CN1824109A - 辽源七厘制剂及新的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种中药组合物及其制备工艺，特别涉及一种用于跌打损伤，瘀血内停，扭腰岔气，红肿作痛的组方及其制备工艺。优选制剂为滴丸和软胶囊制剂。

Description

辽源七厘制剂及新的制备方法

技术领域：

本发明涉及一种中药组合物及其制备工艺，特别涉及一种用于跌打损伤，瘀血内停，扭腰岔气，红肿作痛的组方及其制备工艺。

背景技术：

跌打损伤，瘀血内停，扭腰岔气，红肿作痛是临床多见症状，中医常采取舒筋活血，散瘀止痛的手段对其进行治疗，且疗效显著。辽源七厘丸是其代表药。但实践中，由于该药在制备中是将药材打粉入药，导致杂质多，剂量大等缺点，严重影响其临床应用。

经过本发明的提取工艺制备的制剂较之普通丸剂更能够集药物之精华和厚放，易于溶解和吸收，疗效快，用药时间短，因此，疗效更理想。

本发明的目的是提供一种治疗范围广、易接受、易吸收、高效、低剂量、无副作用的中药滴丸、软胶囊、颗粒、咀嚼片的制备工艺，其制得的药丸可用于主治跌打损伤，瘀血内停，扭腰岔气，红肿作痛。

发明内容：

本发明涉及一种中药制剂的组方及其制备工艺，其特征在于，每1000个剂量单位的制剂由以下配比的原料制备而成：

血竭   11～100份  红花    99～900份  三七            11～100份

当归   20～180份  乳香(制)53～480份  没药(制)        44～400份

土鳖虫 18～160份  方海    53～480份  骨碎补(烫，去毛)53～480份

大黄   53～480份  儿茶    36～320份  降香            53～480份

冰片   3.5～32份

优选：

血竭   50份   红花     450份  三七             50份

当归   90份   乳香(制) 240份  没药(制)         200份

土鳖虫 80份   方海     240份  骨碎补(烫，去毛) 240份

大黄   240份  儿茶     160份  降香             240份

冰片   16份

以上组成中，药的重量是以生药计算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或吨，如果用克为单位，该配方组成可制成药物制剂1000剂。所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如制成软胶囊制剂1000粒、滴丸1000丸、颗粒剂1000g等，作为颗粒剂也可以制成大包装，如100～500袋，具体可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作为1次服用剂量。

以上组成，可制成50～1000次服用剂量的制剂，如作为颗粒剂，制成125袋，每次服用1～2袋，共可服用62.5～125次。

以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。

上述配比的中药原料经过本发明的新工艺进行提取加工，得到本发明的制剂的药物活性成分，根据需要加入适宜的赋形剂制成适合药用的任何一种制剂形式，该制剂可以是滴丸、胶囊剂、颗粒剂、片剂、合剂、煎膏剂、贴膏剂、流浸膏剂和浸膏剂、膏药、丸剂。

以上所述本发明的新工艺包括以下步骤：

方法a：(工艺①)

(1)取乳香、没药两味药材，采用超临界萃取法：将粉碎的药材投入超临界萃取釜中，当压力达到35MPa，温度55℃，CO₂流量为15～35kg/h，恒温恒压萃取1～5h出料，得萃取物；

(2)取血竭、骨碎补药材，加水煎煮2～5次，每次0.5～3.0小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成一定体积，用6～15倍量60～95％乙醇搅匀，静置，滤过，滤液减压浓缩成稠浸膏，备用；

(3)取剩余药材(儿茶、冰片除外)，用50～85％乙醇先浸泡30～90分钟，再加热回流提取2～5次，每次0.5～3小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用。

以上活性成分与儿茶、冰片合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。

方法b：(工艺②)

(1)乳香、没药两味药材处理同上；

(2)取剩余药材(儿茶、冰片除外)，用50～85％乙醇先浸泡30～90分钟，再加热回流提取2～5次，每次0.5～3小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；

