CZ219898A3 - Systém pro podání léku do gastrointestinálního traktu - Google Patents

Description

(57) Anotace:

Systém pro gastrointestinální podání, který obsahuje lék v kombinaci s materiálem jádra, kde jádro je obaleno ve vodě nerozpustným nebo relativně ve vodě nerozpustným potahovým materiálem, ve kterém jsou zanořeny částice ve vodě nerozpustného materiálu. Po vstupu prostředku do gastrointestinálního traktu vychytávají částice kapalinu, což vytváří kanály spojující Jádro obsahující lék s vnějškem prostředku pro podání. Tyto kanály 00 umožňují uvolňování léku z jádra do gastroiritesfinálního traktu. Kontrolou parametrů prostředku, jako je materiál jádra, nosiče v potahu a částic může být pečlivě kontrolováno místo uvolnění léku. Vynález je zaměřen na způsob použití prostředku pro léčbu onemocnění za pomoci uvolňování léků v gastrointestinálním traktu způsobem závislým na místě a na čase.

CZ 2198-98 v

t '

I *

Systém pro podání léku do gastrointestinálního traktu

Oblast techniky

Vynález je zaměřen na systém pro podání léku pro podání enterálně podávaných léčiv do specifických míst v průběhu gastrointestinálního traktu.

Dosavadní stav techniky

Specifické podání léků ve farmaceutických přípravcích do specifických míst v gastrointestinálním traktu je důležité při léčbě široké škály onemocnění a stavů. Cílené podání léků na specifické oblasti v průběhu gastrointestinálního traktu umožňuje lokální léčbu onemocnění, a tím léčbu bez nežádoucích systémových vedlejších účinků léku a bez nepohodlného a bolestivého přímého podání léku. Kromě toho, existuje potřeba podání léků absorbovaných ve specifických oblastech gastrointestinálního traktu. Takové specifické podání by mělo mít zvýšenou účinnost a mělo by umožnit redukci minimální účinné dávky.

Existuje potřeba podání léků, které mohou být absorbovány lymfatickým systémem, do tenkého střeva (Ritchel, W.A., Meth. Find. Ex. Clin. Pharmacol. 13(5): 313 - 336 (1991)). Makromolekuly, jako jsou peptidy, mohou být absorbovány do lymfatik přes Peyerovy pláty, které se rovnoměrně nalézají ve všech segmentech tenkého střeva. Protože Peyerovy pláty jsou nejvýraznější u mladých jedinců a s věkem mizí (Cornes, J., Gut 6: 230 (1965)), .poskytují cílové místo pro absorpci do středního věku. Cílené podání prostřednictvím Peyerových plátů v určitém segmentu tenkého střeva může být užitečné v omezení

9 9

destruktivních vedlejších reakcí.

Lymfatická drenáž tenkého střeva poskytuje adsorpční okno a vyvolala vývoj systémů pro podání zaměřených na toto okno (Norimoto et al., Int. J. Pharm. 14: 149 - 157 (1983)).

Také existuje potřeba podat do tlustého střeva léky, u kterých je popsána absorpce v tlustém střevu, jako jsou například steroidy, xantiny a jiné. Toto může zvýšit účinnost a může to umožnit redukci nutné účinné dávky (Godbillon, J. et al., British Journal of Clinical Pharmacology 19: 113S (1985); Antonín, K. et al., British Journal of Clinical Pharmacology 19: 137S (1985); Fara, J.W., Third International Conference on Drug Absorption, Edihburgh (1988)). 0 propranololu, oxyprenololu, metropololu, timololu a benazeprilu je známé, že jsou preferovaně absorbovány v jejunu, zatímco o cimetidinu, furosemidu, hydrochlorthiazidu a amoxicilinu je známé, že jsou preferovaně absorbovány v duodenu. Pro přehled viz Rubinstein, A., Biopharm. Drug Dispos. 11: 465 475 (1990) .

Léčba lokálních onemocnění žaludku, tenkého střeva a tlustého střeva lokálně aktivními léky je dalším stimulem pro cílené podání léku do trávicí trubice.

Existuje potřeba pro cílené podání léků do tenkého a tlustého střeva, kde tyto léky jsou destruovány kyselými podmínkami nebo enzymy v žaludku. Také existuje potřeba pro cílené podání léků do tenkého a tlustého střeva, kde tyto léky způsobují lokální podráždění žaludku.

Konečně, existuje potřeba pro cílené podání léků do žaludku.

• · « · *« « • * · · • ♦ ·« ·*

Nicméně, cílené podání léku do požadované lokality v gastrointestinálním traktu může být komplikované.

Pro podání do požadovaných oblastí gastrointestinálního traktu musí být vzaty v úvahu různé faktory. Každý segment gastrointestinálního traktu mé odlišné charakteristiky, které mohou zhoršovat nebo usnadňovat průnik léku přes membránu. V úvahu musí být vzaty následující charakteristiky:

1. Anatomické - plocha povrchu, epitel, přítomnost mucinosních buněk, venosní drenáž, lymfatická drenáž;

2. Fyziologické charakteristiky - způsob absorpce, pH, motilita a doba průchodu, enzymy;

3. Biochemické charakteristiky - endogenní sekrece, pH, střevní flora, enzymy;

4. Mechanické charakteristiky - mukosní a vodná potahová vrstva a jejich fluktuace;

5. Imunologické charakteristiky - antigenní stimulace na povrchu epitelu.

V nyní v oboru známých systémech s kontrolovaným uvolňováním jsou léky uvolňovány difusí a erosí v průběhu gastrointestinálního traktu. Při příchodu do cílového místa již může být značná část léku uvolněna a pro lokální podání může zůstávat pouze malá část. léku., nebo .může .pro.cház.e.t přes. .cílové místo ve značném stupni neuvolněna.

Současné techniky pro cílené podáni léku do žaludku jsou založeny na znalostí, že perorální zpomalené uvolňování a kontrolované uvolňování může být omezeno časem průchodu žaludkem, který těsně souvisí s rychlostí vyprazdňování žaludku. Přístupy pro prodloužení retenční doby v žaludku obsahují inkorporaci mastných kyselin pro redukci fyziologického vyprazdňování žaludku (Groning R., et al., Drug Dev. Ind. Pharm, ID; 527 - 39 (1984)) a

I použití bioadhesivních polymerů. Takové systémy byly vyvinuty za i

i použití polymerů jako je polykarbofyl, karboxymethylcelulosa sodná, tragantová guma, akrylaty a methakrylaty, modifikované celulosy a polysacharidové gumy (Smart, J.D. et al., J. Phar, Pharmacol. 36: 295 (1984)).

Jiný systém pro cílené podání do žaludku, který se vyhýbá vyprazdňování žaludku, je známý jako hydrodynamicky vyvážený systém. Tento systém je založen na kapslích nebo tabletách s objemovou hustotou nižší než má žaludeční tekutina. Proto zůstává dávková forma plovoucí v žaludku. Tyto dávkové formy obsahují 20 - 75¾ jednoho nebo více hydrokoloidů (např.

' hydroxyethylcelulosy a hydroxypropylmethylcelulosy (Sheth, P.R., Drug Dev. Ind. Pharm. 10: 313 - 39 (1983); Chien, Y.W., Drug Dev. Ind. Pharm. 9: 1291 - 330 (1983); Desai, S. a Bolton, S. Pharm. Res. 10: 1321 - 5 (1993)).

Banakar (Amer. Pharm. 27: 39 - 48 (1987)) popisuje prostředky pro podání nafukující se v žaludku. Prostředek obsahuje jednu nebo více nafukovacích komůrek, které jsou naplněny při tělesné teplotě (např. plyn tvořící kapalinou nebo plyn tvořící pevnou látkou jako je .hydrouhličitan nebo uhličitan). Komůrky jsou inkorporovány do plastické matrice a obaleny želatinou. Rozpuštění želatinového potahu nafoukne a *· ♦ » · » - » * »··« · · ♦ · • · · · ♦ · · »· 9 · · prostředek a proběhne difuse léku.

Některé z těchto prostředků obsahují osmotické tlakové oddíly obsahující osmoticky aktivní soli. Rozpuštění těchto solí žaludeční tekutinou vypumpuje lék. Jiné jsou založeny na plovoucí dvouvrstvé komprivované matrici (Ugani, H.M. et al., Int. J. Pharmaceut. 35: 157 - 64 (1987). Jedna vrstva se skládá z hydrofilního polymeru a kompozice vytvářející oxid uhličitý. Oxid uhličitý udržuje schopnost plovat a další hydrofilní vrstva uvolňuje lék z matrice.

Další metoda pro cílené podání léku do žaludku obsahuje nitrožaludeční retenční formu, vyrobenou z polyethylenu nebo z polyethylenové směsi (Cargill, R. et al., Phar. Res. 5: 533 - 536 (1988); Cargill, R. et al., Pharm. Res. 5: 506 - 509 (1989)).

Mechanismy pro cílené podání léku do žaludku jsou také použity pro podání léku do horního tenkého střeva. Nicméně, cílené podání do jiných oblastí tenkého střeva vyžaduje použití několika dalších systémů. Nízké pH žaludku a přítomnost žaludečních enzymů vedla k použití enterálního potahu. Tento potah chrání žaludeční sliznicí před podrážděním lékem. Potah je vyroben ze selektivně nerozpustné substance a chrání lék před inaktivací žaludečními enzymy a/nebo nízkým pH.

Nejběžnějšími enterálními potahy jsou kopolymery kyseliny metakrylové (Eudragits™) , acetat ftalat celulosy, sukcinat ftalat celulosy, kopolymery styrol maleinové kyseliny (Ritschel, W.A. Angewante -B-iopharmazie, Stuttgart (1973)., s,tr.. 3.96. - 402; Agyilirah, G.A. et al., Polymers for Enteric Coating Applications v Polymers for Controlled Drug Delivery, Tarcha, • ·* ©«© © · ·· ·· « · • · » © • ·· « © · • · · · «© ©©

P.J. vyd., CRC Press, (1991) Boča Raton, str. 39 - 66).

Nejvýznamnější nevýhodou enterálního potahu je variabilita v době vyprazdňování žaludku. Toto vede k velké variabilitě hladin léku v krvi.

Jinou metodou pro cílené podání léku do tenkého střeva je absorpce léku přes lymfatický systém. Kapiláry a lymfatické cévy jsou propustné pro lipofilní sloučeniny a pro skupiny s nízkou molekulovou hmotností (Magersohn, M., Modern Pharmaceutics,

Marcel Dekker, New York (1979), str. 23 - 85).

Makromolekuly (např. peptidy) mohou být absorbovány do lymfatického systému prostřednictvím Peyerových plátů. Cílené podání prostřednictvím Peyerových plátů je také uvažováno pro absorpci proteinů nebo peptidů obsahujících antigeny tkání při autoimunitním ataku. V Peyerových plátech jsou antigeny zpracovány pro presentaci regulačním T-buňkám. Aktivované T buňky migrují do zánětlivé tkáně, kde supresorní cytokiny neutralizují T buňky a jakékoliv jiné zánětlivé buňky. Tato metoda je v současnosti předmětem výzkumu (Ermak, T.H. et al., Strategies for Oral Immunization and Induction of Gastric Immunity v Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 22: 334 (1995).

