DE2347713C3

DE2347713C3 - Acetylsalicylsäurekautablette

Info

Publication number: DE2347713C3
Application number: DE19732347713
Authority: DE
Inventors: Joseph J. Flushing Balducci; Robert E. South Floral Park Caliari; Sheldon Morris Plains N.J. Siegel
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1972-09-25
Filing date: 1973-09-21
Publication date: 1980-03-06
Also published as: CA1033298A; AU475050B2; DK136757B; DE2347713A1; JPS4992220A; DE2347713B2; GB1439240A; FR2200006A1; AU6068173A; JPS5315127B2; DK136757C; FR2200006B1

Description

Acetylsalicylsäure ist höchstwahrscheinlich das verbreitetste analgetisch und antipyretisch wirkende Salicyisäurederivat zur Bekämpfung von weniger starken Schmerzzuständen. Daneben ist sie als Arzneimittel der Wahl zur symptomatischen Therapie von akutem rheumatischem Fieber und zur symptomatischen Langzeitbehandlung von Arthritis deformans angezeigt und empfohlen.

Um speziellen Anforderungen gerecht zu werden, wurden bereits zahlreiche Versuche unternommen, dem Verbraucher die verschiedensten Verabreichungsformen für Acetylsalicylsäure an die Hand zu geben. Normale Tabletten eignen sich für allere Kinder und Erwachsene, die Pillen oder Tabletten mit Hilfe eines •Schlucks Wasser zu sich zu π jhmen vermögen. Es gibt auch Tabletten mit Dauerwirkung, die nach dem Schlucken mit etwas Wasser Hie Acetylsalicylsäure nach und nach freigeben, so daß im Blutstrom über längere Zeit hinweg ein therapeutisch ausreichender Acetylsalicylsäure- und Salicylatspiegel aufrechterhalten bleibt. Schließlieh sind auch noch verschiedene zur Geschmacksverbesserung aroinatisierte AcetylsalicylsäureverabreLhungsformen im Handel erhältlich.

Obwohl Acetylsalicylsäure einen scharfen, beißenden und unangenehmen Geschmack aufweist, wird sie bei Verabreichung in Tableuenform zusammen mit Wasser normalerweise so rasch in den Magen gespült, daß, wenn überhaupt, ihr unangenehmer Geschmack nur geringfügig wahrgenommen wird. Wenn man nun eine Verabreichungsform, z. B. eine Kautablette, die für die eigentliche Verabreichung weder Wasser noch eine sonstige Flüssigkeit erfordert, herstellen und anbielen will, sieht man sich größeren Schwierigkeiten gegenüber, da bei solchen Verabreichungsformen die Acetylsalicylsäure weit länger in der Mundhöhle verbleibt als bei üblichen »Schlucktabletten«. Wie aus »den L)S-PS 33 84 546 und 35 67 819 hervorgeht, läßt sich der Geschmack der Acetylsalicylsäure in Kautabletten durch Verwendung von Strcckmitteln, wie Sorbit oder Mannit, und/bzw. AromalisierUngsmitteln, wie Anis oder Süßholz, oder von Fruchtaromen, wie Kirsche oder Traubenkirsche, verbessern. Ein Streckmittelzusatz, und sei er auch noch so groß, ist keine geeignete Maßnahme zur Kaschierung des bitteren Geschmacks der Acetylsalicylsäure, da dieser immer wieder durchschlägt Die Lösung des Geschmacksproblems durch Aromatisieren der Acetylsalicylsäure in der Art von Bonbons stellt einen etwas gefährlichen Versuch dar. Im Falle, daß ein solches Produkt in die Hände von insbesondere Kleinkindern gerät und fälschlich als Bonbon konsumiert wird, sind Vergiftungserscheinungen und möglicherweise der Tod die Folge. Wenn man also eine brauchbare Kautablette herstellen und anbieten will,

ίο muß man den beißenden Geschmack der Acetylsalicylsäure in besserer und für Kinder weniger auraktiver Weise maskieren.

