DE69732830T2

DE69732830T2 - Gastrointestinales wirkstoffverabreichungssystem

Info

Publication number: DE69732830T2
Application number: DE69732830T
Authority: DE
Inventors: Itzhak E. Lerner; Moshe Flashner; Adel Penhasi
Original assignee: Dexcel Pharma Technologies Ltd
Current assignee: Dexcel Pharma Technologies Ltd
Priority date: 1996-01-18
Filing date: 1997-01-17
Publication date: 2006-04-13
Anticipated expiration: 2017-01-18
Also published as: IL125042A; DE69732830D1; EP0877604A1; CN1208343A; AU713722B2; AU1206597A; US5840332A; EP0877604B1; ES2241031T3; MY133883A; ZA97405B; CZ295932B6; NZ324808A; AR005451A1; IL125042A0; JP4165905B2; CZ219898A3; JP2000503316A; ATE291417T1; WO1997025979A1

Description

Gebiet der Erfindung
Die Erfindung ist auf ein Arzneistoffabgabesystem zur Abgabe enteral verabreichter Pharmazeutika an spezifischen Stellen entlang dem Gastrointestinaltrakt gerichtet.
Hintergrund der Erfindung
Die spezifische Abgabe von Arzneistoffen in pharmazeutischen Zusammensetzungen an spezifische Ziele im Gastrointestinaltrakt ist wichtig bei der Behandlung einer breiten Spanne von Krankheiten und Zuständen. Das zielgerichtete Lenken von Arzneistoffen auf spezifische Bereiche entlang dem Gastrointestinaltrakt verschafft die Möglichkeit, Krankheiten lokal behandeln zu können, wodurch systemische Nebenwirkungen von Arzneistoffen oder eine unpraktische und schmerzhafte direkte Abgabe von Arzneistoffen vermieden werden. Weiterhin besteht ein wachsender Bedarf an der Abgabe von Arzneistoffen, die an spezifischen Bereichen des Gastrointestinaltrakts absorbiert werden. Eine solche spezifische Abgabe würde die Effizienz erhöhen und die Verringerung der wirksamen Mindestdosis ermöglichen.
Es besteht ein Bedarf an der Abgabe von Arzneistoffen an den Dünndarm, die mittels des Lymphsystems absorbiert werden können (Ritchel, W. A., Meth Find Ex. Clin. Pharmacol (Meth. Befundbeispiele der klinischen Pharmakologie) 13(4): 313–336(1991)). Makromoleküle, wie etwa Peptide, könnten durch Peyer-Plaques, die gleichermaßen in allen Segmenten des Dünndarms vorkommen, aufgenommen werden. Da Peyer-Plaques am meisten bei jungen Individuen vorkommen und durch altersbedingtes Verschwinden gekennzeichnet sind (Cornes, J., Gut ("Darm") 6: 230 (1965)), stellen sie bis zum mittleren Alter ein Zielgebiet für Absorption dar. Zielgerichtetes Lenken auf die Peyer-Plaques Flecke in einem bestimmten Segment des Dünndarms kann bei der Begrenzung zerstörerischer Nebenreaktionen nützlich sein.
Die Lymphdrainage des Dünndarms verschafft ein adsorptives Fenster und hat die Gestaltung von auf dieses Fenster gerichteten Abgabesystemen gefördert (Norimoto et al., Int. J. Pharm. (Internat. Journal der Pharmakologie) 14: 149–157 (1983)).
Es besteht auch ein Bedarf für die Abgabe von Arzneistoffen an den Grimmdarm, von denen berichtet wird, dass sie im Grimmdarm absorbierbar sind, wie etwa Steroide, Xanthine und andere. Dies würde die Effizienz erhöhen und die Verringerung der benötigten Effektivdosis ermöglichen (Godbillon, J. et al., British Journal of Clinical Pharmacology (Britisches Journal der klinischen Pharmakologie) 19: 1135 (1985); Antonin, K. et al., British Journal of Clinical Pharmacology 19: (Brit. Journal der klin. Pharmakologie) 1375 (1985); Fara, J. W., Third International Conference on Drug Absorption (Dritte internationale Konferenz zu Arzneistoffabsorption), Edinburgh (1988)). von Propranolol, Oxyprenolol, Metropolol, Timolol und Benazepril ist bekannt, dass sie vorzugsweise im Leerdarm absorbiert werden, während von Cimetidin, Furosemid, Hydrochlothiazid und Amoxicillin bekannt ist, dass sie vorzugsweise im Zwölffingerdarm absorbiert werden. Für eine Übersicht siehe Rubinstein, A., Biopharm. Drug Dispos. (Biophamazeut. Arzneistoffverteilung) 11: 465–475 (1990).
Die Behandlung örtlicher Krankheiten des Magens, Dünndarms und Dickdarms mit topisch aktiven Arzneistoffen ist ein weiterer Anreiz für standortspezifische Abgabe von Arzneistoffen an den Verdauungskanal.
Es besteht ein Bedarf am zielgerichteten Lenken von Arzneistoffen auf Dünn- und Dickdarm, die von den sauren Bedingungen oder Enzymen des Magens zerstört werden. Es besteht auch ein Bedarf, Arzneistoffe zielgerichtet auf Dünn- und Grimmdarm zu lenken, die eine örtliche Irritation im Magen hervorrufen.
Schließlich besteht ein Bedarf am zielgerichteten Lenken von Arzneistoffen zum Magen.
Das zielgerichtete Lenken von Arzneistoffen zu erwünschten Stellen im Verdauungskanal kann jedoch kompliziert sein.
Für die Abgabe an wünschenswerte Gebiete des Verdauungskanals sind verschiedene Faktoren zu berücksichtigen. Jeder Abschnitt des Verdauungskanals hat unterschiedliche Eigenschaften, die das Eindringen von Arzneistoffen durch die Membran behindern oder fördern können. Die folgenden Merkmale sind zu berücksichtigen:

1. Anatomisch – Oberflächenbereich, Epithel, Vorhandensein von Schleimzellen, venöse Drainage, Lymphdrainage;
2. Physiologische Eigenschaften – Absorptionswege, pH-wert, Motilität und Transitzeit, Enzyme;
3. Biochemische Eigenschaften – endogene Sekretion, pH-wert, Darmflora, Enzyme;
4. Mechanische Eigenschaften – Schleim- und wasserüberzugslagen und deren Umsatzrate;
5. Immunologische Eigenschaften – antigene Stimulation an der Epitheloberfläche.

In den derzeit in der Technik bekannten gesteuerten Freisetzungssystemen werden Arzneistoffe durch Diffusion und Erosion im gesamten Gastrointestinaltrakt freigesetzt. Bei Ankunft an einer Zielstelle kann ein großer Teil des Arzneistoffs bereits freigesetzt sein, wodurch nur ein kleiner Teil des Arzneistoffs für die lokale Abgabe übrigbleibt, oder er kann die Stelle zu einem signifikanten Grad nicht freigesetzt durchlaufen.
Gängige Techniken zum zielgerichteten Lenken von Arzneimitteln zum Magen sind auf dem Verständnis dessen basiert, dass eine perorale ununterbrochene Freisetzung und gesteuerte Freisetzung von der Dauer her durch die gastrointestinale Transitzeit, die in nahem Bezug zur Rate gastrischer Entleerung liegt, beschränkt sein kann. Herangehensweisen für die Verlängerung gastrischer Verweilzeit umfassen die Einarbeitung von Fettsäuren zur Verminderung gastrischer Entleerung (Groning R. et al., Drug Dev. Ind. Pharm. (Arzneistoffvorrichtungen Ind. Pharm.), ID: 527–39 (1984)) und die Verwendung bioadhäsiver Polymere. Solche Systeme sind unter Verwendung von Polymeren wie etwa Polycarbophyll, Natriumcarboxymethylzellulose, Tragakanthgum, Acrylaten und Methacrylaten, modifizierter Zellulosen und Polysaccharidgums entwickelt worden (Smart, J. D. et al., J. Pharm. Pharmacol. (Journal d. Pharmazie u. Pharmakologie) 36: 295 (1984)).
Ein anderes System für das zielgerichtete Lenken von Arzneistoffen zum Magen unter Vermeidung gastrischer Entleerung ist als ein hydrodynamisch gleichgewichtiges System bekannt. Dieses System ist basiert auf Kapseln oder Tabletten mit einer Schüttdichte, die niedriger ist als die gastrischen Fluids. Somit bleibt die Dosierungsform aufschwimmend im Magen. Diese Dosierungsformen bestehen aus 20–75% eines oder mehr Hydrokolloiden (z.B. Hydroxyethylzellulose und Hydroxypropylmethylzellulose (Sheth, P. R., Drug Dev. Ind. Pharm. 10: 313–39 (1983); Chien, Y. W., Drug Dev. Ind. Pharm. 9: 1291–330 (1983); Desai, S, und Bolton, S., Pharm. Res. (Pharm. Forschung) 10: 1321–5 (1993)).
Banakar (Amer. Pharm. (Amerikan. Pharm) 27.: 39–48 (1987)) beschreibt gastroaufblasbare Abgabevorrichtungen. Die Vorrichtungen enthalten eine oder mehrere aufblasbare Kammern, die mit Gas auf Körpertemperatur gefüllt sind (z.B. einer vergasenden Flüssigkeit oder einem gasbildenden Feststoff, wie etwa Bikarbonat oder Karbonat). Die Kammern sind in einer Plastikmatrix eingearbeitet und in Gelatine eingekapselt. Die Auflösung des Gelatineüberzugs bläst die Vorrichtung auf und die Arzneistoffdiffusion findet statt.
Bestimmte dieser Vorrichtungen enthalten Osmosedruckfächer, die osmotisch aktive Salze enthalten. Die Auflösung dieser Salze durch das gastrische Fluid pumpt den Arzneistoff heraus. Andere sind auf einer schwimmenden doppellagigen komprimierten Matrix basiert. (Ugani, H. M. et al., Int. J. Pharmaceut. (Internat. Journal der Pharmazeutik) 35: 157–64 (1987)). Eine der Schichten besteht aus einem hydrophilen Polymer und einer kohlendioxiderzeugenden Zusammensetzung. Das Kohlendioxid erhält die Schwimmfähigkeit aufrecht und die andere hydrophile Schicht setzt den Arzneistoff aus der Matrix frei.
Ein weiteres Verfahren zum zielgerichteten gastrischen Lenken von Arzneistoffen bezieht eine intragastrische Rückhalteform ein, die aus Polyethylen oder Polyethylengemisch hergestellt ist (Cargill, R. et al., Pharm. Res. (Pharm. Forschung) 5: 533–536 (1988); Cargill, R. et al., Pharm. Res. (Pharm. Forschung) 5: 506–509 (1989)).
Mechanismen zum zielgerichteten Lenken von Arzneistoffen zum Magen werden auch zur Abgabe von Arzneistoffen an den oberen Dünndarm verwendet. Das zielgerichtete Lenken auf andere Gebiete des Dünndarms bezieht jedoch mehrere zusätzliche Systeme ein. Der niedrige Magen-pH-Wert und das Vorhandensein gastrischer Enzyme haben zur Entwicklung enterischer Beschichtung geführt. Diese Beschichtung schützt die Magenschleimhaut vor Reizung durch Arzneistoffe. Die Beschichtung wird mit einer selektiv unlöslichen Substanz durchgeführt und schützt Arzneistoffe vor der Inaktivierung durch gastrische Enzyme und/oder niedrigen pH-Wert.
Die gebräuchlichsten enterischen Beschichtungen sind Methacrylsäure-Copolymere (Eudragits^TM), Zelluloseacetatphthalat, Zelluloseacetatsuccinat und Styrol-Maleinsäure-Copolymere (Ritschel, W. A., Angewandte Biopharmazie, Stuttgart (1973), Seiten 396–402; Agyilirah, G. A. et al., "Polymers for Enteric Coating Applications" (Polymere für darmlösliche Beschichtungsanwendungen), in Polymers for Controlled Drug Delivery (Polymere für kontrollierte Arzneistoffabgabe), Tarcha, P. J. (Hrsg.), CRC Press, (1991) Boca Raton, S. 39–66). Der signifikanteste Nachteil enterischer Beschichtung ist die Variabilität der gastrischen Entleerungszeit. Dies führt zu einer großen Schwankung von Arzneistoffgehalten im Blut.
Ein anderes Verfahren zum zielgerichteten Lenken von Arzneistoffen im Dünndarm ist Arzneistoffabsorption mittels des Lymphsystems. Kapillare und Lymphgefäße sind durchlässig für lipidlösliche Verbindungen und Anteile mit niedrigem Molekulargewicht (Magersohn, M., Modern Pharmaceutics (Moderne Pharmazeutik), Marcel Dekker, New York (1979), S. 23–85).
Makromoleküle (z.B. Peptide) können mittels Peyer-Plaques in das Lymphsystem absorbiert werden. Das zielgerichtete Lenken mittels Peyer-Plaques wird auch für die Absorption von Proteinen oder Peptiden in Betracht gezogen, die Antigene von Geweben unter Autoimmunangriff enthalten. An den Peyer-Plaques werden die Antigene für die Vorlage an regulierende T-Zellen bearbeitet. Die aktivierten T-Zellen migrieren zu dem entzündeten Gewebe, wobei Suppressorzytokine T-Zellen und etwaige andere Entzündungszellen neutralisieren. Dieses Verfahren wird derzeit der Untersuchung unterzogen (Ermak, T. H. et al., "Strategies for Oral Immunization and Induction of Gastric Immunity" (Strategien zur oralen Immunisierung und Herbeiführung gastrischer Immunität), in Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. (Veröffentl. d. Internat. Symposions zur kontroll. Freisetzung bioaktiven Materials) 22: 334 (1995).
