CN1748753A

CN1748753A - 腰痛制剂及新的制备方法

Info

Publication number: CN1748753A
Application number: CNA2005101091954A
Authority: CN
Inventors: 刘露; 严轶东
Original assignee: Beijing Fukangren Bio Pharm Tech Co Ltd
Current assignee: Beijing Fukangren Bio Pharm Tech Co Ltd
Priority date: 2005-10-20
Filing date: 2005-10-20
Publication date: 2006-03-22

Abstract

本发明涉及一种中药组合物及其制备工艺，特别涉及一种治疗肾虚腰痛，腰肌劳损的组方及其制备工艺。优选制剂为滴丸和软胶囊制剂。

Description

腰痛制剂及新的制备方法

技术领域：

本发明涉及一种中药组合物及其制备工艺，特别涉及一种治疗肾虚腰痛，腰肌劳损的组方及其制备工艺。

背景技术：

肾虚腰痛，腰肌劳损是临床常见症状，中医常采取强腰补肾，活血止痛的手段对其进行治疗，且疗效显著，腰痛丸是其代表药。但实践中，由于该药在制备中是将药材打粉入药，导致杂质多，剂量大等缺点，严重影响其临床应用。

经过本发明的提取工艺制备的制剂较之普通丸剂更能够集药物之精华和厚放，易于溶解和吸收，疗效快，用药时间短，因此，疗效更理想。

本发明的目的是提供一种治疗范围广、易接受、易吸收、高效、低剂量、无副作用的中药滴丸、软胶囊、颗粒、咀嚼片、胶囊剂、片剂的制备工艺，其制得的药丸可用于主治肾虚腰痛，腰肌劳损。

发明内容：

本发明涉及一种中药制剂的组方及其制备工艺，其特征在于，每1000个剂量单位的制剂由以下配比的原料制备而成：

杜仲叶(盐炒)50～700份补骨脂(盐炒)40～525份狗脊(制)40～525份

续断40～525份当归50～700份赤芍20～280份

白术(炒)40～525份牛膝40～525份泽泻25～350份

肉桂12～175份乳香(制)12～175份土鳖虫(酒炒)20～280份

优选：

杜仲叶(盐炒)100份补骨脂(盐炒)75份狗脊(制)75份

续断75份当归100份赤芍40份

白术(炒)75份牛膝75份泽泻50份

肉桂25份乳香(制)25份土鳖虫(酒炒)40份

以上组成中，药的重量是以生药计算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或吨，如果用克为单位，该配方组成可制成药物制剂1000剂。所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如制成软胶囊制剂1000粒，滴丸1000丸，颗粒剂1000g等，作为颗粒剂也可以制成大包装，如100～500袋，具体可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作为1次服用剂量。

以上组成，可制成50～1000次服用剂量的制剂，如作为颗粒剂，制成125袋，每次服用1～2袋，共可服用62.5～125次。

以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。

上述配比的中药原料经过本发明的新工艺进行提取加工，得到本发明的制剂的药物活性成分，根据需要加入适宜的赋形剂制成适合药用的任何一种制剂形式，该制剂可以是滴丸、软胶囊、颗粒剂、咀嚼片、片剂、胶囊剂。

以上所述本发明的新工艺包括以下步骤：

方法a：(工艺①)

(1)取当归、白术、肉桂、乳香，采用超临界萃取法(或水蒸气蒸馏法)，萃取压力27MPa、萃取温度70℃；解析I压力9MPa、解析I温度60℃。得萃取物；β-CD包合，最佳工艺为：β-CD与水比为1∶6～10，油与β-CD比为1∶4～6，超声30～70min，得包合物；

(2)取剩余药材，用50～85％乙醇先浸泡30～60分钟，再加热回流提取三次，每次0.5～2小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；

(3)醇提取物和包合物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分。

该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。

方法b：(工艺②)

(1)当归、白术、肉桂、乳香的提取同上；

(2)取剩余药材，用6～15倍的水提取2～4次，每次0.5～2.5小时，合并提取液，过滤，减压回收的浸膏，备用；

(3)包合物和水提取物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分。

该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。

以上方法得到的本发明的制剂的药物活性成分经过进一步加工，即可制备成本发明的制剂。

本发明的制剂，不同剂型方法不同，以下为几种优选剂型的制备方法。

(1)滴丸的制备

本发明的滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，优选的比例为1∶2～4，最优选的比例为1∶3。以上所述辅料具体为聚乙二醇分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，如聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇600或者它们的混合物，或其它适宜制成滴丸的其他辅助成分，如甘油、明胶、或者硬质酸钠等。

