JP2004517134A - 高アンモニア血症および肝性脳症を治療するためのジヒドロフラン環状タンシノン類 - Google Patents
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Abstract
本発明は、高アンモニア血症によって引き起こされる肝性脳症および無症状肝性脳症を含む、慢性肝炎および肝硬変によって引き起こされる高アンモニア血症の予防または治療における医薬品の製造のための、式（Ｉ）で表されるジヒドロフラン環状タンシノン類：
【化１】
（ここで、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨＣＨＣＨＣ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣ（ＣＨ３）−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２）−からなる群より選択され、Ｒ２は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである）またはこれらを含む薬学的組成物の使用に関する。
【化１】
（ここで、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨＣＨＣＨＣ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣ（ＣＨ３）−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２）−からなる群より選択され、Ｒ２は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである）またはこれらを含む薬学的組成物の使用に関する。
Description
【０００１】
発明の技術分野：
本発明は、慢性肝炎および肝硬変などによって引き起こされる高アンモニア血症（血中のアンモニアおよびフェネチルアミンの過剰濃度）、特に高アンモニア血症によって引き起こされる肝性脳症（ＨＥ）および無症状肝性脳症（ＳＨＥ）などの予防または治療における医薬品の製造のための、ジヒドロフラン環状タンシノン類、特にクリプトタンシノンおよびジヒドロタンシノンＩの使用に関する。
【０００２】
発明の背景技術：
高アンモニア血症は、慢性肝炎および肝硬変の主要な徴候の１つである。身体にはアンモニア産生の２つの主なソース：小腸および腎臓がある。それらによって産生されるアンモニアのほとんどは、肝臓においてその機能が正常である場合、尿素合成のためのオルニチン回路によって解毒され得る。しかし、慢性肝炎および肝硬変患者の肝機能は正常でなく、そして肝臓がアンモニア毒素を排出する能力は弱められている。そのため、血液中に浸潤するアンモニアの量が増加し、特に肝硬変患者については、門脈分流を形成し、そして逆流を妨害する小腸鬱血によって引き起こされるアンモニア産生が非常に大きい。一方、慢性肝炎および肝硬変患者の腎臓機能も損なわれ、これもまたアンモニアの産生を明らかに増加させる。したがって、高アンモニア血症は、慢性肝炎および肝硬変患者によって通常示される徴候である。アンモニアは、多くの主要な臓器、特に脳に対して中毒効果を有する一種の塩基性の毒性物質である。長期の高アンモニア血症は、慢性肝炎および肝硬変の深刻化および悪化、ならびに肝性脳症（ＨＥ）および無症状肝性脳症（ＳＨＥ）の開始の主要な原因である。
【０００３】
肝性脳症（ＨＥ）は、代謝障害に基づく中枢神経系機能障害の症候群である。その主な臨床発現は、意識障害、行動障害、および昏睡である（Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ， Ｌｉ Ｙｕ−Ｌｉｎ編， Ｐｅｏｐｌｅ’ｓ Ｈｅａｌｔｈ Ｐｒｅｓｓ， ２０００， ３４０−３５０頁）。肝性脳症（ＨＥ）には主として２つのメカニズムがある。第１のメカニズムは、肝機能障害によって引き起こされる高濃度の血中アンモニアが血液脳関門を通って浸透しそして脳組織に侵入することである。脳組織に対するアンモニアの毒性効果は、主として、脳細胞のエネルギー代謝への影響であり、その結果、エネルギーリッチなリン酸化合物類、いくつかの補酵素類、およびα−ケトグルタル酸の濃度が減少する。正常な状況では、肝臓は、体内での代謝で産生したアンモニアのほとんどを尿素に変換し得、次いでこれは腎臓から除去される。肝機能障害の状況では、アンモニア排出能力は弱められ、したがって血中アンモニア濃度が上昇する。さらに、アルカローシスの時には、体内のイオン型のアンモニアは、分子型アンモニアに変換され、これもまた、血中アンモニア濃度を上昇させる。第２のメカニズムは、偽神経伝達物質の作用である。フェニルアラニンのようないくつかのアミノ酸によるデカルボキシラーゼ作用によって形成されたフェネチルアミンは、正常な状態では肝臓で分解されそして排出され得る。しかし、肝機能が異常である場合、血中フェネチルアミン濃度は上昇し、血液脳関門を通って脳組織に侵入し、そして神経細胞中の酵素の作用によってフェニルエタノールアミンに変換される。フェニルエタノールアミンは、ドーパミン、ノルエピネフリンなどのような正常な神経伝達物質と類似の構造を有するが、はるかに弱い生理学的機能を有する、一種の偽神経伝達物質である。フェニルエタノールアミンは、正常な神経伝達物質と競合し得、そのため脳神経の機能障害を引き起こす。
【０００４】
無症状肝性脳症（ＳＨＥ）は、肝機能障害患者に現れる知能、神経、または精神欠陥を伴う、一種の肝性脳症である。その徴候は、精神衰退、作業低下、および神経応答遅延である。その病因は、肝性脳症の病因と類似しており、これは、主として、慢性肝炎および肝硬変患者の異常な肝機能によって引き起こされる血中アンモニアおよびフェネチルアミンの濃度の上昇によって引き起こされる。肝機能の傷害の重篤度が大きくなるほど、無症状肝性脳症の発病率が高くなり、そして病気が肝性脳症へ悪化しやすくなる。統計学によれば、５０％以上の肝硬変患者が無症状肝性脳症の徴候を有する（Ｌｉ Ｙｕ−Ｙｕａｎら， Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ２０００， ３９（９）， ６２５）。
【０００５】
高濃度のアンモニアおよびフェネチルアミンなどを排出することは、肝性脳症および無症状肝性脳症の徴候を効果的に改善し得る。これまでは、例えば、ラクチュロース、グルタミン酸ナトリウム、およびアルギニンなどの高アンモニア血症、肝性脳症、および無症状肝性脳症を治療するために使用される薬物（Ｄｒｕｇｓ， Ｗａｎｇ Ｒｕ−ＬｏｎｇおよびＹｕａｎ Ｚｈｅｎｇ−Ｐｉｎｇ編， ｃｈｅｍｉｃａｌ ｉｎｄｕｓｔｒｙ ｐｒｅｓｓ， 第３版 （１９９９）， ６５５−６６５）は、例えば、大量の投与量、血中アンモニアを低下させる場合の体内の酵素の関与の必要性、糖尿病および腎機能不全の患者への不適切さ、およびその理想的でない効果などの制限がある。
【０００６】
ｄａｎ−ｓｈｅｎは、シソ科のＳａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ Ｂｕｎｇｅｖの根および根茎であり、味は苦く、そして心臓および肝臓のチャンネルに対して限定的である。ｄａｎ−ｓｈｅｎは、伝統的漢方薬として臨床で広く使用される。その主な効能は、鬱血を分散させそして疼痛を和らげること、血液循環を促進しそしてチャンネルを広げること、熱を取り除きそして苦痛を緩和することなどである。最近の研究では、以下の主な薬理学的作用が、ｄａｎ−ｓｈｅｎおよびその抽出物に存在することが示された。
【０００７】
１．肝細胞においてＤＮＡ合成を促進し得、そして肝細胞に対する保護効果および肝細胞の再生の促進を有する。肺繊維化を和らげ得、そして抗結核効果を有する。２．治癒を促進し得、そして胃粘膜障壁の完全性を保ちそしてその防御機能を増強する効果を有する。３．誘導された腎不全を改善し、ラットの尿毒症徴候を和らげ、尿素態窒素、メチルグアニジン、およびグアニジノ−コハク酸の血中濃度を著しく低下させ、そして腎機能の回復を促進し得る。４．冠状動脈を拡張し、その血流を増加させ、心筋梗塞を予防および治療し得、そして抗酸素フリーラジカル、血液循環促進および鬱血分散、血小板抑制、ならびに繊維素溶解活性促進の効果を有する。５．疼痛を緩和し得、そして中枢神経系に対する抑制効果を有し、そして抗炎症、抗菌、および抗腫瘍などの効果を有する。