Der Hauptnachteil des zielgerichteten Lenkens von Arzneistoffen/Peptiden zu Peyer-Plaques ist deren verringerte Verfügbarkeit über das mittlere Alter hinaus (Andreasen, Acta patrol. Microbiol. Scan. 49 (suppl): 81 (1943)).
Eine andere Herangehensweise an das zielgerichtete Lenken von Arzneistoffen zum Dünndarm bezieht die Verwendung von Verdauungssystem-Sorptionsförderern ein.
Es wurden Studien durchgeführt unter Verwendung langkettiger Fettsäuren einschließlich Linolensäure, Acylcarnitinen und Palmitocarnitin (Morimoto, K. et. al., Int. J. Pharmaceut. (Internat. Journal d. Pharmazeutik) 14: 49–57 (1983); Fix, J. A. et al., Aires J. Physiol. 14: G-332-40 (1986)).
Es wurden auch Bioklebstoffe verwendet, um den Darmtransit zu verlängern, wie bei Wangen-Abgabesystemen. Die Anhaftung an die Darmschleimhaut findet entweder durch mechanisches Ineinandergreifen oder andere Mechanismen statt (Longer, M. A. et al., Pharm. Int. (Pharm. Internat.) 7: 114–7 (1986)).
Arzneimittelträger für die Verlängerung gastrointestinaler Transitzeit sind ebenfalls in Entwicklung. Es wurde gezeigt, dass Triethanolaminmyristat die gastrointestinale Transitzeit erhöht und die Absorption von Riboflavin verbessert (Gronig, R. und Heun, G., Drug Dev. Ind. Pharm. 10: 527–539 (1984); Palin, K. J. et al., Int. J. Pharm. 19: 107–127 (1984)).
Die meisten dünndarmspezifischen Abgabesysteme sind noch stets experimentell, außer enterisch beschichteten Tabletten. Wie jedoch oben erörtert, kann enterische Beschichtung keine reproduzierbaren Arzneistoffgehalte im Blut verschaffen.
Aufgrund seines Standorts am distalen Teil des Verdauungskanals ist der Dickdarm besonders schwierig zu erreichen. Enterische Beschichtung wurde verwendet, um die Absorption im Magen zu umgehen und den Arzneistoff zum Dünndarm zu liefern. Die Abgabe ist auf den pH-Unterschieden zwischen diesen zwei Teilen des Verdauungskanals basiert (Ritchel, W. A. Angewandte Biopharmazie, Stuttgart Wissensch. Verlag (1973), S. 396–402; Agyilirah, G. A. und Banker, G. S., "Polymers for Enteric Coating Applications" (Polymere für dünndarmlösliche Beschichtungsanwendungen), in Polymers for Controlled Drug Delivery (Polymere für kontrollierte Arzneistoffabgabe), Tarcha, P. J. (Hrsg.), CRC Press, (1991) Boca Raton, S. 39–66). Es wurde jedoch demonstriert, dass die Blutgehalte enterischer Dosierungsformen aufgrund von Unterschieden in der gastrischen Entleerungsrate variabel und erratisch sind. Enterische Beschichtungen gestatten auch nicht das zielgerichtete Lenken von Arzneistoffen zu einem bestimmten Teil des Dünndarms auf eine wiederholbare Weise (Kenyon, C. J. et al., Int. J. Pharm. 112: 207–213 (1994); Ashford, M. et al., Int. J. Pharm. 91: 241–245 (1993)). Daher sind Abgabesysteme mit einem unterschiedlichen Freisetzungsmechanismus notwendig.
In derzeitigen Techniken zum zielgerichteten Lenken von Arzneistoffen zum Grimmdarm werden Feststoffrezepturen der gewünschten Arzneistoffmoleküle mit einem pH-beständigen Polymerüberzug beschichtet. Solche Rezepturen sind gleichartig zu enterischen beschichteten Rezepturen, die zur Abgabe von Arzneistoffen an das distale Ileum (Krummdarm) verwendet werden können. Enterische Beschichtungen umfassen bioabbaubare Polymere wie etwa Schellack und Zelluloseacetatphthalat. (Levine et al., Gastroenterology (Gastroenterologie) 92: 1037–1044 (1987)).
Im Gegensatz zu enterisch beschichteten Rezepturen sind die Rezepturen für Grimmdarmabgabe jedoch dazu entworfen, sowohl niedrigen als auch leicht basischen pH-Werten (etwa sieben) mehrere Stunden lang zu widerstehen. Es wird angenommen, dass sie während dieser Zeit den Magen und Dünndarm passieren und den Dickdarm erreichen, wo der Überzug sich auflöst und der Arzneistoff-Freisetzungsprozess in Gang gesetzt wird. Auf diese Weise sind Arzneistoffe wie etwa 5-Aminosalicylsäure (5-ASA) und manche Steroide an den Grimmdarm abgegeben worden. Die für diesen Zweck verwendeten Polymere sind üblicherweise Acrylsäurederivate oder Zellulosederivate wie etwa Zelluloseacetatphthalat, oder Ethylzellulose (Rasmussen, S. N. et al., Gastroenterology (Gastroenterologie) 83: 1062 (1982); Levine, D. S. et al., Gastroenterology 92: 1037 (1987); Mardini H. et al., Gut (Darm) 28: 1084–1089 (1987)).
Eine wichtige Einschränkung dieser Technik ist jedoch die Unsicherheit der Stelle und Umgebung, worin der Überzug abgebaut zu werden beginnt. Abhängig von dem gastrointestinalen Motilitätsmuster, das bei individuellen Patienten und in verschiedenen Krankheitsstadien breit variieren kann, kann der Abbau der Beschichtung tief im Grimmdarm oder innerhalb des Dünndarms stattfinden.
Das Vorhandensein von kurzkettigen Fettsäuren, Kohlendioxid und anderen Fermentationsprodukten, und Rückständen von Gallsäuren, senken den pH-Wert des Grimmdarms oft auf annähernd sechs (Stevens, C. E., Amer. J. Clin. Nutr. 31: S 161 (1978); McNeil, N. I. et al., Gut (Darm) 28: 707 (1987)). Diese Veränderung im pH-Wert stellt das sich Stützen auf den höheren pH-Wert des Grimmdarms als Auslöser in Frage.
Das US-Patent Nr. 4.627.850 (Deters et al.) offenbart eine osmotische Kapsel für die Abgabe eines Arzneistoffes mit gesteuerter Geschwindigkeit, die äußere und innere Wände umfasst, die jede aus einem unterschiedlichen Polymermaterial gebildet sind, wobei die innere Wand einen Raum definiert, der den Arzneistoff enthält, mit einem Durchgang durch die Wände, der das Äußere der äußeren Wand mit dem Inneren der inneren Wand verbindet.
Das US-Patent Nr. 4.904.474 (Theeuwes et al.) offenbart eine Grimmdarm-Arzneistoffabgabevorrichtung, die Mittel, um die Abgabe des Arzneistoffs im Dünndarm zu verzögern, und Mittel zur Abgabe des Arzneistoffs im Grimmdarm umfasst. Diese Vorrichtung umfasst osmotische Mittel, um das aktive pharmazeutische Mittel aus dem Fach, worin es enthalten ist, durch einen in besagtem Fach vorgesehenen Ausgang in den Grimmdarm zu zwingen. Die Mittel zur Verzögerung der Abgabe im Magen oder im Dünndarm sind pH-resistente Beschichtungen. Die Verzögerung in der Abgabe des Arzneistoffs ist zeitbasiert. Die Struktur ist so berechnet, dass der Inhalt des inneren, arzneistoffgefüllten Raums nicht hinausgezwungen wird, bevor die Vorrichtung den zuvor gewählten Zielbereich des Gastrointestinaltrakts erreicht hat.
Die Fähigkeit der Grimmdarmflora, Substrate abzubauen, die gegen Dünndarmverdauung resistent sind, wurde als ein alternatives Verfahren für Grimmdarmabgabe von Arzneistoffen studiert. Dieses Prinzip wurde genutzt, um laxierende Produkte abzugeben, hauptsächlich Sennosid und verwandte Verbindungen (Fairbairn, J. W., J. Pharm. Pharmacol. (Journal d. Pharmazie u. Pharmakologie) 1: 683 (1949); Hardcastle, J. D. et al., Gut (Darm) 11: 1038 (1970); Cummings, J. H., Gut (Darm) 15: 758 (1974)).
Ein traditionell bei der Behandlung entzündlicher Darmkrankheiten verwendeter Arzneistoff ist Sulfasalazin. Sulfasalazin ist zusammengesetzt aus dem antibakteriellen Sulfapyridin, mit einer Azobindung an das entzündungshemmende 5-ASA gebunden. Das 5-ASA ist für die klinische Wirkung verantwortlich (Khan, A. K. et al., Lancet (Lanzette) 2: 892 (1977)). Das Sulfasalazin ist ein Vor-Arzneistoff, der das aktive 5-ASA zum Grimmdarm befördert, wo bakterielle Azo-Reduktion das Molekül mit den gewünschten therapeutischen Eigenschaften freisetzt (Klitz, U., Clin. Pharmacokin. (Klin. Pharmakokin.) 10: 285 (1985)).
Mit den 5-ASA-Vorarzneistoffen (Sulfasalazin, Azodisalicylat und Salicylazobenzoesäure) wird die Freisetzung des Mutterarzneistoffs durch an dem Zielorgan befindliche bakterielle Enzyme vermittelt statt durch Enzyme der Zielgewebe. Die Wahrnehmung dessen, dass Enzyme, die charakteristisch für im Grimmdarm angesiedelte Mikroorganismen sind, Vor-Arzneistoffe und andere Moleküle zu aktiven therapeutischen Stoffen umwandeln können, führte zu einem Anstieg der Forschungsaktivität auf dem Gebiet von durch Mikroben gesteuerte Arzneistoffabgabe im Grimmdarm.
Während Beweise vorliegen, dass bestimmte Proteine und Peptide, wie etwa Interleukin-II, Interferon, keimzahlstimulierender Faktor, Tumornekrosefaktor und melanocytstimulierendes Hormon neue und wirksame Therapien für Krankheiten erzeugen können, die jetzt schlecht unter Kontrolle sind, wird die Akzeptanz dieser Proteine als Arzneistoffe derzeit durch die Abgabeverfahren eingeschränkt. Abgabe im Grimmdarm kann ein bevorzugter Verabreichungsweg für diese und andere neue Protein- und Peptidarzneistoffe sein.
Abgabe im Grimmdarm ist auch wichtig für das zielgerichtete Lenken von Arzneistoffen für die Behandlung entzündlicher Darmkrankheit und Colitis ulcerosa. Die derzeit erhältlichen enterisch verabreichten Rezepturen von Arzneistoffen, die für Grimmdarmabgabe entworfen sind, sind jedoch nicht für Langzeitverwendung bei Menschen zu gebrauchen, zum Teil aufgrund der potentiellen Toxizität der Azoverbindungen. Es besteht ein Bedarf für ein verbessertes Grimmdarmabgabesystem, das mit einer breiten Spanne von Arzneistoffen und bioaktiven Verbindungen verwendet werden kann.
In den noch nicht erteilten Anmeldungen Nr. 08/193.775 und 08/481.148, eingereicht am 10. Februar 1994 beziehungsweise 7. Juni 1995, ist eine Abgabevorrichtung offenbart, die einen Arzneistoff in Kombination mit einer Matrix umfasst, wobei die Matrix ein saccharidhaltiges Polymer umfasst. Die Matrix-Arzneistoff-Kombination kann beschichtet oder unbeschichtet sein. Das Polymer kann resistent für chemischen und enzymatischen Abbau im Magen und empfänglich für enzymatischen Abbau im Grimmdarm durch Grimmdarmbakterien sein. Ob die Matrix resistent gegen chemischen und enzymatischen Abbau im Magen ist oder nicht, der Mechanismus der Freisetzung von Arzneistoff im Grimmdarm wirkt durch Abbau der Matrix durch Grimmdarmbakterien und Freisetzung des in der Matrix eingebetteten Arzneistoffs als Ergebnis des Abbaus der Matrix durch Enzyme von Grimmdarmbakterien. Die Offenlegung dieser noch nicht erteilten Anmeldung wird hierin in ihrer Gänze als Referenz aufgenommen, aufgrund ihrer Lehre und Anleitung in Bezug auf die Verwendung und Herstellung von Grimmdarmabgabevorrichtungen.
Das europäische Patent 485840 (an Röhm GmbH), wofür die Anmeldung am 20. Mai 1992 veröffentlicht wurde, offenbart eine gastrointestinale Abgabevorrichtung, die, als Beschichtung, ein Gemisch eines Polysaccharids und Eudragit^TM enthält. Diese Rezeptur gestattet jedoch das rasche Eintreten von Flüssigkeit und das rasche Austreten von Arneistoff, sodass nicht wie bei der vorliegenden Erfindung eine kontrollierte Freisetzung des Arzneistoffs erzielt werden kann. Weiterhin liegt das Polysaccharid nicht in Partikelform vor. WO 92/00732, DE 4318375 A1 , EP 0595110 A1 , WO 91/07949 und EP 0453001 A1 offenbaren ebenfalls Arzneistoffabgabevorrichtungen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden diese Probleme jedoch überwunden, da die für die Erfindung verwendete Beschichtung die Arzneistofffreisetzung bis zu der vorbestimmten Zeit verhindert, wenn partikelförmige Teilchen in der Beschichtung genug aufgequollen sind, um die Arzneistofffreisetzung zu gestatten.