本发明的滴丸的制备采取以下步骤：

①准备好下述原料：活性成分、辅料和/或其它非活性组分；

②将上述原料混合均匀；

③加热化料，移入滴丸机的滴灌，药液通过滴头滴入液体低温液体石蜡中，除去液体石蜡，选丸，即得。

(2)软胶囊的制备

本发明的软胶囊制剂为活性成分和可药用的有机溶剂以及制造软胶囊壳的材料组成。其中的有机溶剂选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油，其中制造软胶囊壳的材料是明胶或阿拉伯胶、水、增塑剂和防腐剂，软胶囊壳中明胶或阿拉伯胶与增塑剂的重量比为1.0∶0.4～1.0，明胶与水的重量比为1.0∶0.8～1.2。其中活性成分和可药用的有机溶剂之间的重量配比为：每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg-500mg。

本发明的制剂的制备方法，经过以下步骤：

A.取明胶，甘油，纯水，加热溶胶，加适量防腐剂，制备胶皮；

B.取活性成分溶于有机溶剂，加适量水，经软胶囊机制备成软胶囊。

(3)颗粒剂的制备步骤如下：将所得活性成分，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，即得颗粒。

(4)咀嚼片的制备方法如下：将所得活性成分，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，干燥，压片，即得咀嚼片。

颗粒剂、咀嚼片制备中所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；

所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物；

适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。以下通过实验数据说明本发明的有益效果：

为了证明改变工艺后的临床可行性，我们对该药物进行了其主要药效学、毒理学研究，观察其治疗作用，为临床提供实验依据。

1、对家兔前臂软组织挫伤后血肿吸收的影响

取家兔24只，随机分为4组，每组6只：工艺①浸膏组，87mg/kg；工艺②浸膏组，103mg/kg；阳性对照组，肌肉注射复方丹参注射液2ml/kg；空白对照组，蒸馏水20ml/kg。将150微居里⁵¹铬-铬酸钠标记的自身红血球经耳廓静脉注回家兔体内，等候15min，待标记红血球在全身血液中充分混匀后，各组动物均用圆形撞击器在左前臂掌面造成标准血肿。撞击当天起各组开始给药，用药最多的动物为13d。各组动物分别在造成血肿后1、3、5、9、13d取血1ml作为全身循球血的放射活性，然后处死家兔，将家兔两前臂悬吊起来，用粗丝线紧紧结扎两腕关节。两前臂用3.5cm宽的乳胶烟卷引流条作为驱血带进行驱血。测定各组动物两前臂皮肤、肌肉2种组织的剩余血量。结果见表1、表2。血肿大小＝伤肢皮肤(肌肉)剩余血量-健肢皮肤(肌肉)剩余血量

表1对家兔皮肤血肿大小的影响( x±s，n＝6)

组别	皮肤(0.01ml)
	皮肤(0.01ml)					1d	3d	5d	9d	13d
	工艺①浸膏组工艺②浸膏组阳性对照组空白对照组	5.8±0.5^6.0±0.7^5.8±0.4^*6.0±0.3	4.4±0.9^**5.2±0.8^4.0±1.2^**13.6±2.1	1.4±1.1^**2.3±1.5^1.1±0.7^**6.4±1.5	3.3±0.5^3.1±0.2^2.1±0.3^****3.8±0.7	1d	3d	5d	9d	13d	1.7±0.5^**2.0±1.0^1.5±1.0^***3.3±0.5

注：与空白对照组比较(t检验)，^*P＞0.05^**P＜0.05 ^***P＜0.01 ^****P＜0.001；下同

表2对家兔肌肉血肿大小的影响( x±s，n＝6)

组别	肌肉(0.01ml)
	肌肉(0.01ml)					1d	3d	5d	9d	13d
	工艺①浸膏组工艺②浸膏组阳性对照组空白对照组	9.7±1.5^10.1±1.1^9.3±1.0^*10.5±1.3	17.7±2.5^*19.2±1.5^16.4±3.2^**21.6±3.2	11.2±1.7^**13.5±2.6^10.5±1.2^**20.7±2.5	8.9±1.4^**10.7±1.3^7.6±1.5^**16.9±1.8	1d	3d	5d	9d	13d	8.0±1.1^**10.2±1.2^8.0±1.0^*17.7±2.3

