,根据乳光判断纳米粒的形成。
实施例13
静电喷雾法制备微粒:常温,将PLGA溶解在三氟乙醇中48hr,磁力搅拌,15%w/v,将此溶液转入连有高压发生器的微量注射泵中,调节电压V 5-35kV,接收距离L 9cm,溶液流速f 0.6ml/h,电喷,铝箔接收板或载玻片接收所得微粒,干燥箱中干燥2d,即得纳米粒。扫描电镜观察所制微粒形貌。
实施例14
速释片的制备:碳酸氢钠:氢氧化镁=1:2,硬脂酸镁1%、交联羧甲基纤维素钠3%、Starch 1500 10%,100目过筛,将上述制备的微粒适量,全部混合均匀,直接压片,硬度为6 kg/mm2。
实施例15
速释片的制备:甘露醇40%、微晶纤维素35%、适量乳糖,过100目筛,等量递增混匀,加5%聚乙烯吡咯烷酮K30溶液为黏合剂,制粒,60℃烘干1 h,整粒,再与适量羧甲基纤维素钠、微粉硅胶混匀,压片。
实施例16
胃溶包衣:将速释片置包衣锅内,包衣锅倾角45o,进风温度35±5℃,喷枪雾化空气压力414KPa,喷雾速率10g/min,速释片温度控制在25±2℃,转速15r/min。
实施例17
胃溶包衣:取pH敏感点在1-2的胃溶型丙烯酸树脂(Ⅵ号),用丙酮/乙醇 (1/1,v /v)配成2.0%的溶液,附加剂用量10-20%,混匀,调节包衣增重为3%。调节包衣锅转速,使片芯呈抛物线滚动、旋转打磨,约60±5 r/min。吹风机进风预热片芯,温度约50℃,调节进风位置,出风速度,使包衣液均匀喷出。15min后,观察片芯,边缘光滑,无缺损或裂片,包衣片不粘片,衣膜均匀平整;包衣完毕,取出,约60℃烘箱干燥;称重,以包衣增重百分比作为包衣控制指标。
实施例18
微粒的胃溶包衣:制得的微粒置流化床包衣装置中沸腾流化, 喷枪喷洒5-7%的乙醇羟丙基甲基纤维素液,鼓风干燥,排气口排出挥发溶剂,得包衣厚度均匀、无粘连的胃溶包衣微粒。
实施例19
胃溶包衣胶囊及微粒的填充:高效包衣机,喷嘴直径0.5-l.5 mm,雾化压力0.1MPa,风量60-80m3/h,物料温度23-25℃,喷液速度1.5-2.5g/min,数显千分尺测定厚度,25℃下熟化30-40 min,包衣完成,取出胃溶包衣胶囊,室温干燥。灌装胃溶空心胶囊,10%乙基纤维素溶液封口,置干燥器备用。可加入适量抗粘剂硬脂酸镁或二氧化硅等,或稀释剂、润滑剂、崩解剂等。
实施例20
肠溶速释片崩解测定:参考国家食品药品监督管理局药品审评中心的静态方法,将筛篮(孔内径400μm)放入装有2ml人工肠液的试管中,再垂直放入37℃水浴中,待试管内温上升后,将1片肠溶速释片置筛篮中,从肠溶速释片接触人工肠液开始计时,至完全崩解停止,立刻将筛篮提离试管,筛网上无明显留存,测试6片,均<15s。
实施例21
胃溶速释片崩解测定:参考国家食品药品监督管理局药品审评中心的静态方法,将筛篮(孔内径400μm)放入装有2ml人工胃液的试管中,再垂直放入37℃水浴中,待试管内温上升后,将1片胃溶速释片置筛篮中,从胃溶速释片接触人工胃液开始计时,至完全崩解停止,立刻将筛篮提离试管,筛网上无明显留存,测试6片,均<15s。
实施例22
大鼠体内定位试验:SD大鼠,30只,体重216.37±17.53g,禁食5h,200粒肠溶速释生物粘附微粒用水灌胃,分别在灌胃后即刻,10’,20’后处死,打开腹腔,从贲门起锐性分离暴露胃肠腔,至回盲处,肉眼观察肠溶速释生物粘附微粒在胃肠道的分布。结果显示,灌胃后即刻胃中完整和少量溶胀肠溶速释生物粘附微粒160.70±17.33粒,十二指肠溶胀或溶出肠溶速释生物粘附微粒35.90±15.47粒,灌胃后10’胃中完整和少量溶胀肠溶速释生物粘附微粒1.40±1.96粒,十二指肠溶胀或溶出肠溶速释生物粘附微粒186.40±7.76粒,灌胃后20’胃中完整和少量溶胀肠溶速释生物粘附微粒0.70±0.82粒,十二指肠溶胀或溶出肠溶速释生物粘附微粒191.50±4.03粒。可见,所述的肠溶速释生物粘附剂在十二指肠定位溶出。
实施例23