(3)以上活性成分与儿茶、冰片合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。

以上方法得到的本发明的制剂的药物活性成分经过进一步加工，即可制备成本发明的制剂。

本发明的制剂，不同剂型方法不同，以下为几种优选剂型的制备方法。

(1)滴丸的制备

本发明的滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，优选的比例为1∶2～4，最优选的比例为1∶3。以上所述辅料具体为聚乙二醇分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，如聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物、或其它适宜制成滴丸的其他辅助成分，如甘油、明胶、或者硬质酸钠等。

本发明的滴丸的制备采取以下步骤：

①准备好下述原料：活性成分、辅料和/或其它非活性组分；

②将上述原料混合均匀；

③加热化料，移入滴丸机的滴灌，药液通过滴头滴入液体低温液体石蜡中，除去液体石蜡，选丸，即得。

(2)软胶囊的制备

本发明的软胶囊制剂为活性成分和可药用的有机溶剂以及制造软胶囊壳的材料组成。其中的有机溶剂选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油，其中制造软胶囊壳的材料是明胶或阿拉伯胶、水、增塑剂和防腐剂，软胶囊壳中明胶或阿拉伯胶与增塑剂的重量比为1.0∶0.4～1.0，明胶与水的重量比为1.0∶0.8～1.2；每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg。

本发明的制剂的制备方法，经过以下步骤：

A.取明胶，甘油，纯水，加热溶胶，加适量防腐剂，制备胶皮；

B.取活性成分溶于有机溶剂，加适量水，经软胶囊机制备成软胶囊。

(3)颗粒剂的制备步骤如下：将所得活性成分，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，即得颗粒。

(4)咀嚼片的制备方法如下：将所得活性成分，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，干燥，压片，即得咀嚼片。

颗粒剂、咀嚼片制备中所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；

所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物；

适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。

以下通过实验数据说明本发明的有益效果：

为了证明改变工艺后的临床可行性，我们对该药物进行了其主要药效学、毒理学研究，观察其治疗作用，为临床提供实验依据。

1、镇痛试验

1.1热板致痛法取(20±2)g雌性小鼠，置于501型超级恒温[(55±0.5)℃]水浴。热板上测定痛阈，筛选痛阈为10～30s小鼠40只，随机分4组，灌胃给药。药后30、60、120min分别测痛阈，结果见表1。结果表明工艺①浸膏组有明显的镇痛作用。

表1  对小鼠热板致痛的影响( x±s，n＝10)

组别	剂量(g/kg)	药后痛阈延长时间t/s
					30min	60min	120min
		生理盐水罗痛定工艺①浸膏组工艺②浸膏组	-0.030.420.42	3.65±3.218.91±7.336.24±3.584.15±4.03				3.80±3.4518.76±13.10*11.81±6.48*3.97±1.42	4.73±4.2715.86±15.139.79±3.47*3.52±0.79

注：与生理盐水比较，^*P＜0.05

1.2扭体法

取(20±2)g小鼠40只，雌雄各半，随机分为4组，灌胃给药。药后45min，每鼠分别ip0.6％冰醋酸溶液。观察小鼠15min内发生的扭体次数。结果见表2。从表2可见浸膏组对ip冰醋酸所致小鼠扭体发生次数明显减少。

表2  对小鼠冰醋酸所致扭体反应的影响( x±s，n＝10)

组别	剂量(g/kg)	扭体发生次数
			生理盐水罗痛定组工艺①浸膏组工艺②浸膏组	-0.030.420.42	30.4±4.716.1±3.5*17.4±5.7*18.7±3.8*

注：与生理盐水比较，^*P＜0.05

2、对大鼠血液流变学的影响

取SD大鼠40只，雌雄兼用，随机分为4组，连续给药15d后，25％乌拉坦麻醉，颈动脉放血5ml于肝素试管中，测定血液流变值，结果见表3。与对照组比较，能降低血浆粘度，可改善血液流变性。

表3  对大鼠血液流变学的影响( x±s，n＝10)

组别	剂量(g/kg)	全血粘度(map·s)		血浆粘度(mpa·s)
					15.3(l/s)	115(l/s)	230(l/s)
		对照组	-	12.15±4.19				6.39±1.11	2.88±0.48

