CN1415303A - 丹七缓释制剂和制备方法及其在血管性痴呆中的医学应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种丹七缓释制剂和制备方法及其在血管性痴呆等疾病中的医学应用。它是由不同比例的丹参素、丹参酮IIA、三七总皂苷和羟丙基甲基纤维素制成的多种缓释制剂,可用于治疗和预防血管性痴呆等疾病,具有疗效确切、性能稳定、使用方便等特点。丹参素用水提取,提取液用离子交换树脂分离纯化;丹参酮IIA用有机溶剂萃取法或超临界二氧化碳萃取法制备;三七总皂苷用乙醇提取,提取液用大孔树脂和离子交换树脂分离纯化。
Description
技术领域:
本发明涉及一种防治血管性痴呆等疾病的中药缓释制剂,具体说它是由不同比例的丹参素、丹参酮IIA、三七总皂苷和羟丙基甲基纤维素(HPMC)制成的多种缓释口服制剂。
背景技术:
丹参作为中药具有活血化瘀,养心安神的功效,其制剂在临床上应用已非常广泛。丹参素是植物丹参中主要的水溶性成分之一,具有治疗心肌缺血和改善微循环的功能,对治疗冠心病有一定的疗效。丹参酮是从丹参中萃取的总酮类,其中丹参酮IIA是中国药典规定必须检测的有效成分之一,已广泛应用于医药等领域。三七具有散瘀止血,消肿止痛的功效,三七总皂苷为其主要的生理活性成分,在医药和保健方面有重要的应用和开发价值。复方丹参制剂作为治疗心脑血管疾病的药物,已经广泛地应用于临床,且有显著的治疗效果。
随着世界人口老年化和心脑血管发病率的升高,血管性痴呆(VD)呈上升趋势,它不仅增加社会经济负担,而且严重影响老年人的工作生活质量,因此预防和治疗血管性痴呆(VD)是一个值得研究的课题。
发明内容:
本发明专利提供一种丹七缓释制剂,包括:缓释胶囊剂、缓释片剂、缓释微囊剂等缓释口服剂型。具有疗效确切、服用方便、副作用小、药物稳定性好等特点。
实验揭示:本发明所提供的丹七缓释制剂具有抗心肌缺血、活血化瘀和明显的抗血栓作用,对于防治血管性痴呆(VD)等疾病有良好的应用前景。
本发明的目的还在于提供丹七缓释制剂的制备方法。
本发明所涉及的丹七缓释制剂的制备方法包括:丹参素的制备;丹参酮IIA的制备;三七总皂苷的制备;丹七缓释制剂的制备。具体制备方法如下:(1)丹参素的制备:丹参粉碎后,用水提取,得到的水提取液可用极性树脂或离子交换树脂吸附、用有机溶剂或碱性溶剂洗脱、洗脱液浓缩干燥,或洗脱液酸化后(当用碱性溶剂洗脱时),再用有机溶剂萃取、浓缩干燥。(2)丹参酮IIA的制备:丹参粉碎后,用有机溶剂萃取法或超临界二氧化碳萃取法制备。(3)三七总皂苷的制备:将粉碎的三七用任意比例的乙醇—水回溜提取,提取液浓缩除去杂质后用大孔树脂和离子交换树脂吸附、用水和乙醇—水洗脱、洗脱液经浓缩干燥后即得三七总皂苷。(4)丹七缓释制剂的制备:丹参素、丹参酮IIA、三七总皂苷和羟丙基甲基纤微素(HPMC)按不同的比例可以制成丹七缓释制剂,包括:缓释胶囊剂、缓释片剂、缓释微囊剂等缓释口服制剂。
毒性实验
受试药:丹七缓释胶囊,规格:0.1731g/粒,其中每粒含98%三七总皂苷75mg,10%丹参素7.5mg,46.7%丹参酮IIA 1.3mg。人用剂量为1粒/次,每日两次,按70kg/人计,则为5mg/kg。临用前用蒸馏水浸泡受试药后配成最大抽吸浓度65mg/ml。
急性毒性实验:
健康昆明种小鼠40只,雌雄各半,体重18~22g,健康SD大鼠40只,雌雄各半,体重150g左右。