【０００８】
しかし、現在までに、ｄａｎ−ｓｈｅｎの抽出物、特にジヒドロフラン核構造を有するタンシノン化合物類を使用して、慢性肝炎および肝硬変によって引き起こされる高アンモニア血症、高アンモニア血症によって引き起こされる肝性脳症および無症状肝性脳症などを予防および治療することについての報告はない。
【０００９】
本発明の目的は、ｄａｎ−ｓｈｅｎ抽出物、特にジヒドロフラン核構造を有するタンシノン化合物類の新しい薬学的使用を見出しそして開発することである。
【００１０】
研究を通して、発明者は、意外にも、ｄａｎ−ｓｈｅｎから抽出したジヒドロフラン核構造を有するタンシノン化合物類を使用すると、慢性肝炎および肝硬変によって引き起こされる高アンモニア血症、高アンモニア血症によって引き起こされる肝性脳症および無症状肝性脳症などの予防および治療に、良好な効果があることを見出した。
【００１１】
発明の要旨
本発明は、高アンモニア血症によって引き起こされる肝性脳症および無症状肝性脳症を含む、慢性肝炎および肝硬変によって引き起こされる高アンモニア血症の予防または治療における医薬品の製造のための、式（Ｉ）で表されるジヒドロフラン環状タンシノン類：
【００１２】
【化２】
【００１３】
（ここで、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨＣＨＣＨＣ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣ（ＣＨ３）−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２）−を表し、Ｒ２は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルを表す）またはこれらの１つを含む組成物の使用を提供する。
【００１４】
本発明の好ましい実施態様では、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨＣＨＣＨＣ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣ（ＣＨ３）−、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２）−からなる群より選択され、そしてＲ２はメチルである。
【００１５】
本発明の好ましい実施態様では、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、および−ＣＨＣＨＣＨＣ（ＣＨ３）−からなる群より選択され、そしてＲ２はメチルである。
【００１６】
本発明の好ましい実施態様では、式（Ｉ）で表される上記化合物は、クリプトタンシノン（１，６，６−トリメチル−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロフェナントレン［１，２−ｂ］フラン−１０，１１−ジオン）およびジヒドロタンシノンＩ（１，６−ジメチル−１，２−ジヒドロフェナントレン［１，２−ｂ］フラン−１０，１１−ジオン）からなる群より選択される。
【００１７】
本発明はまた、高アンモニア血症によって引き起こされる肝性脳症および無症状肝性脳症を含む、慢性肝炎および肝硬変によって引き起こされる高アンモニア血症の予防または治療における薬学的組成物を提供し、これは、式（Ｉ）で表される上記化合物および必要に応じて薬学的に受容可能な希釈剤またはベヒクルを含む。
【００１８】
本発明はさらに、高アンモニア血症によって引き起こされる肝性脳症および無症状肝性脳症を含む、慢性肝炎および肝硬変によって引き起こされる高アンモニア血症の予防または治療のための薬学的組成物の調製方法を提供し、この方法は、式（Ｉ）で表される上記化合物および必要に応じて薬学的に受容可能な希釈剤またはベヒクルを処方する工程を含む。
【００１９】
本発明はさらに、高アンモニア血症によって引き起こされる肝性脳症および無症状肝性脳症を含む、慢性肝炎および肝硬変によって引き起こされる高アンモニア血症を予防または治療する方法を提供し、この方法は、上記式（Ｉ）で表される化合物または該化合物を含む上記薬学的組成物の有効量を、患者を投与する工程を含む。
【００２０】
本発明によれば、上記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的組成物は、当該技術分野で周知の方法によって調製され得、そして、経口、非経口（例えば、静脈内注射、筋肉内注射、および皮下注射など）、または局所（例えば、舌下、尿道、および直腸適用）投与によって送達され得る。経口適用としては、錠剤、咀嚼剤、カプセル剤、丸剤、懸濁液剤、エマルジョン、および液剤などが挙げられる。非経口適用としては、注射剤が挙げられ、そして局所投与としては、例えば、クリーム、軟膏剤、貼付剤、座剤、およびスプレー剤などの処方物が挙げられる。
【００２１】
発明の詳細な説明：
発明者によって行われた研究は、例えば、クリプトタンシノンおよびジヒドロタンシノンＩなどのジヒドロフラン環状タンシノン類が、穏和な条件下でアンモニア、メチルアミン、エチルアミン、およびフェネチルアミンと反応し、そして新しいタンシノン誘導体を形成し得ることを示している。これは、これらの化合物が、慢性肝炎および肝硬変によって引き起こされる高アンモニア血症、ならびに高アンモニア血症によって引き起こされる肝性脳症および無症状肝性脳症などの予防および治療に、特別な治療効果を有することを示唆する。反応式を以下に示す。ここで、Ｒ１およびＲ２の意味は先に定義したとおりである。
【００２２】
【化３】
【００２３】
本発明で使用されるジヒドロフラン核構造を有するタンシノン化合物は、溶媒抽出方法によって漢方薬のｄａｎ−ｓｈｅｎから、または化学合成から得られ得る。ｄａｎ−ｓｈｅｎの豊富な供給源に対する費用などのファクターを考慮して、本発明の化合物を得るために、抽出方法が一般的に用いられる。
【００２４】
本発明においては、化学反応実験によって、発明者らは、例えば、クリプトタンシノンおよびジヒドロタンシノンＩなどのジヒドロフラン環状タンシノン類が、穏和な条件下でアンモニア、メチルアミン、エチルアミン、およびフェネチルアミンと反応し、そして新しいタンシノン誘導体を形成し得ることを確認した。これは、これらの化合物が、例えば、高濃度のアンモニアおよびフェネチルアミンなどの、体内の毒性の窒素性代謝物を減少させるために使用される可能性を有することを示唆する。
【００２５】
本発明は、高アンモニア血症動物モデル実験によって、例えば、クリプトタンシノンおよびジヒドロタンシノンＩなどのジヒドロフラン環状タンシノン類が、高アンモニア血症ラットの血中アンモニア濃度を効果的に低下させ、高アンモニア血症によって誘導される肝性昏睡を短縮させ、そして死亡率を低下させ得ることを証明した。これは、これらの化合物が、慢性肝炎および肝硬変によって引き起こされる高アンモニア血症、高アンモニア血症によって引き起こされる肝性脳症および無症状肝性脳症などを予防および治療するために有効な薬物であり得ることを示唆した。
【００２６】
本発明は、ラットにおける毒性学的研究によって、例えば、クリプトタンシノンおよびジヒドロタンシノンＩなどのジヒドロフラン環状タンシノン類が、何ら毒性および副作用のない薬物であり、そして安全に使用され得ることを証明した。
【００２７】
漢方薬ｄａｎ−ｓｈｅｎは、肝臓および腎臓の機能に対して良好な促進および回復効果を有するので、ｄａｎ−ｓｈｅｎ中の主活性成分であるジヒドロタンシノン化合物を主とする本発明の薬剤は、血中アンモニアおよびフェネチルアミン濃度を効果的に低下させて、そのため慢性肝炎、肝硬変、肝性脳症、および無症状肝性脳症の徴候を改善し得るだけでなく、肝機能の回復を効果的に促進し得、そのため慢性肝炎、肝硬変、肝性脳症、および無症状肝性脳症に対する理想的な治療効果も有する。
【００２８】
以下は、本発明をさらに説明する実施例である。
【００２９】
実施例１：
ジヒドロタンシノンＩの抽出、単離、および精製：
乾燥したｄａｎ−ｓｈｅｎの１ｋｇを、各１５００ｍＬの９５％アルコールを用いて３回２４時間抽出し、次いで５００ｍｌになるまで真空濃縮し、５００ｍｌの水を加えて、１０００ｍｌのクロロホルムを用いて４回抽出した。次いで、抽出物を真空濃縮し、そして１００〜２００メッシュのシリカゲル、および溶出液として１％〜２０％酢酸エステルを含む石油エーテル／酢酸エステル混合物を用いるカラムクロマトグラフィーによるグラジエント溶出によって単離した。約０．１２ｇのジヒドロタンシノンＩを得た。
