DD144719A5 - Verfahren zur gewinnung einer natuerlichen polarfraktion mit antipsoriatischer wirksamkeit - Google Patents

Description

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Verfahren zur Gewinnung einer Polarfraktion mit antipsoriatlscher Wirksamkeit ' '

der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Gewinnung einer natürlichen Polarfraktion mit antipsoriatischer Wirksamkeit durch Extraktion von Blättern und Wurzeln verschiedener Farnkrauter»

Die Psoriasis und die in dem Ausdruck P.arapsoriasis zusammengefaßten Hautkrankheit sind bisher vom:Wissenschaftliehen und therapeutischen Portschritt nicht erfaßt, und es ist kein Medikament "bekannt, das die pathologischen Symptome des Kranken verbessert oder gar heilt/ ^;;Λ .

Die Kenntnis der Krankheit läßt 'sich sehr weit zurückführen und im Laufe der Zeit wurden unzählige Versuche zur·Heilung derselben unternommen, wobei jedoch-in der Praxis keine nennenswerten Ergebnisse erzielt werden könnt en. Es kommt hinzu, daß die wenigen Mittel mit einer relativen Wirksamkeit zu Nebenerscheinungen führen, die für den Patienten schwerwiegende Polgen mit sich bringen.

Bezeichnenderweise kehrt* mari'in letzter Zeit zu den altbekannten Heilmethoden zurüclä^.yda diese unschädlich sind und. zumindest, symptomatologische Erleichterung¹ bringen, jedoch niemals die Heilung oder zumindest, eine bemerkenswerte Besserung6 . '

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Das Problem nimmt ständig zu, da die Anzahl der Patienten mit Psoriasis stetig wächst. Hierauf ist die Annahme zurückzuführen, daß eine genetische Übertragung stattfindet, wo- · bei die Krankheitserscheinung in den-Nachkommen, offen oder versteckt in Erscheinung tritt oder zumindest' latent vorliegt, wobei im letztgenannten Fall die akute Form nur dann zum Ausbruch kommt, wenn bestimmte pathologische Faktoren zusammentreffen, die das Krankheitsbild der Psoriasis hervorrufen,,

Die Krankheit kann sich auf jedem beliebigen Teil der Körperoberfläche zeigen, wobei die Kopfhaut eine der am häufigsten befallenen Stellen ist und die Psoriasis sich in Forin von "Schuppen" äußert» Oft wird diese Erscheinungsform vom Kranken im Anfangsstadium kaum beachtet und zunächst über einen längeren Zeitraum nur lokal behandelt, wodurch das Problem der Krankheit nur verschlechtert wird. Das Vorhandensein von "Schuppen" kann in 30% der Fälle beobachtet werden, in denen die Psoriasis andere Hautzonen angreift« Die Psoriasis verschont nicht nur keinen Teil der Körperoberfläche, sondern auch keine Altersstufe. Die Krankheit kann deshalb sowohl bei !Neugeborenen als auch bei sechzig- oder siebzigjährigen Greisen beobachtet werden. ·

Die geografische Ausdehnung der Psoriasis ist total und verschont keine Rasse, -wobei jedoch anscheinend die schwarze Rasse etwas weniger anfällig ist«

Die häufigste Komplikation der Psoriasis kommt im Bereich der Gelenke zum Ausdruck, wobei jedoch auch die Leber- und Hierengewebe in einem fortgeschrittenen Stadium in Mitleidenschaft gezogen werden können* ...'..

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In kurzer Zusammenfassung-kann gesagt werden: Die Psoriasis und die Parapsoriasis. sind Krankheitsbilder, die ohne • Schwierigkeit diagnostiziert werden können, auch wenn eine anato- · mischpathologische Diagnose erforderlich ist« Die Häufigkeit der Krankheit nimmt ständig zu, und gemäß vorsichtigen Schätzungen leidet 1% der Weltbevölkerung an Psoriasis_e Bisher ist kein v/irksames Heilmittel bekannt, und der an Psoriasis Erkrankte verfügt ausschließlich über Palliativmittel.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines Heilmittels für die Psoriasis, das bei seiner Anwendung keine toxischen oder'sonstigen'Nebenwirkungen aufweist_e