受试药丹七缓释胶囊经预试试验,口服给药测不出LD50,故本实验分别测定其对小鼠和大鼠的的最大耐受量(MTD)。大小鼠均按最大给药体积灌服给药,上下午各一次。给药前小鼠禁食不禁水5小时,大鼠禁食不禁水12小时。
实验结果表明:小鼠一日口服丹七缓释胶囊5.2g/kg(分两次灌服),会造成动物自主活动减少、食欲下降、体重增长缓慢等反应,上述反应在两周内恢复,未造成动物死亡。说明小鼠口服丹七缓释胶囊的最大耐受量大于5.2g/kg(相当于临床剂量的1040倍,公斤体重计)。
大鼠一日口服丹七缓释胶囊2.6g/kg(分两次灌服),会造成动物自主活动减少、食欲下降等反应,上述反应均在两周内恢复,未造成动物死亡。说明大鼠口服丹七缓释胶囊的最大耐受量大于2.6g/kg(相当于临床剂量的520倍,公斤体重计)。
长期毒性实验:
80只SD大鼠分为4组,雌雄各半,体重150±20g,分别灌服丹七缓释胶囊1300、440、130mg/kg/d三个剂量和蒸馏水阴性对照组,连续三个月。在末次给药后24小时,每组活杀大鼠14只,股动脉采血检查血常规、生化指标、作系统尸检,取13个脏器称重计算脏器系数,24个脏器作病检。剩余动物停药作恢复期观察四周,然后处死作如上全部指标检测。
试验结果表明:大鼠灌服丹七缓释胶囊21.6、10.8、5.4g/kg/d三个剂量,连续三个月,可造成中、高剂量大鼠在给药初期出现食欲下降等反应,到中后期基本恢复,对血液学指标没有影响。血液生化指标结果显示,该药高剂量可导致大鼠肝功损伤(ALT↑、AKP↑),血液流变学指标显示:该药各剂量可明显降低大鼠血液的浓度、粘度和聚集程度,其中以低剂量效果最佳,这应该是本药药效学的表现。在恢复期,大鼠各项异常的指标均恢复正常,未见延迟性毒性产生。
综上所述,大鼠长期口服丹七缓释胶囊(≥1300mg/kg/d,相当于临床剂量的260倍)对肝功有一定的影响,但该毒副作用是可逆的,停药四周后即可恢复。无毒副反应的安全剂量为440mg/kg/d(相当于临床剂量的88倍)。
药效学实验:
受试药:丹七缓释胶囊,规格:0.1731g/粒,其中每粒含98%三七总皂苷75mg,10%丹参素7.5mg,46.7%丹参酮IIA 1.3mg。
阳性对照药(复方丹参滴丸):规格25mg/粒,由天津天士力制药股份有限公司生产。批号:99101000
动物:SD大鼠,一级合格,川实动管质99-32号,由国家医药局四川省抗菌素工业研究所实验动物中心提供,并配给饲料。昆明种小鼠,一级合格,川实动管质99-30号,由国家医药局四川省抗菌素工业研究所实验动物中心提供,并配给饲料。日本大耳白兔,一级合格,川实动管质99-11号,四川省实验动物养殖场提供,并配给饲料。
仪器及试药:Rm6240c生理实验系统,成都仪器厂生产。脑垂体后叶素,上海第一生化公司生产。批号:01012一.丹七缓释胶囊对垂体后叶素致家兔急性心肌缺血心电图的影响
实验方法
选用心电正常的成年健康家兔40只,体重2~2.5kg。随机分为垂体后叶素模型组、复方丹参滴丸组、丹七缓释胶囊大、中、小剂量组等五组,每组八只。丹七缓释胶囊大、中、小剂量组分别以丹七缓释胶囊150mg/kg、50mg/kg、15mg/kg,复方丹参滴丸组以100mg/kg灌胃,垂体后叶素模型组则以等量生理盐水灌胃,每天1次,连续七天,于末次给药后1小时,将家兔仰卧缚绑在兔板上,用针电极度插入四肢小腿皮下,电极连于Rm6240C型生理实验系统信号采集仪上,记录II导联心电图作为正常对照。然后由耳缘静脉注入垂体后叶素2U/kg体重造模,容积为0.2~0.3ml/kg体重,30秒注射完毕。注射后立即1、2、5、20、25、30分钟各记录上述导联心电图变化,特别注意观察心率、S-T段、T波的变化比较。