大鼠体内定位试验:SD大鼠,20只,体重223.17±20.04g,禁食5h,200粒胃溶速释生物粘附微粒用水灌胃,分别在灌胃后5’,15’,打开腹腔,从贲门起锐性分离暴露胃肠腔,肉眼观察胃溶速释生物粘附微粒在胃肠道的分布。结果显示,灌胃后5’,胃中溶胀或溶出胃溶速释生物粘附微粒190.92±13.12粒,灌胃后15’胃中溶胀或溶出肠溶速释生物粘附微粒193.75±7.84粒。可见,所述的胃溶速释生物粘附剂在胃部定位溶出。
实施例24
急性毒性试验:昆明鼠20只,体重22.75±2.63g,随机分为2组,试验组ip生物粘附材料浸提液,50ml/Kg,对照组ip等量生理盐水。注射后24h、48h、72h观察一般状况、毒性反应和死亡动物数。结果显示,所有试验组动物均无运动迟缓、体重下降、腹泻、瘫痪、呼吸抑制、惊厥、死亡等体征。
实施例25
亚急性毒性试验:SD大鼠24只,体重214.61±18.72g,随机分为2组。生物粘附材料细粉,生理盐水配成5%混悬液,qod 上午9时 ig,对照组ig等量生理盐水。观察一般状况和体重,2W、4W时每组各处死6只,取心、肝、肾、脾组织,称重,并固定作病理组织切片,SPSS12.0统计分析软件分析器官指数(器官重量/动物重量),组间采用方差分析,组内采用t检验,以p<0.05为差异有显著性意义。结果显示,所有试验组动物均无运动迟缓、体重下降等体征,试验组器官指数:心脏0.454±0.062,肝脏3.203±0.254,肾脏0.869±0.077,脾脏0.269±0.085,对照组器官指数:心脏0.463±0.039,肝脏3.317±0.472,肾脏0.878±0.071,脾脏0.273±0.064,与对照组相比,心、肝、肾、脾各器官指数的差异均无显著性意义(P>0.05)。病理组织切片未发现明显异常。
实施例26
皮肤刺激试验:新西兰兔3只,体重2.75±0.13kg,无菌生物粘附材料细粉10g,加入50ml生理盐水,高温高压消毒,37℃浸提72h,2500rpm离心,5min,取上清。脊背两侧备皮,面积约10×10cm,一侧10个位点用浸提液id,0.5ml,另一侧等量生理盐水,观察各位点在注射后lh、24h、48h、72h后体征。结果显示,注射后lh、24h、48h、72h试验侧及对照侧均无明显红肿、溃烂及渗液等体征出现,未见明显皮肤刺激症状。
实施例27
离体胃粘膜粘附试验:昆明鼠8只,体重21.36±2.41g,禁食24h(供水),颈椎脱位处死,立即取胃,自贲门沿胃大弯切开至幽门,平铺于载玻片,均匀铺撒胃溶定位速释生物粘附微粒,置饱和氯化钠溶液容器中,密闭保湿10min,取出,用pH1.3的盐酸氯化钠溶液20ml/min冲洗5min,观察微粒脱落面积,并等距离数码拍照,必要时图像分析比较脱落面积。结果显示,仅肉眼观察即胃溶定位速释生物粘附微粒无明显脱落。
实施例28
离体胃粘膜粘附试验: SD大鼠10只,体重227.83±19.41g,禁食24h(供水),同上取胃,将胃溶速释生物粘附剂压成平片,用人工胃液润湿10 min后,桥连扭力天平并固定,天平指针调零。升降平台放置存有胃粘膜的培养皿(保湿),调节升降平台,使胃粘膜恰与润湿后的胃溶速释生物粘附剂接触粘附,10 min后,予胃溶速释生物粘附剂2mg/s拉力,直至粘膜与胃溶速释生物粘附剂恰好分开,记录天平读数。结果显示,胃溶速释生物粘附剂对胃粘膜具有良好粘附作用。
实施例29
离体肠粘膜粘附试验: SD大鼠10只,体重231.42±15.89g,禁食24h(供水),颈椎脱位处死,立即取十二指肠至空肠上段,平铺,pH6.8的磷酸盐缓冲液冲洗,置饱和氯化钠溶液容器中,密闭保湿。将肠溶速释生物粘附剂压成平片,用pH6.8的磷酸盐缓冲液润湿10 min后,桥连扭力天平并固定,天平指针调零。升降平台放置存有小肠粘膜的培养皿(保湿),调节升降平台,使小肠粘膜恰与润湿后的肠溶速释生物粘附剂接触粘附,10 min后,予肠溶速释生物粘附剂2mg/s拉力,直至粘膜与肠溶速释生物粘附剂恰好分开,记录天平读数。结果显示,肠溶速释生物粘附剂对十二指肠至空肠上段粘膜具有良好粘附作用。