Aus der US-PS 33 41416 ist es bekannt, auf Acetylsalicylsäure einer Teilchengröße von 0,149 bis

0,5 mm Äthylceilulose eines Äthoxylgruppengehalts von im wesentlichen 48,5% und einer Viskosität von 90 bis 94 cps aufzubringen. Das Überziehen mit der Äthylceilulose dient dazu, die damit überzogene Acetylsalicylsäure geschmacklos zu machen. Bei der. gemäß den Lehren der US-PS 33 41 416 verwendeten Äthylceilulose handelt es sich um eine wasserunlösliche Substanz, "die das Inlösunggehen des umhüllten Materials hemmt und folglich die Wirkstoffabsorption verzögert und eine Dauerwirkung im Gastrointestinaltrakt unter Vermeidung einer (festen) Berührung der Magenschleimhaut durch feste Acetylsalicylsäureteilchen einstellt.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, eine Acetylsalicylsäurekautablette mit — trotz Verzicht auf übliche Aromatisierungsmittel — sehr günstigen Geschmacks- und Aromaeigenschaften herzustellen, deren Wirkstoff in kürzester Zeit biologisch zur Verfugung steht.

Gegenstand der Erfindung ist somit eine gepreßte Acetylsalicylsäurekautablelte, welche dadurch gekenn-

« zeichnet ist, daß sie aus mit Äthylceilulose eines Äthoxylgruppengehalts von 48,5 Gew.-% und einer Viskosität, gemessen bei einer 5gew.-%igen Lösung in einem 20%igen Alkohol/Toluol-Lösungsmittelgemisch, von 90 bis 94 cps eingekapselten einzelnen Acetylsali-

cylsäurekristallen, bei denen die Äthylceilulose 4 Gew.-% der Acetylsalicylsäure ausmacht, in Mischung mit mindestens 80 Gew.-% Tablettenstreckmittel in Form von Sorbit, Mannit oder Saccharose und Hilfsstoffe in Form von Stärke, Stearinsäure und/oder

■Κ) Talkum besieht.

Nach dem Tablettieren besitzen die Kautabletten gemäß der Erfindung praktisch keinen Fremdgeschmack, d. h. den bitteren Geschmack der Aceiylsalicylsäure, und werden rasch resorbiert. Die Erkenntnis,

¹Hi daß die in einer solchen Kautablette enthaltene beschichtete Acetylsalicylsäure rasch resorbiert wird, steht im Gegensatz zu der Langzeitwirkung, die mit den aus den US-PS 34 88 418 und 35 24 910 bekannten Kautabletten aus verfestigten Körnchen von mit

T) Äthylceilulose überzogener kristalliner Acetylsalicylsäure angestrebt und erreicht wird. Offensichtlich kommt es bei Kautabletten gemäß der Erfindung aus mit 4 Gew.-%, Äthylceilulose beschichteten einzelnen Acetylsalicylsäurekristallen und r»>indestens 80 Gew.-%

M) (der Tablette) Streckmitteln beim Kauen und Schlucken zu einer so starken Veränderung des Äthylcclluloseüberzugs, daß die Acetylsalicylsäure rasch resorbiert wird und in kurzer Zeit einen wünschenswert hohen Acetylsalicylsäure- bzw. Salicylatspiegel im Blut liefert.

h^r) Obschon aus dem Handbuch »Die Tablette« von W. R i t s c h e 1, Aulendorf, 1966, S. 40-41, bekannt ist, u. a. Mannit für Kautablctten einzusetzen und aus der Encycl. of Polymer Sei. and Tcchnol. hervorgeht, daß die

Wandstärke von eingekapseltem Wirkstoff im Hinblick auf seine Freigabegeschwindigkeit variierbar ist, konnte der Fachmann daraus nicht auf die im Anspruch konkret bezeichnete Zusammensetzung der Acetylsalicylsäure-Kautablette mit ihren günstigen Eigenschaften schließen.