Darlegung des V/esens der Erfindung

Der Erfindung liegt; die Aufgabe zugrunde, das Heilmittel aus natürlichen Wurzeln und Blättern zu gewinnen·

Erfindungsgemäß wird eine Polarfraktion aus Wurzeln und Blättern verschiedener Farnkräuter gewonnen«

Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die Extraktion dieser Polarfraktion von Blättern und Wurzeln verschiedener Farnkräuter mit industrieller Ausbeute in ausreichenden Mengen zur Verwendung bei der Herstellung pharmazeutischer Präparate« Um eine optimale Ausbeute zu erreichen, sollten die Blätter gesammelt, werden, nachdem sich bereits die jungen Sporangien entwickelt haben«

Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt folgende Schritte:

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Trocknen

Die Wurzeln werden in Streifen von 2 bis 3 cm zerschnitten; die Blätter v/erden, wie sie gesammelt wurden, getrocknet. Das Trocknen findet kontinuierlich statt, wobei das' Material' in einem üblichen Trockner eingebracht wird, z.B. ein rotierendes metallisches Drahtgewebe einer Breite von ca. 5 m und einer Länge von ca. 25 m, das innerhalb einer heißen Kammer bewegt wird, wobei die Temperatur nicht mehr als 70 C beträgt« Durch Einregulierung der Geschwindigkeit des rotierenden metallischen Drahtgewebes kann annähernd eine halbe Tonne feuchtes Material pro Stunde getrocknet werden_o

Mahlen

Das getrocknete Material (Restfeuchtigkeit unter 8$o) wird mittels einer Scheibenmühle gemahlen, die derartig eingestellt ist, daß Teilchen von 2 mm erhalten werden.

Ebctraktion/Verdampfun^

Die Extraktion kann mit jedem beliebigen Lösungsmittel (Dielektrizitätskonstante 1,890 bis 9,08) vorzugsweise mit Methanol in einem "Volumenverhältnis von 1:4 durchgeführt werden. Die Verdampfung erfolgt bis zum Erhalt, eines Restes von 1/5 des Ausgangsvolumens.

Reinigung

1«, Der halbverfestigte Rückstand der Extraktion- Verdampfung wird in einem System von nichtmischbaren Lösungsmitteln ' ' n-Hexan/Wasser (10:4) verteilt. Nach Belassen in einem Abscheider über Nacht- werden Lipide und Harze; in der Hexan-Phase verworfen. .

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2, Die getrennte und filtrierte Lösung wird über ein Austauscherharz geführt,

3, Es wird Ca(OHp) "bis zur Neutralisierung hinzugefügt,

4, Die Lösung wird durch Hinzufügung von Aktivkohle geklärt©

5, Diese Lö

sung wird bis auf 1/10 des Ausgangsvolumens eingedämpft und in einer wasserfreien organischen Flüssigkeit, die mit Wasser vermischbar ist, ausgefällt, ζ»Β_β absolutem Alkohol,

6. Der Niederschlag wird unter Saugeinwirkung abfiltriert und ergibt eine erste staubförraige Masse, die auskristallisierten Wasser werden erneut eingedampft, und man erhält eine zweite pulverförmige Hasse,

Dieses Pulver wird im Vakuum getrocknet bis es eine weiße Parbe aufweist₀ .

Bei der zweiten weißen, kristallinen Masse gemäß der Erfindung handelt es sich nicht um eine definierte chemische Substanz j sondern um eine durch die Natur des verwendeten Ausgangsmaterials und das Verfahren dor Extraktion und Reinigung bedingte Zusammensetzung_e

Das Vorhandensein von D-Glykose und D-Fruktose in einer Proportion von insgesamt 70 % ergibt .sich aus den üblichen qualitativen. Untersuchungen und der Isolierung und der vollständigen Bestimmung der azetilierten Derivate. Weiterhin konnte das Vorhandensein von Säureverbindungen, die nur

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schwer von dem Zucker trennbar sind, nachgewiesen werden, " und zwar sowohl durch Chromatographie als auch übliche spektroskopische Methoden»

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung werden durch Einarbeiten der Polarfraktion in pharma- ' zeutische Träger entsprechend der anerkannten pharmazeutischen Praxis in herkömmlichen Dosierformen hergestellt. Die erhaltenen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind demnach ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Der aktive Bestandteil, d,h. die Polarfraktion, liegt in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in einer ausreichenden Menge vor, um die antipsoriatische Wirksamkeit zu entfalten.