Hlavní nevýhoda cíleného podání léků/peptidů do Peyerových plátů spočívá v redukované dostupnosti v období nad středním věkem (Andreasen, Acta Patrol. Microbiol. Scan. 49 (suppl): 81 (1943)).

Jiný přístup pro cílené podání léku do tenkého střeva obsahuje použití látek navozujících střevní adsorpci. Byly provedeny • 9

Β · · 9 99 · 9 4 9 • 9 4 9 4 9 4 « 499 9 ·

99· 9494 499

999 99 49 99 99 studie využívající mastné kyseliny s dlouhým řetězcem, včetně kyseliny linolové, acylkarnitinů a palmitokarnitinu (Morimoto, K. et al., Int. J. Pharmaceut. 14: 49 - 57 (1983); Fix, J.A. et al., Aires J. Physiol. 14: G-332-40 (1986)).

Bioadhesiva byla také použita pro prodloužení doby průchodu střevem, jako v systémech pro bukální podání. Adhese na střevní mukosu probíhá buď mechanickým spojením nebo jinými mechanismy (Longer, M.A. et al., Pharm. Int. 7: 114 - 7 (1986)).

Také jsou vyvíjeny přísady pro prodloužení doby průchodu gastrointestinálním traktem. U triethanolaminmyristatu bylo ukázáno, že zvyšuje dobu průchodu gastrointestinálním traktem a že zlepšuje absorpci riboflavinu (Gronig, R., a Heun, G., Drug Dev. Ind. Pharm. 10: 527 - 539 (1984); Palin, K.J. et al., Int.

J. Pharm. 19: 107 - 127 (1984)).

Většina systémů pro specifické podání do tenkého střeva je stále experimentální, s výjimkou enterálních potažených tablet.. Nicméně, jak bylo uvedeno výše, enterální potah nemůže poskytnout reprodukovatelné hladiny léku v krvi.

Zejména tlustého střeva je obtížné dosáhnout, jelikož je umístěno v distální části gastrointestinálního traktu. Enterální potah byl použit pro překonání absorpce v žaludku a pro dopravení léku do tenkého střeva. Podání je založeno na rozdílu pH mezi těmito dvěma částmi gastrointestinálního traktu (Ritchel, W.A. Angewndte Biopharmazio, Stuttgart (1973), str. 396 - 402; Agyilirah, -G.A. et al., Polymers- -for Enteri-c -Coating

Applications v Polymers for Controlled Drug Delivery, Tarcha, P.J. vyd., CRC Press, (1991) Boča Raton, str. 39 - 66). Nicméně, ♦ · ύ· ' · i · · i ♦ · · bylo demonstrováno, že krevní hladiny enterálních dávkových forem jsou variabilní a nestálé díky různé rychlosti vyprazdňování žaludku. Dále, enterální potah neumožňuje cílené podání léku do určité části tenkého střeva reprodukovatelným způsobem (Kenyon,

C.J., et al., Int. J. Pharm. 112: 207 - 213 (1994); Ashford, M. et al., Int. J. Pharm. 91: 241 - 245 (1993)). Proto jsou nutné systémy pro podání s jiným mechanismem.

V současných technikách pro cílené podání léku do tlustého střeva jsou pevné formulace molekul požadovaného léku potaženy polymerním potahem resistentním na pH. Takové formulace se podobají formulacím s enterálním potahem, které mohou být použity pro podání léku do distálního ilea. Enterální potahy obsahují bioerodovatelné polymery jako je šelak a acetat ftalat celulosy (Levine et al., Gastroenterology 92: 1037 - 1044 (1987)).

Oproti enterálním potaženým přípravkům, nicméně, jsou přípravky pro podání do tlustého střeva vyvinuty tak, aby odolaly jak nízkému, tak mírně zásaditému pH (okolo 7) po dobu několika hodin. Předpokládá se, že během této doby projdou žaludkem a tenkým střevem a dosáhnou tlustého střeva, kde se potah rozpadne a započne proces uvolňování léku. Tímto způsobem jsou léky jako je kyselina 5-aminosalicylová (5-ASA) a některé steroidy podány do tlustého střeva. Polymery použité pro tento účel jsou obyčejně deriváty akrylové kyseliny nebo deriváty celulosy jako je acetát ftalat celulosy nebo ethylcelulosa (Rasmussen, S.N. et al., Gastroenterology 83: 1062 (1982); Levine, D.S. et al., Gastroenterology 92: 1037 (1987); Mardini H., et al., Gut 28:

10-84 - 108-9 (1-9-87) ).

Nicméně, významnou limitací této techniky je nejistota místa • · · · *« · · ··* * · ··' » · ♦ * ♦ « » » ·· «*· · · · · *· 4 » a prostředí, ve kterém se potah začne degradovat. V závislosti na charakteru gastrointestinální motility, která se může velmi lišit u jednotlivých pacientů a při různých onemocněních, může degradace potahu proběhnout hluboko v tlustém střevě, nebo v tenkém střevě.

Přítomnost mastných kyselin s krátkým řetězcem, oxidu uhličitého a jiných fermentačních produktů, a zbytků žlučových kyselin, často redukuje pH tlustého střeva na přibližně 6 (Stevens, C.E., Amer. J. Clin. Nutr. 31:S161 (1978); McNeil,

N.I., et al., Gut 28: 707 (1987)) . Tato změna v pH vyvolává otázku spolehlivosti vyššího pH v tlustém střevu jako spouštěcího mechanismu.

U.S. patent č. 4627850 (Deters et al.) popisuje osmotické kapsle pro podání léku kontrolovanou rychlostí obsahující zevní a vnitřní stěnu, která je každá tvořena z jiného polymerického materiálu, kde vnitřní stěna definuje prostor obsahující lék, s prostupem přes stěnu spojující vnějšek zevní stěny s vnitřkem vnitřní stěny.

U.S. patent č. 4904474 (Theeuwes et al.) popisuje prostředek pro podání léku do tlustého střeva obsahující prostředek pro zpomalení podání léčiva v tenkém střevu a prostředek pro podání léčiva do tlustého střeva. Tento prostředek obsahuje osmotické prostředky pro vytlačení aktivního farmaceutického činidla z kompartmentu, ve kterém je obsaženo, skrz průchody obsažené v uvedeném kompartmentu, do tlustého střeva. Prostředky pro zpoma-lení· uvolňování v žaludku nebo v tenkém střevu j.sou. po.tahy resistentní na pH. Zpomalení uvolnění léku je v závislosti na čase. Struktura je vypočítána tak, aby obsah vnitřního prostoru • · ··· ·

naplněného lékem nebyl vytlačen před tím, než prostředek dosáhne předem vybrané cílové oblasti gastrointestinálního traktu.

Schopnost střevní flory degradovat substráty, které jsou resistentní na trávení v tenkém střevu byla studována jako alternativní metoda pro cílené podání léku do tlustého střeva. Tento princip byl použit pro cílené podání projímavých produktů, zejména sennosidu a podobných sloučenin (Fairbairn, J.W., J. Pharm. Pharmacol. l: 683 (1949); Hardcastle, J.D. et al., Gut 11: 1038 (1970); Cummings, J.H., Gut 15: 758 (1974)).

Tradičně používaným lékem pro léčbu zánětlivých střevních onemocnění je sulfalazin. Sulfalazin je složen z antibakteriálního sulfapyridinu navázaného na protizánětlivou 5-ASA azo vazbou. 5-ASA je odpovědná za klinický účinek (Khan,

A.K., et al., Lancet 2: 892 (1977)). Sulfalazin je proléčivo, které přenáší aktivní 5-ASA do tlustého střeva, kde bakteriální azo redukce uvolňuje molekulu s požadovanými terapeutickými vlastnostmi (Klotz, U., Glin. Pharmacokin. 10: 285 (1985)).

U 5-ASA proléČiv (sulfalazin, azodisalicylat a salicylazobenzoová kyselina) je uvolnění původního léku zprostředkováno bakteriálními enzymy lokalizovanými v cílovém orgánu, spíše než enzymy cílové tkáně. Skutečnost, že enzymové charakteristiky kolonizujících mikroorganismů v tlustém střevu mohou přeměňovat jiné molekuly na aktivní terapeutika vedla ke zvýšení výzkumné aktivity v oblasti mikroby kontrolovaného cíleného podání léku do tlustého střeva.

Ačkoliv existuje důkaz, že určité proteiny a peptidy jako je interleukin II, interferon, kolonie stimulující faktor, faktor *········· «· β·· ·· ·· ·· nekrosy nádorů a melanocyty stimulující hormon mohou vytvářet nové a účinné terapie pro onemocnění, která jsou nyní špatně kontrolovatelná, přijatelnost těchto proteinů jako léčiv je v současnosti omezena způsobem podání. Podání do tlustého střeva může být preferovaným způsobem podání pro tyto a další nové proteinové a peptidové léky.

Podání do tlustého střeva je také významné pro cílené podání léku pro léčbu zánětlivých střevních onemocnění a ulcerosní kolitidy. Nicméně, v současné době dostupné enterálně podávané přípravky léčiv pro cílené podání do střeva nejsou vhodné pro dlouhodobé užívání u lidí, částečně z důvodů potenciální toxicity azo sloučenin. Existuje potřeba zlepšeného systému pro podání do tlustého střeva, který by mohl být použit pro širokou škálu léků a bioaktivních sloučenin.

V souvisejících přihláškách č. 08/193775 a 08/481148, podaných 10.2.1994 a 7.6.1995, v příslušném pořadí, je popsán prostředek pro podání, který obsahuje lék v kombinaci s matricí, kde matrice obsahuje polymer obsahující sacharid. Kombinace matrice-lék může být potažená nebo nepotažená. Polymer může být rezistentní na chemickou a enzymatickou degradaci v žaludku a může být citlivý na enzymatickou degradaci v tlustém střevě působením bakterií tlustého střeva. Bez ohledu na to, zda je nebo není matrice resistentní na chemickou a enzymatickou degradaci v žaludku, mechanismus uvolnění léku v tlustém střevu je prostřednictvím degradace matrice střevními bakteriemi a uvolnění léku obsaženého v matrici v důsledku degradace matrice působením enzymů bakterií tlustého střeva. -Objev těchto -souvisej í-cích př-ih-lášek je zde uveden jako odkaz ve své úplnosti, vzhledem k jeho popisu a návodu týkajících se použití a přípravy prostředků pro cílené podání do tlustého střeva.

Evropský patent 485840 (pro Rohm GmbH), přihláška, která byla publikována 20.5.1992, popisuje prostředek pro podání do gastrointestinálního traktu, který obsahuje, jako potah, směs polysacharidu a Eudragitu™. Nicméně, tento přípravek umožňuje rychlý vstup kapaliny a rychlý výstup léku, takže kontrolovaného uvolňování léku nemůže být dosaženo ve stejném rozsahu jako v předkládaném vynálezu. Dále, polysacharid není poskytnut ve formě částic.

Podle předkládaného vynálezu jsou, nicméně, tyto.problémy překročeny, protože potah použitý v předkládaném vynálezu brání uvolňování léku před předem určenou dobou, kdy se částečky v potahu nezvětší natolik, že umožní uvolňování léku. .