Die Art und Weise, wie auf die Acetylsalicylsäurekristalle ein Äthylcelluloseüberzug aufgebracht werden kann, ist insbesondere in den Beispielen 1 der US-PS 31 55 590 und 33 41 416 beschrieben. Die in den beiden genannten US-PS beschriebenen Einkapselungsmaßnahmen werden bei der Herstellung von Acetylsalicylsäurekautabletten gemäß der Erfindung derart modifiziert, daß nur so viel Äthylcellulose auf die einzelnen Acetylsalicylsäurekristalle, deren Teilchengröße innerhalb des aaO genannten Bereichs liegt, aufgetragen wird, daß die Überzugsmenge bezogen auf die Acetylsalicylsäure, höchstens etwa 4 Gew.-% beträgt.

Die bei der Herstellung von Acetylsalicylsäurekautabletten gemäß der Erfindung verwendbaren einzelnen Acetylsalicylsäurekristalle sollen eine Teilchengröße von 0,149 bis 0,5 mm aufweisen. Die zum Beschichten der Acetylsalicylsäurekristalle verwendete Äthylcellulose sollte zweckmäßigerweise eine solche mit einem im wesentlichen 48,5gew.-°/oigen Gehalt an Äthoxylresten und einer Viskosität, gemessen bei einer 5gew.-°/oigen Lösung in einem 20%igen Alkohol/Toluol-Lösungsmittelgemisch, von 90 bis 94 Centipoises sein.

Wie aaO weiter ausgeführt, werden bei dem speziellen Verfahren Cyclohexan als Lösungsmittelträger und ein Butylkautschuk einer »Mooney-Viskosität« von 60 bis 75 (8-min-AbIesung bei 100°C) zur Aufrechterhaltung des Einkapselungs- oder Überzugsmaterials als getrennte Phase verwendet.

So können also einzelne Acetylsalicylsäurekristalle mit Äthylcellulose überzogen werden, indem zunächst ein geeignetes Gefäß unter Rühren mit 350 g einer 3%igen Lösung des genannten Butylkautschuks in Cyclohexan, 4 g Äthylcellulose des geschilderten Typs und 72 g kristalline Acetylsalicylsäure einer Teilchengröße innerhalb des angegebenen Bereichs beschickt wird. Hierauf wird das bewegte System auf eine Temperatur von 80⁰C erwärmt, wobei die Bewegung ausreichend stark sein muß, um flüssige Gebilde einer Äthylcellulose/Cyclohexan-Lösung von einigen Mikron Tropfengröße zu liefern. Hierauf wird das System unter fortgesetzter Bewegung abgekühlt, wobei sich die flüssigen Gebilde des Hüll- oder Überzugsmaterials auf den Acetylsalicylsäurekristallen niederschlagen. Das Kühlen wird nun unter Bewegung bis auf Raumtemperatur fortgesetzt, worauf die beschichteten oder überzogenen Acetylsalicylsäurekristalle durch Abdekantieren der überstehenden Flüssigkeit, durch Filtrieren, Zentrifugieren und dergleichen abgetrennt werden. Die hierbei erhaltenen Teilchen können mit Cyclohexan gewaschen werden, um sämtlichen Butylkautschuk zu entfernen. Nach dem Trocknen bestehen die Teilchen dann zu 96% aus Aceiylsalicylsäure und 4% aus Äthylcellulose.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.

Beispiel 1
Aus folgenden Bestandteilen

Mit 4 Gew.-% Älhylcellulose
überzogene Acetylsalicylsäurekristalle

Gcwichtsleile

169

Stärke (Reinheit 825)
Mannitpulver
Sorbitpulver, tablettenrein
Dreifach gepreßtes
Stearinsäurepulver

Gewichtsteile 70
110
631

20

wurden 2 g schwere Kautabletten hergestellt Hierbei wurden zunächst die Acetylsalicylsäurekristalle 5 min lang in einer Arzneimittelmischvorrichtung mit etwa der Hälfte des Sorbits gemischt Nach Zugabe des Mannits und des restlichen Sorbits wurde das erhaltene Gemisch 5 min lang weitergemischt. Schließlich wurden die Stärke und die Stearinsäure zugegeben und das Ganze weitere 5 min lang gründlich durchgemischt.