实施例30
在体灌注粘膜粘附试验(肠溶):SD大鼠6只,体重253.10±19.24g,禁食24h(供水),乌拉坦麻醉,腹部中线切开,贲门部结扎,钝性分离胃、小肠整个肠段,冲洗内容物,远端结扎,胃近端与小肠远端两端分别接玻璃管,胃近端玻璃管接蠕动泵。取肠溶速释生物粘附微粒200粒,混悬于100 ml生理盐水中,将肠溶速释生物粘附微粒混悬液灌入,收集流出物并计数流出肠溶速释生物粘附微粒粒数,计算不同部位的包衣微粒滞留率。肠溶速释生物粘附微粒在不同部位的粘附性能不同,在胃、小肠的粘附性能分别为3.53±0.21%,87.36±5.59%。
实施例31
在体灌注粘膜粘附试验(胃溶):SD大鼠6只,体重244.31±17.37g,禁食24h(供水),乌拉坦麻醉,腹部中线切开,贲门部结扎,钝性分离胃、小肠整个肠段,冲洗内容物,远端结扎,胃近端与小肠远端两端分别接玻璃管,胃近端玻璃管接蠕动泵。取胃溶速释生物粘附微粒200粒,混悬于100 ml生理盐水中,将胃溶速释生物粘附微粒混悬液灌入,收集流出物并计数流出胃溶速释生物粘附微粒粒数,计算不同部位的包衣微粒滞留率。胃溶速释生物粘附微粒在不同部位的粘附性能不同,在胃、小肠的粘附性能分别为90.13±3.74%,8.45±0.67%。
实施例32
离体灌注粘膜粘附试验(肠溶):SD大鼠10只,体重230.07±15.83g,颈椎脱位处死,腹部中线切开,取出十二指肠,用pH6.8的磷酸盐缓冲液冲洗内容物,并附于倾斜的固定管中,将微粒混悬液从斜管上口滴入,从下口记录洗脱下来的微粒数,按滞留率的公式计算微粒滞留率,微粒滞留率为85.15±7.46%。
实施例33
对猪小肠粘附性能的测定:巴马猪小肠,磷酸盐缓冲液冲洗,浆膜侧固定于培养皿,培养皿固定于电子天平,磷酸盐缓冲液润湿足量肠溶粘附微粒,2min,压力面板5g压力下与小肠粘膜接触,5min,缓慢匀速调节压力面板,移除压力并分离,记录肠溶粘附微粒粘膜恰好分离时天平读数,将所记录克数转换为以牛顿为单位再除以粘附面面积即得粘附力。结果显示,肠溶粘附微粒对粘膜具有良好粘附作用。
实施例34
防治酒精中毒:昆明鼠20只,体重23.47±2.11g,禁食12 h,随机分为2组:生物粘附剂组,对照组。生物粘附剂组先以20g/kg体重的肠溶速释生物粘附剂灌胃,后以20g/kg体重的胃溶速释生物粘附剂灌胃,对照组以等容积生理盐水灌胃,30 min后,各组以酒精度56%(v/v)的二锅头酒灌胃,10ml/kg体重,记录翻正反射消失及时间(灌酒后,将其仰卧,若保持30s以上, 则为翻正反射消失, 即醉酒,反之为未醉)。结果显示,生物粘附剂组有7只未醉,而对照组的10只均醉酒。
实施例35
防治胃与肠粘膜炎症或/和溃疡:昆明鼠40只,体重25.13±2.79g,随机分为4组(A对照组,B对照组,先生物粘附剂组,后生物粘附剂组),禁食12 h,先生物粘附剂组先以20g/kg体重的肠溶速释生物粘附剂灌胃,后以20g/kg体重的胃溶速释生物粘附剂灌胃,A对照组以等容积生理盐水灌胃;各组以酒精度56%(v/v)的二锅头酒灌胃,15mL/kg体重;60min后,后生物粘附剂组先以20g/kg体重的肠溶速释生物粘附剂灌胃,再以20g/kg体重的胃溶速释生物粘附剂灌胃,B对照组以等容积生理盐水灌胃;5h后,颈椎脱位处死,腹部中线切开,取出胃和十二指肠,沿胃大弯剪开,生理盐水漂洗, 滤纸吸干,肉眼观察粘膜损伤情况,剪取胃粘膜与十二指肠粘膜,3.7%多聚甲醛固定,常规石蜡包埋,切片,HE染色,光镜下观察胃粘膜和十二指肠粘膜组织病理变化。结果显示,肉眼见先生物粘附剂组的胃粘膜和十二指肠粘膜覆盖有生物粘附剂薄层且无明显损伤,后生物粘附剂组的胃粘膜和十二指肠粘膜覆盖有生物粘附剂薄层且可见轻度损伤,A对照组与对B照组的胃粘膜和十二指肠粘膜明显可见损伤,且B对照组甚些;病理切片见对A照组与B对照组的胃粘膜和十二指肠粘膜广泛充血水肿,炎细胞浸润,以中性粒细胞为主,上皮细胞坏死脱落,B对照组粘膜糜烂溃疡、出血坏死多些,先生物粘附剂组的胃粘膜和十二指肠粘膜组织结构完整,腺体排列整齐,层次清楚,后生物粘附剂组的胃粘膜和十二指肠粘膜下层可见水肿、炎细胞浸润。
