CN1210024C - 用于预防和延缓早期老年痴呆症的隐丹参酮 - Google Patents

用于预防和延缓早期老年痴呆症的隐丹参酮 Download PDF

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Abstract

本发明涉及使用式(I)所示结构的隐丹参酮或含有该隐丹参酮的药物组合物制造用于预防和延缓早期老年痴呆症的药物，以及用式(1)所示结构的隐丹参酮预防和延缓老年痴呆症的方法。

Description

用于预防和延缓早期老年痴呆症的隐丹参酮
发明领域
本发明涉及隐丹参酮(Cryptotanshinone)用于制备预防和延缓早期老年痴呆症药物的用途以及用隐丹参酮预防和延缓老年痴呆症的方法。
发明背景
老年痴呆症(Alzheimer’s disease，简称AD)是一种进行性神经退化病症，临床主要表现为中枢认知降低，智力衰退，记忆丧失并导致生活不能自理等。据统计，5-10％60岁以上老人，20-40％80岁以上老人中都有程度不同的AD症状。因此，AD是目前对老年人健康影响极大的常见病。
AD患者的病理解剖特征是脑组织中发生β-amyloid(Aβ-蛋白)的凝聚沉积及神经元纤维缠结(NFT)。AD病因非常复杂，其发病起因目前还没有完全研究清楚。研究结果证明，AD患者都具有不正常的血氨升高和脑组织中氨浓度升高症状。由于氨对脑组织的毒害最大，因此，科学家认为，脑组织长期处于高氨浓度环境是AD患者症状发展和恶化的直接或间接原因(F.Michael，et al.，Hyperammonemia in Alzheimer’sDisease，Am j Psychiatry，1985，142，71；S.Brian，et al.，Elevatedadenosine monophosphate deaminase activity in Alzheimer’s disease brain，Neurobiology of Aging，1998，19，385)。
人体内血氨主要来源于肠道产氨和肾脏产氨。人体的肝脏功能正常时，大部分由肠道或肾脏产生的氨都可以通过肝脏内的鸟氨酸循环合成尿素而解毒。慢性肝炎和肝硬化患者的肝功能不正常，肝脏清除氨毒的功能减弱，则氨渗透进入血液的量也增加。因此，慢性肝炎和肝硬化患者常常伴随有高血氨症状。氨是一类碱性有毒物质，对人体多种重要器官有毒害作用。
AD患者脑组织内的氨来源于两个方面：一是血液中的氨通过血脑屏障进入脑组织；二是AD患者脑组织中某些脱氨酶活性异常，如AMP脱氨酶活性是对照的两倍，其结果使AMP中腺嘌呤碱基脱氨作用增加，导致脑组织氨浓度升高。由于脑组织中没有氨的解毒机制，氨在脑组织中可以长时间存在，对脑组织造成严重毒害作用，造成神经行为受损，是导致AD症状加重和恶化的主要原因(S.Nikolaus，An ammoniahypothesis of Alzheimer disease，in Advances in experimental medicineand biology，Vol 420，p235，Plenum Publishing Co.，New York，1997)。
到目前为止，对AD具有显著治疗效果的药物还极少，因此，对AD采取预防措施及对AD早期患者进行治疗是一个重要方法。应用有效清除高血氨和高脑组织氨的药物是对AD进行预防及对早期患者进行治疗的有效途径。
本发明申请者已经发现，从中药丹参中分离得到的隐丹参酮(Cryptotanshinone)具有优异的清除高血氨功能(PCT申请号：PCT/CN01/00861)。
丹参是唇形科植物丹参(Salvia miltiorrhiza Bunge)的干燥根及根茎，性苦、微寒，归心、肝经。作为传统中药，在临床方药中被广泛应用。主要用于祛瘀止痛，活血通经，清心除烦等。但是到目前为止，还没有关于用丹参的提取物，如隐丹参酮来预防和治疗高血氨症和高脑氨症，以及用于对AD进行预防及对早期AD患者进行治疗的报导。
本发明的目的是寻找并开发丹参提取物中的隐丹参酮的医药新用途。