Die. erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten den aktiven Bestandteil vorzugsweise in einer Proportion von 10 bis 100 mg pro Einheitsdosierung. Der pharmazeutische Träger kann z.B. fest oder flüssig sein. Beispiele von festen Trägern sind Laktose, liagnesiumstearat, Alba-Terra, Rohrzucker, Talk, Stearinsäure, Gelatine, Agar, Pektin, Gummiarabikum, Aerosil Und dgl. Beispiele von flüssigen Trägern sind Alkohole "wie Äthanol oder Propylenglykol, Wasser mit einem Gehalt an einem'Löslichmacher .wie Polyäthylenglykol, Erdnußöl, Olivenöl und dgl*. Der Träger oder das Verdünnungsmittel können ein Verzögerungsmittel v/ie Glycerilmonostearat oder Glycerildistearat, allein oder mit einem Wachs, enthalten.

Ein weiter Bereich pharmazeutischer- Formen kann verwendet v/erden. So kann, wenn ein fester Träger verwendet wird, die Zubereitung in Tabletten überführt, in harte Gelatinekapseln in Form eines Pulvers oder Körnchen eingeführt oder es kann

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einer Pastillen- oder Plätzchenform.angepaßt v/erden₀ Die Menge des festen Trägers kann in einem, weiten Bereich schwanken, vorzugsweise -liegt sie zwischen 25 und 300 mg. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, kann die Zubereitung in Form eines Sirups, einer Emulsion, weicher Gelatinekapseln, einer Suspension oder flüssigen Lösung oder in einer sterilen, injizierbaren Form für parenterale Anwendungszwecke, z*B« in einer Ampulle, vorliegen. . ,

Die erfindui.gsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen in Formvon Suspensionen oder flüssigen Lösungen umfassen -nicht einfache Suspensionen oder flüssigen Lösungen aktiver Bestand- · teile in üblichen Lösungsmitteln, die zur Innenverabreichung nicht geeignet sind, um die gewünschte pharmazeutische Wirksamkeit hervorzurufen«

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin eine Einheitsdosierung in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen, Plätzchen, flüssigen Suspensionen oder sterilen injizierbaren Flüssigkeiten für die Innenverabreichung, um antipsoriatische Wirksamkeit zu schaffen, die einen pharmazeutischen Träger und Polarfraktion in einer ausreichenden Menge enthalten, um die genannte Wirksamkeit zu erhalten«,

Die Verabreichung kann oral oder 'parenteral, vorzugsweise -oral, erfolgen^ Der aktive Bestandteil wird vorzugsweise in einer täglichen Dosierungsmenge von etwa 50 bis 900 mg verabreicht, wobei der Bereich von 100 bis 300 mg besonders bevor zug't wird. Es'ist von "Vorteil, gleiche Dosen ein- bis viermal pro Tag zu verabreichen. Wenn die Verabreichung so erfolgt, wie sie vorstehend beschrieben wurde, wird eine antipsoriatische Wirksamkeit erhalten₉

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SI ''

Da es sich bei der Psoriasis um eine chronische, schleichende Erscheinung mit einer genetisch ursächlichen Kraiikheitsentstehung handelt, wird die Kapsel- oder Tablettenf orrn. bevorzugt, um stabile Blutkonzentrationen zu erhalten, wodurch ein kontinuierlicher Einfluß des Medikamentes gewährleistet wird. Zweifelfrei kann die intravenöse Injektion oder die kontinuierliche tropfenweise Zufuhr in Serum zur Vermeidung der Krise angewandt werden, wenn ernsthafte Ausbrüche der Psoriasis, die durch andere Medikamente hervorgerufen wurden, behandelt wurden, wie im Palle von Steroiden oder durch die · Krankheit selbst© " -