Podstata vynálezu

Vynález je zaměřen na systém nebo prostředek pro podání pro cílené podání do specifických lokalit v gastrointestinálním traktu, který obsahuje jádro a potah. Jádro je složeno z léku v kombinaci s nosičem. V preferovaných provedeních má tento nosič tu vlastnost, že zvětšuje svůj objem při kontaktu s vodným mediem, jako je to, které se nachází v gastrointestinálním traktu.

Jádro může být ve formě tablet, kapslí, a pelet, zejména komprivovaných tablet a matricových tablet.

Potah obsahuje materiál, který není rozpustný, nebo je minimálně rozpustný, ve vodném roztoku, kterým je obklopen

materiál hydrofilní, ve vodě nerozpustný, ve formě částic.

Tato forma umožňuje pomalý vstup vody nebo vodné kapaliny, jako je ta, která je přítomná v gastrointestinálním traktu, do prostředku. Když voda dosáhne hmoty ve formě Částic, začnou částice zvětšovat svůj objem. Částice mohou nakonec tvořit kanály z vnějšku prostředku do jádra obsahujícího lék. Lék může být potom uvolňován z kanálů. V provedeních, ve kterých může jádro zvětšovat objem potom jádro zvětšuje objem a lék je uvolňován kontrolovaným způsobem skrz kanály tvořené částicemi obalu.

Pro léky nerozpustné ve vodě je výhodné, aby jádro mohlo zvětšovat objem. Pro léky nerozpustné ve vodě je vhodné, aby . jádro nemohlo zvětšovat objem. Samozřejmě, podle léku, jádro může být navrženo s různou schopností zvětšování objemu.

Místo uvolňování léku je kontrolováno různými specifickými parametry jako je tlouštíka zevního potahu, množství částic obsažených v potahu, typ částic obsažených v potahu, distribuce velikosti částic obsažených v potahu a nosičem v jádru. Tak systém pro dopravu léku podle předkládaného vynálezu dále obsahuje metodu pro enterální podání léku nebo jiné bioaktivní sloučeniny pacientovi, který potřebuje takový lék, kdykoliv je nezbytné, aby takový lék byl specificky podán lokálně v gastrointestinálním traktu.

Preferované oblasti léčby zahrnují, ale nejsou omezeny na, ileum a tlusté střevo.

System pro podání léku dále poskytuje způsob pro podání účinných hladin jednoho nebo více léků navržený pro lokální léčbu

Λ * onemocnění určitých oblastí gastrointestinálního traktu. Tyto choroby zahrnují, ale nejsou omezeny na, Crohnovu nemoc, kolitidu, syndrom dráždivého tračníku (IBS), lokální spasmolytický účinek, ulcerace sliznice, průjem, zácpu, polypy, karcinomy, cysty, infekční onemocnění a parazitární onemocnění. System pro podání léku dále poskytuje způsob pro orální imunizaci buď prostřednictvím Peyerových plátů, nebo prostřednictvím tlustého střeva (Cardenas, L. a Clements, J.D., Clin. Microbiol. Rev. 5/3: 328 - 342 (1992)}. System pro podání léku dále nabízí možnost pro cílené lokální podání Činidel pro fotodynamickou terapii.

System pro podání léku také poskytuje způsob pro systémové podání účinných hladin léku prostřednictvím cílové oblasti v gastrointestinálním traktu. Léky, které jsou lépe absorbovány a/nebo vykazují menší vedlejší účinky v distálních částech gastrointestinálního traktu mohou být cíleně podány do těchto oblastí. System pro podání umožňuje cílené podání do duodena, jejuna, ilea, vzestupného tračníku, příčného tračníku a sestupného tračníku jako místa pro systémové podání léku.

Vynález dále poskytuje způsob pro přípravu systému pro podání léku. Preferovaným způsobem přípravy je příprava suspenze hydrofilní, ve vodě nerozpustné částice v alkoholickém roztoku hydrofobního polymeru. Tato suspenze je potah, který je postřikem nanesen na jádro tablety nebo kapsle za použití běžné technologie potahování odpařováním na pánvi.

Popis obrázků na připojených výkresech « * • · • ·

Obrázek 1: Difuse salicylátu sodného skrz 200 μ filmy

Eudragit E™ a Eudragit E™/pektinat vápenatý (1:1) .

Obrázek 2: Uvolňování salicylátu sodného z pektinat vápenatý/pektinových jader potažených filmy tvořenými Eudragit E™.

Obrázek 3: Uvolňování salicylátu sodného z pektinat vápenatý/pektinových jader potažených filmy tvořenými Eudragit E™/pektinatem vápenatým (7:3).

Obrázek 4: Uvolňování salicylátu sodného z pektinat vápenatý/pektinových jader potažených filmy tvořenými Eudragit E™/pektinatem vápenatým (1:1) .

Obrázek 5: Uvolňování salicylátu sodného z pektinat vápenatý/pektinových jader potažených filmy tvořenými Eudragit E™/pektinatem vápenatým (3:7).

Obrázek 6: Uvolňování salicylátu sodného z pektinat vápenatý/pektinových jader potažených filmy tvořenými Eudragit E™/pektinatem vápenatým (3:7) vyrobenými z frakce A

Obrázek 7: Uvolňování salicylátu sodného z pektinat vápenatý/pektinových jader potažených filmy tvořenými Eudragit E™/pektinatem vápenatým (3:7) vyrobenými z frakce B

Obrázek 8: Uvolňování salicylátu sodného z pektinat vápenatý/pektinových jader potažených filmy tvořenými Eudragit E™/pektinatem vápenatým (3:7) vyrobenými z frakce C

Obrázek 9: Uvolňování salicylátu sodného z pektinat vápenatý/pektinových jader potažených filmy tvořenými Eudragit E™/pektinatem vápenatým (3:7) vyrobenými z frakcí A, BaC.

Obrázek 10: Uvolňování salicylátu sodného z pektinat vápenatý/pektinových jader potažených filmy tvořenými Eudragit E™/pektinatem vápenatým (3:7) a filmy tvořenými Eudragit E™/pektinem.

Obrázek 11: Uvolňování salicylátu sodného z jader z mikrokrystalické celulosy potažených Eudragit E™/pektinatem vápenatým (3:7).

Obrázek 12: Uvolňování salicylátu sodného z pektinat vápenatý pektinových jader potažených ethylcelulosou/pektinatem vápenatým (3:7).

Obrázek 13: Uvolňování salicyla'tu sodného z pektinat vápenatý/pektinových jader bez potahu.

Obrázek 14: Uvolňování salicylátu sodného z pektinat vápenatý/pektinových jader potažených ethylcelulosou/pektinatem vápenatým (3:7) nebo ethylcelulosou/pektinatem vápenatým (2:8).

Obrázek 15: Uvolňování salicylátu sodného z pektinat vápenatý/pektinových jader potažených Eudragit RS™/pektinatem vápenatým (3:7).

Obrázek 16: Uvolňování salicylátu sodného z pektinat vápenatý/pekt inových jader potažených Eudragit E™/ zesífováný

•	*	• · 1 ·	• · · ·
« ·	«	• · · ·	• · fr

Byco (3:7) .

Obrázek 17: Uvolňování salicylatu sodného z pektinat vápenatý/pektinových jader potažených Eudragit E™/ Crospovidon (3:7).

Obrázek 18: Uvolňování salicylatu sodného z pektinat vápenatý/pektinových jader potažených Eudragit E™/ Crospovidon (1:1)

Obrázek 19: Uvolňování salicylatu sodného z pektinat vápenatý/pektinových jader potažených Eudragit E™/ Crospovidon (7:3).

Obrázek 20: Uvolňování salicylatu sodného z pektinat vápenatý/pektinových jader potažených Eudragit E™/ mikrokrystalická celulosa (7:3).

Obrázek 21: Uvolňování salicylatu sodného z pektinat vápenatý/pektinových jader potažených Eudragit E™/ mikrokrystalická celulosa (3:7).

Obrázek 21a: Uvolňování salicylatu sodného z pektinat vápenatý/pektinových jader potažených Eudragit E™/ mikrokrystalická celulosa (1:1).

Obrázek 22: Uvolňování diclofenaku sodného z pektinat vápenatý/pektinových jader potažených Eudragit E™/ pektinatem vápenatým (3:7).

Obrázek 23: Schéma tryskového postřikové přístroje pro * 4 4

Μ 4 potahování, který je uveden v příkladu 1.

Definice

V popisu, který následuje, je použito mnoho termínů, které jsou obecně používány ve farmakologii, aby bylo umožněno jasné a důsledné pochopení specifikací a nároků a proto je v následujících definicích uveden význam takových termínů. Pokud není jinak přesně uvedeno, mají zde použité termíny svůj normální a/nebo v oboru používaný význam.

Například, termíny tračník, tlusté střevo, tenké střevo, žaludek, konečník a ileum jsou všechny použity v jejich v oboru známém významu.

Termínem lék je míněno jakékoliv farmaceutické nebo fyziologické činidlo, kompozice, bioaktivní sloučenina, nebo jejich kombinace, použitelné pro diagnostiku, léčbu, zmírnění nebo prevenci nemoci, nebo pro jakýkoliv jiný medicínský účel. Termín lék by měl být interpretován široce a není omezen ve smyslu chemické kompozice nebo biologické aktivity.

Jádro, centrální část čehokoliv, znamená s ohledem na předkládaný vynález část systému pro podání léku, které je obklopena potahem obsahujícím částice a která obsahuje lék, který má být uvolňován ze systému pro podání. Lék může být vložen do jádra, nebo s ním může být jinak asociován, například smísením za sucha nebo granulací za vlhka. Jádro může být matrice tablety nebo kapsle obsahující lék nebo pelety čistého léku nebo pelety léku nanesené na materiál jádra nebo mikrokapsle obsahující lék.

Ve všech těchto případech je uvolňování léku z jádra účinné.

Materiál jádra zahrnuje, ale není omezen na, kombinace pektinu, pektinat vápenatý, mikrokrystalický škrob, hydroxypropylmethylcelulosu, laktosu, škrob, polyvinylpyrrolidon, mikrokrystalíckou celulosu, fosforečnan vápenatý, guar a normální farmaceutické přísady a pomocné látky (viz Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2. vydání, Wade, A a Weller, P.J., vyd., American Pharmaceutical Association (1994)).

Ve výhodných provedeních zahrnuje materiál jádra pektinat vápenatý, hydroxypropylmethylcelulosu, mikrokrystalíckou celulosu, škrob nebo mikrokrystalický škrob nebo jakoukoliv jejich kombinaci. Alternativní materiál jádra zahrnuje, ale není omezen na, karboxymethylcelulosu, laktosu, polyvinylpyrrolidon, guar, kyselinu alginovou, alginat sodný, karagén nebo jakoukoliv jinou standartní tabletovou přísadu v oboru známou (viz Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2. vydání, Wade,

A a Weller, P.J., vyd., American Pharmaceutical Association (1994)) .