【００３０】
実施例２：
ｄａｎ−ｓｈｅｎからのクリプトタンシノンの抽出、単離、および精製：
乾燥したｄａｎ−ｓｈｅｎの１ｋｇを、各１５００ｍＬの９５％アルコールを用いて３回２４時間抽出し、次いで５００ｍｌになるまで真空濃縮し、５００ｍｌの水を加えて、１０００ｍｌのクロロホルムを用いて４回抽出した。次いで、抽出物を真空濃縮し、そして１００〜２００メッシュのシリカゲル、および溶出液として１０％〜５０％酢酸エステルを含む石油エーテル／酢酸エステル混合物を用いるカラムクロマトグラフィーによるグラジエント溶出によって単離した。約０．３５ｇのクリプトタンシノンを得た。
【００３１】
実施例３：
ジヒドロタンシノンＩとアンモニアとのインビトロ反応：
０．５ｍｍｏｌのアンモニアおよび３０ｍｌの水を試験管に加え、次いで０．５ｍｍｏｌのジヒドロタンシノンＩを含む１．０ｍｌのアルコールを加え、そして３７±５℃で２〜８時間振動させた。次いでＴＬＣによってモニターし、カラムクロマトグラフィーによって単離し、そしてジヒドロタンシノンＩとアンモニアとの反応の生成物を、１−アミノ−２−（１’−ヒドロキシ−２’−プロピル）−８−メチル−フェナントレン−３，４−ジオンおよび３−アミノ−２−（１’−ヒドロキシ−２’−プロピル）−８−メチル−フェナントレン−１，４−ジオンとして得た。生成物の構造は、１３Ｃ−１ＨＮＭＲ、ＭＳ、および元素分析によって確認した。この結果、ジヒドロタンシノンＩが、インビトロでアンモニアと反応し、それによってアンモニア濃度を低下させ得ることを示した。
【００３２】
実施例４：
ジヒドロタンシノンＩとフェネチルアミンとのインビトロ反応：
０．５ｍｍｏｌのフェネチルアミンおよび３０ｍｌの水を試験管に加え、次いで０．５ｍｍｏｌのジヒドロタンシノンＩを含む１．０ｍｌのアルコールを加え、そして３７±５℃で２〜８時間振動させた。次いでＴＬＣによってモニターし、カラムクロマトグラフィーによって単離し、そしてジヒドロタンシノンＩとフェネチルアミンとの反応の生成物を、２−ベンジル−４，９−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，６−ジオキサ−３−アゾ−ジシクロペンタ［ａ，ｃ］フェナントレンおよび２−（１’−ヒドロキシ−２’−プロピル）−８−メチル−３−フェネチルアミノ−４−フェネチルイミノ−４Ｈ−フェナントレン−１−オンとして得た。生成物の構造は、１３Ｃ−１ＨＮＭＲ、ＭＳ、および元素分析によって確認した。この結果、ジヒドロタンシノンＩが、インビトロでフェネチルアミンと反応し、それによってフェネチルアミン濃度を低下させ得ることを示した。
【００３３】
実施例５：
クリプトタンシノンとアンモニアとのインビトロ反応：
０．５ｍｍｏｌのアンモニアおよび３０ｍｌの水を試験管に加え、次いで０．５ｍｍｏｌのクリプトタンシノン含む１．０ｍｌのアルコールを加え、そして３７±５℃で０．５〜３時間振動させた。次いでＴＬＣによってモニターし、カラムクロマトグラフィーによって単離し、そしてクリプトタンシノンとアンモニアとの反応の生成物を、１−アミノ−２−（１’−ヒドロキシ−２’−プロピル）−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−フェナントレン−３，４−ジオンおよび３−アミノ−２−（１’−ヒドロキシ−２’−プロピル）−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−フェナントレン−１，４−ジオンとして得た。生成物の構造は、１３Ｃ−１ＨＮＭＲ、ＭＳ、および元素分析によって確認した。この結果、クリプトタンシノンが、インビトロでアンモニアと反応し、それによってアンモニア濃度を低下させ得ることを示した。
【００３４】
実施例６：
クリプトタンシノンとフェネチルアミンとのインビトロ反応：
０．５ｍｍｏｌのフェネチルアミンおよび３０ｍｌの水を試験管に加え、次いで０．５ｍｍｏｌのクリプトタンシノンを含む１．０ｍｌのアルコールを加え、そして３７±５℃で０．５〜３時間振動させた。次いでＴＬＣによってモニターし、カラムクロマトグラフィーによって単離し、そしてクリプトタンシノンとフェネチルアミンとの反応の生成物を、２−ベンジル−４，９，９−トリメチル−４，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１，６−ジオキサ−３−アゾ−ジシクロペンタ［ａ，ｃ］フェナントレンおよび２−（１’−ヒドロキシ−２’−プロピル）−８，８−ジメチル−３−フェネチルアミノ−４−フェネチルイミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−１−オンとして得た。生成物の構造は、１３Ｃ−１ＨＮＭＲ、ＭＳ、および元素分析によって確認した。この結果、クリプトタンシノンが、インビトロでフェネチルアミンと反応し、それによってフェネチルアミン濃度を低下させ得ることを示した。
【００３５】
実施例７：
タンシノンＩＩＡ（ジヒドロフランタンシノン類の１つ）とアンモニアとのインビトロ反応：
実施例３の方法に従いそしてジヒドロタンシノンＩをタンシノンＩＩＡに代えると、ＴＬＣでの４８時間モニターでは明らかな反応は示さなかった。これは、タンシノンＩＩＡとアンモニアとの間では、この条件下では相互作用がないことを示唆した。
【００３６】
実施例８：
タンシノンＩＩＡとフェネチルアミンとのインビトロ反応：
実施例４の方法に従いそしてジヒドロタンシノンＩをタンシノンＩＩＡに代えると、ＴＬＣでの４８時間モニターでは明らかな反応は示さなかった。これは、タンシノンＩＩＡとフェネチルアミンとの間では、この条件下では相互作用がないことを示唆した。
【００３７】
実施例９：
ジヒドロタンシノンＩおよびタンシノンＩＩＡの血中アンモニア減少実験（注射）：
本実験に使用した動物は、体重２５０〜３００ｇの５０匹の健常雄ＳＤラットであった。これらを、ランダムに５群、すなわち、正常コントロール、実験コントロール（アセタミド群）、グルタミン酸ナトリウム／アセタミド群、ジヒドロタンシノンＩ／アセタミド群、およびタンシノンＩＩＡ／アセタミド群に分けた。正常コントロール群を除くすべての群のラットに、それぞれ、生理食塩水、グルタミン酸ナトリウム注射液（４１０ｍｇ／ｋｇの用量で）、ジヒドロタンシノンＩの生理食塩液（少量の界面活性剤を含む、１０ｍｇ／ｋｇの用量で）、タンシノンＩＩＡの生理食塩液（少量の界面活性剤を含む、１０ｍｇ／ｋｇの用量で）を腹腔内注射した。注射の４５分後に、コントロール群を除くすべての群のラットに、５．５ｍｍｏｌ／ｋｇのアセタミドを腹腔内注射した。上記の注射を４日間続けた。４日目のアセタミド注射の３０分後に、各群のラットの血液試料を、眼球除去方法によって直ちに採取し、そして抗凝固剤のＥＤＴＡ−Ｎａで処理し、次いで血中アンモニア濃度を、従来の方法を用いて測定した。結果を表１に示す。本実施例および以下の実施例におけるアセタミドの用量を、実際の臨床用量を参照にして固定した。本実施例および以下の実施例における血中アンモニア濃度の測定方法は、酵素−ＵＶ法であり、使用した機器は、ＨＩＴＡＣＨＩ−７１７０自動分析機であり、そして使用したキットはＡＭＭＯＮＩＡキットであった。
【００３８】
【表１】
【００３９】
同じ実験方法で、４日目のアセタミド注射の９０分後に、各群のラットの血液試料を、眼球除去方法によって直ちに採取し、そして抗凝固剤のＥＤＴＡ−Ｎａで処理し、次いで血中アンモニア濃度を測定した。結果を表２に示す。
【００４０】
【表２】
【００４１】
実施例１０：
クリプトタンシノンの血中アンモニア減少実験（注射）：
本実験に使用した動物は、体重２５０〜３００ｇの４０匹の健常雄ＳＤラットであった。これらを、ランダムに４群、すなわち、正常コントロール群、実験コントロール群（アセタミド群）、グルタミン酸ナトリウム／アセタミド群、およびクリプトタンシノン／アセタミド群に分けた。正常コントロール群を除くすべての群のラットに、それぞれ、生理食塩水、グルタミン酸ナトリウム注射液（４１０ｍｇ／ｋｇの用量で）、クリプトタンシノンの生理食塩液（少量の界面活性剤を含む、１０ｍｇ／ｋｇの用量で）を腹腔内注射した。注射の４５分後に、正常コントロール群を除くすべての群のラットに、５．５ｍｍｏｌ／ｋｇのアセタミドを腹腔内注射した。上記の注射を４日間続けた。４日目のアセタミド注射の３０分後に、各群のラットの血液試料を、眼球除去方法によって直ちに採取し、そして抗凝固剤のＥＤＴＡ−Ｎａで処理し、次いで血中アンモニア濃度を測定した。結果を表３に示す。