实施例36
防治肥胖:21 d断乳SD鼠,雄性,20只,体重54.77±6.13g,随机分为2组(对照组,生物粘附剂组),2组均喂养高脂高营养饲料,3周,其间,生物粘附剂组先以20g/kg体重的肠溶速释生物粘附剂灌胃,再以20g/kg体重的胃溶速释生物粘附剂灌胃,bid,对照组以等容积生理盐水灌胃。SPSS12.0统计分析软件分析,组间采用方差分析,组内采用t检验,以p<0.05为差异有显著性意义。喂养高脂高营养饲料3周后,对照组肥胖明显(136.25±15.08g),生物粘附剂组无明显肥胖(109.84±12.23g),2组的差异有极显著性意义(P<0.01)。
实施例37
防治肥胖:21 d断乳SD鼠,雄性,20只,体重52.96±5.87g,随机分为2组(对照组,生物粘附剂组),前3周,2组均喂养高脂高营养饲料,后3周,2组均改喂普通饲料。在后3周起,生物粘附剂组先以20g/kg体重的肠溶速释生物粘附剂灌胃,再以20g/kg体重的胃溶速释生物粘附剂灌胃,bid,对照组以等容积生理盐水灌胃。SPSS12.0统计分析软件分析,组间采用方差分析,组内采用t检验,以p<0.05为差异有显著性意义。结果显示,对照组体重为286.13±19.45g,生物粘附剂组体重为247.23±25.76g,2组的差异有极显著性意义(P<0.01)。
实施例38
防治糖尿病:SD鼠,雄性,30只,体重224.14±9.92g,饲养1周,观察大鼠的体重、血糖等生理指标,使其适应新环境,利于造模。1周后,开始造模,禁食6h。避光和冰浴条件下,柠檬酸缓冲液配制STZ,50mg/kg ip,注射后在注射部位涂抹少许金霉素软膏。注射后即刻可进水,4h后,开始进食。72h后,测血糖,血糖值≥16.7mM/L的,确定为造模成功。随机取造模成功SD鼠20只,随机分为2组(对照组,生物粘附剂组),生物粘附剂组先以20g/kg体重的肠溶速释生物粘附剂灌胃,再以20g/kg体重的胃溶速释生物粘附剂灌胃,bid,对照组以等容积生理盐水灌胃。SPSS12.0统计分析软件分析,组间采用方差分析,组内采用t检验,以p<0.05为差异有显著性意义。6周后,生物粘附剂组血糖值为9.43±3.75mM/L,对照组血糖值为25.71±5.93mM/L,2组的差异有极显著性意义(P<0.01)。
本发明未涉及部分包含相同的现有技术,或可以采用现有技术加以实现。
Claims (12)
1.一种定位速释生物粘附剂,其特征在于用生物相容的生物粘附材料制备成微粒,外加速释崩解剂,压片后肠溶包衣,或将微粒肠溶包衣,或填充至肠溶空心胶囊,或生物粘附材料、速释崩解剂等附加剂直接压片后肠溶包衣,服用后粘附覆盖十二指肠及空肠上段粘膜,可以预防或/和治疗糖尿病和肥胖病、减弱酒精吸收,也可预防或/和治疗十二指肠炎症或/和溃疡。
2.一种定位速释生物粘附剂,其特征在于用生物相容的生物粘附材料制备成微粒,外加速释崩解剂,压片后胃溶包衣,或将微粒胃溶包衣,或填充至胃溶空心胶囊,或生物粘附材料、速释崩解剂等附加剂直接压片后胃溶包衣,服用后粘附覆盖胃粘膜,可以减弱胃部酒精吸收、预防或/和治疗肥胖病,也可预防或/和治疗胃炎或/和溃疡。
3.根据权利要求1所述的定位速释生物粘附剂,其中生物相容的生物粘附材料包括但不限于卡波姆(CP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、乙二胺改性聚乳酸(EMPLA)、聚四氟乙烯、聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)、聚乳酸-己内酯(PCL-b-LA)、聚ε-己内酯(PCL)、硅油、硅橡胶、聚酯-聚醚共聚物、接枝聚乳酸、明胶、白芨胶、海藻酸盐、纤维素衍生物、壳聚糖、外源凝集素(植物血凝素)、西红柿凝集素、N-(2-羟丙基)甲基丙烯胺共聚物等材料。