结果：

皮肤：经用药后，伤肢第3天、第5天的皮肤剩余血量较空白组的相应剩余血量明显降低；

肌肉：用药后，伤肢第3天、第5天肌肉剩余血量较空白组相应剩余血量降低。

表明该浸膏可以减少软组织剩余血量，使软组织血肿得以减小。

2、镇痛作用的试验研究

热板法

超级恒温水浴器，(55±0.5)℃，每次取雌性小鼠1只，放入热板上，记录自放入热板至出现舔后足所需时间(s)，为该鼠的痛阈值。30s内不出现舔后足者，弃之不用。依次测量各小鼠的痛阈值。取预选合格的小鼠40只，随机分成4组，每组10只：工艺①浸膏组，0.35g/kg；工艺②浸膏组，0.41g/kg；阳性对照组，腹腔注射哌替啶注射液0.025g/kg；空白对照组，蒸馏水20ml/kg。给药后0.5、1、1.5、2h测定各鼠痛阈值。若超过60s按60s计。结果见表3。

表3对热刺激致痛的影响( x±s，n＝10)

组别	痛阈值(s)
	痛阈值(s)					正常	0.5h	1h	1.5h	2h
	工艺①浸膏组工艺②浸膏组阳性对照组空白对照组	17.4±4.6^17.6±5.0^17.9±7.0^*18.5±4.9	24.4±4.2^**23.0±5.4^48.3±9.3^***16.1±3.9	26.3±3.0^**25.2±5.7^51.4±8.0^***16.9±3.1	29.4±4.4^**24.8±4.0^*51.4±8.6^**16.9±3.1	正常	0.5h	1h	1.5h	2h	27.1±5.8^**25.4±6.2^51.0±7.0^****17.9±2.8

结果表明：各浸膏组均可延长热刺激致小鼠添后足的时间，与空白对照组比较各时间段均有显著性差异(P＜0.05，P＜0.01，P＜0.001)，提示该药对热刺激致痛有镇痛作用。

3、毒理研究

急性毒性试验表明，大鼠灌胃本发明提取物未能测出LD₅₀。

长期毒性试验：大鼠分组，本发明提取物灌胃，每日三次，连注90d，结果，给药组大鼠与对照组大鼠在活动、采食、饮水、体重及实质脏器病理检查和病理组织学等多项观测指标进行检测，试验结果均未发现任何毒副反应；血象及肝肾功能指标与对照组均无明显差异。

本药物的血管刺激性、过敏和溶血试验均呈阴性。

综上所述，本发明制剂，特别是本发明的滴丸制剂和软胶囊制剂是一种优良的治疗肾虚腰痛，腰肌劳损的药物，且改变制备工艺，能够明显增强其强腰补肾，活血止痛等临床疗效，加之它的低毒性，长期应用安全，因此，值得临床推广应用。

具体实施方式：

以下通过实施例进一步说明本发明，包括但不限于下列实施例。

实施例1：

本发明滴丸的制备方法：

处方：

杜仲叶(盐炒)122g 补骨脂(盐炒)91.5g 狗脊(制)91.5g

续断91.5g 当归122g 赤芍48.8g

白术(炒)91.5g 牛膝91.5g 泽泻61g

肉桂30.5g 乳香(制)30.5g 土鳖虫(酒炒)48.8g

PEG4000 100g

制成1000丸

制备方法：

(1)取当归、白术、肉桂、乳香，采用超临界萃取法(或水蒸气蒸馏法)，萃取压力27MPa、萃取温度70℃；解析I压力9MPa、解析I温度60℃。得萃取物；β-CD包合，最佳工艺为：β-CD与水比为1∶8，油与β-CD比为1∶5，超声50min；

(2)取剩余药材，用60％乙醇先浸泡40分钟，再加热回流提取三次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；

(3)将上述所得提取物，加入处方量的PEG4000放入容器中加热溶解，振摇，使溶化成均匀的溶液，置入储液罐内。保持80℃的滴制温度，并控制滴速，冷凝液为液体石蜡，滴制即得。

实施例2：

本发明软胶囊的制备方法：

处方：

杜仲叶(盐炒)550g 补骨脂(盐炒)412.5g 狗脊(制)412.5g

续断412.5g 当归550g 赤芍220g

白术(炒)412.5g 牛膝412.5g 泽泻275g

肉桂137.5g 乳香(制)137.5g 土鳖虫(酒炒)220g

PEG400450g

制成1000粒

制备方法：

(3)将上述所得提取物，加入适量的PEG400混合并混匀，然后加入余量的PEG400，即得药液。另按一定处方配明胶液备用。控制适宜的条件，调节内容物重量，在软胶囊机器中得到软胶囊。

