DE2717707C3 - Karamellisierte Lactulose - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen nahes gekennzeichneten Gegenstand.

Lactulose ist das Disaccharid aus Galactose und Fructose mit der Struktur 4-0-D-Galactosido (l,4)-«-D-Fructose. Lactulose ist eine bekannte Verbindung. Sie wird hauptsächlich in Form ihrer wäßrigen Lösung ah Sirup zur Therapie verwendet. Diese Darreichungsform hat jedoch den schwerwiegenden Nachteil, daß Patienten mit chronischer Obstipation und Leberpatienten jahrelang große Mengen, nämlich täglich bis zu 130 g des Lactulose-Sirups einnehmen müssen, der widerlich süß schmeckt Die Aversion der Patienten gegen Lactulose-Sirup kann bis zur Absetzung dieses Mittels führen.

Lactulose ist auch in reiner kristallisierter Form als Medikament im Gebrauch, dessen Herstellung jedoch einen sehr hohen Aufwand erfordert und mit schlechten Ausbeuten erfolgt

Aufgabe der Erfindung ist es, gut verträgliche Lactulose zu schaffen, die von Patienten gern eingenommen wird, leicht hergestellt werden kann und ebenso wirksam ist wie Lactulose-Sirup oder reine kristallisierte Lactulose.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen mit einem Gehalt an karamellisierter Lactuloser, bestehend aus Lactulose, den Hilfsstoffen und Nebenprodukten der Karamellisierung und Wasser gelöst, wie in den Ansprüchen näher ausgeführt ist.

Es ist vorgesehen, die danach hergestellten Arzneimittel in der Human- und Tiermedizin zu verwenden.

Zum Nachweis, daß die Aktivität eines Präparates des Standes der Technik, z. B. von Lactulose-Saar Sirup, nicht höher ist als bei der karamellisierten Lactulose, wurden Lactulose-Rohsirup und karamellisierte Lactulose qualitativ und quantitativ mittels Gaschromalographie analysiert und verglichen. Für die quantitative Bestimmung wurde Inosit als innerer Standard zu beiden Proben gegeben. (Inosit ist kein Bestandteil des Lactulose-Sirups.)

Der Lactulose-Rohsirup hat folgende Zusammensetzung:

Lactulose
Fruktose

Galactose/Tagatose
Lactose

60,3 Gew.%
0.9 Gew.%
134Gew.-%
0,24 Gew.%

Lactulose
Fruktose

Galactose/Tagatose
Lactose

64 Gew.-%
1,86 Gew.-%
1,5Gew.-%
0,97 Gew.-%

Aus 200 g dieses Lactulose-Rohsirups wurden ent-

Die Ausbeute an Lactulose entspricht 95,5% der Theorie. Unter Berücksichtigung der Fehlergrenze der

ίο Methode (etwa 4%) folgt daraus, daß bei der Herstellung der karamellisierten Lactulose der Erfindung der Wirkstoff Lactulose nicht verändert wird.

Der geringfügig erhöhte Gehalt an Lactose in karamellisierter Lactulose ist durch dis bei der

is Herstellung zugefügte Milch, die Lactose enthält, bedingt

Darreichungsformen von karamellisierter Lactulose sind alle Formen von Bonbons, Pillen, Granulate, Pulver und alle sonstigen festen in der Pharmazie üblichen

Darreichungsformen.

Die Herstellung der karameüisierten Lactulose erfolgt durch Erhitzen der wäßrigen Lösung der Lactulose mit Hilfsstoffen der Karamellisierung unter Verdampfen von Wasser, bis das Gemisch in der Kälte zur festen karamellisierten Form erstarrt Hierbei können bei Normaldruck zuletzt Temperaturen bis 200⁰C erreicht werden. Die Karamellisierung kann auch bei vermindertem Druck und entsprechend niedrigen Temperaturen ausgeführt werden.

ίο Nach einer besonderen Ausführungsform des Verfahrens verwendet man pflanzliche und/oder tierische Fette und Milch als Hilfsstoffe für die Karamellisierung. Als weitere durch übliche Hilfsstoffe der Karamellisierung können physiologisch unbedenklische Alkalien

i^r> wie Soda oder Ammoniumcarbonat, organische Carbonsäuren wie Weinsäure, Zitronensäure und physiologisch unbedenklische Farbstoffe und Stabilisatoren verwendet werden.
Eine wichtige Verwendung auch von Arzneimitteln mit einem Gehalt an karamellisierter Lactulose besieht in der Behandlung von chronischen Obstipationen.

