NL7905251A - Werkwijze voor het winnen van een natuurstof met anti- psoriatische werking alsmede farmaceutisch preparaat op basis daarvan. - Google Patents

Description

. * - CONRAD LIMITED, Nassau (Bahamas)

Werkwijze τοor het vinnen ran ees natuurstof met anti-psoriatische werking alsmede farmaceutisch preparaat op hasis daarvan.

Ondanks de vorderingen in de dermatologie is er nog geen af doend geneesmiddel tegen psoriasis. Met de bestaande geneesmiddelen worden slechte resultaten bereikt terwijl deze bovendien schadelijk kunnen zijn. Oudere geneeswijzen worden daarom weer toegepast 5 omdat deze onschadelijk zijn en tot enige verlichting leiden, maar van genezing of aanmerkelijke verlichting is geen sprake.

Eet probleem is urgent omdat het aantal psoriasis-patiënten dagelijks toeneemt. Psoriasis hetzij manifest of latent, heeft vermoedelijk te maken met genetische transmissie. De huid-uitslag 10 kan over het gehele lichaam voorkomen maar het meest aan het hoofd als roos waaraan de lijder meestal geen aandacht schenkt. Roos komt bij psoriasis-patiënten voor 90? voor. De aandoening is onafhankelijk van de leeftijd en kan zovel pas geborenen als ouderenwtussen hun 60ste en 80ste levensjaar treffen, ongeacht ras en verblijfsstreek.

15 De meest voorkomende complicatie is arthropatie maar ook de tere weefsels zoals de hepatitische en renale weefsels worden aangetast. Psoriasis en para-psoriasis zijn pathologische lesies die gemakkelijk zijn te herkennen hoewel een anatoom-pathologische diagnose vereist is. Aan de lage kant geschat leidt 1? van de wereld-bevolking 20 aan psoriasis en para-psoriasis.

Gevonden is, dat de natuurlijke polaire fractie geïsoleerd uit rhizomen (wortelstokken) en bladeren van Dryopteris crassirhi-zcma, Polypodium vulgare, Linn, Polypodium leucotomos, Phlebodium 790 52 51 „ 2 .....

decumanun. Cyathea taivaniana en rhyzomes van Polypodium anreum Linn en Polypodium triseriale. genezende werking te zit tegen psoriasis en para-psoriasis zovel bij mannen als bij vrouwen ongeacht hun leeftijd. Dit geldt ook voor derivaten daarvan zoals esters en amiden.

5 Meer dan 300 psoriasis-patiënten werden dagelijks behandeld met 5 mg/kg lichaamsgewicht (oraal). Na ongeveer 3 maanden , was 8θί volledig genezen. Ook uit een dubbelblind-proef met een placebo met de zelfde vorm en met de zelfde organoleptische eigenschappen, uitgevoerd aan 50 patiënten, bleek de werkzaamheid van de geïsoleerde 10 fractie. De fractie en derivaten daarvan werden toegepast voor het behandelen van alle vormen van psoriasis in verschillende stadiavan de pathologische lesies.

De geïsoleerde fractie is niet toxisch. Gedurende een 12 jaren uitgevoerd onderzoek hebben hematologische proeven en 15 urine-analyse uitgewezen dat in respectievelijk het beenmerg en in de renale- en hepatitische functies geen veranderingen optraden. Volgens de richtlijnen van F.D.A. in Amerika en "Guidelines for reproduction studies for safety evaluation of drugs for human use", brengen de geïsoleerde fractie en derivaten daarvan geen veranderingen teweeg in de 20 vruchtbaarheid bij ratten en muizen evenmin als bij andere zoogdieren zoals honden. Ook is geen teratogeen effect bij vier generaties ratten en muizen en twee generaties honden vastgesteld.

Van carcinogene werking is evenmin iets gebleken.

Deze onderzoekingen werden uitgevoerd aan muizen die gedurende 2b weken 25 een dosis van 1 mg/kg lichaamsgewicht oraal kregen toegediend. Bij een deel werden in de zevende week glasdeeltjes in de urineblaas gebracht. Deze methode is beschreven in J.Cancer, J5, 328 (1951); de statistische uitwerking van de resultaten is beschreven in Chemical Induction of Cancer, Pag., Academie Press Inc., New York (1963).

30 Aangenomen wordt dat de werking van de polaire fractie met anti-psoriatische werking volgens de uitvinding berust op: a)verhoging van de doorlaatbaarheid door het cellulaire membraan voor suikers zoals glucose, saccharose en fructose, en aminozuren zoals valine en lysine, en an-35 dere in een kleinere hoeveelheid; 79052 51 __ 3 * r -j» b) toename ran het bewegingsvermogen van de cellulaire membraandragers; c) toename ran de vateruitwisseling aan het cellulaire membraan; 5 d) toename in de activiteit van de hepatocyten, moge lijk in verband met het voorgaande, waaruit de hoge metabole werking resulteert; e) versnelde vorming en ontwikkeling van collageen.

