JPH04202129A - 肝障害治療薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、特にウィルス性肝炎に有効である肝疾患治療
薬に関する。

〔従来の技術及び発明が解決、しようとする問題点〕肝
臓は各種物質の代謝、解毒作用、胆汁分泌など生体の物
質代謝の中心であり、多種多様の機能を有している。こ
れらの機能は、肝炎ウィルス。

各種薬物や毒物、アルコール摂取、栄養不良などの原因
により、急性的に、あるいは慢性的に障害を受けること
がある。これらは、それぞれウィルス性肝炎、薬物性肝
障害、アルコール性肝炎や脂肪肝、黄度などの病気とな
る。現在のところ、こうした疾患の治療には、食事療法
や安静療法が基本として行われ、各種肝庇護剤の投与が
行われるが、充分な効果をあげているとは言えない。ま
た、我が国において肝炎の大部分を占めるウィルス性肝
炎には、インターフェロンを始めとする抗ウィルス剤が
投与されるが、肝炎ウィルスを確実に排除するには至っ
ていない。また、発熱を始めとする副作用も無視できず
、高価である。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者等は、肝障害抑制作用について鋭意検討した結
果、本発明に係る下記式（１）に示す化合物がウィルス
性肝炎を始めとする肝障害を有効に抑制することを見い
出し、本発明を完成させたものである。

すなわち、上記の問題点を解決するものは下記式（Ｉ）
で示される肝障害治療薬である。

〔式中Ｒ５は水素原子または水酸基またはメトキシ基を
示し、Ｒ２およびＲ３は水素原子または水酸基を示す。

〕 以下、本発明の詳細な説明する。

本発明の肝障害治療薬の投与量は症状により異なるが一
般に成人１日量１０〜２０００■、好ましくは２０〜６
００■であり、症状に応じて必要により１〜３回に分け
て投与するのがよい。投与方法は投与に適した任意の形
態をとることができ、特に経口投与が望ましいが静注も
可能である。

本発明に用いられる化合物は有効成分若しくは有効成分
の１つとして単独又は通常の方法で製剤担体あるいは賦
形剤等と混合され、錠剤、糖衣錠。

散剤、カプセル剤、顆粒剤、懸濁剤、乳剤、注射液等に
製剤化された種々の形態で適用できる。担体あるいは賦
形剤の例としては炭酸カルシウム。

リン酸カルシウム、でんぷん、ブドウ糖、乳糖。

デキストリン、アルギン酸、マンニトール、タルク、ス
テアリン酸マグネシウム等があげられる。

次に化合物１合成例および実施例を示して本発明をさら
に具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定され
るものではない。

〔化合物１〕 下記式■で示される１、３−ジフェニル−２−プロペン
−１−オン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）社製）を
購入し、以下の試験例に使用した。

〔合成例１〕 アルゴン雰囲気下、３，４−ジメトキシメトキシベンツ
アルデヒド６．３ｇと４−メトキシメトキシアセトフェ
ノンを１０％水酸化カリウムメタノール溶液２００　ｍ
に溶解し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を希塩酸
で中和し、減圧上溶媒を留去した。

残渣をクロロホルムで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し
た。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧上溶媒を留去した。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム溶出画分より１−（４−メトキシメトキシフ
ェニル）−３−（３，４−ジメトキシメトキシフェニル
）−２−プロペン−１−オン５．４ｇを得た。これをメ
タノール４０ｍ１、テトラヒドロフラン４０１１１ｉ！
に溶解し、６Ｎ塩酸２５１ｄを加え室温で６時間撹拌し
た。反応混合物を減圧上溶媒を留去し、残渣をクロロホ
ルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。

硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、５％メタノール−クロロホルム溶出画
分より１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（３，４
−ジヒドロキシフェニル）−２−プロペン−１−オン２
．５ｇを得た。このものの分光学的データは下記式（Ｉ
［［）の構造を支持する。

ｎｍｒ　（ＤＭＳＯ＋　ｄ６）δ：　６．７〜８．１　
（９８，ｍ’）−へ　− 〇 〔合成例２〕 実施例２の方法と同様にして３，４−ジメトキシメトキ
シベンツアルデヒドのかわりに４−メトキシメトキシ−
３−メトキシベンツアルデヒドを用い４−メトキシメト
キシアセトフェノンのかわりにアセトフェノンを用いて
１−フェニル３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェ
ニル）−２−プロペン−１−オンを得た。このものの分
光学的データは下記式（ＩＶ）の構造を支持する。

