DE2347713A1

DE2347713A1 - Acetylsalicylsaeurekautablette

Info

Publication number: DE2347713A1
Application number: DE19732347713
Authority: DE
Inventors: Joseph J Balducci; Robert E Caliari; Sheldon Siegel
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1972-09-25
Filing date: 1973-09-21
Publication date: 1974-04-11
Also published as: AU475050B2; GB1439240A; JPS5315127B2; FR2200006A1; DK136757B; JPS4992220A; CA1033298A; DE2347713B2; AU6068173A; FR2200006B1; DK136757C; DE2347713C3

Description

Acetvlsalicylsäurekautablette

Acetylsalicylsäure ist höchstwahrscheinlich das verbreitetste analgetisch und antipyretisch wirkende Salicylso.urederivat zur Bekämpfung von weniger starken Schmerzzuständen. Daneben ist sie als Arzneimittel der Wahl zur symptomatischen Therapie von akutem rheumatischem Fieber und zur symptomatischen Langzeitbehandlung von Arthritis deformans angezeigt und empfohlen.

Um speziellen Anforderungen gerecht zu werden, wurden bereits zahlreiche Versuche unternommen, dem Verbraucher die verschiedensten Verabreichungsformen für Acetylsalicylsäure an die Hand zu geben. Normale Tabletten eignen sich für ältere Kinder und Erwachsene, die Pillen oder Tabletten mit Hilfe eines Schlucks Wasser zu sich zu nehmen vermögen. Es gibt auch Tabletten mit Dauerwirkung, die nach dem Schlucken mit etwas Wasser die Acetylsalicylsäure nach und nach freigeben, so daß im Blutstrom über längere Zeit hinweg ein therapeutisch ausreichender Acetylsalicylsäure- und Salicylatspiegel aufrechterhalten bleibt. Schließlich sind auch noch verschiedene zur Geschmacksverbesserung aromatisierte Acetylsalicylsäureverabreichungsformen im Handel erhältlich. ,

Dr.Fe/jo

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Obwohl Acetylsalicylsäure einen scharfen, beißenden und unangenehmen Geschmack aufweist, wird sie bei Verabrei-■ chung in Tablettenform zusammen mit Wasser normalerweise so rasch in den Magen gespült, daß, wenn überhaupt, ihr unangenehmer Geschmack nur geringfügig wahrgenommen wird. Wenn man nun eine Verabreichungsform, z.B. eine Kautablette, die für die eigentliche Verabreichung weder Wasser noch eine sonstige Flüssigkeit erfordert, herstel- · len und anbieten will, sieht man sich größeren Schwierigkeiten gegenüber, da bei solchen Verabreichungsformen die Acetylsalicylsäure weit langer in der Mundhöhle verbleibt als bei üblichen "Schlucktabletten". \J±e aus der US-PS 3 567 819 hervorgeht, läßt sich der Geschmack der Acetylsalicylsäure in Kautabletten durch Verwendung von Aromatisierungsmitteln, wie Anis oder Süßholz, oder von Fruchtaromen, wie Kirsche oder Traubenkirsche, verbessern. Die Lösung des Geschnacksproblems durch Aromatisieren der Acetylsalicylsäure in der Art von Bonbons stellt einen etwas gefährlichen Versuch dar. Im Falle, daß ein solches Produkt in die Hände von insbesondere Kleinkindern gerät und fälschlich als Bonbon konsumiert wird, sind Vergiftungserscheinungen und möglicherweise der Tod die Folge. Wenn man also eine brauchbare Kautablette herstellen und anbieten will, muß man den beißenden Geschmack der Acetylsalicylsäure in besserer und für Kinder weniger attraktiver Weise maskieren.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß sich eine Acetylsalicylsäurekautablette mit sehr günstigen Geschmacks- und Aromaeigenschaften herstellen läßt, wenn man die Acetylsalicylsäure in Form von mit, bezogen auf das Gewicht der Acetylsalicylsäure, höchstens 4 Gew.-?o Äthylcellulose beschichteten einzelnen Kristallen ver-