Termín částicový znamená kompozici složenou z jednotlivých částic. V kontextu předkládaného vynálezu jsou tyto jednotlivé částice obsaženy v potahovém materiálu obklopujícím jádro. Při vychytávání kapaliny vytvářejí tyto částice kanály, póry nebo sítě, které umožňují uvolnění léku z jádra přípravku ven.

Uvolnění léku může proběhnout těmito kanály.

V kontextu předkládaného vynálezu jsou termíny potah, film, vrstva, obal a podobně zaměnitelné.

• fcfc fc fc * fc

Hmota ve formě částic zahrnuje, ale není omezena na, polysacharidy. Takové polysacharidy zahrnují, ale nejsou omezeny na, pektinat vápenatý, alginat vápenatý, xanthat vápenatý, jakoukoliv sůl kovu s polysacharidem obsahujícího kyselinovou skupinu, kde sůl činí polysacharid nerozpustným ve vodě, mikrokrystalický škrob, nerozpustný škrob, jakýkoliv ve vodě nerozpustný polysacharid (např. celulosu nebo mikrokrystalickou celulosu), jakýkoliv polysacharid, který je nerozpustný díky interakci s polykationty nebo polyanionty a jakýkoliv kovalentně zesítovaný polysacharid, kde zesíúování činí polysacharid nerozpustným ve vodě. Taková činidla způsobující zesíúování zahrnují, ale nejsou omezena na, glutaraldehyd, formaldehyd, epichlorhydrin, chloridy dikyselin, diizokyanaty, anhydridy dikyselin a diaminy.

Potahový materiál může volitelně obsahovat změkčující činidlo pro zlepšení jeho vlastností, jak je v oboru známo. Potah může být volitelně potažen normálním enterálním potahem jako zevním potahem, jak je v oboru známo, pokud jsou potahový materiál nebo částice narušeny kyselými podmínkami v žaludku.

Další zevní potahy zahrnují, ale nejsou omezeny na, potahy pro usnadnění polykání nebo pro zamaskování chuti.

Ve výhodných provedeních obsahuje potahový materiál pektinat vápenatý a Eudragit E™, Crospovidin a Eudragit E™ nebo pektinat vápenatý a ethylcelulosu. V tomto provedení obsahuje látka ve formě částic pektinat vápenatý nebo Crospovidon, zatímco Eudragit E^-™ nebo ethylcelulosa obsahuje ve vodě nerozpustný nosič.

Ve vodě nerozpustný nosič může nebo nemusí obsahovat • · · · · · » *«» • · · · · ·· · · φ » φ« změkčující Činidlo podle normálních vlastností potahu, jak je odborníkům v oboru známo.

V alternativních provedeních potah zahrnuje, ale není omezen na, jakoukoliv kombinaci ve vodě nerozpustného polysacharidu, ve vodě nerozpustného zesilovaného polysacharidu, ve vodě nerozpustné soli kovu a polysacharid, ve vodě nerozpustný zesíůovaný protein nebo peptid, ve vodě nerozpustný zesítovaný hydrofilní polymer ve formě sušeného prášku jako částic a jakýkolivhydrofobní polymerový potah známý v oboru jako ve vodě nerozpustný nosič. Specifickými příklady materiálu ve formě částic jsou, bez omezení, nerozpustný škrob, mikrokrystalický škrob, mikrokrystalická celulosa, chitosan, alginat vápenatý nebo zinečnatý, xanthat vápenatý, guar-borax komplex, glutaraldehydemnebo formaldehydem zesítovaný guar, glutaraldehydem- nebo formaldehydem zesítovaný dextran, epichlorhydrinem zesítovaný dextran, glutaraldehydem- nebo formaldehydem zesítovaný rozpustný škrob, glutaraldehydem- nebo formaldehydem zesítovaná hydrolyzovaná želatina, glutaraldehydem- nebo formaldehydem zesítovaná želatina, glutaraldehydem- nebo formaldehydem zesítovaný kolagen, jakýkoliv nerozpustný komplex polysacharidu a proteinu nebo peptidu, glutaraldehydem- nebo formaldehydem zesítovaná hydroxypropylcelulosa, glutaraldehydem- nebo formaldehydem zesítovaná hydroxyethylcelulosa, glutaraldehydemnebo formaldehydem zesítovaná hydroxypropylmethylcelulosa nebo jakýkoliv karbomer {zesítovaný polymer kyseliny akrylové). Specifické příklady ve vodě nerozpustných nosičů zahrnují, ale nejsou omezeny na, Eudragit E™, Eudragit NE™, Eudragit RL™, Eudragit RS™, ethylcelulosu, šelak, zein a vosky.

Termín nerozpustný ve vodě znamená necitlivý na rozpouštění.

V kontextu předkládaného vynálezu je nerozpustnost ve vodě významná z následujících důvodů. Jak hydrofobní potah, tak hydrofilní částice jsou nerozpustné ve vodě a v tekutině střeva. Tato vlastnost je významná pro hydrofobní potah, aby se zabránilo předčasnému rozpuštění potahu a následovanému nekontrolovanému uvolňování léku. Tato vlastnost je navíc významná pro hydrofilní částice, jelikož vytvořené kanály zůstávají intaktní a nadále kontrolují uvolňování léku. Rozpuštění částic by mohlo vést k vyprázdnění kanálů, což by mohlo být příčinnou nežádoucího zrychlení uvolňování léku.

Naopak, termín rozpustný ve vodě znamená citlivý k rozpouštění. Termín hydrofobní, pokud je použit na potah znamená, kromě své normální definice, sloučeniny relativně nepropustné pro vodu a rozpustné ve vodě. Termín hydrofilní pokud je použit na potah znamená, kromě své normální definice, sloučeniny relativně propustné pro vodu a rozpustné ve vodě.

Termín zanořený nebo zapuštěný znamená pevnou fixaci materiálu v mediu. V kontextu předkládaného vynálezu tento termín znamená částice fixované v potahovém mediu.

Termíny mikrokapsle, mikročástice a mikrosféry jsou použity v oboru používaném smyslu, jako sferoidní nebo částečně sferoidní částice velikosti v rozmezí od méně než mikronu do 1000 mikronů. Výhodné rozmezí je od 1 do 200 mikronů a zejména od 2 do 100 mikronů.

Termín kanál znamená něco, čím cokoliv protéká. V kontextu předkládaného vynálezu je díky vychytávání vody a bobtnání částic v potahu vytvořeno spojení, které vytváří kontinuální kontakt • * • » » mezi nabobtnanými částicemi, které tvoří kanál, kterým se nakonec dostane vodné medium z vnějšího prostředí systému pro podání do kontaktu s materiálem jádra v prostředku.

Termín podání znamená dodání prostředku podle předkládaného vynálezu do subjektu. Pokud je podání za účelem léčby, pak může být podání jak profylaktické, tak terapeutické. Pokud je podáván profylakticky, pak je substance podána před jakýmkoliv příznakem. Profylaktické podání substance slouží pro prevenci nebo pro zmírnění jakýchkoliv následných příznaků. Pokud se jedná o podání terapeutické, pak je substance podána v době {nebo krátce po) nástupu příznaků. Terapeutické podání této substance slouží pro zmírnění jakýchkoliv aktuálních příznaků.

Termín zvíře je míněn tak, že znamená jakoukoliv živou bytost, která obsahuje buňky, ve kterých může být prostředek podle předkládaného vynálezu účinný. Především jsou takovými zvířaty lidé; nicméně, vynález není z tohoto hlediska tak omezen, předpokládá se možnost aplikace kompozic podle předkládaného vynálezu na jakákoliv a všechna zvířata, která mohou mít prospěch z předkládaného vynálezu. Proto, systém pro podání a způsoby podle předkládaného vynálezu nejsou omezeny na aplikaci u lidí a jsou významně užitečné pro veterinární podání léků jakýmkoliv zvířatům, včetně (ale ne jako omezení) domácích zvířat jako jsou psi, kočky, koně, ryby a ptáci, exotická zvířata, pro léčbu a kontrolu divokých zvířat a hospodářských zvířat jako je dobytek, dojnice, prasata a drůbež.

Vynález je zaměřen na prostředek obsahující ve vodě nerozpustný nebo relativně nerozpustný potah okolo jádra obsahujícího lék a zejména jádro, které může bobtnat. Potah je směsí ve vodě nerozpustného hydrofilního materiálu ve formě částic zanořeného a disperzováného v materiálu nerozpustném ve vodě. Potah nemusí být zcela nerozpustný ve vodě. Nicméně, významnou vlastností je to, aby umožňoval pomalý vstup vody nebo jiné vodné kapaliny, jako je, která je přítomna v gastrointestinálním traktu. Jakmile voda dosáhne zanořených hydrofilních částic, tak tyto částice nabobtnají. Nabobtnané částice potom vytvoří kanály z vnějšku prostředku do jádra obsahujícího lék. Lék je uvolňován těmito kanály kontrolovaným způsobem. V provedeních, ve kterých je jádro schopné nabobtnání jádro potom nabobtná a lék se uvolňuje kontrolovaným způsobem těmito kanály vytvořenými ze zanořených částic.

Ve výhodném provedení vynálezu je prostředek pro podání tableta, která obsahuje materiál jádra, kterým je přirozeně nerozpadavá tableta. Tableta je vyrobena standartní granulací a technikami tabletování a je potažena technologií potahování odpařováním na pánvi. Místo roztoku je suspenze materiálu ve formě částic nebo jemná suspenze polymerního potahového materiálu nastříkána na tablety. Suspenze je míchána pro udržení její relativní homogenity. Tablety jsou sušeny chladným nebo teplým vzduchem pro umožnění tvorby filmu a usušení tablet. Vhodná rozpouštědla pro takové polymerní roztoky nebo suspenze jsou typická rozpouštědla známá v oboru potahování tablet postřikem a zahrnují, ale nejsou omezena na, vodu, ethanol, aceton a isopropanol. Ethanol je preferovaným rozpouštědlem.

V dalším výhodném provedení vynálezu je prostředek ve formě potažených tablet.Alternativními formami prostředku jsou potažené kapsle, potažené mikrokapsle, potažené pelety nebo mikropelety, potažené pelety nebo mikropelety v kapsli, potažené pelety nebo

·..· · · · » · · « mikropelety v potažené kapsli, potažené pelety, mikropelety nebo mikrokapsle stlačené do tablety a potažené pelety, mikropelety nebo mikrokapsle stlačené do tablety a dále potažené.

Mělo by být nicméně jasné, že jakýkoliv materiál, a jakýkoliv bobtnavý materiál, je potenciálně použitelný jako materiál jádra. Funkční požadavek je jednoduchý - aby bylo umožněno uvolňováni léku z jádra při kontaktu s vodnou kapalinou v gastrointestinálním traktu a po kontaktu s tvorbou kanálů částicemi, které absorbovaly vodu. Toto uvolňování může proběhnout přes kanály prostředku pro uvolňování. V provedeních, ve kterých je žádoucí jádro schopné nabobtnání může být použit jakýkoliv materiál, o kterém bylo empiricky zjištěno, že způsobuje nezbytnou míru nabobtnání.