! Es ist darauf hinzuweisen, daß die Tropfenform oder die Emulsion bei Kindern aus offensichtlichen Gründen verwendet werden, während im Palle von Erwachsenen, die Probleme im oberen Verdauungskanal zeigen, Zäpfchen verwendet werden können»

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden nach üblichen Verfahrenstechniken hergestellt wie durch Mischen, Granulieren und .Zusammenpressen, wenn erforderlich, oder durch LIischen und Lösen der geeigneten Bestandteile für die angestrebten Zusammensetzungen,

Es ist festgestellt worden, daß die erfindungsgemäß hergestellte natürliche Polarfraktion, die aus Wurzeln und Blättern von Dryopteris crassirhizoma, Pqlypqdium vulgäre, Linn, Ροΐ,γροdium 1eucοtomos, Phelebodium decumanum^ Cyathea taiwaniana und Wurzeln von Polypqdium aureuin Linn und Polypodium triseriale, isoliert wurden, Heilwirksamkeit bei der Behandlung"von Patienten beiderlei Geschlechts und be-

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liebigen Alters haben, die an der Psoriasis "bzw. Parapsoriasis leiden« Hierin eingeschlossen sind auch die Abkömmlinge: Ester, Amide etc..Über 300 Patienten mit Psoriasis wurden oral mit einer geringen Dosis, z.B* täglich 5 mg je Kg_e Körpergewicht, behandelt« Als Ergebnis der Behandlung über einen Zeitraum von 3 Monaten ergab sich, daß bei 80 % der Patienten das Krankheitsbild verschwunden war. Bei einer Gruppe von 50 Patienten wurden Doppelblindversuc'he durchgeführt und es zeigte sich, daß ein Mittel im Vergleich mit dem Placebo gleicher Größe und Gestalt wirksam ist» Diese Fraktionen und deren Derivate wurden in allen Formen der Psoriasis und in verschiedenen Stadien des Kranheitsbildes angewendet,, ...

Vom toxikologischen Standpunkt aus wurde keine Wirkung gefundene Während der Forschung über einen Zeitraum von 12 Jahrai haben 'die Untersuchungen des Blutbildes und des 'Knochenmarks,-' Funktionsprüfuiigen der liieren und Leber sowie Urinproben keine Hinweise auf irgendwelcne Veränderungen ergeben« Gemäß den Richtlinien der -Food and Drug Administration of the Uni~ · ted States und in Übereinstimmung mit ''Guidelines for reproduction Studies for Safety Evaluation of Drugs for Human Use" verändern die Verbindungen weder bei Ratten und Mäusen noch bei Hunden die Fruchtbarkeit, und bei vier Generationen von Ratten und Mäusen und zwei Generationen von Hunden wurden keinerlei Mißgeburten verursachende Wirkungen beobachtete ' .'.

Auch eine karzinogene Wirksamkeit konnte nicht festgestellt werden«, Bei den. entsprechenden Studien..,an Mäusen .wurde wanrend 24 Wochen täglich eine Dosis von 1 mg/kg Körpergewicht oral verabreichte Die Tiere ,wurden ab der 7» „Woche· mit und ohne Einführung von Glasperlen in die Harnblase untersucht«

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Die bei diesen Studien angewandten Methoden werden von JuIl, J.We in Brit. J. Cancer _f 5, 328 (1951) beschrieben, und die angewandte statistische Auswertung wird von Arcos und Mitarbeitern in "Chemical Induction of Cancer", S« 416» Academic Press Inc., Hew York (1963) beschrieben. .

Der Wirkungsmechanismus der Polarfraktion erfolgt über:

a) Erhöhung der Durchlässigkeit durch die Zellwand für Zucker wie Glukose, Saccharose, Fruktose und Amino-.