Zusammenfassung der Erfindung
In einem ersten Aspekt verschafft die Erfindung eine Arzneistoffabgabevorrichtung für lokalisierte Arzneistofffreisetzung im Gastrointestinaltrakt eines Tieres, umfassend:

a. einen Kern, der einen Arzneistoff und ein Kernmaterial umfasst; und
b. eine Beschichtung, die besagten Kern umgibt, wobei besagte Beschichtung eine Außenfläche besitzt,

Bevorzugte Merkmale der Vorrichtung sind in den abhängigen Ansprüchen hierin erläutert.
Die Erfindung ist auf ein Abgabesystem oder eine Vorrichtung für die zielgerichtete Abgabe an spezifische Stellen im Verdauungskanal gerichtet, das einen Kern und eine Beschichtung umfasst. Der Kern besteht aus einem Arzneistoff in Kombination mit einem Trägermaterial. Dieses Trägermaterial hat die Eigenschaft des Quellens bei Kontakt mit einem wässrigen Medium, wie etwa dem im Verdauungskanal vorgefundenen.
Die Form des Kerns umfasst Tabletten, Kapseln und Pellets, insbesondere komprimierte Tabletten und Matrixtabletten.
Die Beschichtung umfasst einen wasserunlöslichen hydrophoben Träger, in welchem ein hydrophiles, nicht wasserlösliches partikelförmiges Material eingebettet ist.
Diese Gestaltung gestattet das langsame Einbringen von Wasser oder einer wässrigen Flüssigkeit, wie etwa im Gastrointestinaltrakt, in die Vorrichtung. Wenn das Wasser die partikelförmige Materie erreicht, quillt die partikelförmige Materie auf. Die Partikel formen mit der Zeit Kanäle von dem äußeren Teil der Vorrichtung zu dem den Arzneistoff enthaltenden Kern. Der Arzneistoff kann dann aus den Kanälen freigesetzt werden. In Ausführungen, worin der Kern quellbar ist, quillt der Kern dann auf und der Arzneistoff wird auf kontrollierte Weise durch die von dem eingebetteten partikelförmigen Material gebildeten Kanäle freigesetzt.
Für nicht wasserlösliche Arzneistoffe wird bevorzugt, dass der Kern quellbar sei. Für wasserlösliche Arzneistoffe wird bevorzugt, dass der Kern nicht quellbar sei. Selbstverständlich kann, abhängig von dem Arzneistoff, der Kern mit wechselnden Graden von Quellfähigkeit gestaltet werden.
Die Stelle der Arzneistofffreisetzung wird durch wechselnde spezifische Parameter gesteuert, wie etwa die Dicke der äußeren Beschichtung, die Menge in der Beschichtung eingebetteten partikelförmigen Materials, den Typ in der Beschichtung eingebetteten partikelförmigen Materials, die Partikelgrößenverteilung des in der Beschichtung und dem Kernträger eingebetteten partikelförmigen Materials. Somit kann das Arzneistoffabgabesystem der Erfindung in einer zur oralen Verabreichung geeigneten Form vorliegen. Es kann weiterhin auch ein diagnostisches oder therapeutisches Mittel umfassen.
Die Arzneistoffabgabevorrichtung der Erfindung kann zur Freisetzung eines Arzneistoffs in einem Teil des Gastrointestinaltrakts sein, gewählt aus der aus dem Magen, dem Dünndarm, dem Dickdarm und dem Enddarm bestehenden Gruppe.
Das Arzneistoffabgabesystem verschafft weiter die Abgabe wirkungsvoller Mengen eines oder mehr Arzneistoffe, die zur lokalen Behandlung von Krankheiten bestimmter Gebiete des Verdauungstrakts entworfen sind. Die Arzneistoffabgabevorrichtung der Erfindung kann zur Verwendung in der Medizin sein. Die Verwendung einer Arzneistoffabgabevorrichtung der Erfindung bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Krankheit, gewählt aus der aus Morbus Crohn, Colitis, Reizkolon, lokaler spasmolytischer Wirkung, Gastritis, Pankreatitis, Bluthochdruck, Angina, Arthritis, rheumatischer Arthritis, Asthma, Arrhythmie, Schleimhautgeschwüren, Durchfall, Verstopfung, Polypen, Karzinomen, Zysten, Infektionskrankheiten und Parasitenbefall bestehenden Gruppe, ist auch vorgesehen. Das Arzneiabgabesystem verschafft weiter orale Immunisierung durch entweder Peyer-Plaques oder durch den Grimmdarm (Cardenas, L. und Clements, J. D., Clin. Microbiol. Rev. (Klin. Mikrobiol.-Übersicht) 5/3: 328–342 (1992)). Das Arzneistoffabgabesystem bietet weiterhin die Möglichkeit des zielgerichteten Lenkens der lokalen Abgabe von Mitteln für photodynamische Therapie.
Das Arzneistoffabgabesystem verschafft auch die systematische Abgabe wirkungsvoller Mengen von Arzneistoffen durch ein Zielgebiet des Verdauungskanals. Arzneistoffe, die in den distalen Teilen des Verdauungskanals besser aufgenommen werden und/oder weniger Nebenwirkungen zeigen, können zu diesen Stellen gelenkt werden. Das Abgabesystem gestattet die Abgabe an Duodenum (Zwölffingerdarm), Jejunum (Leerdarm), Ileum (Krummdarm), Colon ascendis (sekundären retroperitonealen Dickdarm), Colon transversum (intraperitonealen Dickdarm) und Colon descendans (sekundären retroperitonealen Dickdarm) als Stelle für systematische Arzneistoffabgabe.
Ein Verfahren zur Herstellung des Arzneistoffabgabesystems kann durch Herstellung einer Suspension des hydrophilen, wasserunlöslichen partikelförmigen Materials in einer alkoholischen Lösung eines hydrophoben Polymers sein. Diese Suspension wird unter Verwendung konventioneller Tiegelbeschichtungstechnologie auf die Kerntablette oder Kapsel aufgesprüht.
Kurze Beschreibung der Figuren
1. Natriumsalicylatdiffusion durch 200 μ Eudragit E^TM/Kalziumpektinat-(1:1)-Filme.
2. Natriumsalicylatfreisetzung aus mit Eudragit E^TM beschichteten Kalziumpektinat-/Pektinkernen.
3. Natriumsalicylatfreisetzung aus mit Eudragit E^TM/Kalziumpektinat(7:3)Filmen beschichteten Kalziumpektinat-/Pektinkernen.
4. Natriumsalicylatfreisetzung aus mit Eudragit E^TM/Kalziumpektinat(1:1)Filmen beschichteten Kalziumpektinat-/Pektinkernen.
5. Natriumsalicylatfreisetzung aus mit Eudragit E^TM/Kalziumpektinat(3:7)Filmen beschichteten Kalziumpektinat-/Pektinkernen.
6. Natriumsalicylatfreisetzung aus mit Eudragit E^TM/Kalziumpektinat(3:7)Filmen, die aus Fraktion A hergestellt waren, beschichteten Kalziumpektinat/Pektinkernen.
7. Natriumsalicylatfreisetzung aus mit Eudragit E^TM/Kalziumpektinat(3:7)Filmen, die aus Fraktion B hergestellt waren, beschichteten Kalziumpektinat/Pektinkernen.
8. Natriumsalicylatfreisetzung aus mit Eudragit E^TM/Kalziumpektinat(3:7)Filmen, die aus Fraktion C hergestellt waren, beschichteten Kalziumpektinat/Pektinkernen.
9. Natriumsalicylatfreisetzung aus mit Eudragit E^TM/Kalziumpektinat(3:7)Filmen, die aus den Fraktion A, B und C hergestellt waren, beschichteten Kalziumpektinat-/Pektinkernen.
10. Natriumsalicylatfreisetzung aus mit Eudragit E^TM/Kalziumpektinat(3:7)Filmen und Eudragit E^TM/Pektinfilmen beschichteten Kalziumpektinat-/Pektinkernen.
11. Natriumsalicylatfreisetzung aus mit Eudragit E^TM/Kalziumpektinat(3:7) beschichteten Kernen aus mikrokristalliner Zellulose.
12. Natriumsalicylatfreisetzung aus mit Ethylzellulose/Kalziumpektinat(3:7) beschichteten Kalziumpektinat-/Pektinkernen.
13. Natriumsalicylatfreisetzung aus Kalziumpektinat-/Pektinkernen ohne Beschichtung.
14. Natriumsalicylatfreisetzung aus mit Ethylzellulose/Kalziumpektinat(3:7) oder mit Ethylzellulose/Kalziumpektinat(2:8) beschichteten Kalziumpektinat-/Pektinkernen.
15. Natriumsalicylatfreisetzung aus mit Eudragit RS^TM/Kalziumpektinat(3:7) beschichteten Kalziumpektinat-/Pektinkernen.
16. Natriumsalicylatfreisetzung aus mit Eudragit E^TM/vernetztem Byco(3:7) beschichteten Kalziumpektinat/Pektinkernen.
17. Natriumsalicylatfreisetzung aus mit Eudragit E^TM/Crospovidon(3:7) beschichteten Kalziumpektinat/Pektinkernen.
18. Natriumsalicylatfreisetzung aus mit Eudragit E^TM/Crospovidon(1:1) beschichteten Kalziumpektinat/Pektinkernen.
19. Natriumsalicylatfreisetzung aus mit Eudragit E^TM/Crospovidon(7:3) beschichteten Kalziumpektinat/Pektinkernen.
20. Natriumsalicylatfreisetzung aus mit Eudragit E^TM/mikrokristalliner Zellulose (7:3) beschichteten Kalziumpektinat-/Pektinkernen.
21. Natriumsalicylatfreisetzung aus mit Eudragit E^TM/mikrokristalliner Zellulose (3:7) beschichteten Kalziumpektinat-/Pektinkernen.
21a. Natriumsalicylatfreisetzung aus mit Eudragit E^TM/mikrokristalliner Zellulose (1:1) beschichteten Kalziumpektinat-/Pektinkernen.
22. Natriumdiclofenacfreisetzung aus mit Eudragit E^TM/Kalziumpektinat (3:7) beschichteten Kalziumpektinat/Pektinkernen.
23. Schematische Darstellung von Sprühbeschichtungsdüsenvorrichtung, auf die in Beispiel 1 hierin verwiesen wird.
Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
Definitionen
In der nachfolgenden Beschreibung wird eine Anzahl von in der Pharmakologie benutzten Begriffen breit angewendet, um ein deutliches und konsistentes Verständnis der Beschreibung und der Ansprüche zu verschaffen, und die nachfolgenden Definitionen sind vorgesehen, um die Reichweite zu verdeutlichen, die solchen Begriffen zu verleihen ist. Wo dies nicht spezifisch angedeutet ist, werden die hierin verwendeten Begriffe gemäß ihrer normalen und/oder in der Technik anerkannten Bedeutung verwendet.
Beispielsweise werden die Begriffe "Grimmdarm", "Dickdarm", "Dünndarm", "Magen", "Mastdarm" und "Krummdarm" alle gemäß ihren in der Technik anerkannten Bedeutungen verwendet.
Mit dem Begriff "Arzneistoff" ist jedes pharmazeutische oder physiologische Mittel, Zusammensetzung, bioaktive Verbindung oder Kombination davon gemeint, die bei der Diagnose, Heilung, Milderung, Behandlung oder Verhütung einer Krankheit oder für jeden anderen medizinischen Zweck nützlich ist. Der Begriff "Arzneistoff" ist breit zu interpretieren und ist in Begriffen chemischer Zusammensetzung oder biologischer Aktivität nicht eingeschränkt.
Ein "Kern", der zentrale Teil von etwas, bezieht sich in Bezug auf die vorliegende Erfindung auf denjenigen Teil des Arzneistoffabgabesystems, der von der partikelförmiges Material enthaltenden Beschichtung umgeben ist und der den aus dem Abgabesystem freizusetzenden Arzneistoff enthält. Der Arzneistoff kann in dem Kern eingebettet sein oder diesem anderweitig zugeordnet sein, beispielsweise durch trockene Beimischung oder Nassgranulation. Der Kern kann eine Matrixtablette sein oder eine den Arzneistoff enthaltende Kapsel oder Pellets aus dem reinen Arzneistoff oder Pellets des Arzneistoffs, schichtförmig auf ein Kernmaterial aufgebracht, oder das Arzneistoffmaterial enthaltende Mikrokapseln sein. In all diesen ist die Freisetzung des Arzneistoffs aus dem Kern wirksam.
Das Kernmaterial umfasst, ist jedoch nicht beschränkt auf, Kombinationen von Pektin, Kalziumpektinat, mikrokristalliner Stärke, Hydroxypropylmethylzellulose, Laktose, Stärke, Polyvinylpyrrolidon, mikrokristalliner Zellulose, Kalziumphosphat, Guargum und normalen pharmazeutischen Zusatzstoffen und Arzneistoffträgern. (Siehe Handbook of Pharmaceutical Excipients (Handbuch pharmazeutischer Arzneistoffträger), 2. Auflage, Wade, A. und Weller, P. J. (Hrsg.), American Pharmaceutical Association (1994)).