工艺①浸膏组工艺①浸膏组接骨七厘片

0.210.214.0

10.27±2.1810.32±1.7110.15±1.67

5.62±0.675.54±0.666.01±0.58

2.12±0.31***2.20±0.21***2.38±0.24**

3、毒理研究

急性毒性试验表明，大鼠灌胃本发明提取物未能测出LD₅₀。

长期毒性试验：大鼠分组，本发明提取物灌胃，每日三次，连注90d，结果，给药组大鼠与对照组大鼠在活动、采食、饮水、体重及实质脏器病理检查和病理组织学等多项观测指标进行检测，试验结果均未发现任何毒副反应；血象及肝肾功能指标与对照组均无明显差异。

本药物的血管刺激性、过敏和溶血试验均呈阴性。

综上所述，本发明制剂，特别是本发明的滴丸制剂和软胶囊制剂是一种优良的治疗跌打损伤，瘀血内停，扭腰岔气，红肿作痛的药物，且改变制备工艺，能够明显增强其舒筋活血，散瘀止痛等临床疗效，加之它的低毒性，长期应用安全，因此，值得临床推广应用。

具体实施方式：

以下通过实施例进一步说明本发明，包括但不限于下列实施例。

实施例1：

本发明滴丸的制备方法：

处方：

血竭    11g   红花     99g   三七             11g

当归    20g   乳香(制) 53g   没药(制)         44g

土鳖虫  18g   方海     53g   骨碎补(烫，去毛) 53g

大黄    53g   儿茶     36g   降香             53g

冰片    3.5g

PEG4000 100g

制成    1000丸

制备方法：

(1)取乳香、没药两味药材，采用超临界萃取法：将粉碎的药材投入超临界萃取釜中，当压力达到35MPa，温度55℃，CO₂流量为30kg/h，恒温恒压萃取3h出料，得萃取物；

(2)取血竭、骨碎补药材，加水煎煮3次，每次1.0小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成一定体积，用8倍量95％乙醇搅匀，静置，滤过，滤液减压浓缩成稠浸膏，备用；

(3)取剩余药材(儿茶、冰片除外)，用75％乙醇先浸泡40分钟，再加热回流提取3次，每次1时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；

(4)将上述所得提取物，加入处方量的PEG4000放入容器中加热溶解，振摇，使溶化成均匀的溶液，置入储液罐内。保持80℃的滴制温度，并控制滴速，冷凝液为液体石蜡，滴制即得。

实施例2：

本发明软胶囊的制备方法：

处方：

血竭   55g   红花     495g   三七             55g

当归   99g   乳香(制) 264g   没药(制)         220g

土鳖虫 88g   方海     264g   骨碎补(烫，去毛) 264g

大黄   264g  儿茶     176g   降香             264g

冰片   18g

PEG400 500g

制成   1000粒

制备方法：

(1)取乳香、没药两味药材，采用超临界萃取法：将粉碎的药材投入超临界萃取釜中，当压力达到35MPa，温度55℃，CO₂流量为30kg/h，恒温恒压萃取3h出料，得萃取物；

(2)取血竭、骨碎补药材，加水煎煮3次，每次1.0小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成一定体积，用8倍量95％乙醇搅匀，静置，滤过，滤液减压浓缩成稠浸膏，备用；

(3)取剩余药材(儿茶、冰片除外)，用75％乙醇先浸泡40分钟，再加热回流提取3次，每次1时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；

(4)将上述所得提取物，加入适量的PEG400混合并混匀，然后加入余量的PEG400，即得药液。另按一定处方配明胶液备用。控制适宜的条件，调节内容物重量，在软胶囊机器中得到软胶囊。

实施例3：

本发明颗粒剂的制备方法：

处方：

血竭   75g    红花     675g   三七             75g

当归   135g   乳香(制) 360g   没药(制)         300g

土鳖虫 120g   方海     360g   骨碎补(烫，去毛) 360g

大黄   360g   儿茶     240g   降香             360g

冰片   24g

制成   1000g

制备方法：

(1)取乳香、没药两味药材，采用超临界萃取法：将粉碎的药材投入超临界萃取釜中，当压力达到35MPa，温度55℃，CO₂流量为30kg/h，恒温恒压萃取3h出料，得萃取物；