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mid die beschichteten einzelnen Kristalle in der zu tablettierenden Mis ellung mit, bezogen auf das Gericht der fertigen Tablette, mindestens 80 Gew.-',ό Streckmitteln, wie Sorbit, Mannit, Saccharose, Stärke, Talkum und/oder Stearinsäure versetzt sind. Nach dem Tablettieren besitzen die erhaltenen Kautabletten praktisch keine?! '^i:'remdgeschr.iack, d.h. den Geschmack der Acetylsalicylsäure, und werden rasch absorbiert. Die Erkenntnis, daß die in einer solchen Kautablette enthaltene beschichtete Acet3'-lsalic3''lsäure rasch adsorbiert wird, steht im Gegensatz zu den Ausführungen in den US-PS 3 488 418 und
3 524 910, wonach sich bei oraler Verabreichung von Preßtabletten aus verfestigten Körnchen von mit Äthylcellulose überzogener kristalliner Acetylsalicylsäure eine
analgetische Datierwirkung einstellt. Offensichtlich kommt es bei Kautabletten aus mit höchstens 4 Gew.-?o, vorzugsweise 2 bis 3 Gew.-Vj, Äthylcellulose beschichteten einzelnen Acetylsalicylsäurekristallen und mindestens 80
Gew.-?j (der Tablette) Streckmitteln beim Kauen und
Schlucken zu einer so starken Veränderung des Äthylcelluloseüberzugs, daß die Acetylsalicylsäure rasch absorbiert wird und in kurzer Zeit einen winsehenswert hohen Acetylsalicylsäure- bzw. Salicylatspiegel im Blut liefert.

Die Art und Weise, wie auf die Acetylsalicylsäurekristal-Ie ein Äthylcelluloseüberzug aufgebracht werden kann,
ist insbesondere.in den Beispielen 1 der US-PS 3 155 und 3 341 416 beschrieben. Die in den beiden genannten
US-PS beschriebenen Hinkapselungsmaßnahmen werden bei
der Herstellung von Acetylsalicylsäurekautabletten gemäß der Erfindung derart modifiziert, daß nur soviel
Äthylcellulose auf die einzelnen Acetylsalicylsäurekri-

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stalle, deren Teilchengröße innerhalb des aaO'genannten Bereichs liegt, aufgetragen wird, daß die überzugsmenge, bezogen auf die AcetylsalicylsMure, höchstens etwa 4 Gew.-i'u "beträgt.

Die bei der Herstellung von Acetylso.licj^lsj'urekautabletten gemäß der Erfindung verwendbaren einzelnen Acetylsalicylsäurekristalle sollen eine Teilchengröße von 0,149 bis 0^5 mm aufweisen. Die zum Beschichten der Acetylsalicylsäurekristalle verwendete Athylcellulose sollte zweckmäßigerweise eine solche mit einem im wesentlichen 48,5 gew.-'oigen Gehalt an Xthorylresten und einer Viskosität, gemessen bei einer 5 gew.-folgen Lösung in einem 20^f;.'igen Alkohol/Toluol-Lösungsmittelgemisch, von 90 bis 94 Centipoises sein.

Wie aaO weiter ausgeführt, werden "bei dem speziellen Verfahren Cyclohexan als LösungsmitteltrKger und ein Butylkautschuk einer "Mooney-Viskosität" (8-min-Ablesung bei 10O⁰C) zur Aufrechterhaltung des Einkapselungs- oder überzugsmaterials als getrennte Phase verwendet.

So können also einzelne Acetylsalicylsäurekristalle mit Athylcellulose überzogen werden, indem zunächst ein geeignetes Gefäß unter Rühren mit 350 g einer 3^'igen Lösung des genannten Butylkautschuks in Cyclohexan, 4 g 'ithylcellulose des geschilderten Typs und. 72 g Iristalline Acet3'-lsalicylsaure einer Teilchengröße innerhalb des angegebenen Bereichs beschickt wird. Hierauf wird das bewegte System auf eine Temperatur von 80⁰C erwärmt, wobei die Bewegung ausreichend stark sein muß, um flüssige Gebilde einer Ä'thylcellulose/Cyclohexan-Lösung von einigen Mikron Tropfengröße zu liefern. Hierauf wird

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das System unter fortgesetzter Bewegung abgekühlt, wobei sich die flüssigen Gebilde des Hüll- oder Überzugsmaterials auf den Acetylsalicylsäurekristallen niederschlagen. Das Kühlen wird nun unter Bewegung bis auf Raumtemperatur fortgesetzt, worauf die beschichteten oder überzogenen Acetylsalicylsäurekristalle durch Abdekantieren der überstehenden Flüssigkeit, durch Filtrieren, Zentrifugieren und dergleichen abgetrennt werden. Die hierbei erhaltenen Teilchen können mit Cyclohexan gewaschen werden, um sämtlichen Butylkautschuk zu entfernen. Nach dem Trocknen bestehen die Teilchen dann, zu 96^ aus Acetylsalicylsäure und 4?' aus Äthylcellulose.