4.根据权利要求1所述的定位速释生物粘附剂,其中速释崩解剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠CMC-Na、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠CMS-Na、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁、海藻酸盐、预凝胶淀粉、葡聚糖等材料及其交联。
5.根据权利要求1所述的定位速释生物粘附剂,其中肠溶包衣材料包括但不限于Eudragit L型、Eudragit S型、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、1,2,4-苯三甲酸醋酸纤维素(CAT)、琥珀酸醋酸纤维素(CAS)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、l,2,4-苯三甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCT)、琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、PAVHB、海藻酸钙、乙醇接枝苯乙烯马来酸酐共聚物、壳聚糖、海藻酸钠、pH敏感水凝胶聚甲基丙烯酸(PMAA)、瓜胶/聚丙烯酸(GG/PAA)、丙烯酸和丙烯酰胺共聚接枝半纤维素水凝胶、羧甲基壳聚糖水凝胶(CMCSG)、甲基丙烯酸多聚物、乙基纤维素、欧巴代、丙烯酸树脂II号III号及Ⅳ号等材料。
6.根据权利要求1所述的定位速释生物粘附剂,其微粒的制备包括但不限于溶剂挥发法、喷雾干燥法、相分离法、电喷法和声波激发雾化法等方法;其制备步骤可以是a用生物相容的生物粘附材料制备成微粒,外加速释崩解剂等附加剂,压片,肠溶包衣;b用生物相容的生物粘附材料制备成微粒,将该微粒直接肠溶包衣;c用生物相容的生物粘附材料制备成微粒,将该微粒与附加剂一起填充至肠溶空心胶囊;d用生物相容的生物粘附材料制备成微粒,将该微粒与速释崩解剂等附加剂一起直接压片,肠溶包衣。
7.根据权利要求2所述的定位速释生物粘附剂,其中生物相容的生物粘附材料包括但不限于卡波姆(CP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、乙二胺改性聚乳酸(EMPLA)、聚四氟乙烯、聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)、聚乳酸-己内酯(PCL-b-LA)、聚ε-己内酯(PCL)、硅油、硅橡胶、聚酯-聚醚共聚物、接枝聚乳酸、明胶、白芨胶、海藻酸盐、纤维素衍生物、壳聚糖、外源凝集素(植物血凝素)、西红柿凝集素、N-(2-羟丙基)甲基丙烯胺共聚物等材料。
8.根据权利要求2所述的定位速释生物粘附剂,其中速释崩解剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠CMC-Na、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠CMS-Na、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁、海藻酸盐、预凝胶淀粉、葡聚糖等材料及其交联。
9.根据权利要求2所述的定位速释生物粘附剂,其中胃溶包衣材料包括但不限于羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、聚乙烯醇(PVA)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯缩乙醛二乙胺醋酸酯(AEA)、Eudragit E型、胃溶型丙烯酸树脂等材料。