In bevorzugten Ausführungen umfasst das Kernmaterial Kalziumpektinat, Hydroxypropylmethylzellulose, mikrokristalline Zellulose, Stärke oder mikrokristalline Stärke oder jede Kombination davon. Alternative Kernmaterialien umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Carboxymethylzellulose, Laktose, Polyvinylpyrrolidon, Guargum, Alginsäure, Natriumalginat, Johannisbrotkernmehl oder jeden den Fachleuten bekannten Standard-Tablettenarzneistoffträger. (Siehe Handbook of Pharmaceutical Excipients (Handbuch pharmazeutischer Arzneistoffträger), 2. Auflage, Wade, A. und Weller, P. J. (Hrsg.), American Pharmaceutical Association (1994)).
Der Begriff "partikelförmiges Material" bezieht sich auf eine aus getrennten Partikeln zusammengesetzte Zusammensetzung. Im Kontext der vorliegenden Erfindung sind diese getrennten Partikel in das den Kern umgebende Beschichtungsmaterial eingebettet. Es ist die Flüssigkeitsaufnahme durch diese Partikel, die Kanäle, Poren oder Netzwerke erzeugt, die die Freisetzung von Arzneistoff aus dem Kern zur Außenseite der Vorrichtung gestattet. Arzneistofffreisetzung kann durch solche Kanäle hindurch stattfinden.
Im Kontext der Erfindung sind "Überzug", "Beschichtung", "Film", "Schicht", "Bedeckung" und dergleichen austauschbar.
Das partikelförmige Material umfasst, ist jedoch nicht beschränkt auf, Kalziumpektinat, Kalziumalginat, Kalziumxanthat, jedes Metallsalz eines Polysaccharids, das eine Säuregruppe enthält, wobei das Salz das Polysaccharid wasserunlöslich macht, mikrokristalline Stärke, unlösliche Stärke, Zellulose, mikrokristalline Zellulose, jedes Polysaccharid, das durch Wechselwirkung mit einem Polykation oder Polyanion unlöslich gemacht wurde, und jedes kovalent vernetzte Polysaccharid, wobei besagtes Vernetzen das Polysaccharid wasserunlöslich macht. Solche Vernetzungsmittel umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Glutaraldehyd, Formaldehyd, Epichlorhydrin, Diacidchloride, Diisocyanate, Diacidanhydride und Diamine.
Das Beschichtungsmaterial kann optionsweise einen Weichmacher enthalten, um seine Eigenschaften zu verbessern, wie dies in der Technik bekannt ist. Die Beschichtung kann optionsweise mit einer Außenbeschichtung aus einer normalen enterischen Beschichtung beschichtet sein, wie in der Technik bekannt, wenn das Beschichtungsmaterial oder das partikelförmige Material durch die sauren Bedingungen des Magens angegriffen wird.
Weitere Außenbeschichtungen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Beschichtungen zur Erleichterung des Schluckens oder zur Geschmacksmaskierung.
In bevorzugten Ausführungen umfasst das Beschichtungsmaterial Kalziumpektinat und Eudragit E^TM, Crospovidon und Eudragit E^TM, oder Kalziumpektinat und Ethylzellulose. In dieser Ausführung umfasst das partikelförmige Material Kalziumpektinat oder Crospovidon, während das Eudragit E^TM oder die Ethylzellulose den wasserunlöslichen Träger umfasst.
Der wasserunlösliche Träger kann einen Weichmacher gemäß den normalen Eigenschaften eines Films enthalten oder nicht, wie den Fachleuten in der Technik bekannt ist.
In alternativen Ausführungsformen umfasst die Beschichtung, ist jedoch nicht beschränkt auf, jede Kombination eines wasserunlöslichen Polysaccharids, wasserunlöslichen vernetzten Polysaccharids, eines wasserunlöslichen Polysaccharidmetallsalzes, eines wasserunlöslichen vernetzten Proteins oder Peptids, eines wasserunlöslichen vernetzten hydrophilen Polymers in getrockneter Pulverform als das partikelförmige Material und jede in der Technik bekannte hydrophobe Polymerbeschichtung als den wasserunlöslichen Träger.
Spezifische Beispiele des partikelförmigen Materials umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, unlösliche Stärke, mikrokristalline Stärke, mikrokristalline Zellulose, Chitosan, Kalzium- oder Zinkalginat, Kalziumxanthat, Guargum-Boraxkomplex, glutaraldehyd- oder formaldehydvernetzten Guargum, glutaraldehyd- oder formaldehydvernetztes Dextran, epichlorhydrinvernetztes Dextran, glutaraldehyd- oder formaldehydvernetzte lösliche Stärke, glutaraldehyd- oder formaldehydvernetzte hydrolysierte Gelatine, glutaraldehyd- oder formaldehydvernetzte Gelatine, glutaraldehyd- oder formaldehydvernetztes Kollagen, jeden unlöslichen Komplex eines Polysaccharids und eines Proteins oder Peptids, glutaraldehyd- oder formaldehydvernetzte Hydroxypropylzellulose, glutaraldehyd- oder formaldehydvernetzte Hydroxyethylzellulose, glutaraldehyd- oder formaldehydvernetzte Hydroxypropylmethylzellulose, oder ein beliebiges der Carbomere (vernetzte Acrylsäurepolymere). Spezifische Beispiele für den wasserunlöslichen Träger umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Eudragit E^TM, Eudragit NE^TM, Eudragit RL^RM, Eudragit RS^TM, Ethylzellulose, Schellack, Maisprotein und Wachse.
Der Begriff "wasserunlöslich" bedeutet nicht empfänglich für Auflösung. Innerhalb des Kontexts der vorliegenden Erfindung ist die Eigenschaft der Wasserunlöslichkeit von Bedeutung wie folgt. Sowohl der hydrophobe Film als auch das hydrophile partikelförmige Material sind wasserunlöslich und unlöslich in den Fluiden der Eingeweide. Diese Eigenschaft ist wichtig für den hydrophoben Film, um die vorzeitige Auflösung des Filmüberzugs und die anschließende unkontrollierte Freisetzung des Arzneistoffs zu verhindern. Die Eigenschaft ist weiterhin von Bedeutung für das hydrophile partikelförmige Material, sodass die gebildeten Kanäle intakt bleiben und fortfahren, die Freisetzung des Arzneistoffs zu steuern. Die Auflösung des partikelförmigen Materials würde zu leeren Kanälen führen, die eine ungewünschte beschleunigte Arzneistofffreisetzung verursachen würden.
Umgekehrt bedeutet der Begriff "wasserlöslich" empfänglich für Auflösung. Der Begriff "hydrophob" bedeutet bei Anwendung auf einen Film, neben seiner normalen Definition, relativ undurchlässig für Wasser und für wasserlösliche Verbindungen. Der Begriff "hydrophil" bedeutet bei Anwendung auf einen Film, neben seiner normalen Definition, relativ durchlässig für Wasser und für wasserlösliche Verbindungen.
Der Begriff "eingebettet" oder "eingelassen" bedeutet die feste Fixierung eines Materials in einem Medium. Im Kontext der vorliegenden Erfindung bezieht dieser Begriff sich auf in dem Beschichtungsmedium fixiertes partikelförmiges Material.
Die Begriffe "Mikrokapsel", "Mikropartikel" und "Mikrokügelchen" werden in dem in der Technik anerkannten Sinn verwendet, als sphäroidische oder teilweise sphäroidische Partikel im Submikron- bis annähernd 1000 Mikron-Bereich. Die bevorzugten Bereiche sind 1 bis 200 Mikron und insbesondere 2 bis 100 Mikron.
Der Begriff "Kanal" bedeutet dasjenige, wodurch etwas fließt. Im Kontext der vorliegenden Erfindung ist das die durch die Aufnahme von Wasser und das Aufquellen partikelförmigen Materials in der Beschichtung gebildete Verbindung, sodass ein kontinuierlicher Kontakt zwischen dem aufgequollenen partikelförmigen Material vorliegt, um Leitungswege zu bilden, durch die das wässrige Medium außerhalb der Abgabevorrichtung letztendlich mit dem Kernmaterial in der Vorrichtung in Kontakt gebracht wird.
Der Begriff "Verabreichen" soll das Einbringen der Vorrichtung der vorliegenden Erfindung in ein Subjekt bedeuten. Wenn die Verabreichung dem Zweck der Behandlung dient, so kann die Verabreichung entweder prophylaktischen oder therapeutischen Zwecken dienen. Bei prophylaktischem Vorsehen wird die Substanz vor jeglichem Symptom vorgesehen. Die prophylaktische Verabreichung der Substanz dient dazu, jedes anschließende Symptom zu verhindern oder abzumildern. Bei therapeutischem Vorsehen wird die Substanz bei (oder kurz nach) dem Beginn eines Symptoms vorgesehen. Die therapeutische Verabreichung dieser Substanz dient dazu, ein aktuelles Symptom abzumildern.
Der Begriff "Tier" soll jedes lebende Geschöpf bedeuten, das Zellen enthält, in denen die Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung wirksam sein können. An erster Stelle unter solchen Tieren stehen Menschen; es ist jedoch nicht beabsichtigt, dass die Erfindung so einschränkend ist, da es innerhalb der Erwägung der vorliegenden Erfindung liegt, die Zusammensetzungen der Erfindung auf absolut alle Tiere anzuwenden, die Nutzen von der Erfindung haben könnten. Somit ist das Abgabesystem nicht auf die Verabreichung an Menschen beschränkt und ist besonders nützlich für tierärztliche Verabreichung von Arzneistoffen an ein Tier, einschließlich (jedoch nicht beschränkt auf) Haustiere wie etwa Hunde, Katzen, Pferde, Fische und Vögel, Zootiere, Wildtierkontrolle und -behandlung, und landwirtschaftliche wichtige Tiere der Lebensmittel- und Milchprodukteindustrie wie etwa Rinder, Milchkühe, Schweine und Geflügel.
Die Erfindung ist auf eine Vorrichtung gerichtet, die eine wasserunlösliche oder relativ wasserunlösliche Beschichtung um einen arzneistoffhaltigen Kern und insbesondere einen quellbaren Kern enthält. Die Beschichtung ist eine Mischung eines wasserunlöslichen hydrophilen partikelförmigen Materials, in einem wasserunlöslichen Material eingebettet und dispergiert. Die Beschichtung könnte auch nicht vollständig wasserunlöslich sein. Der wichtige Parameter ist jedoch, dass sie das langsame Eindringen von Wasser oder anderen wässrigen Fluids, wie etwa im Gastrointestinaltrakt, gestattet. Wenn das Wasser die eingebetteten hydrophilen Partikel erreicht, so quellen sie auf. Die gequollenen Partikel formen mit der Zeit Kanäle vom äußeren Teil der Vorrichtung zu dem den Arzneistoff enthaltenden Kern. Der Arzneistoff wird durch diese Kanäle auf kontrollierte Weise freigesetzt. In Ausführungsformen, worin der Kern quellbar ist, quillt der Kern dann auf und Arzneistoff wird auf eine kontrollierte Weise durch die aus dem eingebetteten partikelförmigen Material gebildeten Kanäle freigesetzt.
In einer bevorzugten Ausführung der Erfindung ist die Abgabevorrichtung eine Tablette, die ein Kernmaterial enthält, die eine von Natur aus nicht zerfallende Tablette ist. Die Tablette wird mit Standard-Granulations- und Tablettiertechniken hergestellt und wird unter Verwendung von Tiegelbeschichtungstechnologie beschichtet. Statt einer Lösung wird eine Suspension des partikelförmigen Materials in einer Lösung oder feinen Suspension des Polymer-Beschichtungsmaterials auf die Tabletten gesprüht. Die Suspension wird gerührt, um sie relativ homogen zu halten. Warme oder kalte Luft wird über die Tabletten geführt, um zu gestatten, dass der Film sich bildet und die Tabletten trocknen. Geeignete Lösungsmittel für solche Polymerlösungen oder -suspensionen sind die den Fachleuten in der Technik bekannten typischen Lösungsmittel zur Sprühbeschichtung von Tabletten und umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Wasser, Ethanol, Aceton und Isopropanol. Ethanol ist das bevorzugte Lösungsmittel.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung liegt die Vorrichtung in Form einer beschichteten Tablette vor. Alternative Formen der Vorrichtung sind beschichtete Tabletten, beschichtete Mikrokapseln, beschichtete Pellets oder Mikropellets, beschichtete Pellets oder Mikropellets in einer Kapsel, beschichtete Pellets oder Mikropellets in einer beschichteten Kapsel, beschichtete Pellets, Mikropellets oder Mikrokapseln, die zu einer Tablette verpresst wurden, und beschichtete Pellets, Mikropellets oder Mikrokapseln, die zu einer Tablette verpresst und weiter beschichtet wurden.
Es sollte jedoch gewürdigt werden, dass jedes Material, und jedes quellbare Material, potentiell nützlich als das Kernmaterial ist. Die funktionelle Anforderung ist einfach, dass, bei Kontakt mit wässriger Materie im Gastrointestinaltrakt und anschließendem Kontakt mit durch das partikelförmige Material, das Wasser aufgesaugt hat, gebildeten Kanälen, der Kern die Freisetzung des in dem Kern vorhandenen Arzneistoffs gestattet. Dies kann durch die Kanäle der Freisetzungsvorrichtung sein. In Ausführungen, worin ein quellbarer Kern gewünscht wird, kann jedes Material verwendet werden, wie empirisch ermittelt, um den nötigen Quellgrad zu verursachen.
Die Arzneistofffreisetzung wird durch Verändern der folgenden Parameter gesteuert: 1. Größe des partikelförmigen Materials; 2. Dicke der Beschichtung; 3. Typ des das partikelförmige Material bildenden Materials; 4. Verhältnis von partikelförmigem Material; und 5. einen wasserunlöslichen Film formendes Material.