Das erhaltene Gemisch wurde schließlich zu etwa 2 g schweren, etwa 6 mm dicken Tabletten eines Durchmessers von etwa 19 mm mit flachen Seitenflächen und abgeschrägten Kanten einer Härte von 7 bis 11 kg tablettiert.

Zur Bestimmung der oben bezeichneten Werte zur Tablettenhärte wurde ein modifiziertes Härtetestgerät nach Strong/Cobb verwendet. In diesem Gerät wird die zum Brechen der Tablette diametral applizierte Kraft bestimmt.

Jede Tablette enthielt 324,95 mg Acetylsalicylsäure.

Beispiel 2

In der in Beispiel 1 geschilderten Weise wurden aus jo folgenden Bestandteilen:

	Gewichtsteile
mit 4% Äthylcellulose
beschichtete Acetylsalicylsäure	16,12
Saccharosegranulat	74,88
Stärke (Reinheit 825)	7,00
Stearinsäure	2,00

2,1 g schwere Tabletten der in Beispiel 1 angegebenen Abmessungen hergestellt, von welchen jede 324,95 mg Acetylsalicylsäure enthielt.

Beispiel 3	Weise wurden aus
In der in Beispiel 1 geschilderten
folgenden Bestandteilen:	Gewichtsteile

mit 4% Äthylcellulose	16,93
beschichtete Acetylsalicylsäure	71,60
Mannitgranulat	6,00
Stärke (Reinheit 825)	1,00
Stearinsäure	4,00
Talkum

2,0 g schwere Tabletten mit jeweils 324,95 mg Acetylsalicylsäure hergestellt.

Hierauf wurde in einem Vergleichsversuch mit pulverförmiger Acetylsalicylsäure gemäß US-Pharmakopoe die biologische Verfügbarkeit der Acetylsalicylsäure in gemäß Beispiel 1 hergestellten Kautabletten bei 12 (zwei weiblichen und zehn männlichen) erwachsenen Versuchspersonen von 21 bis 49 Jahren getestet. Bei einer ärztlichen Routineuntersuchung erwiesen sich sämtliche Versuchspersonen als von guter Gesundheit. Sämtliche Versuchspersonen litten bisher nicht an Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts oder Nieren-, Herz- und Lebererkrankungen.

Der Test wurde als Doppelblind-Überkreuzversuch durchgeführt. 13 freiwillige Versuchspersonen begannen den Test, eine Versuchsperson fiel vor Beendigung

der Untersuchung aus. Die hierbei erzielten Ergebnisse sind in der endgültigen Analyse nicht enthalten. Die Versuchspersonen wurden in drei G-uppen eingeteilt Im Rahmen des Versuchsprogramms erhielten die drei Gruppen die Testarzneimittel in einwöchigen Intervallen entsprechend dem folgenden Schema, wobei die Tabletten ohne Wasser gekaut und geschluckt wurden:

Woche 1

Woche Woche 3

Gruppe 1 Acetylsalicylsäurepulver

(gemäß US-Pharmakopoe)

Gruppe II mit 4% Äthylcellulose umhülltes Acetylsalicylsäurepulver

Gruppe III aus mit 4% Äthylcelljlose

umhüllten Acetylsal/cylsäurepulver hergestellte Tabletten mit 4 % Äthylcellulose umhülltes Acetylsalicylsäurepulver

aus mit 4 % Äthylcellulose
umhülltcm Acetylsalicylsäurepulver hergestellte Tabletten

Acetylsalicylsäurepulver
(US-Pharmakopoe)

aus mit 4% Äthylcellulose umhülltem Acetylsalicylsäurepulver hergestellte Tabletten

Acetylsalicylsäurepulver (US-Pharmakopoe)

mit 4% Äthylcellulose umhüIJies AcetylsaJicylsäurepulver

An jedem Versuchstag wurde den Versuchspersonen aus der Vene in der Armbeuge in 10 ml fassende 3200 KA heparinisierte V ikuumröhrchen vor und 2,5, 5,0, 15,30, 60, 180 und 240 min nach der Verabreichung von 10 g des Arzneimittels Blut entnommen.