【００４２】
【表３】
【００４３】
同じ実験方法で、４日目のアセタミド注射の９０分後に、各群のラットの血液試料を、眼球除去方法によって直ちに採取し、そして抗凝固剤のＥＤＴＡ−Ｎａで処理し、次いで血中アンモニア濃度を測定した。結果を表４に示す。
【００４４】
【表４】
【００４５】
実施例１１：
ジヒドロタンシノンＩおよびタンシノンＩＩＡの血中アンモニア減少実験（経口）：
グルタミン酸ナトリウム注射をグルタミン酸ナトリウム胃内投与（用量は２００ｍｇ／ｋｇである）に、ジヒドロタンシノンＩ注射を胃内（ｉ．ｇ．）投与（用量は１００ｍｇ／ｋｇである）に、およびタンシノンＩＩＡ注射を胃内投与（用量は１００ｍｇ／ｋｇである）に変更したこと以外は、実施例９と同じ実験条件を採用した。胃内投与の１２０分後、コントロール群を除くすべての群のラットに、アセタミドを腹腔内注射した。４日目のアセタミド注射の３０分後に、各群のラットの血液試料を、眼球除去方法によって直ちに採取し、そして抗凝固剤のＥＤＴＡ−Ｎａで処理し、次いで血中アンモニア濃度を測定した。結果を表５に示す。
【００４６】
【表５】
【００４７】
同じ実験方法で、４日目のアセタミド注射の９０分後に、各群のラットの血液試料を、眼球除去方法によって直ちに採取し、そして抗凝固剤のＥＤＴＡ−Ｎａで処理し、次いで血中アンモニア濃度を測定した。結果を表６に示す。
【００４８】
【表６】
【００４９】
実施例１２：
クリプトタンシノンの血中アンモニア減少実験（経口）：
グルタミン酸ナトリウム注射をグルタミン酸ナトリウム胃内投与（用量は２００ｍｇ／ｋｇである）に、およびクリプトタンシノン注射を胃内（ｉ．ｇ．）投与（用量は１００ｍｇ／ｋｇである）に変更したこと以外は、実施例１０と同じ実験条件を採用した。胃内投与の１２０分後、コントロール群を除くすべての群のラットに、アセタミドを腹腔内注射した。４日目のアセタミド注射の３０分後に、各群のラットの血液試料を、眼球除去方法によって直ちに採取し、そして抗凝固剤のＥＤＴＡ−Ｎａで処理し、次いで血中アンモニア濃度を測定した。結果を表７に示す。
【００５０】
【表７】
【００５１】
同じ実験方法で、４日目のアセタミド注射の９０分後に、各群のラットの血液試料を、眼球除去方法によって直ちに採取し、そして抗凝固剤のＥＤＴＡ−Ｎａで処理し、次いで血中アンモニア濃度を測定した。結果を表８に示す。
【００５２】
【表８】
【００５３】
実施例１３：
ラットにおける急性肝硬変によって引き起こされる昏睡および死亡の発生に対するクリプトタンシノンの影響（注射）：
本実験に使用した動物は、体重２５０〜３００ｇの４０匹の健常雄ＳＤラットであった。これらを、ランダムに４群、すなわち、正常コントロール、実験コントロール（アセタミド群）、グルタミン酸ナトリウム／アセタミド群、およびクリプトタンシノン／アセタミド群に分けた。正常コントロール群を除くすべての群のラットに、それぞれ、生理食塩水、グルタミン酸ナトリウム注射液（４１０ｍｇ／ｋｇの用量で）、およびクリプトタンシノンの生理食塩液（少量の界面活性剤を含む、１０ｍｇ／ｋｇの用量で）を腹腔内注射した。注射の４５分後に、正常コントロール群を除くすべての群のラットに、０．１％テトラクロロメタンを含むピーナッツオイルを腹腔内注射した。上記の注射を４日間続けた。４日目のテトラクロリドピーナッツオイル注射の４５分後に、各群（正常コントロール群を含む）のラットに、８．５ｍｍｏｌ／ｋｇのアセタミド溶液を腹腔内注射した。アセタミド注射から昏睡までの時間（潜伏期間）、昏睡から覚醒までの時間（昏睡時間）、およびラットの死亡率を記録した。結果を表９に示す。
【００５４】
【表９】
【００５５】
実施例１４：
ラットにおける急性肝硬変によって引き起こされる昏睡および死亡の発生に対するクリプトタンシノンの影響（経口）：
グルタミン酸ナトリウム注射をグルタミン酸ナトリウム経口投与（用量は２００ｍｇ／ｋｇであった）に、およびクリプトタンシノン注射を経口投与（用量は１００ｍｇ／ｋｇであった）に変更したこと以外は、実施例１３と同じ実験条件を採用した。４日目のテトラクロリドピーナッツオイル注射の４５分後に、各群（正常コントロール群を含む）のラットに、８．５ｍｍｏｌ／ｋｇのアセタミド溶液を腹腔内注射した。アセタミド注射から昏睡までの時間（潜伏期間）、昏睡から覚醒までの時間（昏睡時間）、およびラットの死亡率を記録した。結果を表１０に示す。
【００５６】
【表１０】
【００５７】
実施例１５：
クリプトタンシノンの毒性試験：
マウスにおける急性毒性試験：本研究に使用した動物は、健常雄マウスであった。薬物を、１日１回７日間胃内投与した。投与用量を１．５ｇ／ｋｇまで増加した場合、実験のマウスでは毒性徴候または死亡はまだ示さなかった。この実験は、クリプトタンシノンのＬＤ５０が＞＞１．５ｇ／ｋｇであることを示した。
【００５８】
マウスにおける３０日毒性試験：本研究に使用した動物は、健常雄マウスであった。薬物を、１日当たり２００ｍｇ／ｋｇの用量で３０日間連続的に胃内投与した。結果は、マウスの死亡は見られず、そしてマウスの成長および発育、造血機能、ならびにマウスの生化学的指標において明らかな異常変化または毒性反応がないことを示した。主要な臓器の病理学的変化は、解剖学的検査および組織顕微鏡検査によって見出されなかった。
【００５９】
産業上の利用可能性：
上記の実施例は、以下のことを示唆した。
【００６０】
（１）本発明の式（Ｉ）で表されるジヒドロフラン環状タンシノン類は、生理学的条件下でアンモニアまたはフェネチルアミンと反応し得、したがってアンモニアまたはフェネチルアミンの除去の目的を達成する。
【００６１】
（２）高アンモニア血症動物モデルにおける実験は、本発明の式（Ｉ）で表されるジヒドロフラン環状タンシノン類が、血中アンモニア濃度を低下させるために良好な機能を有するが、タンシノンＩＩＡのような他の構造特徴を有するタンシノン化合物はこのような機能を有しないことを示した。
【００６２】
（３）急性肝硬変高アンモニア血症ラットモデルにおける実験は、本発明の式（Ｉ）で表されるジヒドロフラン環状タンシノン類が、高アンモニア血症によって誘導された肝性昏睡の潜伏期を効果的に延長し、肝性昏睡の時間を短縮し、そして死亡率を効果的に減少させ得ることを示した。
【００６３】
（４）クリプトタンシノン（本発明の式（Ｉ）で表されるジヒドロフラン環状タンシノン類の一種）の毒性試験は、正常用量において薬物として使用することが安全であることを示した。
【００６４】
（５）当該技術分野で高アンモニア血症、肝性脳症（ＨＥ）、および無症状肝性脳症（ＳＨＥ）を治療するために通常使用される代表的な薬物であるグルタミン酸と比較して、本発明の化合物からは、より少ない投与量でさえも、同等またはより効果的な結果が得られ得る。本発明の化合物の治療有効性は、特に肝機能が損傷をうける場合、グルタミン酸よりもより顕著である。
【００６５】
理論と結び付けることなく、本発明の式（Ｉ）で表されるジヒドロフラン環状タンシノン類による血中アンモニアおよびフェネチルアミンを除去する反応に関与する酵素の必要がないので、血中アンモニアおよびフェネチルアミンを除去する機能は、肝臓機能が正常であるか否かに依存しないと考えられる。しかし、当該技術分野で通常用いられるグルタミン酸は、血中アンモニア減少中に酵素の関与を必要とし、そのため、肝機能が異常である場合には、その機能を発揮できない。したがって、本発明の化合物は、より広く適用可能でありそしてより効果がある。そのため、本発明の式（Ｉ）で表されるジヒドロフラン環状タンシノン類は、慢性肝炎および肝硬変によって引き起こされる高アンモニア血症、高アンモニア決症によって引き起こされる肝性脳症（ＨＥ）および無症状肝性脳症（ＳＨＥ）などを予防および治療するために有効な薬物を調製するために使用され得る。
発明の技術分野：
本発明は、慢性肝炎および肝硬変などによって引き起こされる高アンモニア血症（血中のアンモニアおよびフェネチルアミンの過剰濃度）、特に高アンモニア血症によって引き起こされる肝性脳症（ＨＥ）および無症状肝性脳症（ＳＨＥ）などの予防または治療における医薬品の製造のための、ジヒドロフラン環状タンシノン類、特にクリプトタンシノンおよびジヒドロタンシノンＩの使用に関する。
【０００２】
発明の背景技術：