Ce polaire fractie bezit geen steroïdale activiteit» 10 Voor zover de invloed ervan zich uitstrekt op andere organen en systemen in het lichaam, is deze van bradycardiale aard overeenkomstig die van digitalis, waarschijnlijk vanwege de werking op het myocardiale cellulaire membraan.

Ce polaire fractie kan met de werkwijze volgens de 15 uitvinding qp technische schaal in een voldoende hoeveelheid worden ver kregen om als preparaat voor therapeutische toepassingen te worden gebruikt. Wanneer de sporen zijn ontwikkeld dienen de bladeren te worden verzameld om een optimale opbrengst te bereiken.

Ce werkwijze volgens de uitvinding omvat de volgende 20 stappen:

Drogen

De rhyzomen, in stukjes van bijvoorbeeld 2-3 cm, en de bladeren worden na verzamelen gedroogd door het materiaal continu aan een drooginrichting toe te voeren bijvoorbeeld een roterend metaal- 25 gaas met een lengte van ongeveer 25 meter en een breedte van ongeveer 5 cm dat door een verwarmde ruimte met een temperatuur niet hoger dan T0°C, wordt bewogen. Afhankelijk van de snelheid van het roterend metaalgaas, kan ongeveer een halve ton vochtig materiaal per uur worden i gedroogd.

30 Granuleren

Het gedroogde materiaal (met een vochtgehalte minder dan 8ί) wordt gegranuleerd in een schijven-molen tot deeltjes met een grootte van 2 om.

Extraheren-verdampen 35 De extractie wordt uitgevoerd met een oplosmiddel (met 790 52 51 \ — k een dielectrische constante van 1,890-9,08), bij voorkeur methanol in een volumeverhouding van 1:U. De oplossing wordt ingedampt; het residu heeft een volume dat doorgaans overeenkomt met 1/5-de van het volume van de oplossing.

5 Zuiveren 1. Het halfvaste residu wordt opgenomen in een mengsel van n-hexaan en water (10/U) waarna men het mengsel in een separator laat staan waarbij lypiden en harsen naar de hexaanfase overgaan.

2. De waterige fase wordt afgescheiden en gefiltreerd 10 en daarna door een ionen-uitwisselaarkolom geleid.

3. Ca(0H)g wordt toegevoegd om te neutraliseren.

U* De oplossing wordt opgehelderd met geaktiveerde kool.

5. De oplossing wordt ingedampt tot 1/10-de van het 15 oorspronkelijke volume en geprecipiteerd met een met water mengbaar watervrij organisch oplosmiddel bijvoorbeeld absolute alcohol.

6. Het precipitant wordt gefiltreerd op een afzuigtrech-ter; de moederloog wordt ingedampt waarbij een tweede poedervormig pro-dukt wordt verkregen.

20 Dit laatste produkt wordt gedroogd in vacuo totdat het zeer wit is geworden.

Dit tweede witte kristallijne produkt, dat het onderwerp vormt van de uitvinding, heeft geen bepaalde chemische samenstelling maar bestaat uit een mengsel van verschillende natuurstoffen.

25 Door isoleren en acetyleren kon de aanwezigheid worden vastgesteld van D-glucose en D-fructose in een totale hoeveelheid van 70# door karakterisering van de geacetyleerde derivaten. De aanwezigheid van zuur-reagerende verbindingen die niet gemakkelijk van de suikers kunnen worden afgescheiden, verd vastgesteld door chromatografie en 30 spectroscopie.

De uitvinding heeft verder betrekking op farmaceutische preparaten bestaande uit de geïsoleerde polaire fractie en een geschikte drager. De preparaten bevatten bij voorkeur ongeveer 10-100 mg werkzaam bestanddeel per doseringseenheid. De drager kan vast of vloeibaar zijn.

35 Geschikte vaste dragers zijn lactose, magnesiumstearaat, siliciumoxyde, 790 5 2 51 — 5 - * saccharose, talk, stearinezuur, gelatine, agar, pectine, arabische gom en aerosil. Geschikte vloeibare dragers zijn alcoholen bijvoorbeeld ethanol en propyleertglycol, water dat een solubiliseringsmiddel bevat bijvoorbeeld polyethyleenglyeol, arachisolie en olijf-olie. Een ver-5 tragingsmiddel bijvoorbeeld glycerylmonostearaat of glyceryldistearaat hetzij als zodanig hetzij in combinatie met een vas, kannen vorden opgenomen.