Mělo by být také zřejmé, že jakýkoliv materiál může vytvářet zanořené částice. Funkční požadavek je ten, aby materiál absorboval vodu z vodného media v gastrointestinálním traktu a potom vytvářel kanály nebo sítě, kterými může vodná kapalina protékat a kterými může být uvolňován lék.

Uvolňování léku je kontrolováno změnou následujících parametrů: (1) velikosti částic; (2) tlouštíky potahu; (3) typu materiálu tvořícího částice; (4) poměru hmoty ve formě Částic; a (5) materiálu tvořícího ve vodě nerozpustný potah.

V zejména výhodných provedeních je prostředkem 9 mm tableta léku (např. salicylatu sodného nebo diklofenaku sodného) a přísad {např. pektinatu vápenatého, pektinu a hydroxypropylmethylcelulosy) potažená suspenzí 7 dílů pektinátu vápenatého a 3 dílů Eudragit E™ ve 25 až 30 dílech ethanolu.

» < * • · · nej lepší výsledky jsou získány při použití pektinatu vápenatého s velikostí částic < 149 μ a tlouščce potahu 200 mikronů. Toto provedení umožňuje cílené podání rozpustného leku do tlustého střeva, protože dosahuje asi čtyř hodinového zpoždění uvolňování léku za in vitro podmínek podle USP Intestinal TS (U.S. Pharmacopeia XXII, National Formulary XVII, strana 1789 (1990)), pokud je použit rozpouštěcí přístroj 2 (U.S. Pharmacopeia XXII, National Formulary XVII, strana 1579 (1990)).

Preferované provedení je potaženo Eudragit L™ jako enterálním potahem pro ochranu jak Eudragit E™, tak pektinatu vápenatého před účinky kyselého pH v žaludku. Enterální potah se rozpouští v horní části tenkého střeva. Jakmile začne střevní tekutina vstupovat do potahu, začnou částice pektinatu vápenatého pomalu bobtnat. Asipo několika hodinách se vytvoří kanály a rozpustný lék se začne uvolňovat ze systému. Rozpustný lék obsažený v tomto systému je uvolňován kontrolovaným způsobem difusí skrz kanály tvořená nabobtnaným pektinatem vápenatým po dosažení tlustého, střeva. Tenčí potah bude redukovat oddálení uvolňování léku a umožní podání léku do distální části tenkého střeva.

Pro podání do tenkého střeva je formulace navržena tak, aby se zabránilo uvolňování léku v prostředí žaludku a tenkého střeva a aby formulace nebyla narušena enzymy žaludku a tenkého střeva.

Při cíleném podání do tlustého střeva má preferované provedení výhodu zaručeného uvolňováni obsaženého léku, protože hlavní část potahového systému (70% pektinatu vápenatého) a jádra (pektinat vápenatý a pektin) jsou enzymaticky degradovatelné v tlustém střevu, zatímco jsou nedegradovatelné enzymy v žaludku a tenkém střevu.

♦ ·« • ♦·

Přípravek tak bude umožňovat uvolňování léku, difusí skrz kanály tvořené nabobtnanými částicemi, po příchodu do tlustého střeva, stejně jako působením bakterií tlustého střeva. Bakterie budou degradovat materiál ve formě částic po otevření kanálů. Bakterie budou potom vstupovat do jádra vytvořenými otevřenými kanály, budou degradovat materiál jádra a tak umožní uvolňování léku v tlustém střevu.

Proto slouží systém pro podání léku jako prostředek pro cílené enterální podání léků do různých oblastí gastrointestinálního traktu. V souladu s tím může být subjektu, který potřebuje léčbu požadovaným agens, výhodně taková léčba podána orálním podáním kompozic podle předkládaného vynálezu.

Příklady činidel, která jsou použitelná pro cílené podání do tlustého střeva, zahrnují nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) jako je diklofenak, flurbiprofen, indometacin a aspirin; steroidní léky jako je dexamethason, budesonid, beclomethason, flucticason, tioxocortol a hydrocortison; kontraceptiva jako je estrogen, estradiol a testosteron; imunosupresiva jako je cyklosporin; bronchodilatans jako je teophyllin a salbutamol; léky proti angíně pectoris a antihypertensiva jako je isosorbit dinitrat, isosorbit mononitrat, nitroglycerin, nifedipin, oxyprenolol, diltiazem, kaptopril, atenolol, benazepril, metoprolol a vasopril; spasmolytika jako je cimetropium bromid; léky proti kolitidě jako je kyselina 5-aminosalicylová;

antiarytmika jako je chinidin, verapamil, prokainamid a lidokain; protinádorové léky jako je methotrexat, tamoxifen, cyklofosfamid, merkaptopurin a etoposid; proteinové nebo peptidové léky jako je inzulín, lidský růstový hormon, interleukin-2, interferon, kalcitonin, leuprolid, faktor nekrosy nádorů, kostní růstový faktor, melanocyty-stimulující hormon, kaptopril, somatostatin, oktapeptidový analog somatostatinu, cyklosporin, inhibitor reninu, superoxid dismutasa, jiné hormony a vakciny; antikoagulancia jako je heparin nebo heparin s krátkým řetězcem; antimigrenosa jako je ergotamin; glibenclamid;

gepiron-antagonista 5-hydroxytryptaminového receptorů typu_iA; antagonista 5HT₃ ondansetron; metkephamid; mentol; antibiotika jako je neomycin, β-laktamasová antibiotika jako je ampicilin a amoxicilin, cefalosporiny jako je cefalexin a cloxacilin a makrolidy jako je erytromycin; a analogy PGE^ pro ochranu gastroduodenální sliznice před poškozením NSAID jako je misoprostol. Proteinové léky, jako je LH-RH a inzulín, mohou mít delší životnost a mohou být lépe absorbovány z tlustého střeva než z tenkého střeva. U jiných léků může být ukázáno, že mají absorpci v tlustém střevu, jako tomu, je u. diklofenaku, chinidinu, teofylinu, isosorbit dinitratu, nifedipinu, oxprenololu, metoprololu, glibenclamidu, gepironu-antagonisty

5-hydroxytryptaminového receptorů typu_iA; antagonisty 5HT₃ ondansetronu; metkephamidu; mentolu; benazeprilu (ACE inhibitoru).

Příklady léků, které jsou užitečné pro léčbu různých jiných oblastí gastrointestinálního traktu jsou následující: Gastro-esofageální reflux - antagonisté H2 receptorů (například Tagamet, Zantac), inhibitory protonové pumpy (například Omeprazol; esofagitis způsobená Candida - nystatin nebo clotrimazol; dvanáctníkový vřed - antagonisté H2 receptorů, prostaglandiny (např. Cytotec, Prostin), inhibitory protonové pumpy - (například Prilosec, Omeprazol, Suc.ralfat).; patologická hypersekrece, Zollinger-Ellisonův syndrom - antagonisté H2 receptorů; gastritis - antagonisté H2 receptorů, analoga PGE^ pro ochranu gastroduodenální sliznice před poškozením NSAID jako je misoprostol; GHR-IH léky pro léčbu pankreatitidy jako je somatostatin a spasmolytika pro léčbu lokálních spasmů jako je cimetropium bromid.

Terapeutický přínos systému pro podání spočívá v jeho schopnosti dodat účinné hladiny léku do specifického místa v gastrointestinálním traktu. Toto umožňuje lokální léčbu onemocnění zahrnujících, ale ne omezených na, Crohnovu nemoc, karcinom tlustého střeva, esofagitis, Kandidovou esofagitis, dvanáctníkové vředy, žaludeční vředy, Zollinger-Ellisonův syndrom (gastrinom), gastritis, chronickou zácpu, pankreatitis, lokální spasmy, lokální infekce, parazitární onemocnění a jiné změny v gastrointestinální traktu způsobené účinky systémových onemocnění (například zánětlivými onemocněními cév, infekčními a neoplastickými onemocněními).

Přímé podání léků do těchto oblastí zvyšuje množství léku absorbované v této oblasti a množství léku, kterému jsou buňky v oblasti přímo vystaveny. Přímé podání nebo cílené podání léku také snižuje systémovou distribuci léku a tak redukuje nežádoucí a potenciálně škodlivé vedlejší účinky.

Prostředky jsou také užitečné pro účely diagnostiky, jaké lokálně specifické podání rentgenově kontrastní látky (například barium sulfátu, diatrizoatu sodného, jiných jodových kontrastních látek), kontrastníh látek pro ultrazvuk (např. mikrosfér obsahujících vzduch), kontrastních nebo zesilovacích látek pro zobrazování magnetickou rezonancí, tomografií nebo pozitronovou emisní tomografií. Prostředky jsou také užitečné pro podání monoklonálnich protilátek, které jsou markéry pro nádory.

0*

0000 00 00« 00 00 00

Specifická provedení připravených formulací kompozic podle předkládaného vynálezu zahrnují, například, tablety matrice-lék, zejména tablety připravené stlačením; pelety matrice-lék, buď volné nebo zabalené v želatinových kapslích, nebo v jakémkoliv jiném prostředku umožňujícím orální podání; nanočástice matrice-lék, buď volné nebo zabalené v želatinových kapslích, nebo v jakémkoliv jiném prostředku umožňujícím orální podání; a mnohovrstevné tablety, potažené kapsle, potažené mikrokapsle, potažené pelety nebo mikropelety, potažené pelety nebo mikropelety v kapsli, potažené pelety nebo mikropelety v potažené kapsli, potažené pelety, mikropelety nebo mikrokapsle stlačené do tablety a potažené pelety, mikropelety nebo mikrokapsle stlačené do tablety a dále ptažené. Všechny techniky pro přípravu takových formulací jsou v oboru dobře známy.

Množství léku pro dosažení účinného podání se bude velmi lišit podle požadované léku a podle věku, pohlaví, celkového stavu pacienta, podle onemocnění a dalších lékařských kriterií. Kromě toho, množství léku podané systémem podle předkládaného vynálezu bude záviset na relativní účinnosti léku. Množství určitého léku nutné pro dosažení účinku za použití systému a způsobů podle předkládaného vynálezu může být určeno podle technik v oboru známých. Například, doporučené dávkování, jak je známé v oboru (viz například Physician's Desk Reference, (E.R. Barnhart, vydavatel)), The Merck Index, Merck & Co., New Jersey, a The Pharmacological Basis of Therapeutics, A.G. Goodman et al., vyd., Pergamon Press, New York), poskytuje základ, podle kterého může být určeno množství léku, které bylo dříve nutné pro dosažení účinné aktivity.