ｎｍｒ　（ＣＤＣＩ！　３）δ：　３．９０（３Ｆｌ、
Ｓ）、　７．９〜８．３（１０８，ｎ＋）次に実施例を
示して本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこ
れらに何ら限定されるものではない。

６一 〔実施例１〕 月１ト匠且沸旧袈川−（ガラクトサミン肝障害に対する
抑制作用） 体重２００ｇ前後の雄性Ｗｉｓｔａｒ系ラットに、ガラ
クトサミン塩酸塩を生理食塩水に溶解したもの（ｐＨ７
，０に調整する）を腹腔内に５００ｍｇ／ｋｇの割合で
投与し、実験的に人のウィルス感染時に類似した肝障害
を惹起した。

試料は、５％アラビアゴム溶液に懸濁し、ガラクトサミ
ン投与の１時間前に腹腔内に１００■／ｋｇの割合で投
与した。ガラクトサミン投与の２４時間後に、エーテル
麻酔下で腹部大動脈より採血した。

血液は、３０００ｒｐｍ１５分間遠心して血清を集めた
。

この血清について、肝障害の指標であるＧＯＴ（グルタ
ミン酸・オキザロ酢酸トランスアミナーゼ）とＧＰＴ　
（グルタミン酸・ピルビン酸トランスアミナーゼ）をＰ
ＯＰ−ＴＯＯ３法により測定した。肝障害抑制率は、次
式により求めた。なお、−群各５頭を用い、正常群には
ガラクトサミン溶液の代わりに生理食塩水を投与し、ま
た正常群・対照群には試料の代わりにに５％アラビアゴ
ム水溶液を投与した。結果を、次の表１に示す。

正常群の値：正常群の血清ＧＯＴ　（ＧＰＴ）の値対照
群の値：対照群の血清ＧＯＴ　（ＧＰＴ）の値投与群の
値：薬物投与群の血清ＧＯＴ　（Ｃ；ＰＴ）の値 表　　　１ ＊）上段にＧＯＴに対する、また下段にＧＰＴに対する
抑制率を示す。

（実施例２〕 肛四審血解作朋（塩基性肝蛋白免疫肝障害マウスに対す
る抑制作用） 真前の方法（北海道医学雑誌第５７巻４９１頁１９８３
年）に従って、ＤＢＡ／２マウスの肝臓より塩基性肝蛋
白（Ｂａｓｉｃ　Ｌｉｖｅｒ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　；　Ｂ
　Ｌ　Ｐ　）を調製し、常法にしたがってこれをウサギ
に免疫して、抗ＢＬＰ血清を得た。次いで、水弁らの方
法（炎症第６巻３６１頁１９８６年）に準じて、ＤＢＡ
／２マウスに抗ＢＬＰ血清を０．８５ｄずつ静脈内投与
して、免疫学的機序に基づく肝障害を惹起させた。

試料は、５％アラビアゴム水溶液に懸濁して、抗ＢＬＰ
血清を投与する１時間前と２４時間後の２回１００ｍｇ
／ｋｇの割合で腹腔内に投与した。抗ＢＬＰ血清投与の
４８時間後にエーテル麻酔下で腹部大静脈より採血した
。前記、ガラクトサミン肝障害の場合と同様に血清を得
、ＧＯＴ、ＧＰＴを測定し、肝障害抑制率を算出した。

結果を、次の表２に示す。

表　　　２ ＊）上段にＧＯＴに対する、また−下段にＧＰＴに対す
る抑制率を示す。

表１及び表２の結果より、本発明の化合物が優れた肝障
害抑制作用を有することが明らかである。

なお、上の表には示さないが、本発明に関わるほかの化
合物についても同様の抑制作用が認められた。

〔急性毒性〕

上記、表１〜２に示す本発明の化合物は、雄性ＩＣＲ系
マウスの腹腔内に５００■／ｋｇ投与しても、体重減少
を始めとする毒性の発現は認められなかった。

〔発明の効果〕

以上述べたように、本発明は一般式（Ｉ）で表される化
合物は、ガラクトサミン肝障害ラットに対する抑制作用
及び塩基性肝蛋白免疫肝障害マウスに対する抑制作用が
あるので、これを有効成分とし、肝障害を特徴する

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１は水素原子または水酸基またはメトキシ基
   を示し、Ｒ＿２およびＲ＿３は水素原子または水酸基を
   示す。〕で示される肝障害治療薬。