Die folgenden Beispiele sollen 'die Erfindung näher veranschaulichen.

Beispiel 1

Aus folgenden Bestandteilen

Gewichtsteile

mit 4 Gew.-?i Äthylcellulose überzogene Acetylsalicylsäurekristalle I69 Stärke (Reinheit 825) 70 Mannitpulver 110 Sorbitpulver, tablettenrein 631 dreifach gepreßtes Stearinsäurepulver 20

2 g schwere Kautabletten hergestellt. Hierbei wurden zunächst die Acetylsalicylsäurekristalle 5 min lang in einer Arzneimittelmischvorrichtung mit etwa der Hälfte des Sorbits gemischt. Nach Zugabe des Mannits und des restlichen Sorbits wurde das erhaltene Gemisch 5 min lang

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weitergemischt. Schließlich wurden die Starke und die utearinsäure zugegeben und das Ganze weitere 5 min lang gründlich, durchgemischt;

Das erhaltene Gemisch wurde schließlich zu etv/p. 2 % schweren, etwa 6 mm dicken Tabletten eine? Durchmessers von ' etwa 19 mm mit flachen Seitenflächen und abgeschrägten Kanten einer Härte von 7 bis 11 kg tablettiert. Jede Tablette enthielt 324,95 mg Acetylsalicylsäure.

Beispiel 2

In der in Beispiel 1 geschilderten "Weise wurden aus folgenden Bestandteilen:

Gewicht5teile

mit k% Äthylcellulose beschichtete Acetylsalicylsäure 16,12

Saccharosegranulat 74,SG

Stärke (Reinheit 825) 7,00

Stearinsäure 2,00

2,1 g schwere Tabletten der in Beispiel 1 angegebenen Abmessungen hergestellt, von welchen jede 324,95 ng Acetylsalicylsäure enthielt.

Beispiel 3

In der in Beispiel 1 geschilderten Vieise wurden aus folgenden Bestandteilen:

Gewichtsteil-3

mit 4?j Äthylcellulose beschichtete Acetylsalicylsäure . 16,93

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i Jannit^r-.nulat 71,60

Sterke (~! einheit 325) 6,00

Stearinsäure 1,00

Talkum 4,00

Γ.,0 g schwere Tabletten mit jeweils 324,95 mg Acetylsalicylsüure hergestellt.

Hierauf wurde in einem Vergleichsversuch mit pulverförmiger Acetylsalizylsäure genö.ß US-Pharmakopoe die biologische Verfügbarkeit der Acetylsalicj^lsaure in gem£ß Beispiel 1 hergestellten. Kautabletten bei 12 (zwei weiblichen und zehn männlichen) erwachsenen Versuchspersonen von 21 bis 49 Jahren getestet. Bei einer ärztlichen Routineuntersuchung erwiesen sich sämtliche Versuchspersonen als von guter Gesundheit, Sämtliche Versuchspersonen litten bisher nicht an Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts oder Nieren-, Herz- und Lebererkrankungen.

Der Test wurde als Doppelblind-Überkreuzversuch durchgeführt. 13 freiwillige Versuchspersonen begannen den Test, eine Versuchsperson fiel vor Beendigung der Untersuchung aus. Die hierbei erzielten Ergebnisse sind in der endgültigen Analyse nicht enthalten. Die Versuchspersonen wurden in drei Gruppen eingeteilt. Im Rahmen 'des Versuchsprogramms erhielten die drei Gruppen die Testarzneimittel in einwöchigen Intervallen entsprechend dem folgenden Schema, wobei die Tabletten ohne Wasser gekaut und geschluckt wurden:

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v/o ehe 1 V/o ehe 2 tfoche 3

Gruppe I Acetylsalicyl- mit 4<^v> .'itbylcel- aus mit 4^0 iithyls^urepulver lulose umhülltes cellulose urahüll-(gemäß US- Acetylsalicylsau- tem Acetylsalicyl-Pharmakopoe) repulver säurepulver hergestellte Tabletten