实验结果:
丹七缓释胶囊对急性实验性心肌缺血兔心电图的影响
动物数 剂量 心肌缺血
组别
(只) (mg/kg) 阴性率(%) 阳性率(%)
心肌缺血模型对照组 8 - 12.5 87.5
复方丹参滴丸组 8 100 62.5 37.5**
丹七缓释胶囊大剂量组 8 150 75 25**
丹七缓释胶囊中剂量组 8 50 50 50*
丹七缓释胶囊小剂量组 8 15 37.5 62.5*
注:与心肌缺血模型对照组比较:*P<0.05,**P<0.01。
丹七缓释胶囊大、中、小剂量组家兔在连续七开灌服丹七缓释胶囊后,家兔注入垂体后叶素,其心肌缺血阳性率明显低于肌缺血模型对照组。(P<0.05,P<0.01)。二.丹七缓释胶囊对大鼠急性血瘀模型血液流变学的影响
实验方法:所有组别均按下表预防给药7天组别 动物数 剂量 浓度 给药量×给药次数
(只) (mg/kg) (mg/ml) (ml/100g×次)对照组 15 蒸馏水 - 1×7模型组 15 蒸馏水 - 1×7高剂组 15 300 30 1×7中剂组 15 100 30 1×7低剂组 15 30 3 1×7阳性组 15 210 21 1×7
模型组和给药组大鼠于第6天给药后皮下注射盐酸肾上腺素注射液0.2ml/只,共两次,中间间隔4小时。在间隔中间将大鼠浸入冰水中浸泡5分钟。处置后连同对照组动物一起停食,于次日给药后1小时腹主动脉取血,测定全血粘度值、血浆粘度值、全血还原粘度、全血相对粘度、红细胞压积、红细胞刚性指数、红细胞聚集指数、红细胞变形指数和纤维蛋白原等血液流变学指标。
实验结果:
结果显示,与对照组比较,模型组动物的全血粘度值1-4血浆粘度值均显著性升高(P<0.01);同时其全血高切还原粘度、低切还原粘度和全血低切相对粘度亦显著性升高(P<0.01);以及红细胞聚集指数和纤维蛋白也显著性升高(P<0.01)。说明模型组大鼠的血液已呈粘、浓、凝、聚之改变,说明血瘀模型已造成功。
与模型组比较,阳性药丹参滴丸组动物的全血粘度值1-4及血浆粘度值均明显下降(P<0.01);全血高切还原粘度、低切还原粘度和全血低切相对粘度亦降低(P<0.05,P<0.01,P<0.05);纤维蛋白原降低(P<0.01)。说明丹参滴丸可明显改变急性血瘀模型大鼠血液的粘、浓、凝、聚状态,具有活血化瘀之功效。这也说明本试验方法是可行的。
与模型组比较,丹七缓释胶囊低剂量组动物的全血粘度值4下降(P<0.05);中剂量组动物的全血粘度值1、2下降(P<0.05)及血浆粘度值亦明显降低(P<0.01);而高剂量组动物血液未见明显改善。说明丹七缓释胶囊中剂量可改善急性血瘀模型大鼠血液的粘、凝状态,具有一定的活血化瘀功效。本试验结果表明,大鼠口吸取丹七缓释胶囊100mg/kg,连续7天,可降低急性血瘀模型大鼠的潜血粘度值和血浆粘度值,即改善其血液的粘、凝状态,说明该药具有一定的活血化瘀功能。但未见明显量效关系。三.丹七缓释胶囊对大鼠体外血栓形成的影响
实验方法:
60只SD大鼠,雌雄各半,体重200-300克,按下表分组给药7天。
组别 动物数 剂量 浓度 给药量×给药次数
(只) (mg/kg) (ml/ml) (ml/100g×次)
空白组 12 蒸馏水 - 1×7
高剂组 12 300 30 1×7
中剂组 12 100 10 1×7
低剂组 12 30 3 1×7
阳性组 12 210 21 1×7
于末次后约1小时,用戊巴比妥钠30mg/kg腹腔注射麻醉大鼠,随后腹主动脉采血(所有针管均预先用甲基硅油处理过),取1.8ml血置血栓形成塑料转环中,17转/分,旋转15分钟。将管内血液及形成的血栓倒在滤纸上,测量血栓长度(cm),将血栓在滤纸上滚动、吸干表面鲜血,称取血栓湿重(mg)。再将血栓放入64℃烤箱烘烤20分钟后称其干重(mg)。比较用药组与空白组间血栓长度、血栓湿、干重,并进行统计学处理。
实验结果:
丹七缓释胶囊对大鼠体外血栓形成的影响
组别 剂量 样本数 血栓湿重 血栓干重 血栓长度
(mg/kg) (m) (mg) (mg) (cm)
空白组 等容量 12 546.0±99.7 335.9±50.8 8.5±1.3
蒸馏水
丹七缓释胶囊 300 12 402.7±136.2** 219.2±50.2** 5.1±1.9**
高剂量组
丹七缓释胶囊 100 12 314.3±74.9** 147.2±49.2** 5.2±1.3**
中剂量组
丹七缓释胶囊] 30 12 443.9±76.3* 203.0±75.8** 5.9±1.5**
低剂量组
复方丹参滴丸 210 12 381.3±109.9** 163.5±43.8** 5.3±1.4**
注:“*”“**”表示与空白组比较P<0.05和P<0.01
由此可见:大鼠灌服丹七缓释胶囊300、100、30mg/kg 7天均可显著性降低血液中血栓的形成,有明显的抗血栓作用。四.丹七缓释胶囊对血管性痴呆动物模型学习记忆的影响
实验方法:
(一)动物模型的复制
取12月龄(体重在378±32克的雄性)SD大鼠,饲养1周后,用20%乌拉坦麻醉(1.0g/kg体重,腹腔注射,常规无菌手术,分离,暴露左侧颈总动脉,仔细分离颈内、外动脉,用金属夹暂时夹闭左侧颈总动脉,于左颈外动脉进入颅内,造成多发性脑梗塞。术后逐层缝合,肌注青霉素抗感染。
每只经过手术的大鼠在术后3天进行避暗试验训练,使之达到5分钟内留在明室而不进入暗室作为学会标准。24小时后再次进行避暗试验,记录其潜伏期(从放入明室到进入暗室的时间。凡潜伏期大于3分钟者表明其记忆受损不明显,被剔除实验。潜伏期小于3分钟者被正式纳入本实验。
(二)动物分组
将造模成功的血管性痴呆动物模型大鼠40只随机分为5组:模型组、复方丹参滴丸组及丹七缓释胶囊大、中、小剂量组,每组8只。丹七缓释胶囊大、中、小剂量组分别以丹七缓释胶囊300mg/kg、200mg/kg、100mg/kg,复方丹参滴丸组以210mg/kg灌胃,每天1次,模型组以等量生理盐水灌胃共7天。空白对照组大鼠只手术不夹闭颈总动脉和注入微血栓。每天1次,以等量生理盐水灌胃共7天。
以大鼠游迷宫所需时间和游迷宫错误次数为指标。从第7天起的测试大鼠游迷宫成的学习绩,第八天测试大鼠游迷宫成的记忆成绩。
实验结果:
丹七缓释胶囊对痴呆大鼠游迷宫学习和记忆成绩的影响
组别 | 动物数(只) | 剂量(mg/kg) | 学习和记忆成绩游迷宫所需时间x±s(s) | 学习和记忆成绩游迷宫错误次数x±s(次) | ||