Příklady léků, jejichž účinné množství pro použití v systému

31-11» ¹ Η »ι ι ι » ♦ » · i » > » » » I I I I » J » » »4 1 * I I I » >

* > 1 I I » t ϊ I > Η > * II \

podle předkládaného vynálezu může být určeno tímto způsobem, zahrnují protizánětlivé léky, včetně nesteroidních a steroidních protizánětlivých léků jako je diklofenak, flurbiprofen, indometacin a aspirin dexamethason, budesoníd, beclomethason, flucticason, tioxocortol a hydrocortison; imunosupresiva jako je cyklosporin; bronchodilatans jako je teophyllin a salbutamol; léky proti angíně pectoris a antihypertensiva jako je diltiazem, kaptopril, nifedipin, isosorbit dinitrat, oxyprenolol;

spasmolytika jako je cimetropium bromid; protinadorové léky jako je methotrexat, tamoxifen, cyklofosfamid, merkaptopurin a etoposid; léky proti kolitidě jako je kyselina 5-aminosalicylová; antiarytmika jakoje chinidin, verapamil* prokainamid a lidokain; proteinové nebo peptidové léky jako je inzulín, lidský růstový hormon, interleukin-2, interferon, kalcitonin, leuprolid, faktor nekrosy nádorů, kostní růstový faktor, melanocyty-stimulující hormon, kaptopril, somatóstatin, oktapeptidový analog somatostatinu, cyklosporin, inhibitor reninu, superoxid dismutasa, jiné hormony a vakciny; antikoagulancia jako je heparin nebo heparin s krátkým řetězcem; a antimigrenosa jako je ergotamin.

Tablety a kapsle mohou být připraveny a testovány technikami dobře známými v oboru, jak jsou, například, popsány v Remington¹s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, a zejména v kapitole 89 týkající se farmaceutické přípravy a výroby Tablet, kapslí a pilulek”. Ve všech provedeních může být, pokud je to žádoucí, pacientovi podán více než jeden lék ve stejné matrici.

V provedení tablet, například, může kompozice podle předkládaného vynálezu dodat široké rozmezí množství léku, které se může lišit od 0,01 do 95% hmotnosti.

I J

J > t I ·, t 1 » í i

Crospovidon byl zakoupen od GAF (USA). Zesíúovaná Byco želatina byla připravena zesíťovací reakcí Byco hydrolyzované želatiny (Croda (UK)) s glutaraldehydem (Merck (Germany)).

Mikrokrystalická celulósa byla zakoupena od FMC (Belgium).

• /

Potahová suspenze z pektinatu vápenatého/Eudragit™ byla připravena rozpuštěním Eudragit E™ (10% hmotnost/objem (22,5 g Eudragit E™/200 g roztoku) v ethanolu a potom přidáním pektinatu vápenatého ve formě prášku v požadovaném poměru hmotnosti 70, a 30% (g pektinatu vápenatého/g Eudragit E™ plus pektinat vápenatý) do roztoku Eudragit E™. Suspenze byla potom nepřetržitě důkladně míchána během procesu potahování, aby se zabránilo depozicím pektinatu vápenatého. Další kombinace polymer

- částice byly připraveny obdobně nejprve rozpuštěním polymeru (Eudragit RS™ nebo ethylcelulosa) v ethanolu a potom přidáním / /λ částic (pektinat vápenatý, Crospovidon, mikrokrystalická celulósa nebo zesíťovaný Byco protein).

Potažení postřikem bylo provedeno na 100 g tablet (pektin/pektinát vápenatý tablety nebo směs tablet z pektin/pektinátu vápenatého s tabletami z mikrokrystalické / celulosy). Potahovací systém se skládal z potahovací pánve (průměr asi 12 cm), Erweka nebo Heidolph (RZR 2051, elektronický) řízeného motoru, peristaltické pumpy (Masterflex, Digital Console Drive, Cole-Palmer Instrument Commpany) a trysky složené z Y trubice a hrotu pipety, jak je ilustrováno dále na obrázku 23.

Peristaltická pumpa umožňuje konstantní tok suspenze (3 ml/min) za použití typu č.16 silikonových trubic. Tlak vzduchu použitý pro postřik je v rozmezí & - 10-.psi. Vzorkování a měření ¹ ll tloušťky potahu pro tablety z mikrokrystalické celulózy i pektinatu vápenatého/pektinu bylo provedeno po postřiku 50 ml suspenze a v 50 ml intervalech do 250 ml. Studie rozpouštění byly provedeny ve střevní tekutině TS za použití Vankel VK 7000 přístroje pro testování rozpustnosti. Každá tableta byla umístěna do 900 ml střevní tekutiny TS a ta byla míchána lopatkou při 50 RPM. Střevní tekutina TS byla připravena podle USP XXII str. 1789 (bez pankreatinu). Roztok byl uchováván při 37 °C za použití Vankel VK650A zahřívacího přístroje/míchačky. Vzorky (3 ml) byly odebírány v různých Časových intervalech jak je ukázáno časy v každém pokusu za použití Vankel VK8000 Autosampler. Salicylat sodný uvolňovaný z potažených tablet byl kvantifikován za použití HP 8452A Diode-Array Spectrophotometer při 296 nm. Pokusy provedené s diklofenakem sodným byly kvantifikovány za použití vlnové délky 276 nm.

Měření difuse salícylatu sodného přes volně uložené nastříkané filmy bylo provedeno na 200 μ tenkých nastříkaných filmech obsahujících Eudragit E™/pektinat vápenatý a na Eudragit E™ za použití difusní kyvety. Oblast filmu dostupná pro difusy byla 2,27 cm².

Střevní TS roztok (9 ml) byl umístěn v přijímací kyvetě a 100 ppm salícylatu sodného rozpuštěného ve střevní TS bylo umístěno na druhou stranu filmu. Filmy byly předem zvlhčeny ve směsi voda/ethanol (4/1 objem/objem) po dobu 5 minut. Tato sestava byla umístěna do temperované třepačky udržované při 37 °C a byla třepána při 70 otřesech za minutu. Vzorky o objemu l ml byly odebírány injekční stříkačkou v předem určených intervalech, bylo provedeno měření obsahu salícylatu sodného za použití UV spektroskopie při 296 nm a vzorky byly vráceny do kyvety.

Eudragity E™ jsou popsány v Rohm Pharma Technical materiálu.

Jsou charakterizovány jako (1) aniontový kopolymer na základě methakrylové kyseliny a methylmethakrylatu, ve kterém je poměr lOlných karboxylových skupin k esterovým skupinám přibližně 1:1, (2) aniontový kopolymer na základě methakrylové kyseliny a methylmethakrylatu, ve kterém je poměr volných karboxylových skupin k esterovým skupinám přibližně 1:2, (3) kopolymer na základě esterů kyseliny akrylové a methakrylové s nízkým obsahem kvarterních amoniových skupin, kde je molární poměr amoniových skupin ke zbývajícím neutrálním esterům kyseliny methakrylové 1:20, a (4) kopolymer na základě esterů kyseliny akrylové a methakrylové s nízkým obsahem kvarterních amoniových skupin, kde je molární poměr amoniových skupin ke zbývajícím neutrálním esterům kyseliny methakrylové 1:40, kde uvedené kopolymery jsou prodávány pod obchodními známkami Eudragit L, Eudragit S, Eudragit RL a Eudragit RS, v příslušném pořadí.Emcocel a Avicel jsou obchodní známky pro mikrokrystalickou celulosu. Eudragit E™ ja kat iontový kopolymer založený na diethylaminoethylmethakrylatu a neutrálních esterech kyseliny methakrylové. Eudragit NE™ je neutrální kopolymer založený na póly(meth)akrylatech. Oba jsou popsány v obchodní literatuře Rohn Pharma.

Výsledky

Difuse salicylatu sodného (SS) volnými filmy

Výsledky difuse Salicylatu sodného volnými filmy složenými z Eudragit E™ a Eudragit E™/pektinatu vápenatého (1:1) jsou ukázány na- obrázku 1. V obou. případech měly filmy tlouštku 200 μ.v podstatě žádná difuse léku neprobíhala během testu s Eudragit E™ filmem. Film z Eudragit E™/pektinatu vápenatého umožnil φ ·· pohyb salicylátu sodného kontrolovanou rychlostí. 50% salicylátu sodného difundovalo přes film během dvou hodin. Difuse byla v podstatě úplná po pěti hodinách.

Účinek obsahu pektinatu vápenatého na difusy salicylátu sodného z tablet

Tablety obsahující 30 mg salicylátu sodného (vybraného jako velmi rozpustný značkovací lék) v matrici z pektinatu vápenatého/pektinu byly potaženy různě silnou vrstvou filmu z Eudragit E™/pektinatu vápenatého s různými poměry pektinatu vápenatého k Eudragit E™. Výsledky jsou shrnuty na obrázkách

2-5.

Obrázek 2 ukazuje uvolňování salicylátu sodného z tablet potažených pouze Eudragit E™. Tablety potažené filmem o 74 μ nebo více Eudragit E³⁷” byly nepropustné po dobu deseti hodin. Tablety potažené tenkou vrstvou Eudragit umožnily difusi salicylátu sodného během krátké doby retardace. Po době retardace byl profil stejný jako u nepotažených tablet.

Obrázek 3 ukazuje uvolňování salicylátu sodného z tablet potažených Eudragit E™/pektinat vápenatý (7:3). Tablety potažené potahem silnějším než 105 μ byly nepropustné pro difusi léku. 60 μ potah umožnil pomalou difusi léku. Přibližně 10% bylo difusi vyloučeno po šesti hodinách.

Obrázek 4 ukazuje uvolňování salicylátu sodného z tablet potažených Eudragit E™/pektinat vápenatý (1:1). Film silný 44 μ. byl zcela propustný, zatímco film 67 μ umožnil přenos po době retardace jedné hodiny. Uvolňování bylo podobné jako uvolňování • 9 · 9 9 9 * » 9 99 99*9 9

9 9 bez potahu. Filmy 93 μ a 115 μ bránily uvolňování z tablet po dobu dvou a čtyř hodin, v příslušném pořadí a tak zpomalovaly uvolňování.

Obrázek 5 ukazuje uvolňování salicylatu sodného z tablet potažených Eudragit E™/pektinat vápenatý (3:7). Nebyla zde žádná doba retardace u filmu 48 μ a byla zde doba retardace jedna hodina při filmu 65 μ. Uvolňování salicylatu sodného bylo potom stejné jako uvolňování z nepotažených tablet. Filmy 125 μ, 169 μ, 185 μ a 290 μ oddalovaly uvolňování o 1, 2, 3 a 6 hodin, v příslušném pořadí. Následné uvolňování bylo zpomalené ve srovnání s nepotaženými tabletami.

Tabulka l ukazuje získaná data a účinek % pektinatu vápenatého na uvolňování salicylatu sodného z filmů o stejné tloušťce.

Tabulka 1 - Účinek procenta pektinatu vápenatého (% pektinatu vápenatého) na uvolňování salicylatu sodného

Tloušťka filmu (μ)	% pektinatu vápenatého	% uvolnění ve 2 hodinách	% uvolnění ve 4 hodinách	% uvolnění v 6 hodinách
74	0	0	0	0
60	30	1	3	10
67	50	18	40	60
65	70	25	48	65
115	0	0	0	0
118	50-	0	2.	10
125	70	3	28	40
290	70	0	0	3

• 9

Data v tabulce jasně ukazují, že zvýšení obsahu pektinatu vápenatého vede ke zvýšené rychlosti uvolňování rozpustného léku skrz film.