In besonders bevorzugten Ausführungsformen ist die Vorrichtung eine 9 mm-Tablette eines Arzneistoffs (z.B. Natriumsalicylat oder Natriumdiclofenac) und Arzneistoffträgern (z.B. Kalziumpektinat, Pektin und Hydroxypropylmethylzellulose), beschichtet mit einer Suspension von 7 Teilen Kalziumpektinat und 3 Teilen Eudragit E in 25 bis 30 Teilen Ethanol. Die besten Ergebnisse werden mit Kalziumpektinat mit einer Partikelgröße < 149 μ und eine Filmdicke von annähernd 200 Mikron erzielt. Diese Ausführung gestattet die Abgabe eines löslichen Arzneistoffs an den Grimmdarm, da sie eine ungefähr vierstündige Verzögerung der Arzneistofffreisetzung unter in vitro-Bedingungen von USP Intestinal TS (U.S. Pharmacopeia XXII, National Formulary XVII (Amtliches US-Arzneibuch XXII, Nationale Formelsammlung XVII), Seite 1789 (1990)) bei der Verwendung des Auflöseapparats 2 (U.S. Pharmacopeia XXII, National Formulary XVII (Amtliches US-Arzneibuch XXII, Nationale Formelsammlung XVII), Seite 1579 (1990)) gestattet.
Die bevorzugte Ausführung ist mit Eudragit L^TM als enterischem Überzug beschichtet, um sowohl das Eudragit E^TM als auch das Kalziumpektinat vor den Effekten des sauren pH-Werts des Magens zu schützen. Der enterische Überzug löst sich im oberen Teil des Dünndarms auf. Das partikelförmige Kalziumpektinat beginnt langsam aufzuquellen, wenn Darmfluid in die Beschichtung eintritt. Nach etwa vier Stunden haben sich Kanäle gebildet und der lösliche Arzneistoff beginnt aus dem System freigesetzt zu werden. Die lösliche Arzneistofffracht dieses Systems wird nach Erreichen des Grimmdarms auf kontrollierte Weise durch Diffusion durch die Kanäle aufgequollenen Kalziumpektinats freigesetzt. Ein dünnerer Überzug wird die Verzögerung der Arzneistofffreisetzung verringern und eine Abgabe des Arzneistoffs an den distalen Teil des Dünndarms gestatten.
Für Grimmdarmverabreichung ist die Rezeptur so entworfen, dass die Freisetzung des Arzneistoffs in Magen- und Dünndarmmilieus verhindert wird und dass sie von den Enzymen von Magen und Dünndarm unbeeinträchtigt bleibt. Beim zielgerichteten Lenken zum Grimmdarm weist die bevorzugte Ausführung den Vorteil der garantierten Freigabe der Arzneistofffracht auf, da der Hauptteil des Beschichtungssystems (70% Kalziumpektinat) und des Kerns (Kalziumpektinat und Pektin) enzymatisch im Grimmdarm abbaubar sind, während sie von den Enzymen des Magens und Dünndarms nicht abgebaut werden können.
Die Rezeptur wird somit die Freisetzung des Arzneistoffs durch Diffusion durch die aufgequollenen Kanäle der partikelförmigen Materialien bei Ankunft im Grimmdarm als auch durch die Einwirkung von Grimmdarmbakterien gestatten. Die Bakterien werden das partikelförmige Material abbauen, wodurch sie die Kanäle weiter öffnen. Die Bakterien werden dann durch die gebildeten offenen Kanäle in den Kern eintreten, das Kernmaterial abbauen und somit die Grimmdarmfreisetzung des Arzneistoffs erleichtern.
Somit dient das Arzneistoffabgabesystem als ein Mittel, um enteral verabreichte Arzneistoffe zielgerichtet zu verschiedenen Bereiche des Gastrointestinaltrakts zu lenken. Dementsprechend kann ein Subjekt, das eine Behandlung mit dem gewünschten Mittel benötigt, praktischerweise eine solche Behandlung durch orale Aufnahme der Zusammensetzung der Erfindung erhalten.
Beispiele für Mittel, die nützlich für Grimmdarmabgabe sind, umfassen nichtsteroide entzündungshemmende Arzneistoffe (NSAID) wie etwa Diclofenac, Flurbiprofen, Indomethacin und Aspirin; steroide Arzneimittel wie etwa Dexamethason, Budesonid, Beclomethason, Flucticason, Tioxocortol und Hydrocortison; Kontrazeptiva oder steroide Hormone wie etwa Östrogen, Estradiol und Testosteron; Immunsuppressoren wie etwa Cyclosporin; Bronchodilatoren wie etwa Theophyllin und Salbutamol; Anti-Anginamittel und Anti-Bluthochdruckmittel wie etwa Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat, Nitroglyzerin, Nifedipin, Oxyprenolol, Diltiazem, Captopril, Atenolol, Benazepril, Metoprolol und Vasopril; antispasmodische Mittel wie etwa Cimetropiumbromid; Anticolitismittel wie etwa 5-Aminosalicylsäure; Antiarrhythmiemittel wie etwa Quinidin, Verapamil, Procainamid und Lidocain; antineoplastische Mittel wie etwa Methotrexat, Tamoxifen, Cyclophosphamid, Mercaptopurin und Etoposid; Protein- oder Peptidarzneistoffe wie etwa Insulin, menschliches Wachstumshormon, Interleukin-II, Interferon, Calcitonin, Leuprolid, Tumornekrosefaktor, Knochenwachstumsfaktor, melanocytstimulierendes Hormon, Captopril, Somatostatin, Somatostatinoctapeptid analog, Cyclosporin, Renin-Inhibitor, Superoxiddismutase, andere Hormone und Impfstoffe; Antikoagulantien wie etwa Heparin oder kurzkettiges Heparin, Anti-Migränearzneistoffe wie etwa Ergotomin; Glibenclamid; 5-Hydroxytryptamin Typ_1ARezeptorantagonist Gepiron; 5HT₃-Antagonist Ondasteron; Metkephamid; Menthol; Antibiotika wie etwa Neomycin, β-Lactame wie etwa Ampicillin und Amoxicillin, Cephalosporine wie etwa Cephalexin und Cloxacillin, und Makrolide wie etwa Erythromycin; und PGE₁-Analoga zum Schutz der gastroduodenalen Schleimhaut vor NSAID- Verletzung, wie etwa Misoprostol. Proteinarzneistoffe, wie etwa LH-RH und Insulin, können länger überleben und besser aus dem Grimmdarm absorbiert werden als aus dem Dünndarmtrakt. Es wurde gezeigt, dass andere Arzneistoffe Grimmdarmabsorption besitzen, wie etwa Diclofenac, Quinidin, Theophyllin, Isosorbiddinitrat, Nifedipin, Oxprenolol, Metoprolol, Glibenclamid, 5-Hydroxytryptamin Typ_1A-Rezeptorantagonist Gepiron, 5HT₃-Antagonist Ondasteron, Metkephamid, Menthol, Benazepril (ACE-Inhibitor).
Beispiele von Arzneistoffen, die nützlich bei der Behandlung verschiedener anderer Bereiche des Verdauungskanals sind, sind folgende: Reflux-Gastroösophagitis – H2-Rezeptorantagonisten (z.B. Tagamet, Zantac), Protonpumpinhibitoren (z.B. Omeprazol); Candida oesophagitis – Nystatin oder Clotrimazol; Zwölffingerdarmgeschwür – H2-Rezeptorantagonisten, Prostaglandine (z.B. Cytotec, Prostin), Protonpumpinhibitoren – (z.B. Prilosec, Omeprazol, Sucralfat); Pathologische hypersekretorische Zustände, Zollinger-Ellison-Syndrom – H2-Rezeptorantagonisten; Gastritis – H2-Rezeptorantagonisten, PGE₁-Analoga zum Schutz der Gastroduodenalschleimhaut vor NSAID-Verletzung, wie etwa Misoprostol, GHR-IH-Arzneistoffe zur Behandlung von Pankreatitis, wie etwa Somatostatin, und antispasmodische Arzneistoffe zur Behandlung lokaler spasmodischer Wirkung wie etwa Cimetropiumbromid.
Die therapeutischen Nutzen des Abgabesystems sind abhängig von seiner Fähigkeit, wirkungsvolle Arzneistoffmengen an eine spezifische Stelle im Gastrointestinaltrakt zu liefern. Dies gestattet die lokale Behandlung von Krankheiten, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Dickdarmkarzinom, Ösophagitis, Zollinger-Ellison-Syndrom (Gastrinom), Gastritis, chronischer Verstopfung, Pankreatitis, lokaler Spasmen, lokaler Infektionen, Parasiten und anderer Veränderungen innerhalb des Gastrointestinaltrakts aufgrund von Wirkungen systemischer Erkrankungen (z.B. Gefäßentzündungs-, infektiöser und neoplastischer Zustände).
Die direkte Abgabe von Arzneistoffen an diese Bereiche erhöht die in diesem Bereich absorbierte Arzneistoffmenge und die Arzneistoffmenge, der die Zellen in dem Bereich direkt ausgesetzt sind. Direkte Abgabe oder zielgerichtetes Lenken von Arzneistoffen vermindert auch die systemische Verteilung von Arzneistoffen und verringert dadurch ungewünschte und potentiell schädliche Nebenwirkungen.
Die Vorrichtungen sind auch nützlich zu Diagnosezwecken, wie etwa standortspezifische Abgabe von Röntgenkontrastmitteln (z.B. Bariumsulfat, Diatrizoatnatrium oder andere iodhaltige Kontrastmittel), Ultraschallkontrastmitteln (z.B. Luft enthaltende Mikrokügelchen), Kontrast- oder Verbesserungsmitteln für Kernspinabbildungsverfahren, Tomographie, oder Positronenaussendungsmitteln. Die Vorrichtungen sind weiterhin nützlich für die Abgabe monoklonaler Antikörpermarker für Tumore.
Spezifische Ausführungen zubereiteter Rezepturen der Zusammensetzungen der Erfindung umfassen beispielsweise Matrix-Arzneistofftabletten, insbesondere durch Komprimieren hergestellte Tabletten; Matrix-Arzneistoffpellets, entweder frei oder in Gelatinekapseln oder andere, orale Verabreichung gestattende Mittel verpackt; Matrix-Arzneistoff-Nanopartikel, entweder frei oder in Gelatinekapseln oder andere, orale Verabreichung gestattende Mittel verpackt; und mehrlagige Tabletten, beschichtete Kapseln, beschichtete Mikrokapseln, beschichtete Pellets oder Mikropellets, beschichtete Pellets oder Mikropellets in einer Kapsel, beschichtete Pellets oder Mikropellets in einer beschichteten Kapsel, beschichtete Pellets, Mikropellets oder Mikrokapseln, die zu einer Tablette verpresst sind, und beschichtete Pellets, Mikropellets oder Mikrokapseln, die zu einer Tablette verpresst und weiter beschichtet wurden. Alle Techniken zur Herstellung solcher Rezepturen sind in der Technik wohlbekannt.
Die Arzneistoffmenge kann je nach Wunsch für eine wirkungsvolle Abgabe des gewünschten Arzneistoffs und unter Berücksichtigung des Alters, Geschlechts, körperlichen Zustandes, der Krankheit des Patienten und anderer medizinischer Kriterien variieren. Zusätzlich wird die durch das System der Erfindung abgegebene Arzneistoffmenge von der relativen Wirksamkeit des Arzneistoffs abhängen. Die für wirkungsvolle Resultate im Abgabesystem und den Verfahren der Erfindung erforderliche Menge spezifischen Arzneistoffs kann gemäß in der Technik bekannten Verfahren ermittelt werden. Beispielsweise verschaffen empfohlene Dosierungen, wie sie in der Technik bekannt sind (siehe beispielsweise Physicians' Desk Reference (Referenzverzeichnis für praktische Ärzte)(E. R. Barnhart, Verleger), The Merck Index (Merck-Index), Merck & Co., New Jersey, und The Pharmacological Basis of Therapeutics (Pharmakologische Basis der Therapeutik), A. G. Goodman et al., Hrsg., Pergamon Press, New York) eine Basis, auf welcher die Menge eines Arzneistoffs abgeschätzt werden kann, die zuvor erforderlich war, um einen wirksamen Aktivitätsgrad zu verschaffen.
Beispiele für Arzneistoffe, deren wirkungsvolle Mengen zur Verwendung im Abgabesystem der Erfindung auf diese Weise ermittelt werden können, umfassen entzündungshemmende Mittel, einschließlich nichtsteroider und steroider entzündungshemmender Mittel, wie etwa Indomethacin, Diclofenac, Flurbiprofen, Aspirin, Dexamethason, Budesonid, Beclomethason, Flucticason, Tioxocortal und Hydrocortison; Immunsuppressanten wie Cyclosporin; Bronchodilatoren wie Salbutamol und Theophyllin; Anti-Anginamittel und Anti-Bluthochdruckmittel wie Diltiazem, Captopril, Nifedipin, Isosorbiddinitrat, Oxyprenolol; antispasmodische Mittel wie etwa Cimetropiumbromid; anti-neoplastische Mittel einschließlich Methotrexat, Tamoxifen, Cyclophosphamid, Mercaptopurinetoposid; Anti-Colitisarzneistoffe, wie etwa 5-Aminosalicyl; und Anti-Arrhythmiemittel, wie etwa Quinidin, Verapamil, Procainamid und Lidocain; Protein- oder Peptidarzneistoffe, wie etwa Insulin, menschliches Wachstumshormon, Interleukin-II, Interferon, Calcitonin, Leuprolid, Tumornekrosefaktor, Knochenwachstumsfaktor, melanocytstimulierendes Hormon, Captopril, Somatostatin, Somatostatin-Octapeptidanalog, Cyclosporin, Renin-Inhibitor, Superoxiddismutase; andere Hormone; Impfstoffe; gerinnungshemmende Mittel wie etwa Heparin oder kurzkettiges Heparin; und Antimigränearzneistoffe, wie etwa Ergotamin.