实施例3：

本发明颗粒剂的制备方法：

处方：

杜仲叶(盐炒)700g 补骨脂(盐炒)525g 狗脊(制)525g

续断525g当归700g 赤芍280g

白术(炒)525g 牛膝525g 泽泻350g

肉桂175g 乳香(制)175g 土鳖虫(酒炒)280g

制成1000g

制备方法：

(2)取剩余药材，用10倍的水提取2次，每次1.0小时，合并提取液，过滤，减压回收的浸膏，备用；

(3)将所得活性成分，加入阿斯巴坦5.0g、糊精300.0g，制粒，干燥，喷入香精5.0g，即得颗粒1000g。

实施例4：

本发明咀嚼片的制备方法：

处方：

杜仲叶(盐炒)310g 补骨脂(盐炒)232.5g 狗脊(制)232.5g

续断232.5g 当归310g 赤芍124g

白术(炒)232.5g 牛膝232.5g 泽泻155g

肉桂77.5g 乳香(制)77.5g 土鳖虫(酒炒)124g

制成1000片

制备方法：

(2)取剩余药材，用10倍的水提取2次，每次1.0小时，合并提取液，过滤，减压回收的浸膏，备用。

(3)将所得活性成分，加入阿斯巴坦3.0g、甘露醇200.0g、制粒，干燥，加入硬脂酸镁3.0g，混匀，压片，即得咀嚼片1000片。

Claims

1、一种中药制剂，其特征在于每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成：

杜仲叶(盐炒)50～700份补骨脂(盐炒)40～525份狗脊(制)40～525份

续断40～525份当归50～700份赤芍20～280份

白术(炒)40～525份牛膝40～525份泽泻25～350份

肉桂12～175份乳香(制)12～175份土鳖虫(酒炒)20～280份

2、权利要求1的复方制剂，其特征在于，每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成：

杜仲叶(盐炒)100份补骨脂(盐炒)75份狗脊(制)75份

续断75份当归100份赤芍40份

白术(炒)75份牛膝75份泽泻50份

肉桂25份乳香(制)25份土鳖虫(酒炒)40份

3、权利要求1或2的任何一项中药制剂，是滴丸、软胶囊、颗粒剂、咀嚼片、片剂、胶囊剂。

4、权利要求3的中药制剂，经过对所述原料进行提取加工，得到活性成分，根据需要加入适宜的辅料制成。

5、权利要求4的中药制剂，其特征在于，所述活性成分经过以下步骤制备：

方法a：(工艺①)

该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。

方法b：(工艺②)

(1)当归、白术、肉桂、乳香的提取同上；

该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。

6、权利要求5的中药制剂，其特征在于：

所述滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，所述辅料为分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，选自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物。

其制备方法是：将药物活性成分与适宜辅料于60～115℃混合均匀后，调节滴头大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂滴制而成，冷却剂温度为-10～5℃。

7、权利要求5的中药制剂，其特征在于：

所述软胶囊，其内容物由活性成分和适当的基质组成，其中每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基质选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、动物油等其中的一种或几种。

其制备方法是：将药物活性成分与适宜辅料混合均匀，得到均匀的混悬液和/或溶液，调节内容物重量，压制，干燥即可。

8、权利要求5的中药制剂，其特征在于：

所述颗粒剂的制备步骤如下：将上述所得提取物，加入一定量的填充剂、矫味剂、润滑剂，制粒，即得颗粒；

胶囊剂的制备步骤如下：将上述所得提取物，与药粉制粒，加入润滑剂填充，即得胶囊剂；

咀嚼片的制备方法如下：将上述所得提取物，加入一定量的填充剂、矫味剂、润滑剂，制粒，干燥，压片，即得咀嚼片。

9、权利要求8的中药制剂，其特征在于：

所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；

适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。

10、权利要求1～9任何一项中药制剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：

对所述中药原料进行提取加工，得到活性成分，加入适宜的辅料制成；其中所述活性成分经过以下步骤制备：

方法a：(工艺①)

该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。

方法b：(工艺②)

(1)当归、白术、肉桂、乳香的提取同上；

该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。