第7天 | 第8天 | 第7天 | 第8天 | |||
空白对照痴呆动物模型对照复方丹参滴丸组丹七缓释大剂量组丹七缓释中剂量组丹七缓释小剂量组 | 888888 | ----210300200100 | 18.42±5.2881.08±10.8967.67±5.33**65.00±6.69**75.00±6.11*78.25±5.77 | 14.82±2.1073.58±5.6659.08±4.91**50.92±5.55**65.83±4.99*76.12±5.03 | 1.08±1.165.67±1.373.833±1.65**3.75±2.00**3.91±1.83*4.42±1.68 | 0.5±0.673.08±1.082.58±1.16**2.58±1.31**2.75±1.14*2.67±1.50 |
注:与模型对照组比较:*P<0.05,**P<0.01。
结果显示:复方丹参滴丸组及丹七缓释胶囊组大鼠游迷宫所需时间和途中进入盲端的错误次数均明显少于模型组(P<0.05或P<0.01),但复方丹参滴丸组和丹七缓释胶囊组在两项指标的测定中差异无显著性(P>0.05)。五.丹七缓释胶囊对血管性痴呆动物模型行为的影响
实验方法:
(一)动物模型的复制
取12月龄(体重在378±32克的雄性)SD大鼠,饲养1周后,用20%乌拉坦麻醉(1.0g/kg体重,腹腔注射,常规无菌手术,分离,暴露左侧颈总动脉,仔细分离颈内、外动脉,用金属夹暂时夹闭左侧颈总动脉,于左颈外动脉逆行插管,缓慢注入微血栓——生理盐水混悬液(200mg/ml)1.5ml/kg体重后,立即结扎颈外动脉,同时放开颈总动脉夹,使血栓通过颈内动脉进入颅内,造成多发性脑梗塞。术后逐层缝合,肌注青霉素抗感染。
每只经过手术的大鼠在术后3天进行避暗试验训练,使之达到5分钟内留在明室而不进入暗室作为学会标准。24小时后再次进行避暗试验,记录其潜伏期(从放入明室到暗室的时间,丹潜伏期大于3分钟者表明其记忆受损不明显,被剔除实验。潜伏期小于3分钟者被正式纳入本实验。
(二)动物分组
将造模成功的血管性痴呆动物模型大鼠40只随机分为5组:模型组、复方丹参滴丸组及丹七缓释胶囊大、中、小剂量组,每组8只。丹七缓释胶囊大、中、小剂量组分别以丹七缓释胶囊300mg/kg、200mg/kg、100mg/kg,复方丹参滴丸组以210mg/kg灌胃,每天1次,模型组以等量生理盐水灌胃共7天。空白对照组大鼠只手术不夹闭颈总动脉和注入微血栓。每天1次,以等量生理盐水灌胃共7天。
行为学测试:跳台实验(step-down avoidance test)跳台实验装置为被动回避反应箱,底板设有铜栅,可通交流电,电压40伏。铜栅的一角放置一个橡胶圆台作为安全区,动物可停留在圆台上回避电击。造模后第7天开始进行学习训练。训练前先将动物放入箱中自由活动3分钟,熟悉环境,然后接通铜栅电源,持续5分钟,记录动物首次找到安全区所需时间(即潜伏期)及错误次数,作为学习测试成绩。24小时后重复上述实验,作为记忆测试成绩。
实验结果:
丹七缓释胶囊对痴呆大鼠跳台实验的学习和记忆成绩的影响
组别 | 动物数(只) | 剂量(mg/kg) | 学习和记忆成绩潜伏期x±s(s) | 学习和记忆成绩跳台错误次数x±s(次) |