10.根据权利要求2所述的定位速释生物粘附剂,其微粒的制备包括但不限于溶剂挥发法、喷雾干燥法、相分离法、电喷法和声波激发雾化法等方法;其制备步骤可以是a用生物相容的生物粘附材料制备成微粒,外加速释崩解剂等附加剂,压片,胃溶包衣;b用生物相容的生物粘附材料制备成微粒,将该微粒直接胃溶包衣;c用生物相容的生物粘附材料制备成微粒,将该微粒与附加剂一起填充至胃溶空心胶囊;d用生物相容的生物粘附材料制备成微粒,将该微粒与速释崩解剂等附加剂一起直接压片,胃溶包衣。
11.根据权利要求1所述的定位速释生物粘附剂,其特征在于可以制备成预防或/和治疗糖尿病和肥胖病、十二指肠炎症或/和溃疡以及减弱酒精吸收的医疗器械。
12.根据权利要求2所述的定位速释生物粘附剂,其特征在于可以制备成预防或/和治疗肥胖病、胃炎或/和溃疡以及减弱酒精吸收的医疗器械。
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Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014114255A2 (zh) * | 2013-01-28 | 2014-07-31 | Wan Ping | 一种定位速释生物粘附剂及应用 |
CN107684550A (zh) * | 2016-08-03 | 2018-02-13 | 徐天宏 | 糖尿病治疗产品及其制备与应用 |
CN107684551A (zh) * | 2016-08-03 | 2018-02-13 | 徐天宏 | 糖尿病或肥胖疾病治疗产品及其制备与应用 |
CN108295038A (zh) * | 2018-03-12 | 2018-07-20 | 江苏凌云药业股份有限公司 | 一种兽用肠溶组合物及其制备方法 |
CN112739392A (zh) * | 2018-08-01 | 2021-04-30 | 波士顿科学国际有限公司 | 药物释放涂层组合物 |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL296490A (en) | 2016-03-15 | 2022-11-01 | Acer Therapeutics Inc | Delicious compositions that include sodium phenylbutyrate and uses for them |
CN108976678B (zh) * | 2018-06-11 | 2021-02-05 | 河南城建学院 | Pbat微纳米纤维增强羧甲基壳聚糖/聚乙烯醇复合水凝胶的制备方法 |
CN112515085B (zh) * | 2020-11-30 | 2023-06-30 | 四川农业大学 | 一种新型保鲜卡及其制备方法 |
CN113209382B (zh) * | 2021-04-13 | 2022-07-29 | 浙江理工大学 | 一种三维网状壳聚糖缓释涂层及其制备方法 |
CN114794309B (zh) * | 2022-06-01 | 2023-07-28 | 江苏翼邦生物技术有限公司 | 一种含酸化剂的饲料添加剂及其制备方法和应用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101084921A (zh) * | 2007-06-12 | 2007-12-12 | 中南大学湘雅二医院 | 活性炭肠生物黏附制剂及其制备方法 |
CN101543482A (zh) * | 2009-05-06 | 2009-09-30 | 中南大学湘雅二医院 | 纳米碳酸钙肠溶生物粘附片及其制备方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6531152B1 (en) * | 1998-09-30 | 2003-03-11 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Immediate release gastrointestinal drug delivery system |