Tabletten und Kapseln können mittels in der Technik wohlbekannter Techniken hergestellt und getestet werden, beispielsweise wie in Remington's Pharmaceutical Sciences (Remingtons pharmazeutische Wissenschaften), Mack Publishing Company, und insbesondere in Kapitel 89, der pharmazeutischen Herstellung und Fertigung von "Tabletten, Kapseln und Pillen" beschrieben. In allen Ausführungen kann, falls gewünscht, dem Patienten mehr als ein Arzneistoff in derselben Matrix verabreicht werden.
In den Tablettenausführungen können beispielsweise die Zusammensetzungen der Erfindung eine breite Spanne von Arzneistoffmengen vorsehen, beispielsweise kann die Arzneistoffmenge von etwa 0,01–95 Gewichtsprozent variieren.
In einer anderen Ausführung ist eine komprimierte Tablette so formuliert, dass sie wirkungsvolle Mengen des gewünschten Arzneistoffs bzw. Stoffe oder pharmazeutischen Zusammensetzung(en) enthält wie in der Tablettenausführung, und eine solche Menge der Komponenten der Erfindung, dass sie das Zerfallen der Tablette und die Freisetzung des Arzneistoffs bzw. der Arzneistoffe nachfolgend an das Ausgesetztsein der Tablette an ein oder mehr im Grimmdarm vorhandenen Mikroorganismen gestattet. Andere geeignete Ausführungen werden den Fachleuten in der Technik bekannt sein.
Die folgenden Beispiele beschreiben die bei der Ausführung der Erfindung verwendeten Materialien und Verfahren näher.
Beispiel 1
Materialien und Verfahren
Eudragit E^TM 100 und Eudragit RS^TM wurden von Röhm Pharma (Deutschland) angekauft. Ethylzellulose wurde von Hercules (USA) angekauft. Natriumsalicylatpulver (BP, USP) wurde von Merck (Deutschland) geliefert. Natriumdiclofenac wurde von Prosintex (GB) angekauft. Ethylalkohol war USP-Qualität. Kalziumpektinatpulver mit einem Kalziumgehalt von 4% und 2% wurde durch Hinzufügen von Kalziumchlorid zu einer Suspension von Pektin mit niedrigem Methoxygehalt (Copenhagen Pectin) in einem Wasser-/Isopropylalkoholgemisch hergestellt. Pektin/Kalziumpektinatkerntabletten, die 300 mg wogen und 30 mg Natriumsalicylat enthielten, wurden durch Standard-Trockengranulationstechniken hergestellt. Kerntabletten aus mikrokristalliner Zellulose mit einem Gewicht von 250 mg und einem Gehalt von 30 mg Natriumsalicylat wurden durch Trockengranulationstechniken hergestellt. Pektin-/Kalziumpektinatkerntabletten mit einem Gewicht von 300 mg und einem Gehalt von 100 mg Natriumdiclofenac wurden durch Standard-Trockengranulationstechniken hergestellt. Crospovidon wurde von GAF (USA) erworben. Vernetzte Byco-Gelatine wurde durch eine Vernetzungsreaktion von Bycohydrolysierter Gelatine (Croda(UK)) mit Glutaraldehyd (Merck (Deutschland)) hergestellt. Mikrokristalline Zellulose wurde von FMC (Belgien) erworben. Die beschichtende Kalziumpektinat-/Eudragit-Suspension wurde durch Auflösen von Eudragit E^TM (10 Gew.-% (22,5 g Eudragit^TM/200 g Lösung)) in Ethanol und dann Hinzufügen des Kalziumpektinatpulvers bis zu dem gewünschten Gewichtsverhältnis von 70, 50 und 30% (g Kalziumpektinat/g Eudragit^TM plus Kalziumpektinat) zu der Eudragit-Lösung hergestellt. Die Suspension wurde dann kontinuierlich während des Beschichtungsprozesses kräftig gerührt, um die Ablagerung des Kalziumpektinats zu verhindern. Die anderen Kombinationen von Polymer und partikelförmiger Materie wurden auf gleichartige Weise hergestellt, indem zuerst das Polymer (Eudragit RS^TM oder Ethylzellulose) in Ethanol gelöst und dann das partikelförmige Material (Kalziumpektinat, Crospovidon, mikrokristalline Zellulose oder vernetztes Byco-Protein) hinzugefügt wurde.
Die Sprühbeschichtung wurde an 100 g Tabletten (Pektin/Kalziumpektinattabletten oder Mischungen von Pektin/Kalziumpektinattabletten mit Tabletten aus mikrokristalliner Zellulose) durchgeführt. Das Beschichtungssystem bestand aus einem Tiegelbeschichter (~12 cm Durchmesser), einem Erweka- oder Heidolph(RZR 2051, elektronisch)-Antriebsmotor, einer Peristaltikpumpe (Masterflex, Digital Console Drive, Cole-Palmer Instrument Company) und einer aus einem "Y"-Schlauch und einer Pipettenspitze gebildeten Düse, wie nachstehend in 23 illustriert.
Die Peristaltikpumpe verschaffte einen konstanten Fluss der Suspension (3 ml/min) unter Verwendung von Silikonschläuchen vom Typ Nr. 16. Der Druck der zum Sprühen verwendeten Luft belief sich auf 5–10 psi. Probeentnahme und Beschichtungsdickenmessungen von sowohl mikrokristalliner Zellulose- als auch Kalziumpektinat-/Pektintabletten wurden nach dem Versprühen von 50 ml Suspension und in Intervallen von 50 ml bis zu 250 ml durchgeführt. Auflösungsstudien wurden in Verdauungsflüssigkeit TS unter Verwendung eines Vankel VK 7000 Auflösungstesters durchgeführt. Jede Tablette wurde in 900 ml Verdauungsflüssigkeit TS plaziert und mit dem Rührmixer auf 50 UpM gerührt. Die Verdauungsflüssigkeit TS wurde gemäß USP XXII S. 1789 (ohne Pankreatin) hergestellt. Die Lösungen wurden mittels eines Vankel VK650A Heizgeräts/Zirkulators auf 37°C gehalten. Proben (3 ml) wurden unter Verwendung eines Vankel VK8000 Autosampler zu verschiedenen Zeitintervallen genommen, wie von den Zeitpunkten in jedem Experiment angedeutet. Das aus den beschichteten Tabletten freigesetzte Natriumsalicylat wurde unter Verwendung eines HP 8452A Diodenanordnungsspektrophotometers bei 296 nm quantifiziert. Mit Natriumclofenac durchgeführte Experimente wurden unter Verwendung einer Wellenlänge von 276 nm quantifiziert.
Die Messung der Diffusion von Natriumsalicylat durch freistehende gesprühte Filme wurde an 200 μ dick gesprühten Eudragit E^TM/Kalziumpektinat- und Eudragit E^TM-Filmen unter Verwendung einer Diffusionszelle durchgeführt. Die zur Diffusion verfügbare Fläche des Films betrug 2,27 cm².
TS-Verdauungslösung (9 ml) wurde in der Empfängerzelle plaziert und 100 ppm in Verdauungs-TS gelöstes Natriumsalicylat wurden an der anderen Seite des Films plaziert. Die Filme wurden 5 Minuten lang in Wasser/Ethanolgemisch (4/1 Volumen/Volumen) vorbenetzt. Das Ganze wurde in ein auf 37°C gehaltenes Schüttelbad plaziert und mit 70 Schlägen pro Minute geschüttelt. Proben von 1 ml wurden per Spritze zu zuvor festgelegten Zeitintervallen genommen, mittels UV-Spektroskopie auf 296 nm auf Natriumsalicylatgehalt gemessen und wieder in die Zelle eingebracht.
Die Eudragits^TM sind im technischen Material von Röhm Pharma offenbart. Sie sind gekennzeichnet als 1. ein anionisches Copolymer auf Basis von Methacrylsäure und Methylmethacrylat, wobei das Verhältnis freier Carboxylgruppen zu den Estergruppen annähernd 1:1 beträgt, 2. ein anionisches Copolymer auf Basis von Methacrylsäure und Methylmethacrylat, wobei das Verhältnis freier Carboxylgruppen zu den Estergruppen annähernd 1:2 beträgt, 3. ein Copolymer auf Basis von Acryl- und Methacrylsäureestern mit einem niedrigen Gehalt quaternärer Ammoniumgruppen, wobei das Molverhältnis der Ammoniumgruppen zu den restlichen neutralen Methacrylsäureestern 1:20 ist, und 4. ein Copolymer auf Basis von Acryl- und Methacrylsäureestern mit einem niedrigen Gehalt quaternärer Ammoniumgruppen, wobei das Molverhältnis der Ammoniumgruppen zu den restlichen neutralen Methacrylsäureestern 1:40 ist, wobei besagte Copolymere unter den Markennamen "Eudragit L", "Eudragit S", "Eudragit RL" beziehungsweise "Eudragit RS" vertrieben werden. Emcocel und Avicel sind Markennamen für mikrokristalline Zellulose. Eudragit E^TM ist ein kationisches Polymer auf Basis von Diethylaminoethylmethacrylat und neutralen Metacrylsäureestern. Eudragit NE^TM ist ein neutrales Copolymer auf Basis von Poly(meth)acrylaten. Beide sind in der kommerziellen Literatur von Röhm Pharma erörtert.
Ergebnisse
Diffusion von Natriumsalicylat (NS) durch freie Filme
Die Ergebnisse der Diffusion von Natriumsalicylat durch freie Filme von Eudragit E^TM und Eudragit E^TM/Kalziumpektinat (1:1) sind in 1 gezeigt. Die Filme waren in beiden Fällen 200 μ dick. Während des gesamten Experiments fand im Wesentlichen keine Diffusion von Arzneistoff durch den Eudragit E^TM-Film statt. Der Eudragit E^TM/Kalziumpektinatfilm gestattete die Bewegung von Natriumsalicylat mit einer kontrollierten Geschwindigkeit. 50% des Natriumsalicylats war in zwei Stunden durch den Film diffundiert. Die Diffusion war in fünf Stunden im Wesentlichen vollständig.
Wirkung des Kalziumpektinatgehalts auf die Diffusion von Natriumsalicylat aus Tabletten
Tabletten von 30 mg Natriumsalicylat (gewählt als ein sehr löslicher Arzneistoffmarker) in einer Kalziumpektinat-/Pektinmatrix wurden mit verschiedenen Dicken der Eudragit E^TM-/Kalziumpektinatfilmbeschichtung mit verschiedenen Verhältnissen von Kalziumpektinat zu Eudragit E^TM beschichtet. Die Ergebnisse sind in den 2–5 zusammengefasst.
2 zeigt die Freisetzung von Natriumsalicylat aus nur mit Eudragit E^TM beschichteten Tabletten. Mit einem Film von 74 μ oder mehr aus Eudragit E^TM beschichtete Tabletten waren zehn Stunden lang undurchdringlich. Mit einem dünnen Überzug von Eudragit E^TM beschichtete Tabletten gestatteten die Diffusion des Natriumsalicylats nach einer kurzen Verzögerungszeit. Nach der Verzögerungszeit war das Profil gleichartig dem einer nicht beschichteten Tablette.
3 zeigt die Natriumsalicylatfreisetzung von mit Eudragit E^TM/Kalziumpektinat (7:3) beschichteten Tabletten. Tabletten, die mit einer Beschichtung beschichtet waren, die dicker als 100 μ war, waren undurchdringlich für Arzneistoffdiffusion. Eine 60 μ-Beschichtung gestattete eine langsame Arzneistoffdiffusion. Annähernd 10% diffundierte nach sechs Stunden heraus.
4 zeigt die Freisetzung von Natriumsalicylat aus Tabletten, die mit Eudragit E^TM/Kalziumpektinat (1:1) beschichtet waren. Ein Film von 44 μ war vollständig durchdringbar, während ein Film von 67 μ den Transfer nach einer Verzögerungszeit von einer Stunde gestattete. Die Freisetzung war dann gleichartig zu der ohne Beschichtung erhaltenen. Filme von 93 μ und 115 μ verhinderten die Freisetzung aus den Tabletten für zwei beziehungsweise vier Stunden und verlangsamten danach die Freisetzung.
5 zeigt die Freisetzung von Natriumsalicylat aus Tabletten, die mit mit Eudragit E^TM/Kalziumpektinat (3:7) beschichtet waren. Bei einem Film von 48 μ lag keine Verzögerungszeit vor und bei einem Film von 65 μ eine Verzögerungszeit von einer Stunde. Die Freisetzung von Natriumsalicylat war dann gleichartig der Freisetzung bei einer nicht beschichteten Tablette. Filme von 125 μ, 169 μ, 185 μ und 290 μ verzögerten die Freisetzung um 1, 2, 3 beziehungsweise 6 Stunden. Die anschließende Freisetzung war im Vergleich zu einer nicht beschichteten Tablette verlangsamt.
Tabelle 1 zeigt die gesammelten Daten und die Wirkung von % Kalziumpektinat auf die Freisetzung von Natriumsalicylat aus Filmen gleichartiger Dicke.