Vaste preparaten kunnen in de vorm verke*ren van pillen, tabletten, poeders, korrels en gelatine-capsules. De hoeveelheid 10 vaste drager bedraagt bij voorkeur ongeveer 25-300 mg. Vloeibare pre paraten omvatten oplossingen, suspensies, emulsies, siropen, zachte gelatinecapsules en steriele oplossingen voor parenterale toediening in de vorm van bijvoorbeeld ampullen.

Suspensies en oplossingen omvatten niet de eenvoudige 15 suspensies en oplossingen van het werkzame bestanddeel in de gebruike lijke ongeschikte oplosmiddelen voor inwendige toediening.

De uitvinding heeft mede betrekking op een werkwijze voor het bereiden van de vaste en vloeibare preparaten volgens de uitvinding.

20 De preparaten worden bij voorkeur oraal toegediend.

De dagelijks toegediende dosis werkzame verbinding bedraagt bij voorkeur ongeveer 50-900 mg en meer bij voorkeur ongeveer 100-300 mg. Het verdient aanbeveling om de dosering over 1-4 keer per dag te verdelen. Vanneer deze aanwijzingen worden opgevolgd, wordt een anti-psoriatische 25 werking bereikt.

Omdat psoriasis een chronische aandoening is met genetische etiopathogenie,worden bij voorkeur tabletten, pillen of capsules gebruikt om een stabiele bloedspiegel te handhaven en daarmee een ononderbroken werking van het werkzame bestanddeel te bereiken. Het 30 spreekt echter vanzelf dat wanneer de aandoening plotseling manifest wordt zoals kan gebeuren onder invloed van andere medicijnen bijvoorbeeld steroiden, intraveneuss injectie of infuus kan worden toegepast.

Voor jonge kinderen zijn druppels of emulsies aan te bevelen en voor ouderen met spijsverterings-moeilijkheden, zetpillen.

35 De preparaten kunnen op gebruikelijke wijze worden be- 790 5 2 51 6 ? * ^ reid bijvoorbeeld door mengen, granuleren, persen en oplossen.

Voorbeeld I

12 Kg droge bladeren, gegranuleerd onder gebruikmaking van een metaalgaas no. 10 (deeltjesgrootte 2,5 mm), werden gedurende 5 1s uren geextraheerd met k8 liter 952-ige ethanol bij een temperatuur van 70°C. Na indampen werd het residu opgenomen in een mengsel van 15 liter n-hexaan en 10 liter water waarna men het een nacht in een separator liet overstaan. De waterige fase werd afgescheiden en gefiltreerd. Het filtraat werd door een ionen-uitwisselaarkolom gevoerd 10 en geneutraliseerd met alkali. De geneutraliseerde oplossing werd opgen helderd en gedurende 1+8 uren onder middelmatig vacuum ingedampt tot bijna droog. Het residu (ongeveer 150 gram) werd opgenomen in methanol. Men liet de oplossing een nacht bij een temperatuur van kO°C staan waarna het kristallijne neerslag werd verzameld»

15 Voorbeeld II

36 Kg droge plant, gegranuleerd in een schijven-molen nummer 10 metaalgaas (deeltjes-grootte 2,5 mm) werden gedurende 16 uren met n-hexaan bij kamertemperatuur geextraheerd. De oplossing werd geconcentreerd en opgenomen in water waarna men een nacht in een separator 20 liet overstaan. De waterige fase werd afgescheiden en ingedampt. Het residu werd opgenomen in een voldoende hoeveelheid warme ethanol waarna men een nacht liet overstaan. Hierna werd de oplossing gefiltreerd en tezamen met de waterige fase door een ionenuitwisselaar-kolom gevoerd.

Het eluaat werd geneutraliseerd en opgehelderd en daarna ingedampt tot 25 bijna droog. Het vaste residu werd opgelost in 70/S-ige ethanol. Na een nacht overstaan bij kamertemperatuur werden de afgescheiden kristallen verzameld, en werd de bovenstaande vloeistof ingedampt (opbrengst 180 gram) en in vacuo gedroogd.