¹ säuren wie Valin, Lisin und andere in geringerem Maße.

b) Erhöhung der Aktivität der Träger der Zellwand.

c) Erhöhung des Wasseraustausches an der Zellwand.

d) Wahrscheinlich im Zusammenhang mit dem Vorgenannten wurde eine Erhöhung der Aktivität der Hepatozyten beobachtet, woraus die große metabolische Y/irkung hervorgeht.

e) Erhöhung in der Aktivität des Wachstums und der Reife von Kollagen..

Die erfindungsgemäße Polarfraktion besitzt nicht die Wirksamkeit von Steroiden. Sie besitzt eine pulsverlaxLgsamende Wirkung ähnlich der Digitalinpräparate, wahrscheinlich aufgrund der Einwirkung auf die Zellwände des Myokardes.

Ausführungsbeispiel

Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Beispielen noch näher erläuterte

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Beispiel 1

12 kg trockene Blätter, granuliert über ein Hr. 10 Sieb (2,5 mm) wurden mit 48 1 95%igem Äthanol bei 70 C eineinhalb Stunden extrahiert« ·

Bach Eindampfen wird der Rückstand mit einer n-Hexan/Wasser-Mischung (15'.1O 1) aufgenommen und über lacht in einem Abscheider stehengelassen» Die Hexan-Phase wird verworfen und die wässrige Phase wird gefiltert«

Das Piltrat.wird über eine Austauschersäule geführt und anschließend mit Alkali neutralisiert« Die neutralisierte Lösung wird geklärt und während 48 Stunden im gemäßigten Vakuum fast bis Trockenheit eingedampft (Ausbeute: ca« 150 g) Die getrocknete feste Masse wird erneut in Methanol gelöst' und während der IJacht bei 4 ⁰C auskristallisiert.

36 kg einer trockenen Pflanze, granuliert in einer Scheibenmühle, um durch ein Hr₆ 10-Sieb (2,5 mm) durchzutreten, wurde kontinuierlich mit η-Hexan bei Raumtemperatur extrahierte Die Hexanlösung wird konzentriert,und mit Wasser während der !lacht' in einen Abscheider eingebracht» Die Hexan-Phase wird verworfen und die wässrige Phase eingedampfte

Der Rückstand wird in heißem Äthanol aufgenommen und während der !Jacht in einer ausreichenden Menge stehengelassen, um eine gesättigte Lösung, zu bilden« Die Lösung .wird gefiltert und der wässrigen Phase hinzugefügt und· danach über eine Austauschersäule geführt. Danach wird die Lösung neutralisiert •und geklärt und fast bis Trockenheit eingedampft

£, I 4^y/ -12- — 25.10.1979

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Die feste Masse wird erneut in 70%igem Äthanol gelöst und während der ITacht bei Raumtemperatur auskristallisiert» Die Kristalle werden verworfen und die flüssige Phase wird ' eingedampft (Ausbeute: 180 g) und im Vakuum, ge tr oclaiet«

Beispiel 3

12 kg trockene Wurzeln, granuliert in einer Scheibenmühle, um durch ein Sr· 10-Sieb (2,5 mm) durchzutreten, wurden kontinuierlich mit Chloroform bei Raumtemperatur extrahiert· Die Lösung wird konzentriert und erneut in einer n-Hexan/ Wasser-Mischung gelöst. Die Hexanphase wird verworfen und die wässrige Phase eingedampft·

Der Rückstand der extrahierten Wurzeln wird in heißem Methanol aufgenommen und über 16 Stunden stehengelassen· Die Lösung wird gefiltert und über eine Austauschersäule geführt*

Der Extrakt wird neutralisiert und geklärt und dantich eingedampft und über liacht in 95/jigem Äthanol in einen Kristallisator eingebracht· Die Kristalle werden verworfen und die flüssige Phase wird eingedampft und danach im Vakuum getrocknete (Ausbeute: 84 g)*

Beispiel 4

Unter Rückfluß werden während eineinhalb Stunden 12 kg einer getrockneten und granulierten (Ur. 10 Sieb, 2,5 mm) Pflanze mit 90^igem Methanol bei 70 ⁰C extrahiert. Der Extrakt wird gefiltert, eingedampft und in eine n-Hexan/Wasser-Mischung (3:2) eingebracht. Die Lösung wird über IT acht stehengelassen, die Hexan-Phase wird verworfen und die wässrige Phase gefiltert und eingedampft« ' . ·