本发明人经研究发现，从丹参中提取的隐丹参酮能够有效降低血氨和脑组织氨的浓度，显示隐丹参酮具有预防及对早期AD患者进行治疗的良好的前景。
本发明是根据隐丹参酮具有能够高效地清除高血氨，同时能够通过血脑屏障进入脑组织，并高效地清除脑组织中高浓度氨的作用机制所发展的用于预防AD及对早期AD患者进行治疗的新类型药物。
发明概要
本发明提供一种使用以下式(I)所示的隐丹参酮或含有该隐丹参酮成分的药学组合物制造用于预防和治疗早期AD的药物：
本发明还提供一种用于预防和治疗早期AD的药学组合物。该药学组合物含有上述式(I)所示隐丹参酮成分，以及任意的药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明还提供一种制备用于对AD进行预防以及对早期AD患者进行治疗的药学组合物的方法，该方法包括将上述式(I)所示隐丹参酮成分与任意的药学上可接受的稀释剂或载体一起配制。
本发明还提供一种预防AD以及对早期AD患者进行治疗的方法，该方法包括用有效量的上述式(I)所示隐丹参酮或含该隐丹参酮成分的药学组合物对患者进行治疗。
本发明的式(1)所示的隐丹参酮能够通过血脑屏障进入脑组织中，通过清除早期老年痴呆症病人脑组织中不正常高浓度氨，达到预防和延缓早期老年痴呆症的目的。
根据本发明，上述式(I)所示隐丹参酮或其药学组合物可以按本领域公知的方法制备并通过口服给药、非肠道给药(例如静脉注射、肌肉注射、皮下注射等)或局部途径(例如舌下、直肠等)给药。口服制剂包括片剂、口嚼剂、胶囊、丸剂、悬浮剂、乳剂、溶液等。非肠道制剂包括注射剂，局部给药制剂包括霜剂、软膏剂、贴剂、栓剂、喷雾剂等。
本发明所提供的上述式(I)所示隐丹参酮或其药学组合物是一种安全性好，能够用于预防AD及对早期AD患者进行治疗的药物。
发明的详细说明
本发明人的研究结果表明，隐丹参酮能与氨在温和条件下反应形成新的丹参酮类衍生物。隐丹参酮也能与脑组织中存在的其它有毒胺类物质，如苯乙胺等发生相类似的反应。提示这种化合物具有清除高血氨和高脑氨的功能，显示该化合物可用于治疗高血氨症和高脑氨症，具有独特的预防AD及对早期AD患者治疗的作用。其反应如下式所示：
在本发明中使用的隐丹参酮，可以用溶剂提取的方法从中药丹参中分离得到；也可以通过化学合成方法得到。由于丹参资源丰富，考虑到成本等因素，一般采用提取法获得本发明的化合物。
本发明通过化学反应实验，确定隐丹参酮在温和条件下能与氨或胺作用形成丹参酮类衍生物。提示此化合物可用于降低血液中和脑组织中高浓度的氨(胺)。
本发明通过高血氨动物模型实验，确定隐丹参酮能有效降低高血氨模型大鼠的血氨浓度。显示可成为预防和治疗高血氨症，以及用于对AD进行预防及对早期AD患者进行治疗的有效药物。
本发明通过高脑氨动物模型实验，确定隐丹参酮能有效降低大鼠脑组织中氨的浓度。显示可成为预防和治疗高脑氨症，以及用于对AD进行预防及对早期AD患者进行治疗的有效药物。
本发明通过模型动物AD神经行为实验，确定隐丹参酮能有效延缓模型大鼠受损的神经行为时间，改善模型大鼠受损的神经行为症状。显示可成为用于对AD进行预防及对早期AD患者进行治疗的有效药物。
本发明通过大鼠毒理实验，确定隐丹参酮类是一类无毒副作用，可以安全使用的药物。
本发明通过对隐丹参酮在大鼠体内代谢实验，发现隐丹参酮在血液和脑组织中含量最高。表明隐丹参酮容易被吸收进入血液。由于隐丹参酮是脂溶性小分子化合物(分子量296Da)，容易通过血脑屏障，进入脑组织中。隐丹参酮的这一特点，是它可以成为预防和治疗血液和脑组织高氨浓度症，以及用于对AD进行预防及对早期AD患者进行治疗的有效药物的重要原因(M.P.William，Crossing the blood-brainbarrier：are we getting it right？Drug Discovery Today，2001，6，1)。
目前用于治疗高血氨症的药物主要有乳果糖、谷氨酸钠和精氨酸等[药物，王汝龙，原正平主编，化学工业出版社，第三版(1999)，655-665]，但均有其局限性，效果也不理想。而安全性好，能够通过血脑屏障并高效清除脑组织中高浓度氨的药物则尚未见诸报道。