Eine weitere wichtige Verwendung dieser Mittel besteht in der Therapie und Prophylaxe von Ammoniakvergiftungen des Dickdarms, insbesondere bei Leberzirrhose mit portaler Hypertension analog zu den Lactulose enthaltenden bekannten pharmazeutischen Darreichungsformen.

Eine andere Anwendung von karamellisierter Lactulose besteht in der Umstimmungstherapie zur Veränderung des Darmmilieus zur Behandlung von Salmonellen ebenso wie bei der Anwendung der bekannten unveränderte Lactulose enthaltenden Mittel.

Die Wirkungsweise des in der Natur nicht vorkommenden bekannten unveränderten Disaccharids Lactulose beruht darauf, daß es im Dünndarm praktisch nicht resorbiert, im Dickdarm aber bakteriell in organische Säuren (Milchsäure, Essigsäure) und Kohlendioxid gespalten wird. Dadurch kommt es zu einer Verschiebung des pH-Wertes in dem sauren Bereich und zu einer osmotischen Veränderung im Kolon. Diese Umstimmung des Darmmilieus hat eine natürliche Anregung der Darmtätigkeit zur Folge und bringt die Darmausscheidung auch bei chronischen Obstipationen in Gang. Darüber hinaus kommt es durch die von dieser Lactulose hervorgerufene Ansäuerung des Dickdarms auch zu einer Wachstumshemmung von Eiweiß spaltenden und Ammoniak bildenden Bakterien, insbesondere zu einer Wachstumshemmung von E. coli und

Proteus und zu einer Förderung des Wachstums der Uctobakten'en, welche praktisch kein NH* keine Phenole aus Eiweiß abspalten. Es kommt zu einer starken Einschränkung der Zersetzung von Eiweiß und der damit verbundenen Ammoniakbildung im Dickdarm und zur Umwandlung von dennoch gebildeten Ammoniak in nicht vom Darm resorbierbare Ammoniumkationen, die dann mit dem Stuhl ausgeschieden werden und nicht als Gift in das Blut gelangen. Dieser Ablauf führt zur Senkung von Ammoniak-Blutwerten bei Leberzirrhose mit portaler Hypertension,

Es ist auch bekannt, die durch Lactulose hervorgerufene Milieu-Umstimmung im Dickdarm zur Sanierung von Salmonellen-Dauerausscheidern auszunutzen.

Die erfindungsgemäß hergestellten Arzneimittel mit einem Gehalt an karamellisierter Lactulose zeigen genau die gleichen medizinischen Wirkungen wie Lactulose in wäßriger Lösung oder reine kristallisierte Lactulose. Der Hauptvorteil dieser Zubereitungen besteht jedoch oaiin, daß sie beispielsweise als wohlschmeckendes Karamelbonbon ähnlich wie Karamelbonbons aus Rohrzucker von den Patienten gern genommen wird und z. B. eine Bereicherung des tristen Diätplans eines Lebergeschädigten darstellt. Die Einnahme bei der Anwendung der erfindungsgemäß hergestellten Arzneimittel wird zur Annehmlichkeit des Verzehrens von wohlschmeckenden Karamellbonbons.

Der Vorteil gegenüber der Verwendung von reiner kristallisierter Lactulose besteht dann, daß man reine kristallisierte Lactulose nur durch kostenintensives Umkristallisieren un^r erheblichen Materialverlusten gewinnen kann, während der Karamellisierungsprozeß in einfacher Weise und in quantitativer Ausbeute zu Mitteln mit gleichen Eigenschaften führt.

Karamellisierte Lactulose ist nahezu frei von insulinabhängig verwerteten Kohlehydraten und kann deshalb auch unbedenklich an Diabetiker verabfolgt werden. Für die Langzeitbehandlung von streng galaktosefrei zu ernährenden Patienten mit hohen Dosen karamellisierter Lactulose ist jedoch besonders gereinigte Laktulose als Ausgangsstoff für die karamellisierte Form zu verwenden.

Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

200 g 5O°/oiger wäßriger Lösung von Lactulose werden mit 20 g pflanzlichen oder tierischen Fetten bis zur beginnenden Karamellisierung unter Verdampfen von Wasser zum Sieden erhitzt, anschließend mit 50 ml Milch versetzt und die Mischung bis zur positiven Wasserprobe unter Verdampfen von Wasser weiter gekocht. Bei der positiven Wasserprobe muß ein Tropfen der Masse beim Eingießen in kaltes Wasser seine Struktur behalten. Anschließend wird die geschmolzene Masse in Bonbonformen zu je 6 g ausgegossen und abgekühlt. Nach dieser BehandJungsweise läßt sich eine Veränderung des Wirkstoffs Lactulose weder analytisch (durch Gaschromatographie) noch durch seine pharmakologische Wirkung feststellen.

Die geschmolzene karamellisierte Lactulose kann auch in beliebige andere Formen gegossen werden und erstarrt dort in der Kälte zu Kugeln, Würfeln, Pillen usw. ίο Danach wird in üblicher Weise konfektioniert bzw. die übliche pharmazeutische Formgebung vorgenommen wie auch in den folgenden Beispielen 2-4.

Beispiel 2

is Nach dem Verfahren des Beispiels 2 wird eine geschmolzene Masse von karamellisierter Lactulose in Formen hergestellt. Diese Masse wird zu Pulver gemahlen. Danach wird wie in Beispiel 1 angegeben verfahren.

Beispiel 3

Wie im Beispiel 1 wird eine geschmolzene Masse von karamellisierter Lactulose hergestellt, die durch Zerstäuben der Schmelze in Pulver übergeführt wird. Danach wird wie in Beispiel 1 angegeben verfahren.

Beispiel 4

Wie im Beispiel 1 wird eine geschmolzene Masse aus karamellisierter Lactulose hergestellt, die in eine 3 mm dicke Platte gegossen und nach dem Abkühlen zu Granulat gebrochen wird. Danach wird wie in Beispiel 1 angegeben verfahren.

Zur Behandlung von Obstipationen werden bei Erwachsenen 5 bis 15 g, beim Kind 5 bis 10 g, beim

J5 Kleinkind 4 bis 5 g und beim Säugling knapp 3 g karamellisierter Lactulose pro Tag in Form von Kugeln, Würfeln, Pillen, Granulaten hergestellt, wie in Beispielen angegeben, eingenommen. Die Frhaltungsdosis ist individuell zu bestimmen; sie liegt beim Ei ?-achsenen im allgemeinen bei 5 bis 10 g, beim Kind bei 3 bis 5 g.

Bei der Behandlung von Hyperammoniämie bei Leberzirrhose werden pro Tag 3mal täglich 3 g karamellisierte Lactulose, wie in oben geschilderten Beispielen angegeben, in beliebiger Darreichungsform

nach den Mahlzeiten eingenommen. Wird diese Menge ohne wesentliche intestinale Beschwerden vertragen, so kann die Dosis langsam erhöht werden. Es ist darauf zu achten, daß 2 bis 3 weiche aber möglichst nicht wäßrige Stühle entleert werden. Der pH-Wert des Stuhls soll zwischen 5,0 und 5,5 liegen. Im allgemeinen wird man über eine Tagesdosis von 4- bis 5mal 5 bis 10 g karamellisierter Lactulose nicht hinausgehen.

Die einzelnen Teile der erfindungsgemäßen Darreichungsformen haben vorzugsweise das Gewicht von Bruchteilen einer Tagesdosis, so daß die Dosierung durch Abzählen dieser einzelnen Teile erfolgen kann.

Claims (2)

1. Patentansprüche:

   t. Verfahren zur Herstellung von festen pharmazeutischen Darreichungsformen mit einem Gehall an karamellisierter Lactulose, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wäßrige Lösung von Lactulose mit Hilfsstoffen der Karamellisierung unter Verdampfen von Wasser so lange erhitzt, bü, das Gemisch in der Kälte in fester karamellisiertei Form erstarrt und zu den pharmazeutischer· Zubereitungen weiterverarbeitet
2. 2. Verfahren zur Herstellung von karamellisierter Lactulose nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man als Hilfsstoffe zusätzlich tierische und/oder pflanzliche Fette und Milch einsetzt.

   sprechend Beispiel 1 180 g karamellisierte Lactulose folgender Zusammensetzung hergestellt;