Gruppe II mit k% Äthylcel-aus mit 4?-· Ä'thyl- Acetylsalic3^rl,^r;-"/ululose umhüll- cellulose umhüll- repulver (US-tes Acet37-lsali- tem Acetylsali- Pharmakopoe) cylsäurepulver cylsäurepulver

hergestellte Tabletten

Gruppe aus mit 4ί'ί Äthyl- Acetylsalicyl- mit 4?o Athylcel-III cellulose um- säurepulver (US- lulose umhülltes hüllten Acet^ri- pharmakopoe) Acetylsalicylsalicylsäure-"" säurepulver

pulver hergestellte Tabletten

An jedem Versuchstag wurde den Versuchspersonen aus der Vene in der Armbeuge in 10 ml fassende 3200 ILA heparinisisrte Vakuuinröhrchen vor und 2,5, 5,0, 15, 30, 60, 1CO und 240 min nach der Verabreichung von 10 g des Arzneimittels Blut entnommen.

SänfLiche den Versuchspersonen entnommene Blutproben wurden sofort weiterverarbeitet, indem jeweils 1,0 ml Vollblut in ein Teströhrchen mit G,0 ml einer 5 gew.-zeigen HgCIp-Lösung pipettiert vnirde. Hierauf wurde das Teströhrchen zunächst auf eine Labor-Hochleistungsmischvorrichtung gestellt, um das Vollblut infolge der Turbulenz beim Pipettieren (des Vollbluts) augenblicklich in der HgClp-Lösung zu verteilen. Dann wurde die Lösung in einer handelsüblichen Laborzentrifuge 5 min lang bei 2300 Upra zentrifugiert. 3,0 ml ausmachende aliquote Teile der überstehenden Flüssigkeit wurden mit 2,0 ml 1n ITH^OH behandelt, um die konjugierten Salicylate zu hydrolysieren. Die am-

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moniakalische Probe wurde dann 5 rain lang mit 2G00 Upm zentrifugiert Lind schließl'ich durch ein Nr. 3 Whatrnan-Pilterpapier in ein spezielles Teströhreben filtriert. Die restliche nicht-hydrolysierte HgClo-Lösung wurde ebenfalls durch ein ITr. 3 Vlhatman-Filterpapier in ein entsprechendes Teströhrchen filtriert. Hierauf wurde die Fluoreszenz; der einzelnen Proben mit Hilfe eines handelsüblichen Spektralfluorometers gemessen. Die nichtbydrolysierten Proben wurden in chronologischer Reihenfolge in 1,0 CPi Quarzküvetten bei 410 mti, nach Aktivierung bei 310.mti, gemessen. Als Erregerquelle diente eine in einem handelsüblichen Lampengehäuse untergebrachte, 150 V7 Xenonbogenlampe. Die Fluoreszenz der hydrolysierten Proben vrurde ebenfalls in chronologischer Reihenfolge, d.h. in der Reihenfolge, in -der das der Probe entsprechende Blut entnommen wurde, bei 310 mti/ 410 mti gemessen.

I'Iit Hilfe einer US-Pharmakopoe-Vergleiehssalicylsäure in frisch entnommenem Vollblut wurde an jedem Versuchstag eine Eichkurve aufgestellt.

Während der ganzen Versuchsdauer vmrden Doppelproben untersucht, um die Reproduzierbarkeit der Bestimmungsmethoden für die Salicylsaureblutspiegel zu ermitteln.

Sämtliche Glasgefäße vmrden mit 2Qyoiger Salpetersäure gesäubert, mit destilliertem Wasser -gewaschen und schließlich mit dreifach destilliertem Wasser gespült. Zum Säubern der Glasgefäße wurden keine handelsüblichen Detergentien, die eine Hintergrundfluoreszenz hätten liefern können, verwendet. Zur Vermeidung einer Verunreinigung mit Gleit- oder Schmiermitteln bestanden sämtliche Hähne aus Tef3.on.

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Es wurde sowohl die Gesantsalicylsäure als auch die freie Salicylsäure bestimmt. Die Acetylsalicylsäure wurde, aus dem Unterschied (Acetylsalicylsäure = Gesamtsalicylsäure minus freie Salicylsäure) berechnet.