空白对照组痴呆动物模型对照组复方丹参滴丸组丹七缓释胶囊大剂量组丹七缓释胶囊中剂量组丹七缓释胶囊小剂量组 | 888888 | ----210300200100 | 20.72±5.7151.17±21.8340.50±15.58**30.50±10.16**47.50±21.0647.58±19.74 | 2.42±1.7312.83±4.135.58±2.71**5.17±2.52**11.50±4.0312.00±3.74 |
注:与模型对照组比较:P<0.05,**P<0.01。
结果表明:复方丹参滴丸组及丹七缓释胶囊组大鼠学习测试成绩较痴呆动物模型对照组提高,即潜伏期较学习前显著提高(p<0.05),动物跳下园台错误次数显著减少(P<0.05,**P<0.01)。六.丹七缓释胶囊对小鼠断头张口持续时间的影响
实验方法:
取小鼠125只,全雄,体重20-25克,随机分为5组。分别灌胃给予丹七缓释胶囊400mg/kg、130mg/kg、40mg/kg及复方丹参滴丸280mg/kg和等量的生理盐水。连续7天,末次给药后1小时自颈部一刀断颅,立即用秒表记录小鼠张口持续时间。
实验结果:
丹七缓释胶囊对小鼠断头张口持续时间的影响
组别 动物数 剂量 小鼠断头张口
(只) (mg/kg) 持续时间
X±SD,s
生理盐水对照组 25 -- 24.88±6.64
复方丹参滴丸组 25 280 34.25±9.63**
丹七缓释胶囊大剂量组 25 400 35.04±8.89**
丹七缓释胶囊中剂量组 25 130 30.96±10.11*
丹七缓释胶囊小剂量组 25 40 28.63±9.28
注:与生理盐水对照组比较:*P<0.05 **P<0.01
结果表明:连续七天给予丹七缓释胶囊400mg/kg、130mg/kg后,丹七缓释胶囊大剂量组、中剂量组的小鼠断颅后张口持续时间明显比生理盐水对照组小鼠张口持续时间增长。
实施例:
丹七缓释胶囊处方:
三七总皂苷(含量98%):75mg
丹参素(含量10%):7.5mg
丹参酮IIA(含量46.7%):1.3mg
羟丙基甲基纤微素(HPMC):83.8mg
混匀,装胶囊,制成1000粒,检验,分装。一日两次,每次一粒。
Claims (7)
1.本发明提供一种丹七缓释制剂和制备方法及其在血管性痴呆等疾病中的医学应用。
2.如权利要求1所述的缓释制剂,其特征是:由不同比例的丹参素、丹参酮IIA、三七总皂苷和羟丙基甲基纤维素(HPMC)制备而成。
3.如权利要求1所述的缓释制剂包括:缓释胶囊剂、缓释片剂、缓释微囊剂等口服缓释剂型。
4.如权利要求2所述的丹参素的制备方法其特征为:植物丹参用水提取,水提取液用极性树脂或离子交换树脂吸附、再用有机溶剂或碱性溶剂洗脱、洗脱液浓缩干燥,或洗脱液酸化后(当用碱性溶剂洗脱时)再用有机溶剂萃取、浓缩干燥。
5.如权利要求2所述的丹参酮IIA的制备方法其特征为:丹参经粉碎后,用有机溶剂萃取法或超临界二氧化碳萃取法制备。
6.如权利要求2所述的三七总皂苷的提取方法其特征为:将粉碎的三七用一定比例的乙醇—水回溜提取,提取液浓缩除去杂质后用大孔树脂和离子交换树脂吸附、再用水和乙醇—水洗脱、洗脱液经浓缩干燥后即得三七总皂苷。
7.如权利要求1所述的丹七缓释制剂,其特征还在于可治疗和预防血管性痴呆等疾病。
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