Sämtliche den Versuchspersonen entnommene Blutproben wurden sofort weiterverarbeitet, indem jeweils 1,0 ml Vollblut in ein Teströhrchen mit 8,0 ml einer 5gew.-%igen HgCb-Lösung piptttiert wurde. Hierauf wurde das Teströhrchen zunächst auf eine Labor-Hoch-Ieistungsmischvorrichtung gestellt, um das Vollblut infolge der Turbulenz beim Pipettieren (des Vollbluts) augenblicklich in der HgClrLösung zu verteilen. Dann wurde die Lösung in einer handelsüblichen Laborzentrifuge 5 min lang bei 2800 Upm zentrifugiert. 3,0 ml ausmachende aliquote Teile der überstehenden Flüssigkeit wurden mit 2,0 ml 1 η NH₄OH behandelt, um die konjugierten Salicylate zu hydrolysieren. Die ammoniakalische Probe wurde dann 5 min lang mit 2800 Upm zentrifugiert und schließlich durch ein Nr. 3 Whatman-Filterpapier in ein spezielles Teströhrchen filtriert. Die restliche nichthydrolysierte HgCU-Lösung wurde ebenfalls durch ein Nr. 3 Whatman-Filterpapier in ein entsprechendes Teströhrchen filtriert. Hierauf wurde die Fluoreszenz der einzelnen Proben mit Hilfe eines handelsüblichen Spektralfluorometers gemessen. Die nichthydrolysierten Proben wurden in chronologischer Reihenfolge in 1,0 cm Quarzküvetten bei 410 ιτιμ, nach Aktivierung bei 310 ιτιμ, gemessen. Als Erregerquelle diente eine in einem handelsüblichen Lampengehäuse untergebrachte, 150-W-Xenonbogenlampe. Die Fluoreszenz der hydrolysierten Proben wurde ebenfalls in chronologischer Reihenfolge, d. h. in der Reihenfolge, in der das der Probe entsprechende Blut entnommen wurde, bei 310 ΐτιμ/410 ΐημ gemessen.

Mit Hilfe einer US-Pharmakopoe-Vergleichssalicylsäure in frisch entnommenem Vollblut wurde an jedem Versuchstag eine Eichkurve aufgestellt.

Während der ganzen Versuchsdauer wurden Doppelproben untersucht, um die Reproduzierbarkeit der Bestimmungsmethoden für die Salicylsäureblutspiegel zu ermitteln.

Sämtliche Glasgefäße wurden mit 20%iger Salpetersäure gesäubert, mit destilliertem Wasser gewaschen und schließlich mit dreifach destilliertem Wasser gespült. Zum Säubern der Glasgefäße wurden keine handelsüblichen Detergentien, die eine Hintergrundfluoreszenz hätten liefern können, verwendet. Zur Vermeidung einer Verunreinigung mit Gleit- oder Schmiermitteln bestanden sämtliche Hähne aus Teflon.

4^r> Es wurde sowohl die Gesamtsalicylsäure als auch die freie Salicylsäure bestimmt. Die Acetylsalicylsäure wurde aus dem Unterschied (Acetylsalicylsäure = Gesamtsalicylsäure minus freie Salicylsäure) berechnet.