高アンモニア血症は、慢性肝炎および肝硬変の主要な徴候の１つである。身体にはアンモニア産生の２つの主なソース：小腸および腎臓がある。それらによって産生されるアンモニアのほとんどは、肝臓においてその機能が正常である場合、尿素合成のためのオルニチン回路によって解毒され得る。しかし、慢性肝炎および肝硬変患者の肝機能は正常でなく、そして肝臓がアンモニア毒素を排出する能力は弱められている。そのため、血液中に浸潤するアンモニアの量が増加し、特に肝硬変患者については、門脈分流を形成し、そして逆流を妨害する小腸鬱血によって引き起こされるアンモニア産生が非常に大きい。一方、慢性肝炎および肝硬変患者の腎臓機能も損なわれ、これもまたアンモニアの産生を明らかに増加させる。したがって、高アンモニア血症は、慢性肝炎および肝硬変患者によって通常示される徴候である。アンモニアは、多くの主要な臓器、特に脳に対して中毒効果を有する一種の塩基性の毒性物質である。長期の高アンモニア血症は、慢性肝炎および肝硬変の深刻化および悪化、ならびに肝性脳症（ＨＥ）および無症状肝性脳症（ＳＨＥ）の開始の主要な原因である。
【０００３】
肝性脳症（ＨＥ）は、代謝障害に基づく中枢神経系機能障害の症候群である。その主な臨床発現は、意識障害、行動障害、および昏睡である（Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ， Ｌｉ Ｙｕ−Ｌｉｎ編， Ｐｅｏｐｌｅ’ｓ Ｈｅａｌｔｈ Ｐｒｅｓｓ， ２０００， ３４０−３５０頁）。肝性脳症（ＨＥ）には主として２つのメカニズムがある。第１のメカニズムは、肝機能障害によって引き起こされる高濃度の血中アンモニアが血液脳関門を通って浸透しそして脳組織に侵入することである。脳組織に対するアンモニアの毒性効果は、主として、脳細胞のエネルギー代謝への影響であり、その結果、エネルギーリッチなリン酸化合物類、いくつかの補酵素類、およびα−ケトグルタル酸の濃度が減少する。正常な状況では、肝臓は、体内での代謝で産生したアンモニアのほとんどを尿素に変換し得、次いでこれは腎臓から除去される。肝機能障害の状況では、アンモニア排出能力は弱められ、したがって血中アンモニア濃度が上昇する。さらに、アルカローシスの時には、体内のイオン型のアンモニアは、分子型アンモニアに変換され、これもまた、血中アンモニア濃度を上昇させる。第２のメカニズムは、偽神経伝達物質の作用である。フェニルアラニンのようないくつかのアミノ酸によるデカルボキシラーゼ作用によって形成されたフェネチルアミンは、正常な状態では肝臓で分解されそして排出され得る。しかし、肝機能が異常である場合、血中フェネチルアミン濃度は上昇し、血液脳関門を通って脳組織に侵入し、そして神経細胞中の酵素の作用によってフェニルエタノールアミンに変換される。フェニルエタノールアミンは、ドーパミン、ノルエピネフリンなどのような正常な神経伝達物質と類似の構造を有するが、はるかに弱い生理学的機能を有する、一種の偽神経伝達物質である。フェニルエタノールアミンは、正常な神経伝達物質と競合し得、そのため脳神経の機能障害を引き起こす。
【０００４】
無症状肝性脳症（ＳＨＥ）は、肝機能障害患者に現れる知能、神経、または精神欠陥を伴う、一種の肝性脳症である。その徴候は、精神衰退、作業低下、および神経応答遅延である。その病因は、肝性脳症の病因と類似しており、これは、主として、慢性肝炎および肝硬変患者の異常な肝機能によって引き起こされる血中アンモニアおよびフェネチルアミンの濃度の上昇によって引き起こされる。肝機能の傷害の重篤度が大きくなるほど、無症状肝性脳症の発病率が高くなり、そして病気が肝性脳症へ悪化しやすくなる。統計学によれば、５０％以上の肝硬変患者が無症状肝性脳症の徴候を有する（Ｌｉ Ｙｕ−Ｙｕａｎら， Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ２０００， ３９（９）， ６２５）。
【０００５】
高濃度のアンモニアおよびフェネチルアミンなどを排出することは、肝性脳症および無症状肝性脳症の徴候を効果的に改善し得る。これまでは、例えば、ラクチュロース、グルタミン酸ナトリウム、およびアルギニンなどの高アンモニア血症、肝性脳症、および無症状肝性脳症を治療するために使用される薬物（Ｄｒｕｇｓ， Ｗａｎｇ Ｒｕ−ＬｏｎｇおよびＹｕａｎ Ｚｈｅｎｇ−Ｐｉｎｇ編， ｃｈｅｍｉｃａｌ ｉｎｄｕｓｔｒｙ ｐｒｅｓｓ， 第３版 （１９９９）， ６５５−６６５）は、例えば、大量の投与量、血中アンモニアを低下させる場合の体内の酵素の関与の必要性、糖尿病および腎機能不全の患者への不適切さ、およびその理想的でない効果などの制限がある。
【０００６】
ｄａｎ−ｓｈｅｎは、シソ科のＳａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ Ｂｕｎｇｅｖの根および根茎であり、味は苦く、そして心臓および肝臓のチャンネルに対して限定的である。ｄａｎ−ｓｈｅｎは、伝統的漢方薬として臨床で広く使用される。その主な効能は、鬱血を分散させそして疼痛を和らげること、血液循環を促進しそしてチャンネルを広げること、熱を取り除きそして苦痛を緩和することなどである。最近の研究では、以下の主な薬理学的作用が、ｄａｎ−ｓｈｅｎおよびその抽出物に存在することが示された。
【０００７】
１．肝細胞においてＤＮＡ合成を促進し得、そして肝細胞に対する保護効果および肝細胞の再生の促進を有する。肺繊維化を和らげ得、そして抗結核効果を有する。２．治癒を促進し得、そして胃粘膜障壁の完全性を保ちそしてその防御機能を増強する効果を有する。３．誘導された腎不全を改善し、ラットの尿毒症徴候を和らげ、尿素態窒素、メチルグアニジン、およびグアニジノ−コハク酸の血中濃度を著しく低下させ、そして腎機能の回復を促進し得る。４．冠状動脈を拡張し、その血流を増加させ、心筋梗塞を予防および治療し得、そして抗酸素フリーラジカル、血液循環促進および鬱血分散、血小板抑制、ならびに繊維素溶解活性促進の効果を有する。５．疼痛を緩和し得、そして中枢神経系に対する抑制効果を有し、そして抗炎症、抗菌、および抗腫瘍などの効果を有する。
【０００８】
しかし、現在までに、ｄａｎ−ｓｈｅｎの抽出物、特にジヒドロフラン核構造を有するタンシノン化合物類を使用して、慢性肝炎および肝硬変によって引き起こされる高アンモニア血症、高アンモニア血症によって引き起こされる肝性脳症および無症状肝性脳症などを予防および治療することについての報告はない。
【０００９】
本発明の目的は、ｄａｎ−ｓｈｅｎ抽出物、特にジヒドロフラン核構造を有するタンシノン化合物類の新しい薬学的使用を見出しそして開発することである。
【００１０】
研究を通して、発明者は、意外にも、ｄａｎ−ｓｈｅｎから抽出したジヒドロフラン核構造を有するタンシノン化合物類を使用すると、慢性肝炎および肝硬変によって引き起こされる高アンモニア血症、高アンモニア血症によって引き起こされる肝性脳症および無症状肝性脳症などの予防および治療に、良好な効果があることを見出した。
【００１１】
発明の要旨
本発明は、高アンモニア血症によって引き起こされる肝性脳症および無症状肝性脳症を含む、慢性肝炎および肝硬変によって引き起こされる高アンモニア血症の予防または治療における医薬品の製造のための、式（Ｉ）で表されるジヒドロフラン環状タンシノン類：
【００１２】
【化２】
（ここで、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨＣＨＣＨＣ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣ（ＣＨ３）−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２）−を表し、Ｒ２は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルを表す）またはこれらの１つを含む組成物の使用を提供する。
【００１４】
本発明の好ましい実施態様では、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨＣＨＣＨＣ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣ（ＣＨ３）−、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２）−からなる群より選択され、そしてＲ２はメチルである。
【００１５】