Účinek velikosti částic pektinatu vápenatého na uvolňování salicylatu sodného z Eudragit E™/pektinat vápenatý filmu

Práškový pektinat vápenatý použitý pro výrobu Eudragit E™/pektinat vápenatý filmů byl frakcionován prosetím do čtyřech frakcí: < 44 μ, 44 - 74 μ, 74 - 149 μ, a > 149 μ. Tyto frakce byly označeny A, B, C a D, v příslušném pořadí. Filmy tvořené Eudragit E™/pektinatem vápenatým (3:7) byly potaženy na tablety salicylatu sodného v matrici tvořené pektinatem vápenatým/pektinem s každou frakcí různé velikosti částic. Pro každý z těchto systémů bylo měřeno uvolňování salicylatu sodného a výsledky jsou graficky znázorněny na obrázcích 6-9.

Obrázek 6 ukazuje uvolňování salicylatu sodného z tablet potažených frakcí A.{< 44 μ). Filmy 370 - 460 μ způsobovaly dvou hodinovou dobu retardace a tak zpomalovaly uvolňování salicylatu sodného.

Obrázek 7 ukazuje výsledky získané s potahem frakcí B. Film 450 μ způsoboval tří hodinovou dobu retardace a film 250 μ způsoboval dou hodinovou dobu retardace.

Obrázek 8 ukazuje uvolňoání salicylatu sodného z tablet potažených Eudragit E™/pektinatem vápenatým za použití frakce C. Film 250 μ. tloušúky způsobuje pěti hodinové oddálení nástupu uvolňování léku. Film 350 μ brání uvolňování léku po dobu osmi hodin.

• · • ··

Obrázek 9 ukazuje uvolňování salicylátu sodného z tablet potažených směsí frakcí A, B a C v poměru, v jakém byly původně syntetizovány. Výsledky jsou průměrné vzhledem k datů v předchozích grafech. Film 270 μ způsobuje dobu retardace okolo tří hodin.

Tabulka 2 je shrnutím dat z obrázků 6-8. Ukazuje účinek velikosti frakce na uvolňování salicylátu sodného z matrice tablet při různé tloušťce filmu. Při menší velikosti částic je rozpustný lék uvolňován rychleji.

Tabulka 2 - Uvolňování salicylátu sodného z Eudragit E™/ pektinat vápenatý (3:7) potažených tablet jako funkce velikosti částic pektinatu vápenatého

Tloušťka filmu (μ)	Frakce	% uvolnění ve 2 hodinách	% uvolnění ve 4 hodinách	% uvolnění v 6 hodinách
250	44-74 μ	0	15	40
250	74-149μ	0	- 0	4
370	<44 μ	3	35	60
350	74-149μ	0	0	0
460	<44 μ	1	12	40
450	44-74 μ	0	4	20

• · • · * · · · ♦· • · «· · » · • · · · · · · ···

Příklad 2

Eudragit E™/pektinat vápenatý filmy versus Eudragit E™/pektinové filmy

Bylo provedeno srovnání mezi filmy obsahujícími pektinat vápenatý a filmy vyrobenými z pektinu o stejné velikosti částic. Výsledky jsou ukázány na obrázku 10. Eudragit E™/pektin (3:7) film o síle 300 μ způsoboval jednohodinové oddálení uvolňování léku a potom, způsoboval profil uvolňování, který stejný jako pro nepotažené tablety. Eudragit E™/pektinat vápenatý film o sile 230 μ způsoboval oddálení o tři hodiny a potom pomalejší rychlost uvolňování než nepotažené tablety.

Příklad 3

Eudragit E™/pektinat vápenatý filmy na rozpadajících se tabletách

Eudragit E™/pektinat vápenatý filmy (3:7) byly potaženy na tablety s okamžitým uvolňováním vyrobené z mikrokrystalické celulosy (Emcocel). Tablety obsahovaly 30 mg salicylatu sodného, měly průměr 9 mm a celkovou hmotnost 250 mg. Filmy byly schopné zabránit rozpadu tablet po různou dobu, podle tlouščky filmu. Filmy z Eudragit E™ samotného bránily rozpadu po více než šest hodin (data nejsou ukázána). Eudragit E™/pektinat vápenatý (3:7) filmy oddalovaly nástup rozpadu po dobu více než 3 hodin pro filmy nad 300 μ. Data rozpouštění těchto potažených tablet jsou ukázána na obrázku 11.

*»· · · · · ···· • « * · · · ·»·» « · · · · · · · ··· · · « · « · · · · · » · »· ··· ·· ·· ·« ··

Příklad 4

Ethylcelulosa jako hydrofobní film - pektinat vápenatý jako hydrofilní částice

Tablety obsahující 30 mg salicylatu sodného v matrici z pektinatu vápenatého/pektinu byly potaženy ethylcelulosou. Tloušťka potahu 40 μ byla dostatečná pro úplné zabránění uvolňování léku z tablet po dobu více než 10 hodin. Stejné tablety byly potaženy ethylcelulosou/pektinatem vápenatým (3:7) v různé tloušťce. Obrázek 12 ukazuje výsledky získané s potahy o tloušťce mezi 100 μ a 300 μ. Potah 115 μ bránil uvolňování léku po dobu dvou hodin, po které byl salicylat sodný uvolňován pomalou kontrolovanou rychlostí jako bez použití potahu.. Na obrázku 13 je pro srovnání uvedeno nepotazené jádro. Bez potahu uvolňuje jádro okolo 30% salicylatu sodného během prvních dvou hodin a asi 50% během pěti hodin.

Tablety z pektinatu vápenatého/pektinu uvedené výše byly potaženy ethylcelulosou/pektinatem vápenatým v poměru 80% pektinatu vápenatého místo 70%. Obrázek 14 ukazuje, že zvýšením procenta hydrofilních částic může být kontrolována doba uvolňování léku. Při 70% pektinatu vápenatého není žádné uvolňování léku po dobu sedmi hodin (tloušťka 280 μ), Při 80% pektinatu vápenatého probíhá uvolňování léku po pěti hodinách' (tlouštka 360 μ).

Příklad 5

Eudragit RS™ jako hydrofobní film - pektinat vápenatý jako hydrofilní částice • · • · · fcfcfcfc • fcfc · · fc* fc* fcfc fcfcfcfc · • fc fcfcfcfc fcfc* fcfc fcfc· fcfc .fcfc fcfc fcfc

Tablety obsahující 30 mg salicylatu sodného v matrici tvořené pektinatem vápenatým/pektinem byly potaženy Eudragit RS™/pektinat vápenatý (3:7) stejným způsobem jako při použití Eudragit E™ a ethylcelulosy. Výsledky testů rozpustnosti pro různé tloušťky potahu jsou uvedeny na obrázku 15. Tento polymer brání uvolňování léku po dobu dvou hodin při tloušťce potahu 440 μ. Při tloušťce potahu 340 μ bylo uvolňování léku bráněno po dobu

1,5 hodiny. Při tloušťce potahu 220 μ bylo uvolňování léku bráněno po dobu 0,5 hodiny. Ačkoliv se absolutní tloušťka potahu liší mezi různými hydrofobními polymery, ukazuje tento pokus, spolu s předešlým, že změnou hydrofobních polymerů může být dosaženo kontrolovaného uvolňování léku.

Příklad 6

Eudragit E™ jako hydrofobní film - zesíťovaný Byco jako hydrofilní částice

Tablety obsahující 30 mg salicylatu sodného v matrici tvořené pektinatem vápenatým/pektinem byly potaženy Eudragit E™/zesítovaný Byco (3:7) stejným způsobem jak bylo uvedeno výše. Film z Eudragit E™ samotného zcela brání uvolňování léku z tablet po dobu alespoň sedmi hodin. Obrázek 16 ukazuje uvolňování získané za použití zesíťovaného proteinu (hydrolyzovaná želatina zesíťovaná glutaraldehydem a rozmělněná na prášek) jako hydrofilní nerozpustné částice. Filmy tloušťky 200 μ bránily uvolňování léku po dobu asi jedné hodiny. Filmy tloušťky 360 μ bránily uvolňování léku po dobu tří hodin.

V » · · ·· 4 4 44

4 · · ·· · 4 ·· · · · • 44 · 4 4 4 · 4 4 « 444 44 44 44 44

Příklad 7

Eudragit E™ jako hydrofobní film - Crospovidon jako hydrofilní částice

Tablety obsahující 30 mg salicylatu sodného v matrici tvořené pektinatem vápenatým/pektinem byly potaženy Eudragit E™/Crospovidon v poměrech 3:7, 1:1 a 7:3 stejným způsobem jak bylo uvedeno výše. Výsledky uvolňování léku v pokusech rozpustnosti jsou uvedeny na obrázkách 17 - 19. Při 70% a 50% Crospovidonu začalo uvolňování léku první hodinu. Tableta s potahem 180 μ se chovala podobně jako nepotažená tableta.

Silnější potah způsoboval oddálení uvolňování o asi jednu hodinu. Profily uvolňování bylo pomalejší než profily pro nepotaženou tabletu. Potah obsahující pouze 30% Crospovidonu způsoboval oddálení uvolňování od jedné do čtyřech hodin.

Příklad 8

Eudragit E™ jako hydrofobní film - mikrokrystalická celulosa jako hydrofilní částice

Tablety obsahující 30 mg salicylatu sodného v matrici tvořené pektinatem vápenatým/pektinem byly potaženy Eudragit E™ obsahujícím mikrokrystalickou celulosu (Avicel) jako hydrofilní, ve vodě nerozpustnou částici v hladinách 30% a 70%. Obrázek 20 ukazuje výsledky testu rozpustnosti tablet potažených Eudragit E™:Avicel v poměru 7:3.

Potah pouze 30% Avicel umožňoval uvolňování léku pouze po devíti hodinách (tloušťka filmu 70 μ) . Obrázek 21 ukazuje ··*· 4»·· • · · · ·· · · »· • t · · · · * · »· · · • · © · · · © © · · . _Λ ·· ··· ·· ·· »· ·· 44 výsledky studie rozpustnosti provedené se stejnými tabletami potaženými Eudragit E™/mikrokrystalická celulosa v poměru 3:7. Pokud je 70% filmu tvořeno hydrofilními částicemi, pak začíná uvolňování léku rychleji. 260 μ film způsobuje oddálení o jednu hodinu a potom kontrolované uvolňování. Jak zde bylo ukázáno v jiných příkladech, střední hodnota obsahu částic vede ke středním hodnotám uvolňování léku. Obrázek 21 ukazuje výsledky získané pro film tvořený Eudragit E™/mikrokrystalická celulosa {1:1). Pokud je 50% hmotnosti filmu tvořeno hydrofilními částicemi, pak zde je dvouhodinové oddálení uvolňování léku (330 μ) a potom uvolňování jako bez potahu.

Příklad 9

Eudragit E™ jako hydrofilní film - pektinat vápenatý jako hydrofilní Částice, se 100 mg diklofenaku sodného jako markerovým lékem

Bylo vyvinuto zpomalené uvolňování přípravku obsahujícího 100 mg diklofenaku sodného v matrici tvořené pektinatem vápenatým/pektinem. Nepotažené tablety vykazovaly téměř nezpomalené uvolňování léku do střevní TS během 16 hodin. Potažení tablet Eudragit E^XM/pektinatem vápenatým (3:7) v tlouštice mezi 150 μ a 290 μ vedlo ke kontrolovanému oddálení uvolňování léku o dobu 4 až 6 hodin. Tato doba je dostatečná pro průchod léku tenkým střevem a pro vstup do tlustého střeva. Výsledky testů rozpustnosti těchto přípravků jsou ukázány na obrázku 22.