Tabelle 1 Wirkung des Prozentsatzes von Kalziumpektiaat (% Kalziumpektinat) auf die Freisetzung von Natriumsalicylat
Die Daten in der Tabelle zeigen deutlich, dass ansteigendes Kalziumpektinat zu ansteigenden Freisetzungsraten des löslichen Arzneistoffs durch den Film führt.
Wirkung von Kalziumpektinat-Partikelgröße auf die Freisetzung von Natriumsalicylat aus Eudragit E^TM-/Kalziumpektinatfilmen
Das zur Herstellung der Eudragit E/Kalziumpektinat-Filme verwendete Kalziumpektinatpulver wurde durch Sieben zu vier Fraktionen fraktioniert: < 44 μ, 44–74 μ, 74–149 μ und > 149 μ. Diese Fraktionen wurden als A, B, C beziehungsweise D bezeichnet. Eudragit E^TM-/Kalziumpektinatfilme (3:7) wurden auf Tabletten von Natriumsalicylat in einer Kalziumpektinat-/Pektinmatrix mit jeder der Partikelgrößenfraktionen beschichtet. Die Freisetzung von Natriumsalicylat wurde für jedes dieser Systeme gemessen und die Ergebnisse sind in den 6–9 graphisch dargestellt.
6 zeigt die Freisetzung von Natriumsalicylat aus mit Fraktion A (< 44 μ) beschichteten Tabletten. Filme von 370–460 μ verursachen eine zweistündige Verzögerungszeit und danach eine verlangsamte Freisetzung des Natriumsalicylats.
7 zeigt die Ergebnisse des Beschichtens mit Fraktion B. Ein Film von 450 μ verursacht eine dreistündige Verzögerungszeit und ein Film von 250 μ verursacht eine zweistündige Verzögerungszeit.
8 zeigt die Freisetzung von Natriumsalicylat aus Tabletten, die unter Verwendung von Fraktion C mit Eudragit E^TM-/Kalziumpektinat beschichtet worden waren.
Ein Film von 250 μ Dicke verursacht eine fünfstündige Verzögerung des Beginns der Arzneistofffreisetzung. Ein Film von 350 μ verhindert die Arzneistofffreisetzung acht Stunden lang.
9 zeigt die Freisetzung von Natriumsalicylat aus mit einer Mischung der Fraktionen A, B und C in dem Verhältnis, wie ursprünglich synthetisiert, beschichteten Tabletten. Die Ergebnisse liegen zwischen den Daten in den vorigen Diagrammen. Ein Film von 270 μ verursacht eine Verzögerungszeit von etwa drei Stunden.
Tabelle 2 ist eine Zusammenstellung von Daten aus den 6–8. Sie zeigt die Wirkung der Fraktionsgröße auf die Freisetzung von Natriumsalicylat aus den Matrixtabletten bei verschiedenen Filmdicken. Je kleiner die Partikelgröße, desto rascher wird löslicher Arzneistoff freigesetzt.
Tabelle 2 Freisetzung von Natriumsalicylat aus mit Eudragit E^TM/Kalziumpektinat (3:7) beschichteten Tabletten als Funktion der Kalziumpektinat-Partikelgröße
Beispiel 2
Eudragit E^TM/Kalziumpektinatfilme gegenüber Eudragit E^TM/Pektiafilmen
Es wurde ein Vergleich vorgenommen zwischen den Kalziumpektinat enthaltenden Filmen und einem mit Pektin derselben Partikelgrößenverteilung hergestellten Film. Die Ergebnisse sind in 10 dargestellt. Ein Eudragit E^TM-/Pektin(3:7)-Film von 300 μ verursachte eine einstündige Verzögerung der Arzneistofffreisetzung und ergab danach ein Freisetzungsprofil, das identisch zu dem einer nicht beschichteten Tablette war. Der Eudragit E^TM-/Kalziumpektinatfilm von 230 μ verursachte eine Verzögerung von drei Stunden und danach eine langsamere Freisetzungsrate als die nicht beschichtete Tablette.
Beispiel 3
Eudragit E^TM-/Ralziumpektinatfilme auf einer zerfallenden Tablette
Eudragit E^TM-/Kalziumpektinatfilme (3:7) wurden auf eine aus mikrokristalliner Zellulose (Emcocel) hergestellte Tablette mit sofortiger Freisetzung aufgebracht. Die Tabletten enthielten 30 mg Natriumsalicylat, hatten einen Durchmesser von 9 mm und hatten ein Gesamtgewicht von 250 mg. Die Filme waren in der Lage, das Zerfallen der Tabletten für verschiedene Zeitintervalle, abhängig von der Filmdicke, zu verhindern. Filme nur aus Eudragit E^TM verhinderten das Zerfallen für über sechs Stunden (Daten nicht dargestellt). Die Eudragit E^TM-/Kalziumpektinat(3:7)-Filme verzögerten den Beginn des Zerfalls für bis zu drei Stunden für Filme von bis zu 300 μ. Die Zerfallsdaten zu diesen beschichteten Tabletten sind in 11 dargestellt.
Beispiel 4
Ethylzellulose als der hydrophobe Film – Kalziumpektinat als hydrophiles partikelförmiges Material
Tabletten von 30 mg Natriumsalicylat in einer Kalziumpektinat-/Pektinmatrix wurden mit Ethylzellulose beschichtet. Eine Beschichtungsdicke von 400 μ war ausreichend, um die Tablette für mehr als zehn Stunden vollständig von der Arzneistofffreisetzung zu versiegeln. Dieselben Tabletten wurden mit Ethylzellulose/Kalziumpektinat (3:7) mit verschiedenen Dicken beschichtet. 12 zeigt die Ergebnisse des Beschichtens bei Dicken zwischen 100 μ und 300 μ. Eine Beschichtung von 115 μ verhinderte die Arzneistofffreisetzung für zwei Stunden, wonach das Natriumsalicylat entleerend mit einer langsamen kontrollierten Geschwindigkeit freigesetzt wurde. Der nicht beschichtete Kern ist zum Vergleich in 13 dargestellt. Ohne die Beschichtung setzten die Kerne etwa 30% des Natriumsalicylats in den ersten zwei Stunden und annähernd 50% in fünf Stunden frei.
Die oben erwähnten Kalziumpektinat-/Pektintablettten wurden mit Ethylzellulose/Kalziumpektinat in einem Verhältnis von 80% Kalziumpektinat statt 70% beschichtet. 14 zeigt, dass durch Anheben des Prozentsatzes des hydrophilen partikelförmigen Materials die Zeitspanne, während derer die Vorrichtung die Arzneistofffreisetzung verhindern wird, gesteuert werden kann. Bei 70% Kalziumpektinat fand sieben Stunden lang keine Arzneistofffreisetzung statt (Dicke von 280 μ). Bei 80% Kalziumpektinat fand nach fünf Stunden eine Arzneistofffreisetzung statt (Dicke von 360 μ).
Beispiel 5
Eudragit RS^TM als hydrophober Film – Kalziumpektinat als hydrophiles partikelförmiges Material
Tabletten, die 30 mg Natriumsalicylat in einer Kalziumpektinat-/Pektinmatrix enthielten, wurden auf dieselbe Weise wie bei Eudragit E^TM und Ethylzellulose mit Eudragit RS^TM/Kalziumpektinat (3:7) beschichtet. Die Ergebnisse von Auflösungstests für unterschiedliche Beschichtungsdicken sind in 15 dargestellt. Dieses Polymer verhinderte die Arzneistofffreisetzung bei einer Beschichtungsdicke von 440 μ zwei Stunden lang. Die Arzneistofffreisetzung wurde bei einer Beschichtungsdicke von 340 μ 1,5 Stunden lang verhindert. Die Arzneistofffreisetzung wurde bei einer Beschichtungsdicke von 220 μ 0,5 Stunden lang verhindert. Während die absolute Beschichtungsdicke von hydrophobem Polymer zu Polymer variiert, zeigt dieses Experiment, zusammen mit den vorangehenden, dass die kontrollierte Freisetzung des Arzneistoffs durch Variieren der hydrophoben Polymere erzielt werden kann.
Beispiel 6
Eudragit E^TM als hydrophober Film – vernetztes Byco als hydrophiles partikelförmiges Material
Tabletten, die 30 mg Natriumsalicylat in einer Kalziumpektinat-/Pektinmatrix enthielten, wurden auf dieselbe Weise wie oben mit Eudragit E^TM/vernetztem Byco (3:7) beschichtet. Filme von Eudragit E^TM allein verhinderten die Arzneistofffreisetzung aus der Tablette für zumindest sieben Stunden. 16 zeigt die mit einem vernetzten Protein (hydrolysierte Gelatine vernetzt mit Gutaraldehyd und zu einem Pulver vermahlen) als hydrophiles unlösliches partikelförmiges Material erhaltene Freisetzung. Filme von 200 μ Dicke verhinderten die Arzneistofffreisetzung für annähernd eine Stunde. Diejenigen von 360 μ verhinderten die Arzneistofffreisetzung für drei Stunden.
Beispiel 7
Eudragit E^TM als hydrophober Film – Crospovidon als hydrophiles partikelförmiges Material
Tabletten, die 30 mg Natriumsalicylat in einer Kalziumpektinat-/Pektinmatrix enthielten, wurden mit Eudragit E^TM/Crospovidon in Verhältnissen von 3:7, 1:1 und 7:3 auf dieselbe Weise wie oben beschichtet. Ergebnisse von Arzneistofffreisetzung in Auflösungsexperimenten sind in den 17–19 dargestellt. Bei 70% und 50% Crospovidon begann die Freisetzung des Arzneistoffs in der ersten Stunde. Die Tablette mit der 180 μ-Beschichtung verhielt sich ähnlich wie die nicht beschichtete Tablette. Dickere Beschichtungen verursachten Verzögerungen der Freisetzung von etwa einer Stunde. Die Freisetzungsprofile waren ununterbrochener als bei einer unbeschichteten Tablette. Beschichtungen, die nur 30% Crospovidon enthielten, zeigten Verzögerungen bei der Freisetzung von ein bis vier Stunden.
Beispiel 8
Eudragit E^TM als hydrophober Film – mikrokristalline Zellulose als hydrophiles partikelförmiges Material
Tabletten, die 30 mg Natriumsalicylat in einer Kalziumpektinat-/Pektinmatrix enthielten, wurden mit Eudragit E^TM, das mikrokristalline Zellulose (Avicel) enthielt, als dem hydrophilen, wasserunlöslichen partikelförmigen Material bei Gehalten von 30% und 70% beschichtet. 20 zeigt die Ergebnisse des Auflösungstests an mit einem 7:3-Verhältnis von Eudragit E^TM zu Avicel beschichteten Tabletten.
Die Beschichtung mit nur 30% Avicel lässt die Arzneistofffreisetzung erst nach neun Stunden zu (Filmdicke von 700 μ). 21 zeigt die Ergebnisse einer Auflösungsstudie an denselben Tabletten, die mit einem Verhältnis von Eudragit E^TM/mikrokristalliner Zellulose von 3:7 beschichtet waren. Wenn 70% des Films das hydrophile partikelförmige Material ist, so findet die Arzneistofffreisetzung rascher statt. Ein 260 μ-Film verursachte eine Verzögerung von einer Stunde und danach eine kontrollierte Freisetzung. Wie in den anderen Beispielen hierin gezeigt wurde, resultiert ein Zwischenwert des Gehalts an partikelförmigem Material in Zwischenwerten für Arzneistofffreisetzung. 21a zeigt die Ergebnisse der Freisetzung bei einem Film aus Eudragit E^TM/mikrokristalliner Zellulose (1:1). Wenn 50% des Gewichts des Films das hydrophile partikelförmige Material ist, dann liegt eine zweistündige Verzögerung in der Arzneistofffreisetzung (330 μ) vor, mit Entleerungsfreisetzung danach.
Beispiel 9
Eudragit E^TM als hydrophober Film – Kalziumpektinat als hydrophiles partikelförmiges Material, mit 100 mg Natriumdiclofenac als Arzneistoffmarker
Eine Rezeptur zur ununterbrochenen Freisetzung, die 100 mg Natriumdiclofenac in einer Kalziumpektinat/Pektinmatrix enthielt, wurde entwickelt. Die nicht beschichteten Tabletten zeigten eine dicht gegen nullte Ordnung gehende ununterbrochene Freisetzung des Arzneistoffs in Verdauungs-TS über 16 Stunden. Beschichten der Tabletten mit Eudragit E^TM/Kalziumpektinat (3:7) bei Dicken zwischen 150 μ und 290 μ resultierten in kontrollierter Verzögerung der Arzneistoffabgabe für 4 bis 6 Stunden. Diese Zeit ist ausreichend für den Arzneistoff, um den Dünndarmtrakt zu durchlaufen und in den Grimmdarm zu gelangen. Die Ergebnisse der Auflösungstests an diesen Rezepturen sind in 22 gezeigt.
Erörterung von Beispielmaterial
Partikel von Kalziumpektinat in einem Film von Eudragit E^TM sind in der Lage, die Eigenschaften des Eudragit E^TM-Barrierefilms drastisch zu ändern und der Steuerung der Freisetzung löslicher Arzneistoffe aus einer Matrix eine neue Dimension zu verleihen. Eine Hydrogelmatrix und eine zerfallende Tablette sind unfähig zum totalen Schutz und zielgerichteten Lenken löslicher Arzneistoffe, die durch das aufgequollene Hydrogel nach außen diffundieren können. Bei Natriumsalicylat als Arzneistoffmarker gestattete die Kalziumpektinat/Pektinmatrix ein Herausdiffundieren von bis zu 50% des Arzneistoffs in vier Stunden in Verdauungs-TS.