本発明の好ましい実施態様では、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、および−ＣＨＣＨＣＨＣ（ＣＨ３）−からなる群より選択され、そしてＲ２はメチルである。
【００１６】
本発明の好ましい実施態様では、式（Ｉ）で表される上記化合物は、クリプトタンシノン（１，６，６−トリメチル−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロフェナントレン［１，２−ｂ］フラン−１０，１１−ジオン）およびジヒドロタンシノンＩ（１，６−ジメチル−１，２−ジヒドロフェナントレン［１，２−ｂ］フラン−１０，１１−ジオン）からなる群より選択される。
【００１７】
本発明はまた、高アンモニア血症によって引き起こされる肝性脳症および無症状肝性脳症を含む、慢性肝炎および肝硬変によって引き起こされる高アンモニア血症の予防または治療における薬学的組成物を提供し、これは、式（Ｉ）で表される上記化合物および必要に応じて薬学的に受容可能な希釈剤またはベヒクルを含む。
【００１８】
本発明はさらに、高アンモニア血症によって引き起こされる肝性脳症および無症状肝性脳症を含む、慢性肝炎および肝硬変によって引き起こされる高アンモニア血症の予防または治療のための薬学的組成物の調製方法を提供し、この方法は、式（Ｉ）で表される上記化合物および必要に応じて薬学的に受容可能な希釈剤またはベヒクルを処方する工程を含む。
【００１９】
本発明はさらに、高アンモニア血症によって引き起こされる肝性脳症および無症状肝性脳症を含む、慢性肝炎および肝硬変によって引き起こされる高アンモニア血症を予防または治療する方法を提供し、この方法は、上記式（Ｉ）で表される化合物または該化合物を含む上記薬学的組成物の有効量を、患者を投与する工程を含む。
【００２０】
本発明によれば、上記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的組成物は、当該技術分野で周知の方法によって調製され得、そして、経口、非経口（例えば、静脈内注射、筋肉内注射、および皮下注射など）、または局所（例えば、舌下、尿道、および直腸適用）投与によって送達され得る。経口適用としては、錠剤、咀嚼剤、カプセル剤、丸剤、懸濁液剤、エマルジョン、および液剤などが挙げられる。非経口適用としては、注射剤が挙げられ、そして局所投与としては、例えば、クリーム、軟膏剤、貼付剤、座剤、およびスプレー剤などの処方物が挙げられる。
【００２１】
発明の詳細な説明：
発明者によって行われた研究は、例えば、クリプトタンシノンおよびジヒドロタンシノンＩなどのジヒドロフラン環状タンシノン類が、穏和な条件下でアンモニア、メチルアミン、エチルアミン、およびフェネチルアミンと反応し、そして新しいタンシノン誘導体を形成し得ることを示している。これは、これらの化合物が、慢性肝炎および肝硬変によって引き起こされる高アンモニア血症、ならびに高アンモニア血症によって引き起こされる肝性脳症および無症状肝性脳症などの予防および治療に、特別な治療効果を有することを示唆する。反応式を以下に示す。ここで、Ｒ１およびＲ２の意味は先に定義したとおりである。
【００２２】
【化３】
本発明で使用されるジヒドロフラン核構造を有するタンシノン化合物は、溶媒抽出方法によって漢方薬のｄａｎ−ｓｈｅｎから、または化学合成から得られ得る。ｄａｎ−ｓｈｅｎの豊富な供給源に対する費用などのファクターを考慮して、本発明の化合物を得るために、抽出方法が一般的に用いられる。
【００２４】
本発明においては、化学反応実験によって、発明者らは、例えば、クリプトタンシノンおよびジヒドロタンシノンＩなどのジヒドロフラン環状タンシノン類が、穏和な条件下でアンモニア、メチルアミン、エチルアミン、およびフェネチルアミンと反応し、そして新しいタンシノン誘導体を形成し得ることを確認した。これは、これらの化合物が、例えば、高濃度のアンモニアおよびフェネチルアミンなどの、体内の毒性の窒素性代謝物を減少させるために使用される可能性を有することを示唆する。
【００２５】
本発明は、高アンモニア血症動物モデル実験によって、例えば、クリプトタンシノンおよびジヒドロタンシノンＩなどのジヒドロフラン環状タンシノン類が、高アンモニア血症ラットの血中アンモニア濃度を効果的に低下させ、高アンモニア血症によって誘導される肝性昏睡を短縮させ、そして死亡率を低下させ得ることを証明した。これは、これらの化合物が、慢性肝炎および肝硬変によって引き起こされる高アンモニア血症、高アンモニア血症によって引き起こされる肝性脳症および無症状肝性脳症などを予防および治療するために有効な薬物であり得ることを示唆した。
【００２６】
本発明は、ラットにおける毒性学的研究によって、例えば、クリプトタンシノンおよびジヒドロタンシノンＩなどのジヒドロフラン環状タンシノン類が、何ら毒性および副作用のない薬物であり、そして安全に使用され得ることを証明した。
【００２７】
漢方薬ｄａｎ−ｓｈｅｎは、肝臓および腎臓の機能に対して良好な促進および回復効果を有するので、ｄａｎ−ｓｈｅｎ中の主活性成分であるジヒドロタンシノン化合物を主とする本発明の薬剤は、血中アンモニアおよびフェネチルアミン濃度を効果的に低下させて、そのため慢性肝炎、肝硬変、肝性脳症、および無症状肝性脳症の徴候を改善し得るだけでなく、肝機能の回復を効果的に促進し得、そのため慢性肝炎、肝硬変、肝性脳症、および無症状肝性脳症に対する理想的な治療効果も有する。
【００２８】
以下は、本発明をさらに説明する実施例である。
【００２９】
実施例１：
ジヒドロタンシノンＩの抽出、単離、および精製：
乾燥したｄａｎ−ｓｈｅｎの１ｋｇを、各１５００ｍＬの９５％アルコールを用いて３回２４時間抽出し、次いで５００ｍｌになるまで真空濃縮し、５００ｍｌの水を加えて、１０００ｍｌのクロロホルムを用いて４回抽出した。次いで、抽出物を真空濃縮し、そして１００〜２００メッシュのシリカゲル、および溶出液として１％〜２０％酢酸エステルを含む石油エーテル／酢酸エステル混合物を用いるカラムクロマトグラフィーによるグラジエント溶出によって単離した。約０．１２ｇのジヒドロタンシノンＩを得た。
【００３０】
実施例２：
ｄａｎ−ｓｈｅｎからのクリプトタンシノンの抽出、単離、および精製：
乾燥したｄａｎ−ｓｈｅｎの１ｋｇを、各１５００ｍＬの９５％アルコールを用いて３回２４時間抽出し、次いで５００ｍｌになるまで真空濃縮し、５００ｍｌの水を加えて、１０００ｍｌのクロロホルムを用いて４回抽出した。次いで、抽出物を真空濃縮し、そして１００〜２００メッシュのシリカゲル、および溶出液として１０％〜５０％酢酸エステルを含む石油エーテル／酢酸エステル混合物を用いるカラムクロマトグラフィーによるグラジエント溶出によって単離した。約０．３５ｇのクリプトタンシノンを得た。
【００３１】
実施例３：
ジヒドロタンシノンＩとアンモニアとのインビトロ反応：
０．５ｍｍｏｌのアンモニアおよび３０ｍｌの水を試験管に加え、次いで０．５ｍｍｏｌのジヒドロタンシノンＩを含む１．０ｍｌのアルコールを加え、そして３７±５℃で２〜８時間振動させた。次いでＴＬＣによってモニターし、カラムクロマトグラフィーによって単離し、そしてジヒドロタンシノンＩとアンモニアとの反応の生成物を、１−アミノ−２−（１’−ヒドロキシ−２’−プロピル）−８−メチル−フェナントレン−３，４−ジオンおよび３−アミノ−２−（１’−ヒドロキシ−２’−プロピル）−８−メチル−フェナントレン−１，４−ジオンとして得た。生成物の構造は、１３Ｃ−１ＨＮＭＲ、ＭＳ、および元素分析によって確認した。この結果、ジヒドロタンシノンＩが、インビトロでアンモニアと反応し、それによってアンモニア濃度を低下させ得ることを示した。
【００３２】
実施例４：
ジヒドロタンシノンＩとフェネチルアミンとのインビトロ反応：
０．５ｍｍｏｌのフェネチルアミンおよび３０ｍｌの水を試験管に加え、次いで０．５ｍｍｏｌのジヒドロタンシノンＩを含む１．０ｍｌのアルコールを加え、そして３７±５℃で２〜８時間振動させた。次いでＴＬＣによってモニターし、カラムクロマトグラフィーによって単離し、そしてジヒドロタンシノンＩとフェネチルアミンとの反応の生成物を、２−ベンジル−４，９−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，６−ジオキサ−３−アゾ−ジシクロペンタ［ａ，ｃ］フェナントレンおよび２−（１’−ヒドロキシ−２’−プロピル）−８−メチル−３−フェネチルアミノ−４−フェネチルイミノ−４Ｈ−フェナントレン−１−オンとして得た。生成物の構造は、１３Ｃ−１ＨＮＭＲ、ＭＳ、および元素分析によって確認した。この結果、ジヒドロタンシノンＩが、インビトロでフェネチルアミンと反応し、それによってフェネチルアミン濃度を低下させ得ることを示した。