Diskuse materiálu 2 příkladů

Částice pektinatu vápenatého ve filmu z Eudragit E™ jsou schopné významně pozměnit vlastnosti Eudragit E™ filmu a dávají nový rozměr v kontrole uvolňování rozpustných léků z matrice. Hydrogelová matrice a rozpadavé tablety nejsou schopné úplné ochrany a cíleného podání léků, které mohou difundovat skrz nabobtnaný hydrogel. Při použití salicylatu sodného jako rozpustného markerového léku umožňovala matrice tvořená pektinatem vápenatým/pektinem difusi více než 50% léku během čtyř hodin ve střevní TS.

Pro umožnění cíleného podání rozpustných léků je bariera pro difusi nezbytná. Tato bariera musí umožňovat kontrolu uvolňování rozpustného léku po určitou dobu tak, aby žádný lék nebyl uvolňován před tím, než je to žádoucí. Kombinace ve vodě nerozpustných, ale hydrofilních částic v hydrofobním potahu kontrolovaný vstup vody do tablet a difusi léku z tablet. Bylo ukázáno, že kontrolou několika parametrů (procenta částic, velikosti částic, tlouštíky filmu, identity polymeru a identity materiálu, ze kterého jsou tvořeny částice) může být kontrolována doba a profil uvolňování jak z hydrogelových tablet s kontrolovaným uvolňováním, tak z rozpadavých tablet sokamžitým uvolňováním. Obecný trend je následující:

1. Procento částic: Vyšší procento hydrofilních, nerozpustných částic zanořených v hydrofobním polymeru způsobuje rychlejší uolňování léku. Soudí se, že toto je způsobeno tím, že je tvořeno více kanálů, skrz které může rozpustný lék difundovat.,

2. Velikosti částic: Částice menší velikosti způsobují

0 rychlejší uvolňování léku pro dané procento částic. Menší částice znamená, že zde je početně více částic pro dané procento hmotnosti. Tyto částice mají také větší celkovou povrchovou plochu, takže je možných více interakcí mezi částicemi zanořenými ve filmu, což pravděpodobně vede ke tvorbě více kanálů pro prostup léku.

3. Síla filmu: Silnější film způsobuje pomalejší uvolňování rozpustného léku. Silnější film potřebuje delší dobu pro nabobtnání hydrofilních nerozpustných částic v průběhu celého příčného řezu hydrofobním filmem.

4. Identita polymeru a Částice: Čím hydrofobnější polymer, tím delší doba uvolňování, pokud jsou všechny ostatní parametry zachovány. Tvorba hydrofilních kanálů bude trvat déle, když bude polymer více hydrofobní. Čím více je částice hydrofilní a schopná nabobtnání, tím rychlejší bude uvolňování za zachování ostatních parametrů, protože lék je uvolňován skrz vytvořené hydrofilní kanály. Čím více Částic nabobtná, tím jsou kanály delší. Čím více jsou částice hydrofilní, tím rychleji se kanály tvoří a tím jsou účinejší při difusi léku přes tyto kanály.

Důležité je, že existuje mnoho parametrů, které umožňují kontrolu uvolňování léku, protože každá kombinace matrice-lék je jedinečná ve svém profilu rozpustnosti a profilu difuse matrice. Předkládaný vynález umožňuje přesně vyvinout potah, aby vyhovoval potřebám jakéhokoliv systému.

Bylo zde ukázáno, že systém pro cílené podání léku, založený nerozpustných hydrofilních částicích zanořených v hydrofobním filmu, může být vyroben z několika různých materiálů, které splňují požadavky. Nerozpustnou hydrofilní částicí může být pektinat vápenatý (nerozpustná sůl kovu s polysacharidem pektinem), glutaraldehydem zesíúovaná hydrolyzovaná želatina (Byco) (nerozpustný proteinový derivát), mikrokrystalická celulosa (nerozpustný polysacharid) a Crospovidon (nerozpustný zesíčovaný syntetiký hydrofilní polymer). Hydrofobním filmem může být Eudragit E™ (aminopolymetakrylová kyselina) , Eudragit RS™ (kvarterní amonná polymetakrylová kyselina) nebo ethylcelulosa (derivát polysacharidu celulosy). Bylo ukázáno, že systém je použitelný na hydrogelové jádro (pektinat vápenatý/pektin) obsahující 10¾ léku, na hydrogelové jádro obsahující 33¾ léku (salicylatu sodného nebo diklofenaku sodného) a na rozpadavé jádro (mikrokrystalická celulosa). Tyto příklady ukazují všestrannost systému.

Po úplném popisu vynálezu bude odborníkům v oboru jasné, že může být proveden s širokou škálou rovnocených podmínek, parametrů, a podobně, bez narušení rozsahu nebo myšlenky vynálezu nebo jakéhokoliv jeho provedení. Všechny citace zde obsažené jsou uvedeny jako odkazy, vzhledem k souvisejícím znalostem v nich obsažených.

Claims (21)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Prostředek pro podání léku pro lokalizované uvolňování léku v gastrointestinálnim traktu zvířete, vyznačující se tím, že obsahuje:

   a. jádro obsahující lék a materiál jádra; a

   b. potah obalující uvedené jádro, kde uvedený potah má zevní povrch, kde uvedený potah obsahuje ve vodě nerozpustné hydrofilní částice zanořené do ve vodě nerozpustného nosiče tak, že když prostředek vstupuje do gastrointestinálního traktu, tak uvedené částice absorbují kapalinu, díky čemuž vytvoří kanály, které spojí uvedené jádro s uvedeným zevním povrchem uvedeného potahu a těmito kanály je uvedený lék z uvedeného jádra uvolňován do gastrointestinálního traktu.
2. 2. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedené jádro je vybráno ze skupiny skládající se z tablet, kapslí a pelet.
3. 3. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedený ve vodě nerozpustný nosič uvedeného potahu je vybrán ze skupiny skládající se z Eudragit E™, Eudragit NE™, Eudragit RL™, Eudragit RS™, ethylcelulosy, šelaku, zeinu a vosků.
4. 4. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedený potah (b) je dále potažen enterálním potahem.
5. 5. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedené jádro obsahuje materiál schopný nabobtnání.
6. 6. Prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že uvedený materiál je schopný nabobtnání vybrán ze skupiny skládající se z • 9

   I «9 ⁴

   99 · · polysacharidu, zesíťované polyakrylové kyseliny a modifikované celulosy.
7. 7. Prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že uvedený polysacharid je vybrán ze skupiny skládající se z alginátu, pektinu, xanthamové gumy, guaru, karagenu, tragantu, gumy ze svatojánského chleba, škrobu, mikrokrystalického škrobu, mikrokrystalické celulosy, jejich solí s kovy, a jejich kovalentně zesíťovaných derivátů.
8. 8. Prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že uvedená modifikovaná celulosa je vybrána ze skupiny skládající se z hydroxypropylcelulosy, hydroxyethylcelulosy, hydroxypropylmethylcelulosy a karboxymethylcelulosy.
9. 9. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedené částice zahrnují polymer vybraný ze skupiny skládající se z polysacharidu nerozpustného ve vodě, zesíťovaného polysacharidu nerozpustného ve vodě, soli ve vodě nerozpustného polysacharidu s kovem, ve vodě nerozpustného zesíťovaného proteinu, ve vodě nerozpustného zesíťovaného peptidu, komplexu ve vodě nerozpustný protein :

   polysacharid, komplexu ve vodě nerozpustný peptid :

   polysacharid,polysacharidu nebo proteinu nebo peptidu, který je učiněn nerozpustným interakcí s polykationtem nebo polyaniontem a ve vodě nerozpustného zesíťovaného hydrofilního polymeru ve formě sušeného prášku.
10. 10, Prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že uvedený polysacharid je vybrán ze skupiny skládající se z nerozpustných solí kovu s pektinem, xanthamovou gumou, karagenem, tragantem, gumou ze svatojánského chleba, nerozpustných zesíťovaných derivátů xanthamové gumy, guaru, dextranu, karagenu, tragantu, gumy ze svatojánského chleba, pektinu, škrobu, « * hydroxypropylcelulosy, hydroxyethylcelulosy, hydroxypropylmethylcelulosy, karboxymethylcelulosy a kyseliny alginové, celulosy, mikrokrystalické celulosy, nerozpustného škrobu a mikrokrystalického škrobu.
11. 11. Prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že nerozpustná sůl kyseliny alginové s kovem je vybrána ze skupiny skládající se z alginat u vápenatého, alginát u zinečnatého, alginat u hlinitého, alginát u železitého a alginát u železnatého,
12. 12. Prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že nerozpustná sůl pektinu s kovem je vybrána ze skupiny skládající se z pektinatu vápenatého, pektinatu zinečnatého, pektinatu hlinitého, pektinatu železitého a pektinatu železnatého.
13. 13. Prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že uvedené zesíťování je způsobeno zesíťovacím činidlem vybraným ze skupiny skládající se z formaldehydu, glutaraldehydu, epichlorhydrinu, chloridů dikyselin, anhydridů dikyšelin, diisokyanatů, diaminů a boraxu.
14. 14. Prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že uvedený zesítovaný protein je vybrán ze skupiny skládající se z glutaraldehydem zesíťované hydrolyzované želatiny, formaldehydem zesíťované hydrolyzované želatiny, glutaraldehydem zesíťované želatiny, formaldehydem zesíťované želatiny, glutaraldehydem zesíťovaného kolagenu a formaldehydem zesíťovaného kolagenu.
15. 15. Prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že uvedený ve vodě nerozpustný zesítovaný hydrofilní polymer je vybrán ze skupiny skládající se z karbomerů.

    * ·· #·· » · « · * • ·
16. 16. Prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že uvedený ve vodě nerozpustný zesíťovaný hydrofilní polymer je vybrán ze skupiny skládající se z Crospovidonu.
17. 17. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedený ve vodě nerozpustný nosič je Eudragit E™, uvedené hydrofilní částice tvoří pektinat vápenatý a uvedený enterální potah je Eudragit L™.
18. 18. Způsob pro podání činidla do gastrointestinálního traktu pacienta, který potřebuje takovou léčbu vyznačující se tím, že obsahuje orální podání prostředku pro podání léku podle jakéhokoliv z nároků 1 až 17.
19. 19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že uvedené činidlo je vybráno ze skupiny skládající se z diagnostických a terapeutických činidel.
20. 20. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že uvedená část gastrointestinálního traktu, kde je uvedený lék uvolňován, je vybrána ze skupiny skládající se z žaludku, tenkého střeva, tlustého střeva a konečníku.
21. 21. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že uvedený pacient je léčen pro onemocnění vybrané ze skupiny skládající se z kolitidy, Crohnovi nemoci, syndromu dráždivého tračníku, gastritidy, pankreatitidy, hypertense, angíny, artritidy, revmatoidní artritidy, asthmatu, arytmie, lokálních spasmů, ulcerací sliznice, průjmu, zácpy, polypů, karcinomu, cyst, infekčních onemocnění a parazitárních onemocnění.