KR20040076203A (ko) * | 2003-02-24 | 2004-08-31 | 주식회사 엘지생명과학 | 음식물-약물 상호작용을 방지하기 위한 경구 투여용약제학적 조성물 및 방법 |
US20050249799A1 (en) * | 2004-03-03 | 2005-11-10 | Spherics, Inc. | Polymeric drug delivery system for hydrophobic drugs |
US20090053309A1 (en) * | 2007-08-24 | 2009-02-26 | Axiomedic Ltd., Gibraltar | Adhesive compositions for the treatment of xerostomia |
RU2518262C2 (ru) * | 2008-11-18 | 2014-06-10 | Уан С.Р.Л. | Способы и композиции для оптимизации веса и для улучшения уровня глюкозы в крови |
CN103070844A (zh) * | 2013-01-28 | 2013-05-01 | 万平 | 一种定位速释生物粘附剂及其应用 |
-
2013
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101084921A (zh) * | 2007-06-12 | 2007-12-12 | 中南大学湘雅二医院 | 活性炭肠生物黏附制剂及其制备方法 |
CN101543482A (zh) * | 2009-05-06 | 2009-09-30 | 中南大学湘雅二医院 | 纳米碳酸钙肠溶生物粘附片及其制备方法 |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014114255A2 (zh) * | 2013-01-28 | 2014-07-31 | Wan Ping | 一种定位速释生物粘附剂及应用 |
WO2014114255A3 (zh) * | 2013-01-28 | 2014-09-25 | Wan Ping | 一种定位速释生物粘附剂及应用 |
GB2524701A (en) * | 2013-01-28 | 2015-09-30 | Ping Wan | Positioning, quick-release bioadhesion agent and use |
CN107684550A (zh) * | 2016-08-03 | 2018-02-13 | 徐天宏 | 糖尿病治疗产品及其制备与应用 |
CN107684551A (zh) * | 2016-08-03 | 2018-02-13 | 徐天宏 | 糖尿病或肥胖疾病治疗产品及其制备与应用 |
CN108295038A (zh) * | 2018-03-12 | 2018-07-20 | 江苏凌云药业股份有限公司 | 一种兽用肠溶组合物及其制备方法 |
CN108295038B (zh) * | 2018-03-12 | 2020-08-28 | 江苏凌云药业股份有限公司 | 一种兽用肠溶组合物及其制备方法 |
CN112739392A (zh) * | 2018-08-01 | 2021-04-30 | 波士顿科学国际有限公司 | 药物释放涂层组合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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GB201513741D0 (en) | 2015-09-16 |
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