Um aussagekräftigere Ergebnisse zu erhalten, wurden Versuche mit handelsüblichen Acetylsalicylsäuretabletten mitgefahren. Bei den Versuchen wurden folgende Ergebnisse erhalten:

Tabelle I

Mittlerer Acetylsalicylsäurespiegel im Blut

Zeit	Acetylsalicylsäure	Mit 4% Äthyl	Aus mit 4% Äthyl	Handelsübliche
	pulver	cellulose umhülltes	cellulose umhülltem	Acetylsaiicyl-
	(US-Pharmakopoe)	Acetylsalicylsäure	Acetylsalicylsäure	säuretabletten*
		pulver	pulver hergestellte
			Tabletten
(min)			^g/ml)

2,5	0,23
5,0	0,78
15	4,20

0,14
0,36
1,84 0,17
1,23
4,12

0,14
0,75
3,13

	7	2347 71	3	8

Fortsetzung	Acetylsalicylsäure- pulver (US-Pharmakopoe)			Handelsübliche Acetylsalicyl- säure tabletten
Zeit		Mit 4 % Äthyl- cellulose umhülltes Acetylsalicylsäure- pulver	Aus mit 4 % Äthyl- cellulose umhülltem Acetylsalicylsäure- pulver hergestellte Tabletten
(min)	4,74		(l-tg/ml)	5,84
30	4,15	2,93	4,41	4,28
60	1,48	2,97	3,99	2,33
120	0,74	2,05	1,96	1,36
180	0,19	1,17	0,82	0,32
240	0,32	0,43

Tabelle II

Mittlerer Gesamtsalicylsäurespiegel im Blut

Zeil	Acetylsalicylsäure- pulver (US-Pharmakopoe)	MH4%Äthyl- cellulose umhülltes Acetylsalicylsäure- pulver	Aus mit 4 % Äthyl- cellulose umhülltem Acetylsalicylsäure- pulver hergestellte Tabletten	Handelsübliche Acetylsalicyl- säuretabletten
(min)			^g/m!)
2,5	0,33	0,18	0,27	0,17
5,0	1,31	0,69	1,68	1,20
15	9,73	3,99	8,68	7,47
30	18,88	9,59	14,74	18,14
60	24,63	16,87	22,12	25,86
120	25,70	23,23	25,56	28,03
180	23,96	23,35	25,60	25,18
240	19,46	20,09	22,21	21,69

Die in den Tabellen I und II enthaltenen Ergebnisse zeigen klar und deutlich, daß unter Verwendung von mit Äthylcellulose umhüllten einzelnen Acetylsalicylsäurekristallen hergestellte Kautabletten höhere Acetylsalicylsäure- und Gesamtsalicylatspiegel im Blut ergeben als dieselben, nichttablettierten, umhüllten einzelnen Acetylsalicylsäurekristalie. Die Blutspiegelwerte schneiden beim Vergleich mit den Blutspiegelwerten der

Versuchspersonen, denen Acetylsalicylsäurepulver gemäß US-Pharmakopoe und handelsübliche Acetylsalicylsäuretabletten verabreicht wurden, höchst günstig ab. An dieser Stelle muß jedoch auch noch darauf hingewiesen werden, daß die Kautablette geschmacksneutral ist und überall ohne Wasser genommen werden kann.

•30210/155

Claims

Patentansprüche:

1. Gepreßte Acetylsalicylsäurekautablette, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus mit Äthylceilulose eines Äthoxylgruppengehalts von 48,5 Gew.-°/o und einer Viskosität, gemessen bei einer 5gew.-°/oigen Lösung in einem 20%igen Alkohol/Toluol-Lösungsmittelgemisch, von 90 bis 94 cps eingekapselten einzelnen Acetylsalicylsäurekristallen, bei denen die Äthylceilulose 4 Gew.-% der Acetylsalicylsäure ausmacht, in Mischung mit mindestens 80 Gew.-°/o Tablettenstreckmittel in Form von Sorbit, Mannit und/oder Saccharose und Hilfsstoffe in Form von Stärke, Stearinsäure und/oder Talkum besteht

2. Kautablette nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie zu 16,9 Gew.-°/o aus eingekapselten Acetylsalicylsäurekristallen, 63,1 Gew.-% Sorbit, 11 Gew'-°/o Mannit, 7 Gew.-°/o Stärke und 2 Gew.-°/o Stearinsäure besteht.