【００３３】
実施例５：
クリプトタンシノンとアンモニアとのインビトロ反応：
０．５ｍｍｏｌのアンモニアおよび３０ｍｌの水を試験管に加え、次いで０．５ｍｍｏｌのクリプトタンシノン含む１．０ｍｌのアルコールを加え、そして３７±５℃で０．５〜３時間振動させた。次いでＴＬＣによってモニターし、カラムクロマトグラフィーによって単離し、そしてクリプトタンシノンとアンモニアとの反応の生成物を、１−アミノ−２−（１’−ヒドロキシ−２’−プロピル）−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−フェナントレン−３，４−ジオンおよび３−アミノ−２−（１’−ヒドロキシ−２’−プロピル）−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−フェナントレン−１，４−ジオンとして得た。生成物の構造は、１３Ｃ−１ＨＮＭＲ、ＭＳ、および元素分析によって確認した。この結果、クリプトタンシノンが、インビトロでアンモニアと反応し、それによってアンモニア濃度を低下させ得ることを示した。
【００３４】
実施例６：
クリプトタンシノンとフェネチルアミンとのインビトロ反応：
０．５ｍｍｏｌのフェネチルアミンおよび３０ｍｌの水を試験管に加え、次いで０．５ｍｍｏｌのクリプトタンシノンを含む１．０ｍｌのアルコールを加え、そして３７±５℃で０．５〜３時間振動させた。次いでＴＬＣによってモニターし、カラムクロマトグラフィーによって単離し、そしてクリプトタンシノンとフェネチルアミンとの反応の生成物を、２−ベンジル−４，９，９−トリメチル−４，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１，６−ジオキサ−３−アゾ−ジシクロペンタ［ａ，ｃ］フェナントレンおよび２−（１’−ヒドロキシ−２’−プロピル）−８，８−ジメチル−３−フェネチルアミノ−４−フェネチルイミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−１−オンとして得た。生成物の構造は、１３Ｃ−１ＨＮＭＲ、ＭＳ、および元素分析によって確認した。この結果、クリプトタンシノンが、インビトロでフェネチルアミンと反応し、それによってフェネチルアミン濃度を低下させ得ることを示した。
【００３５】
実施例７：
タンシノンＩＩＡ（ジヒドロフランタンシノン類の１つ）とアンモニアとのインビトロ反応：
実施例３の方法に従いそしてジヒドロタンシノンＩをタンシノンＩＩＡに代えると、ＴＬＣでの４８時間モニターでは明らかな反応は示さなかった。これは、タンシノンＩＩＡとアンモニアとの間では、この条件下では相互作用がないことを示唆した。
【００３６】
実施例８：
タンシノンＩＩＡとフェネチルアミンとのインビトロ反応：
実施例４の方法に従いそしてジヒドロタンシノンＩをタンシノンＩＩＡに代えると、ＴＬＣでの４８時間モニターでは明らかな反応は示さなかった。これは、タンシノンＩＩＡとフェネチルアミンとの間では、この条件下では相互作用がないことを示唆した。
【００３７】
実施例９：
ジヒドロタンシノンＩおよびタンシノンＩＩＡの血中アンモニア減少実験（注射）：
本実験に使用した動物は、体重２５０〜３００ｇの５０匹の健常雄ＳＤラットであった。これらを、ランダムに５群、すなわち、正常コントロール、実験コントロール（アセタミド群）、グルタミン酸ナトリウム／アセタミド群、ジヒドロタンシノンＩ／アセタミド群、およびタンシノンＩＩＡ／アセタミド群に分けた。正常コントロール群を除くすべての群のラットに、それぞれ、生理食塩水、グルタミン酸ナトリウム注射液（４１０ｍｇ／ｋｇの用量で）、ジヒドロタンシノンＩの生理食塩液（少量の界面活性剤を含む、１０ｍｇ／ｋｇの用量で）、タンシノンＩＩＡの生理食塩液（少量の界面活性剤を含む、１０ｍｇ／ｋｇの用量で）を腹腔内注射した。注射の４５分後に、コントロール群を除くすべての群のラットに、５．５ｍｍｏｌ／ｋｇのアセタミドを腹腔内注射した。上記の注射を４日間続けた。４日目のアセタミド注射の３０分後に、各群のラットの血液試料を、眼球除去方法によって直ちに採取し、そして抗凝固剤のＥＤＴＡ−Ｎａで処理し、次いで血中アンモニア濃度を、従来の方法を用いて測定した。結果を表１に示す。本実施例および以下の実施例におけるアセタミドの用量を、実際の臨床用量を参照にして固定した。本実施例および以下の実施例における血中アンモニア濃度の測定方法は、酵素−ＵＶ法であり、使用した機器は、ＨＩＴＡＣＨＩ−７１７０自動分析機であり、そして使用したキットはＡＭＭＯＮＩＡキットであった。
【００３８】
【表１】
同じ実験方法で、４日目のアセタミド注射の９０分後に、各群のラットの血液試料を、眼球除去方法によって直ちに採取し、そして抗凝固剤のＥＤＴＡ−Ｎａで処理し、次いで血中アンモニア濃度を測定した。結果を表２に示す。
【００４０】
【表２】
実施例１０：
クリプトタンシノンの血中アンモニア減少実験（注射）：
本実験に使用した動物は、体重２５０〜３００ｇの４０匹の健常雄ＳＤラットであった。これらを、ランダムに４群、すなわち、正常コントロール群、実験コントロール群（アセタミド群）、グルタミン酸ナトリウム／アセタミド群、およびクリプトタンシノン／アセタミド群に分けた。正常コントロール群を除くすべての群のラットに、それぞれ、生理食塩水、グルタミン酸ナトリウム注射液（４１０ｍｇ／ｋｇの用量で）、クリプトタンシノンの生理食塩液（少量の界面活性剤を含む、１０ｍｇ／ｋｇの用量で）を腹腔内注射した。注射の４５分後に、正常コントロール群を除くすべての群のラットに、５．５ｍｍｏｌ／ｋｇのアセタミドを腹腔内注射した。上記の注射を４日間続けた。４日目のアセタミド注射の３０分後に、各群のラットの血液試料を、眼球除去方法によって直ちに採取し、そして抗凝固剤のＥＤＴＡ−Ｎａで処理し、次いで血中アンモニア濃度を測定した。結果を表３に示す。
【００４２】
【表３】
同じ実験方法で、４日目のアセタミド注射の９０分後に、各群のラットの血液試料を、眼球除去方法によって直ちに採取し、そして抗凝固剤のＥＤＴＡ−Ｎａで処理し、次いで血中アンモニア濃度を測定した。結果を表４に示す。
【００４４】
【表４】
実施例１１：
ジヒドロタンシノンＩおよびタンシノンＩＩＡの血中アンモニア減少実験（経口）：
グルタミン酸ナトリウム注射をグルタミン酸ナトリウム胃内投与（用量は２００ｍｇ／ｋｇである）に、ジヒドロタンシノンＩ注射を胃内（ｉ．ｇ．）投与（用量は１００ｍｇ／ｋｇである）に、およびタンシノンＩＩＡ注射を胃内投与（用量は１００ｍｇ／ｋｇである）に変更したこと以外は、実施例９と同じ実験条件を採用した。胃内投与の１２０分後、コントロール群を除くすべての群のラットに、アセタミドを腹腔内注射した。４日目のアセタミド注射の３０分後に、各群のラットの血液試料を、眼球除去方法によって直ちに採取し、そして抗凝固剤のＥＤＴＡ−Ｎａで処理し、次いで血中アンモニア濃度を測定した。結果を表５に示す。
【００４６】
【表５】
同じ実験方法で、４日目のアセタミド注射の９０分後に、各群のラットの血液試料を、眼球除去方法によって直ちに採取し、そして抗凝固剤のＥＤＴＡ−Ｎａで処理し、次いで血中アンモニア濃度を測定した。結果を表６に示す。
【００４８】
【表６】
実施例１２：
クリプトタンシノンの血中アンモニア減少実験（経口）：
グルタミン酸ナトリウム注射をグルタミン酸ナトリウム胃内投与（用量は２００ｍｇ／ｋｇである）に、およびクリプトタンシノン注射を胃内（ｉ．ｇ．）投与（用量は１００ｍｇ／ｋｇである）に変更したこと以外は、実施例１０と同じ実験条件を採用した。胃内投与の１２０分後、コントロール群を除くすべての群のラットに、アセタミドを腹腔内注射した。４日目のアセタミド注射の３０分後に、各群のラットの血液試料を、眼球除去方法によって直ちに採取し、そして抗凝固剤のＥＤＴＡ−Ｎａで処理し、次いで血中アンモニア濃度を測定した。結果を表７に示す。
【００５０】
【表７】
同じ実験方法で、４日目のアセタミド注射の９０分後に、各群のラットの血液試料を、眼球除去方法によって直ちに採取し、そして抗凝固剤のＥＤＴＡ−Ｎａで処理し、次いで血中アンモニア濃度を測定した。結果を表８に示す。
【００５２】
【表８】