以下通过实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1
丹参中隐丹参酮的提取、分离及纯化：
干燥丹参1kg，用1500mL 95％乙醇分3次抽提，每次24小时，抽提液减压浓缩至500mL，然后加入500mL水，用1000mL三氯甲烷分四次萃取，萃取液减压浓缩，柱层析分离，硅胶为100-200目，洗脱液为含10％-50％的乙酸乙酯的石油醚/乙酸乙酯混合溶液，进行梯度洗脱。可得隐丹参酮约0.35g。
实施例2
隐丹参酮体外与氨的作用：
在试管中加入0.5mmol的氨及30mL水，再分别加入溶于1.0mL乙醇的0.5mmol隐丹参酮，在37±5℃振荡0.5-3小时，用TLC进行监测，柱层析分离，可得隐丹参酮与氨的作用产物1-氨基-2-(1’羟基-2’-丙基)-8，8-二甲基-5，6，7，8-四氢菲-3，4-二酮(1-amino-2-(1’-hydroxy-2’-propyl)-8，8-dimethyl-5，6，7，8-tetrahydro-phenanthrene-3，4-dione)和3-氨基-2-(1’-羟基-2’-丙基)-8，8-二甲基-5，6，7，8-四氢菲-1，4-二酮(3-amino-2-(1’-hydroxy-2’-propyl)-8，8-dimethyl-5，6，7，8-tetrahydrophenanthrene-1，4-dione)。产物结构已经13C-1HNMR、MS及元素分析等数据证明。表明隐丹参酮能在体外与氨发生反应而降低其浓度。
实施例3
丹参酮IIA(Tanshinone IIA，丹参中其它类型的丹参酮类化合物)体外与氨的作用：
按与实施例2相同的条件，以丹参酮IIA取代隐丹参酮，TLC监测，在48小时内未见明显反应。表明丹参酮IIA与氨在此条件下无相互作用。
实施例4
隐丹参酮和丹参酮IIA降血氨实验(注射)：
实验用动物为健康雄性SD系大鼠50只，体重为250-300g。随机分成5组，即分正常对照组、试验对照组(醋酸胺组)、谷氨酸钠/醋酸胺组、隐丹参酮/醋酸胺组和丹参酮IIA/醋酸胺组。除正常对照组外，分别由腹腔注射生理盐水，谷氨酸钠注射液(剂量为410mg/kg)，隐丹参酮的生理盐水溶液(含少量表面活性剂，剂量为10mg/kg)，丹参酮IIA的生理盐水溶液(含少量表面活性剂，剂量为10mg/kg)；给药45min后，除正常对照组外，其余各组腹腔注射5.5mmol/kg醋酸胺；连续四天。第四天在注射醋酸胺溶液后30min，各组大鼠立即摘眼取血，用EDTA-Na抗凝，应用常规方法测定血氨浓度。结果见表1。
本实施例以及以下的实施例中的谷氨酸钠的剂量是参照该药物的临床实际剂量而确定的。本实施例以及以下的实施例中的血氨浓度测定方法采用酶-UV法，使用仪器为HITACHI-7170自动分析仪，使用的试剂盒为AMMONIA。表1和以下各表中的降低率计算方法：降低率＝[1-(治疗组浓度-正常对照组浓度)/(试验对照组浓度-正常对照组浓度)]×100％。
                        表1
  组别  血氨浓度(μmol/L) 降低率(％)
  正常对照组     115     ---
  试验对照组     885     ---
  谷氨酸钠注射组     480     53
  隐丹参酮注射组     420     60
  丹参酮IIA注射组     850     ＜5
按同样实验条件，第四天在注射醋酸胺溶液后90min，各组大鼠立即摘眼取血，测定血氨浓度。所得结果见表2。
                       表2
  组别  血氨浓度(μmol/L)  降低率(％)
  正常对照组     115     ---
  试验对照组     285     ---
  谷氨酸钠注射组     120     97
  隐丹参酮注射组     110     100
  丹参酮IIA注射组     265     ＜12