Um aussagekräftigere Ergebnisse zu erhalten, wurden Versuche mit handelsüblichen Acetylsalicylsäuretabletten mitgefahren. Bei den Versuchen wurden folgende Ergebnisse erhalten:

Tabelle I mittlerer Acetylsalicylsäuresr)iep;el im Blut

Zeit'
(min)

Acetyl-

salicyl-

säurepul-

ver (US-

Pharmako-

poe)

mit 4# Äthylcellulose umhülltes Acetyl s al i cyl s äurepulver ·

Aus mit 4?y A'thyl- handelscellulose uinhüll- übliche tera Acetylsalicyl- Acetylsasäurepulver herge- l3.cylsäusteilte Tabletten retabletten

2,5
5,0
15
30
60
120
180
240

0,23

- 0,78

4,20

4,74

4,15

1,43

0,74

. 0,19

0,14 0,36

2,93 2,97 2,05 1,17 0,32

0,17
1,23
4,12
4,41
3,99
1,96
0,82
0,43

0,14 0,75 3,13 5,84 4,28

2,33 1,36 0,32

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	mittlerer	Tabelle II	μ g/ml Aus mit 4?o Äthyl- cellulose umhüll- tem Acetylsalic3^rl- säurepulver herge stellte Tabletten	handels übliche Acetylsa- sicylsäu re tabletten
	Acetyl- salicyl- säurepul- ver (US- Pharmako- poe)		0,27	0,17
Zeit (min)	0,33	Gesamtsalicylsäurespie^el im Blut	1,68	1,20
2,5	1,31	mit 4% Äthyl- cellulose uin- hülltes Ace tylsalicylsäu repulver	8,68	7,47
5,0	9,73	0,18	14,74	18,14
15	18,88	0,69	22,12	25,86
30	24,63	3,99	25,56	28,03
60	25,70	9,59	25,60	25,18
120	23,96	16,87	22,21	21,69
180	19,46	23,23
240	23,35
	20,09

Die in den Tabellen I und II enthaltenen Ergebnisse zeigen klar und deutlich, daß unter Verwendung von mit Xthylcellulose umhüllten einzelnen A.cetylsalicylsäurekristallen •hergestellte Kautabletten höhere Acetylsalicylsäure- und Gesamtsalicylatspiegel im Blut ergeben·als dieselben, nicht-tablettierten, umhüllten einzeten Acetylsalicylsäurekristalle. Die Blutspiegelwerte schneiden beim Vergleich mit den Blutspiegelwerten der Versuchspersonen, denen Acetylsalicylsäurepulver gemäß US-Pharmakopoe und handelsübliche Acetylsalicylsäuretabletten verabreicht wurden, höchst günstig ab. An dieser Stelle muß jedoch auch noch darauf hingewiesen werden, daß die Kautablette geschmacksneutral ist und überall ohne Wasser genommen werden kann.

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Claims

Patentansprüche

1. Gepreßte Acetylsalicylsäurekautablette, dadurch, gekennzeichnet, daß sie aus mit Äthylcellulose eingekapselten einzelnen Acetylsalicylsäurekristallen, bei denen die Äthylcellulose höchstens 4 Gew,~?o der Acetylsalicylsäure ausmacht, in Mischung mit mindestens 80 Ge\r,-% Tablettenstreckmittel in Form von Sorbit, Mannit, Stärke, »Stearinsäure, Talkum und/oder Saccharose besteht.

2. Kautablette nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie zu etwa 16,9 Gew.-^ aus eingekapselten Acetylsalicylsäurekristallen, etwa 63,1 Gew.-$6 Sorbit, etwa 11 Gew.-?o Mannit, etwa 7 Gew.-96 Stärke und etwa 2 Gew.-% Stearinsäure besteht.

3. Kautablette nach Anspruch 1, dadurc gekennzeichnet, daß sie zu etwa 16,12 Gew.-% aus eingekapselten Acetylsalicylsäurekristallen, etwa 74,88 Gew.-% Saccharose, etwa 7 Gew.-ζ« Stärke und etwa 2 Gew. -% Stearinsäure besteht.

4. Kautablette nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie zu etwa 16,93 Gew.-^ aus eingekapselten Acetylsalicylsäurekristallen, etwa 71,60 Gew.-% Mannit, etwa 6 Gew.-?o Stärke, etwa 1 Gew.-9o Stearinsäure und etwa 4 Gew.-/i Talkum besteht.

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