実施例１３：
ラットにおける急性肝硬変によって引き起こされる昏睡および死亡の発生に対するクリプトタンシノンの影響（注射）：
本実験に使用した動物は、体重２５０〜３００ｇの４０匹の健常雄ＳＤラットであった。これらを、ランダムに４群、すなわち、正常コントロール、実験コントロール（アセタミド群）、グルタミン酸ナトリウム／アセタミド群、およびクリプトタンシノン／アセタミド群に分けた。正常コントロール群を除くすべての群のラットに、それぞれ、生理食塩水、グルタミン酸ナトリウム注射液（４１０ｍｇ／ｋｇの用量で）、およびクリプトタンシノンの生理食塩液（少量の界面活性剤を含む、１０ｍｇ／ｋｇの用量で）を腹腔内注射した。注射の４５分後に、正常コントロール群を除くすべての群のラットに、０．１％テトラクロロメタンを含むピーナッツオイルを腹腔内注射した。上記の注射を４日間続けた。４日目のテトラクロリドピーナッツオイル注射の４５分後に、各群（正常コントロール群を含む）のラットに、８．５ｍｍｏｌ／ｋｇのアセタミド溶液を腹腔内注射した。アセタミド注射から昏睡までの時間（潜伏期間）、昏睡から覚醒までの時間（昏睡時間）、およびラットの死亡率を記録した。結果を表９に示す。
【００５４】
【表９】
実施例１４：
ラットにおける急性肝硬変によって引き起こされる昏睡および死亡の発生に対するクリプトタンシノンの影響（経口）：
グルタミン酸ナトリウム注射をグルタミン酸ナトリウム経口投与（用量は２００ｍｇ／ｋｇであった）に、およびクリプトタンシノン注射を経口投与（用量は１００ｍｇ／ｋｇであった）に変更したこと以外は、実施例１３と同じ実験条件を採用した。４日目のテトラクロリドピーナッツオイル注射の４５分後に、各群（正常コントロール群を含む）のラットに、８．５ｍｍｏｌ／ｋｇのアセタミド溶液を腹腔内注射した。アセタミド注射から昏睡までの時間（潜伏期間）、昏睡から覚醒までの時間（昏睡時間）、およびラットの死亡率を記録した。結果を表１０に示す。
【００５６】
【表１０】
実施例１５：
クリプトタンシノンの毒性試験：
マウスにおける急性毒性試験：本研究に使用した動物は、健常雄マウスであった。薬物を、１日１回７日間胃内投与した。投与用量を１．５ｇ／ｋｇまで増加した場合、実験のマウスでは毒性徴候または死亡はまだ示さなかった。この実験は、クリプトタンシノンのＬＤ５０が＞＞１．５ｇ／ｋｇであることを示した。
【００５８】
マウスにおける３０日毒性試験：本研究に使用した動物は、健常雄マウスであった。薬物を、１日当たり２００ｍｇ／ｋｇの用量で３０日間連続的に胃内投与した。結果は、マウスの死亡は見られず、そしてマウスの成長および発育、造血機能、ならびにマウスの生化学的指標において明らかな異常変化または毒性反応がないことを示した。主要な臓器の病理学的変化は、解剖学的検査および組織顕微鏡検査によって見出されなかった。
【００５９】
産業上の利用可能性：
上記の実施例は、以下のことを示唆した。
【００６０】
（１）本発明の式（Ｉ）で表されるジヒドロフラン環状タンシノン類は、生理学的条件下でアンモニアまたはフェネチルアミンと反応し得、したがってアンモニアまたはフェネチルアミンの除去の目的を達成する。
【００６１】
（２）高アンモニア血症動物モデルにおける実験は、本発明の式（Ｉ）で表されるジヒドロフラン環状タンシノン類が、血中アンモニア濃度を低下させるために良好な機能を有するが、タンシノンＩＩＡのような他の構造特徴を有するタンシノン化合物はこのような機能を有しないことを示した。
【００６２】
（３）急性肝硬変高アンモニア血症ラットモデルにおける実験は、本発明の式（Ｉ）で表されるジヒドロフラン環状タンシノン類が、高アンモニア血症によって誘導された肝性昏睡の潜伏期を効果的に延長し、肝性昏睡の時間を短縮し、そして死亡率を効果的に減少させ得ることを示した。
【００６３】
（４）クリプトタンシノン（本発明の式（Ｉ）で表されるジヒドロフラン環状タンシノン類の一種）の毒性試験は、正常用量において薬物として使用することが安全であることを示した。
【００６４】
（５）当該技術分野で高アンモニア血症、肝性脳症（ＨＥ）、および無症状肝性脳症（ＳＨＥ）を治療するために通常使用される代表的な薬物であるグルタミン酸と比較して、本発明の化合物からは、より少ない投与量でさえも、同等またはより効果的な結果が得られ得る。本発明の化合物の治療有効性は、特に肝機能が損傷をうける場合、グルタミン酸よりもより顕著である。
【００６５】
理論と結び付けることなく、本発明の式（Ｉ）で表されるジヒドロフラン環状タンシノン類による血中アンモニアおよびフェネチルアミンを除去する反応に関与する酵素の必要がないので、血中アンモニアおよびフェネチルアミンを除去する機能は、肝臓機能が正常であるか否かに依存しないと考えられる。しかし、当該技術分野で通常用いられるグルタミン酸は、血中アンモニア減少中に酵素の関与を必要とし、そのため、肝機能が異常である場合には、その機能を発揮できない。したがって、本発明の化合物は、より広く適用可能でありそしてより効果がある。そのため、本発明の式（Ｉ）で表されるジヒドロフラン環状タンシノン類は、慢性肝炎および肝硬変によって引き起こされる高アンモニア血症、高アンモニア決症によって引き起こされる肝性脳症（ＨＥ）および無症状肝性脳症（ＳＨＥ）などを予防および治療するために有効な薬物を調製するために使用され得る。
Claims (9)
- 高アンモニア血症によって引き起こされる肝性脳症および無症状肝性脳症を含む、慢性肝炎および肝硬変によって引き起こされる高アンモニア血症の予防または治療における医薬品の製造のための、式（Ｉ）で表されるジヒドロフラン環状タンシノン類：
- Ｒ１が、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨＣＨＣＨＣ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣ（ＣＨ３）−、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２）−からなる群より選択され、そしてＲ２がメチルである、請求項１に記載の使用。
- Ｒ１が、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、および−ＣＨＣＨＣＨＣ（ＣＨ３）−からなる群より選択され、そしてＲ２がメチルである、請求項１に記載の使用。
- 式（Ｉ）で表される前記化合物が、クリプトタンシノンおよびジヒドロタンシノンＩからなる群より選択される、請求項１に記載の使用。
- 高アンモニア血症によって引き起こされる肝性脳症および無症状肝性脳症を含む、慢性肝炎および肝硬変によって引き起こされる高アンモニア血症の予防または治療のための薬学的組成物であって、請求項１から４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される前記化合物および任意の薬学的に受容可能な希釈剤またはベヒクルを含む、薬学的組成物。
- 高アンモニア血症によって引き起こされる肝性脳症および無症状肝性脳症を含む、慢性肝炎および肝硬変によって引き起こされる高アンモニア血症の予防または治療のための薬学的組成物の調製方法であって、請求項１から４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される前記化合物および任意の薬学的に受容可能な希釈剤またはベヒクルを処方する工程を含む、方法。
- 高アンモニア血症によって引き起こされる肝性脳症および無症状肝性脳症を含む、慢性肝炎および肝硬変によって引き起こされる高アンモニア血症を予防または治療する方法であって、請求項１から４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物または該化合物を含む前記薬学的組成物の有効量を用いて患者を治療する工程を含む、方法。
- 前記医薬品が、注射剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、懸濁液剤、エマルジョン、クリーム、軟膏剤、スプレー剤、咀嚼剤、座剤、またはパスタ剤の形態で投与される、請求項１から４のいずれか１項に記載の使用。
- 前記医薬品が、経口、舌下、静脈内、筋肉内、皮下、または直腸の経路により患者に投与される、請求項１から４のいずれか１項に記載の使用。
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