实施例5
隐丹参酮和丹参酮IIA降血氨实验(口服)
按实施例4实验条件，不同的是谷氨酸钠注射改为口服谷氨酸(剂量为200mg/kg)，隐丹参酮注射改为口服(剂量为100mg/kg)，丹参酮IIA注射改为口服(剂量为100mg/kg)。第四天在注射醋酸胺溶液后30min，各组大鼠立即摘眼取血，测定血氨浓度。其结果见下表3。
                     表3
  组别  血氨浓度(μmol/L)  降低率(％)
  正常对照组     115     ---
  试验对照组     885     ---
  谷氨酸口服组     510     49
  隐丹参酮口服组     470     54
  丹参酮IIA口服组     865     ＜4
按同样实验条件，第四天在注射醋酸胺溶液后90min，各组大鼠立即摘眼取血，测定血氨浓度。其结果见下表4。
                         表4
  组别  血氨浓度(μmol/L)  降低率(％)
  正常对照组     115     ---
  试验对照组     285     ---
  谷氨酸钠口服组     130     91
  隐丹参酮口服组     120     97
  丹参酮IIA口服组     270     ＜10
实施例6
隐丹参酮降低脑组织氨浓度的实验(注射)：
实验用动物为健康雄性SD系大鼠50只，体重为250-300g。随机分成4组，即分正常对照组、试验对照组(醋酸胺组)、谷氨酸钠/醋酸胺组和隐丹参酮/醋酸胺组。  除正常对照组外，分别由腹腔注射生理盐水，谷氨酸钠注射液(剂量为410mg/kg)，隐丹参酮的生理盐水溶液(含少量表面活性剂，剂量为30mg/kg)；给药45min后，除正常对照组外，其余各组腹腔注射5.5mol/kg醋酸胺；连续四天。第四天在注射醋酸胺溶液后60min，各组大鼠立即处死，摘取鼠脑，在低温条件下匀浆，应用谷氨酸脱氢酶法测定脑氨浓度。结果见表5。
                   表5
  组别 脑氨浓度(nmol/g) 降低率(％)
  正常对照组     190     ---
  试验对照组     410     ---
  谷氨酸钠注射组     350     28
  隐丹参酮注射组     280     60
实施例7
隐丹参酮降低脑组织氨浓度的实验(口服)
按实施例6实验条件，不同的是谷氨酸钠注射改为口服谷氨酸(剂量为200mg/kg)，隐丹参酮注射改为口服(剂量为150mg/kg)。第四天在注射醋酸胺溶液后60min，各组大鼠立即处死摘脑，测定脑氨浓度。其结果见下表6。
                         表6
  组别   脑氨浓度(nmol/g)   降低率(％)
  正常对照组     190     ---
  试验对照组     410     ---
  谷氨酸钠注射组     370     19
  隐丹参酮注射组     310     45
实施例8
隐丹参酮减轻AD模型大鼠受损的神经行为症状试验：
实验用动物为健康雄性SD系大鼠40只，体重为250-300g。随机分成4组，即分正常对照组、模型对照A组(D-半乳糖/喹啉酸组)、模型对照B组(D-半乳糖/醋酸胺组)、隐丹参酮组(D-半乳糖/醋酸胺/隐丹参酮组)。应用Morris水迷宫法评价D-半乳糖致亚急性衰老加上化学毁损所致大鼠模型的神经行为症状。
正常对照组：常规饲养。
模型对照A组(D-半乳糖/喹啉酸组)：皮下注射D-半乳糖(50mg/kg/天，连续6周)，造成大鼠亚急性衰老，在大鼠双侧海马体注射喹啉酸(1μL，含喹啉酸75nmol)，使大鼠迷宫学习记忆明显下降，成为类似AD动物模型。
模型对照B组(D-半乳糖/醋酸胺组)：皮下注射D-半乳糖(50mg/kg/天，连续6周)，造成大鼠亚急性衰老，在大鼠腹腔注射10mmol/kg醋酸胺，连续7天，由高血氨导致高脑氨，造成对脑组织毁损作用，使大鼠迷宫学习记忆明显下降，成为类似AD动物模型。