Um eine zielgerichtete Abgabe löslicher Arzneistoffe zu gestatten, ist eine Barriere gegen Diffusion erforderlich. Diese Barriere muss eine Kontrolle der Freisetzung des löslichen Arzneistoffs bis zu einem zeitlich abgestimmten Punkt gestatten, sodass wenig oder kein Arzneistoff freigesetzt wird, bevor dies gewünscht wird. Die Kombination nicht-wasserlöslicher, jedoch hydrophiler Partikel in einer hydrophoben Beschichtung gestattet die Steuerung des Wassereintritts in die Tablette und der Diffusion von Arzneistoff aus der Tablette. Es wurde gezeigt, dass die Steuerung mehrerer Parameter (Prozentsatz an Partikeln, Partikelgröße, Filmdicke, Identität des Polymers und Identität des partikelförmigen Materials), die Zeit und das Freisetzungsprofil löslichen Arzneistoffs aus sowohl einer Hydrogeltablette mit kontrollierter Abgabe als auch einer zerfallenden Sofortabgabetablette gesteuert werden kann. Der allgemeine Trend ist wie folgt:

1. Prozentsatz an Partikeln: Je höher der Prozentsatz an in dem hydrophoben Polymer eingebetteten hydrophilen, nicht löslichen partikelförmigen Materialien, desto früher findet die Freisetzung des Arzneistoffs statt. Man denkt, dass dies so ist, da mehr Kanäle gebildet werden, durch welche der lösliche Arzneistoff diffundieren kann.
2. Partikelgröße des Partikels: Je kleiner die Partikelgröße, desto schneller die Arzneistofffreisetzung für einen gegebenen Prozentsatz von Partikeln. Die kleineren Partikel bedeuten, dass für einen gegebenen Gewichtsprozentsatz numerisch mehr Partikel vorhanden sind. Die Partikel haben auch einen größeren Gesamtoberflächenbereich, sodass mehr Wechselwirkung zwischen den in dem Film eingebetteten Partikeln möglich ist, was möglicherweise zu mehr Kanälen für die Arzneistoffabgabe führt.
3. Filmdicke: Je dicker der Film, desto langsamer die Freisetzung des löslichen Arzneistoffs. Dickere Filme erfordern eine längere Zeit für das Quellen der hydrophilen unlöslichen Partikel über den gesamten Querschnitt des hydrophoben Barrierefilms.
4. Identität von Polymer und partikelförmigem Material: Je hydrophober das Polymer, desto länger die Freisetzungszeit, wenn alle anderen Parameter gleich gehalten werden. Es wird länger dauern, bis die hydrophilen Kanäle sich bilden, wenn das Polymer hydrophober ist. Je hydrophiler und quellbarer das partikelförmige Material, desto rascher die Freisetzung, wenn alle anderen Parameter gleich gehalten werden, da der Arzneistoff durch die aufgequollenen hydrophilen Kanäle freigesetzt wird. Je mehr das partikelförmige Material aufquillt, desto rascher bilden sich die Kanäle und desto effizienter sind sie beim Zulassen der Diffusion des Arzneistoffs durch sie hindurch.

Es ist wichtig, viele Parameter zu haben, die die Steuerung der Freisetzung eines Arzneistoffs gestatten, da jede Arzneistoff-/Matrixkombination einzigartig ist, mit einem Löslichkeitsprofil des Arzneistoffs und einem Diffusionsprofil der Grundmatrix. Die vorliegende Erfindung gestattet das Maßschneidern der Gestaltung des Films in Hinblick auf die Bedürfnisse eines Systems.
Es wurde gezeigt, dass das Arzneistoffabgabesystem hierin, auf Basis eines in einen hydrophoben Film eingebetteten nichtlöslichen hydrophilen partikelförmigen Materials, aus mehreren unterschiedlichen Materialien hergestellt werden kann, die den Anforderungen entsprechen. Das nichtlösliche hydrophile partikelförmige Material kann Kalziumpektinat (ein nichtlösliches Metallsalz des Polysaccharidpektins), glutaraldehydvernetzte hydrolysierte Gelatine (Byco)(ein nichtlösliches Proteinderivat), mikrokristalline Zellulose (ein unlösliches Polysaccharid) und Crospovidon (ein nichtlösliches vernetztes synthetisches hydrophiles Polymer) sein. Der hydrophobe Film kann Eudragit E^TM (eine Aminopolymethacrylsäure), Eudragit RS^TM (eine quaternäre Ammoniumpolymethacrylsäure) oder Ethylzellulose (ein Derivat der Polysaccharidzellulose) sein. Es wurde gezeigt, dass das System auf einem Hydrogel-Kern (Kalziumpektinat/Pektin) mit 10% Arzneistofffracht, einem Hydrogel-Kern mit 33% Arzneistofffracht (Natriumsalicylat und Natriumdiclofenac) und auf einem zerfallenden Kern (mikrokristalline Zellulose) verwirklichbar ist. Diese Beispiele zeigen die Vielseitigkeit des Systems.

Claims

Eine Arzneistoffabgabevorrichtung zur lokalisierten Arzneistofffreisetzung im Gastrointestinaltrakt eines Tieres, umfassend: a. einen Kern, der einen Arzneistoff und ein Kernmaterial umfasst; und b. eine Beschichtung, die besagten Kern umgibt, wobei besagte Beschichtung eine Außenfläche besitzt, wobei besagte Beschichtung wasserunlösliche, quellbare hydrophile partikelförmige Materie umfasst, die in einen wasserunlöslichen, hydrophoben Träger eingebettet ist, wobei die hydrophile partikelförmige Materie ein Polymer umfasst, das aus der Gruppe gewählt ist, bestehend aus Zellulose, mikrokristalliner Zellulose, unlöslicher Stärke, mikrokristalliner Stärke, einem wasserunlöslichen vernetzten Polysaccharid, einem wasserunlöslichen Polysaccharidmetallsalz, einem wasserunlöslichen vernetzten Protein, einem wasserunlöslichen vernetzten Peptid, wasserunlöslichem Protein:Polysaccharidkomplex, einem wasserunlöslichen Peptid:Polysaccharidkomplex, einem Polysaccharid oder einem Protein oder Peptid, das durch Wechselwirkung mit einem Polykation oder Polyanion und einem wasserunlöslichen vernetzten hydrophilen Polymer in getrockneter Pulverform unlöslich gemacht wurde, sodass, wenn besagte Vorrichtung in den Gastrointestinaltrakt eintritt, besagte partikelförmige Materie Flüssigkeit absorbiert und quillt, wodurch sie Kanäle bildet, die besagten Kern mit besagter Außenfläche besagter Beschichtung verbinden und durch welche Kanäle besagter Arzneistoff aus besagtem Kern in den Gastrointestinaltrakt freigesetzt wird.
Die Vorrichtung gemäß Anspruch 1, wobei besagter Kern aus der aus Tabletten, Kapseln und Pellets bestehenden Gruppe gewählt ist.
Die Vorrichtung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei besagter wasserunlöslicher Träger besagter Beschichtung aus der Gruppe gewählt ist, bestehend aus einem kationischen Copolymer auf Basis von Diethylaminoethylmethacrylat und neutralen Methacrylsäureestern (Eudragit E^RTM), einem neutralen Copolymer auf Basis von Poly(meth)acrylaten (Eudragit NE^RTM), einem Copolymer auf Basis von Acryl- und Methacrylsäureestern mit einem niedrigen Gehalt quaternärer Ammoniumgruppen, wobei das Molverhältnis der Ammoniumgruppen zu den restlichen neutralen Metacrylsäureestern 1:20 beträgt (Eudragit RL^RTM), einem Copolymer auf Basis von Acryl- und Methacrylsäureestern mit einem niedrigen Gehalt quaternärer Ammoniumgruppen, worin das Molverhältnis der Ammoniumgruppen zu den restlichen neutralen Methacrylsäureestern 1:40 (Eudragit RS^RTM) beträgt, Ethylzellulose, Schellack, Zein und Wachsen.
Die Vorrichtung gemäß Anspruch 1, wobei besagte Beschichtung (b) weiterhin mit einer enteralen Beschichtung beschichtet ist.
Die Vorrichtung gemäß einem der vorgenannten Ansprüche, wobei besagter Kern ein quellbares Material umfasst.
Die Vorrichtung gemäß Anspruch 5, wobei besagtes quellbares Material aus der aus einem Polysaccharid, einer vernetzten Polyacrylsäure und einer modifizierten Zellulose bestehenden Gruppe gewählt ist.
Die Vorrichtung gemäß Anspruch 6, wobei besagtes Polysaccharid aus der aus Alginat, Pektin, Xanthangummi, Guargummi, Carrageenan, Tragantgummi, Johannisbrotkerngummi, Stärke, mikrokristalliner Stärke, mikrokristalliner Zellulose, Metallsalzen davon und covalent vernetzten Derivaten davon bestehenden Gruppe gewählt ist.
Die Vorrichtung gemäß Anspruch 6, wobei besagte modifizierte Zellulose aus der aus Hydroxypropylzellulose, Hydroxyethylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose und Carboxymethylzellulose bestehenden Gruppe gewählt ist.
Die Vorrichtung gemäß einem der vorgenannten Ansprüche, wobei besagtes wasserunlösliches Polysaccharidmetallsalz aus der aus einem unlöslichen Metallsalz von Pektin, Xanthangummi, Carrageenan, Tragantgummi, Johannisbrotkerngummi und Alginsäure bestehenden Gruppe gewählt ist; besagtes wasserunlösliches vernetztes Polysaccharid aus der aus einem unlöslichen vernetzten Derivat von Xanthangummi, Guargummi, Dextran, Carrageenan, Tragantgummi, Johannisbrotkerngummi, Pektin, Stärke, Hydroxypropylzellulose, Hydroxyethylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Carboxymethylzellulose und Alginsäure bestehenden Gruppe gewählt ist.
Die Vorrichtung gemäß Anspruch 9, wobei besagtes unlösliches Metallsalz von Alginsäure aus der aus Calciumalginat, Zinkalginat, Aluminiumalginat, Eisen(III)alginat und Eisen(II)alginat bestehenden Gruppe gewählt ist.
Die Vorrichtung gemäß Anspruch 9, wobei besagtes unlösliches Metallsalz von Pektin aus der aus Calciumpektinat, Zinkpektinat, Aluminiumpektinat, Eisen(III)pektinat und Eisen(II)pektinat bestehenden Gruppe gewählt ist.
Die Vorrichtung gemäß einem der vorgenannten Ansprüche, wobei besagtes Vernetzen durch ein Vernetzungsmittel stattfindet, gewählt aus der aus Formaldehyd, Glutaraldehyd, Epichlorhydriddiacidchlorid, Diacidanhydrid, Diisocyanaten, Diaminen und Borax bestehenden Gruppe.
Die Vorrichtung gemäß einem der vorgenannten Ansprüche, wobei besagtes wasserunlösliches vernetztes Protein aus der aus glutaraldehydvernetzter hydrolysierter Gelatine, formaldehydvernetzter hydrolisierter Gelatine, glutaraldehydvernetzter Gelatine, formaldehydvernetzter Gelatine, glutaraldehydvernetztem Collagen und formaldehydvernetztem Collagen bestehenden Gruppe gewählt ist.
Die Vorrichtung gemäß einem der vorgenannten Ansprüche, wobei besagtes wasserunlösliches vernetztes hydrophiles Polymer ein Carbomer ist.
Die Vorrichtung gemäß einem der vorgenannten Ansprüche, wobei besagtes wasserunlösliches vernetztes hydrophiles Polymer Crospovidon ist.
Die Vorrichtung gemäß Anspruch 4, wobei besagter wasserunlöslicher Träger ein kationisches Copolymer auf Basis von Diethylaminoethylmethacrylat und neutralen Methacrylsäureestern (Eudragit E^RTM) ist, wobei besagte wasserunlösliche hydrophile partikelförmige Materie Calciumpektinat ist und besagte enterale Beschichtung ein anionisches Copolymer auf Basis von Methacrylsäure und Methylmethacrylat ist, wobei das Verhältnis freier Carboxylgruppen zu den Estergruppen ungefähr 1:1 beträgt (Eudragit L^RTM).
Eine Arzneistoffabgabevorrichtung gemäß einem der vorgenannten Ansprüche, in einer zur oralen Verabreichung geeigneten Form.
Eine Arzneistoffabgabevorrichtung gemäß einem der vorgenannten Ansprüche, die ein diagnostisches oder therapeutisches Mittel umfasst.
Eine Arzneistoffabgabevorrichtung gemäß einem der vorgenannten Ansprüche zur Freisetzung eines Arzneistoffs in einen Teil des Gastrointestinaltrakts, gewählt aus der aus Magen, Dünndarm, Dickdarm und Enddarm bestehenden Gruppe.
Eine Arzneistoffabgabevorrichtung gemäß einem der vorgenannten Ansprüche zur Verwendung in der Medizin.
Die Verwendung einer Arzneistoffabgabevorrichtung gemäß einem der vorgenannten Ansprüche bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Krankheit, gewählt aus der aus Colitis, Morbus Crohn, Reizkolon, Gastritis, Pankreatitis, Bluthochdruck, Angina, Arthritis, rheumatischer Arthritis, Asthma, Arrhythmie, lokaler spasmolytischer Wirkung, Schleimhautgeschwüren, Durchfall, Verstopfung, Polypen, Karzinom, Zysten, Infektionskrankheiten und Parasitenbefall bestehenden Gruppe.