Voorbeeld III

30 12 Kg,droge rhyzomen, gegranuleerd in een schijven molen nummer 10 metaalgaas (deeltjesgrootte 2,5 mm) werden continu geextraheerd met chloroform bij kamertemperatuur. De oplossing werd geconcentreerd waarna het residu werd opgenomen in een mengsel van n-hexaan en water. De waterige fase werd afgescheiden en ingedampt. Het residu 35 werd opgenomen in hete methanol waarna men de oplossing 16 uren liet 790 52 51

Claims (8)

12 Kg gegranuleerde droge plant (nummer 10 metaalgaas, deeltjesgrootte 2,5 mm) werden gedurende 1\ uren geextraheerd met 10 90%-ige methanol bij een temperatuur van 70°C onder terugvloeikoeling, De oplossing verd gefiltreerd en ingedampt. Het residu verd opgenomen in een mengsel van hexaan en water (3/2). Na een nacht overstaan verd de waterige fase afgescheiden, gefiltreerd en ingedampt. Het residu verd opgelost in 90%-ige hete ethanol waarna de oplossing door een 15 ionenuitvisselaar-kolom verd gevoerd. Het eluaat verd geneutraliseerd en ingedampt tot 1/10 van het oorspronkelijke volume. Het residu verd uitgekristalliseerd in de kou. Na verwijderen van de kristallen door filtreren verd de bovenstaande vloeistof in vacuo gedroogd (opbrengst 21+0-250 gram).

20 Voorbeeld V Men mengde ko mg polaire fractie en 60 mg lactose. Met het mengsel verden na zeven hardergelatine-capsules afgevuld. Een aldus bereide capsule wordt drie keer daags toegediend. Voorbeeld VI

25 Men mengde 60 mg polaire fractie en 60 mg zetmeel. Het mengsel verd gegranuleerd in een 5 mg polyvinylpyrrolidon bevattende oplossing van 10£ gelatine. De korrels verden gezeefd, gedroogd en daarna gemengd met 5 mg talk en 5 mg kaolin. Na zeven verd het mengsel tot tabletten geperst.

30 CONCLUSIES

1. Werkwijze voor het vinnen van een natuur stof met anti-psoriatische werking, met het kenmerk, dat een polaire fractie wordt geextraheerd uit de rhyzomen en bladeren van Dryopteris erassirhi-zoma, Polypodium vulgare. Linn. Polypodium leucotomos, Phelbodium 35 DegimMiun J. Smith, Polypodium decumanun, Cyathea taiwaniana en 79052 51 V & ^ _ 8 ___ rhyzomen van Polypodium aureum Linn en Polypodium triserialea. waarbij de rhyzomen, bij voorkeur in stukjes van 2-3 cm, en de bladeren worden gedroogd bij een temperatuur niet hoger dan 70°C tot een vochtgehalte van niet meer dan 8%t bij voorkeur continu, waarna het gedroogde ma-5 teriaal wordt gegranuleerd tot deeltjes met een diameter van niet meer dan 2 mm en een dichtheid van ongeveer 0,1-0,80, hét granulaat wordt geextraheerd met een oplosmiddel met een dielectrische constante van 1,890-9,08, het oplosmiddel wordt verdampt en het residu na zuiveren wordt opgenomen in een mengsel van n-hexaan en water (10/k), de waterige 10 fase, bij voorkeur na een nacht overstaan in een separator, wordt afge scheiden en door een ionenuitwisselaarhars wordt gevoerd, het eluaat wordt geneutraliseerd met Ca(oH)2 en opgehelderd met geactiveerde kool en daarna wordt ingedampt tot 1/10 van het oorspronkelijke volume en geprecipiteerd met absolute alcohol, het precipitaat wordt afgeschei-15 den, bij voorkeur door filtreren onder verminderde druk, de waterige moederloog wordt ingedampt en het residu wordt gedroogd, bij voorkeur in vacuo tot zeer wit#

2. Al dan niet gevormd farmaceutisch preparaat met anti-psoriatische werking, met het kenmerk# dat het preparaat als werk-20 zaam bestanddeel een natuurlijke polaire fractie bevat die is gewonnen volgens de werkwijze volgens conclusie 1 * 3# Werkwijze voor het medisch behandelen van psoriasis, met het kenmerk, dat de behandeling wordt uitgevoerd met een farmaceutisch preparaat volgens conclusie 2. 25 k. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat het preparaat oraal wordt toegediend.

5. Werkwijze volgens conclusie 3 of k, met het kenmerk. dat dagelijks een dosis van ongeveer 50-900 en bij voorkeur ongeveer 100-300 mg werkzaam bestanddeel wordt toegediend· ^ 30 6. Werkwijzen zoals beschreven in de beschrijving en voorbeelden.

7. Natuurstof met anti-psoriatische werking verkrijgbaar door extractie uit de rhyzomen en bladeren van Dryopteris crassirhi-zoma, Polypodium vulgare. Linn. Polypodium leucotomos. Phelbodium 35 Decumanun J. Smith. Polypodium decumanun, Cyathea taiwaniana en rhyzomen 790 52 51 ** ^ 9 ..- Tan Polypodium aureum Linn en Polypodium triseriale» zoals beschreven in de beschrijving en voorbeelden. 790 5 2 51