4 207 .~¹³~ . 25.10.1379

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Der Rückstand wurde in 90%igem heißen Äthanol aufgenommen und über ..eine Austäuschersäule geführt«

". e» " '

Der Extrakt wird neutralisiert und bis auf ein Zehntel des Ausgangsvolumens eingedampft und danach bei Kälte auskristallisiert , Die Lösung wird gefiltert, die Kristalle verworfen und die wässrige Phase in Vakuum getrocknet (Ausbeute: 24-0-250 g).

Die folgenden Beispiele pharmazeutischer Zubereitungen sind nicht als Beschränkung sondern als Erläuterung der Erfindung aufzufassen.

	Bei	spjlel	1a	Ivlengjs
Bestandteil				40 mg 60 rag
Polarfraktion Laktose

Die Bestandteile v/erden gemischt, gesiebt und in harte Gelatinekapseln eingebracht« Eine Kapsel, die entsprechend der vorstehend beschriebenen Verfahrensweise hergestellt wurde, wird dreimal pro Tag verabreichte

Beispiel 2a

BesjtandtenJ. ·

Polarfraktion Stärke IaIk Kaolin

Poliviny!pyrrolidon ·. .

Menge.	mg
60.	mg
60	mg
.5	mg
VJl	mg
VJI

-H- .. 25.10,1979

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Die Fraktion und die Stärke werden gemischt und mit einer " Lösung von iObiger Gelatine unter Einschluß von Polyvinylpyrrolidon granulliert» Die Granalien werden gesiebt, getrocknet und dann mit Kaolin und Talk gemischt und zu Tabletten umgeform«,

Claims (2)

1. -15- 25.ΙΟ.1.979

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   Erfindungsanspruch

   · Verfahren zur Gev/innung einer natürlichen Polarfraktion mit antipsoriatischer Wirksamkeit durch Extraktion von Wurzeln und Blättern der Dryopteris crassirhizoma, Polypodium vulgäre_t| Linn, Polypodium leucotomos, PhIebq- . dium Decumanum J«. Smith, Polypodium decurnanumy Cyathea .taiwaniana, und Wurzeln von Polypodium aureum Linn und Polypodium triseriale, gekennzeichnet dadurch, daß

   . . die Wurzeln in 2-3 cm-Streifen zerschnitten und die Wurzelstreifen und die Blätter einem kontinuierlichen Trocknen "bei einer nicht über 70 G liegenden Temperatur unterzogen werden; das getrocknete Material mit einer unter 8 % liegenden Restfeuchtigkeit gemahlen wird, um Teilchen eines Durchmessers bis zu 2 mm und einer Dichte zwischen 0,1 und 0,8 zu gewinnen; eine Extraktion dieses' Materials mit einem Lösungsmittel einer Dielektrizitätskonstanten zwischen 1,890 und 9,08 durchgeführt wird; das · Lösungsmittel verdampft und der Rückstand gereinigt wird; der lialb-verf estigte Rückstand in einer n-Hexan/Y/asser-Mischung (10:4) aufgenommen, über ITacht in einem Abscheider' verbleibt und die wässrige Phase abgetrennt wird; die wässrige Lösung über ein Austauscher-Harz geführt wird und Ca(OHp) bis zur Neutralisierung der Lösung hinzugefügt wird; Proportionen von Aktivkohle bis_zur Klärung der Lösung hinzugesetzt werden; eine Verdampfung bis zu 1/10 der Ausgangslösung erfolgt und mit absolutem Alkohol ausgefällt wird; die Ausfällung unter Saugeinwirkung gefiltert und die auskristallisierten Wasser erneut eingedampft werden, um eine zweite staubförmige. Masse zu er™, halten, die im Vakuum -getrocknet wird, bis ein sehr weißes festes Material verbleibt„ -

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2. 2« Polarfraktion mit antipsoriatischer Wirkung, gekennzeichnet dadurch, daß sie hergestellt wird gemäß dem Verfahren nach Punkt 1·