隐丹参酮组(D-半乳糖/醋酸胺/隐丹参酮组)：在皮下注射D-半乳糖(50mg/kg/天，连续6周)的同时，口服隐丹参酮(剂量为200mg/kg/天)，在大鼠腹腔注射10mmol/kg醋酸胺，连续7天(同时口服隐丹参酮200mg/kg/天)。
上述各组大鼠Morris水迷宫测试结果见表7。
                                          表7
组别 AD症状-记忆障碍综合指数(化学毁损处理后按天统计)
第一天 第二天 第三天 第四天 第五天 第六天 第七天
正常对照组 - - - - - - -
模型对照A组 ++++ +++++ +++++ +++++ +++++ +++++ +++++
模型对照B组 ++ +++ +++ ++++ ++++ +++++ +++++
隐丹参酮组 - - - - + + +
注：-正常，+记忆障碍(+的数目表示记忆毁损程度，+++++为最严重)
实施例9
隐丹参酮毒理试验：
小鼠急性毒性试验：实验用动物为健康雄性小鼠。采用灌胃方法试验。给药量至1.5g/kg时仍未发现供试小鼠有中毒症状和死亡。试验表明，隐丹参酮LD50＞30g/kg。
小鼠30天毒性试验：实验用动物为健康雄性小鼠。采用灌胃方法试验，给药量为200mg/kg/天，连续30天。试验表明，受试鼠无死亡，生长发育、造血功能、生化指标等，均无明显的异常变化或毒性反应；重要脏器的解剖检查和组织镜检未发现病理变化。
实施例10
隐丹参酮进入脑组织试验
实验用动物为健康雄性大鼠。采用灌胃方法试验。给药量为300mg/kg/天。连续5天。在第5天给药后1小时，处死摘脑。将脑组织匀浆后用氯仿提取，应用HPLC可以检测出显著量隐丹参酮。
工业上的实用性
本发明的上述实验表明：
(1)本发明的式(I)所示的隐丹参酮在生理条件下能与氨作用，达到清除氨的目的。
(2)高血氨动物模型实验说明本发明的式(1)所示隐丹参酮具有优良的降低血氨浓度功能。
(3)高脑氨动物模型实验说明本发明的式(1)所示隐丹参酮具有优良的降低脑氨浓度功能。
(4)AD模型动物神经行为实验说明本发明的式(1)所示隐丹参酮能有效延缓AD模型大鼠受损的神经行为时间，减轻模型大鼠受损的神经行为症状。
(5)使用本发明的式(1)所示隐丹参酮的毒理试验表明，在正常剂量下，其作为药物应用是安全的。
(6)本发明的式(1)所示隐丹参酮能够通过胃肠道吸收，进入血液，达到清除血氨的目的。同时，隐丹参酮也能够通过脑血屏障进入脑组织中，达到清除脑氨的目的。
(7)与现有的临床常用的治疗高血氨药物谷氨酸相比，本发明的化合物只要使用较小的剂量，即可获得与谷氨酸相同或者更有效的结果。特别是在肝功能受损的情况下，本发明的化合物的治疗效果比谷氨酸更加显著。
(8)由于谷氨酸不能通过血脑屏障，所以谷氨酸降低脑氨浓度作用很小。而隐丹参酮能够通过脑血屏障进入脑组织中，具有良好的清除高脑氨功能。
(9)本发明的式(1)所示隐丹参酮能够通过脑血屏障进入脑组织中，具有良好的清除脑氨功能。显示可用于预防和治疗高脑氨症，以及用于对AD进行预防及对早期AD患者进行治疗的有效药物。

Claims (4)

1.式(I)所示结构的隐丹参酮或含有该隐丹参酮的药学组合物在制造预防和延缓早期老年痴呆症药物中的用途：
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述药物是以注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、溶液、悬浮剂、乳剂的形式使用。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述药物的给药途径包括口服、经皮、静脉、肌肉、皮下或直肠。
4.含有根据权利要求1中式(I)所示化合物，以及任意的药学上可接受的稀释剂或载体的药学组合物在制备预防和延缓早期老年痴呆症的药物中的用途。
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