(2)取剩余药材(儿茶、冰片除外)，用75％乙醇先浸泡40分钟，再加热回流提取3次，每次1时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；

(3)将以上活性成分与儿茶、冰片合在一起，打碎研匀，加入阿斯巴坦5.0g、糊精300.0g，制粒，干燥，喷入香精5.0g，即得颗粒1000g。

实施例4：

本发明咀嚼片的制备方法：

处方：

血竭   55g   红花     495g   三七             55g

当归   99g   乳香(制) 264g   没药(制)         220g

土鳖虫 88g   方海     264g   骨碎补(烫，去毛) 264g

大黄   264g  儿茶     176g   降香             264g

冰片   18g

制成   1000片

制备方法：

(1)取乳香、没药两味药材，采用超临界萃取法：将粉碎的药材投入超临界萃取釜中，当压力达到35MPa，温度55℃，CO₂流量为30kg/h，恒温恒压萃取3h出料，得萃取物；

(2)取剩余药材(儿茶、冰片除外)，用75％乙醇先浸泡40分钟，再加热回流提取3次，每次1时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；

(3)将以上活性成分与儿茶、冰片合在一起，打碎研匀，将以上活性成分合并，加入阿斯巴坦3.0g、甘露醇200.0g、制粒，干燥，加入硬脂酸镁3.0g，混匀，压片，即得咀嚼片1000片。

Claims (10)

1、一种中药制剂，其特征在于每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成：

血竭   11～100份    红花     99～900份    三七             11～100份

当归   20～180份    乳香(制) 53～480份    没药(制)         44～400份

土鳖虫 18～160份    方海     53～480份    骨碎补(烫，去毛) 53～480份

大黄   53～480份    儿茶     36～320份    降香             53～480份

冰片   3.5～32份。

2、权利要求1的复方制剂，其特征在于，每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成：

血竭   50份         红花     450份        三七             50份

当归   90份         乳香(制) 240份        没药(制)         200份

土鳖虫 80份         方海     240份        骨碎补(烫，去毛) 240份

大黄   240份        儿茶     160份        降香             240份

冰片   16份。

3、权利要求1或2的任何一项中药制剂，是滴丸、胶囊剂、颗粒剂、片剂、合剂、煎膏剂、贴膏剂、流浸膏剂和浸膏剂、膏药、丸剂。

4、权利要求3的中药制剂，经过对所述原料进行提取加工，得到活性成分，根据需要加入适宜的辅料制成。

5、权利要求4的中药制剂，其特征在于，所述活性成分经过以下步骤制备：

方法a：(工艺①)

(1)取乳香、没药两味药材，采用超临界萃取法：将粉碎的药材投入超临界萃取釜中，当压力达到35MPa，温度55℃，CO₂流量为15～35kg/h，恒温恒压萃取1～5h出料，得萃取物；

(2)取血竭、骨碎补药材，加水煎煮2～5次，每次0.5～3.0小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成一定体积，用6～15倍量60～95％乙醇搅匀，静置，滤过，滤液减压浓缩成稠浸膏，备用；

(3)取剩余药材(儿茶、冰片除外)，用50～85％乙醇先浸泡30～90分钟，再加热回流提取2～5次，每次0.5～3小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用。

以上活性成分与儿茶、冰片合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。

方法b：(工艺②)

(1)乳香、没药两味药材处理同上；

(2)取剩余药材(儿茶、冰片除外)，用50～85％乙醇先浸泡30～90分钟，再加热回流提取2～5次，每次0.5～3小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；

(3)以上活性成分与儿茶、冰片合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。

6、权利要求5的中药制剂，其特征在于：

所述滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，所述辅料为分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，选自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物。

其制备方法是：将药物活性成分与适宜辅料于60～115℃混合均匀后，调节滴头大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂滴制而成，冷却剂温度为-10～5℃。

7、权利要求5的中药制剂，其特征在于：

所述软胶囊，其内容物由活性成分和适当的基质组成，其中每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基质选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、动物油等其中的一种或几种。

其制备方法是：将药物活性成分与适宜辅料混合均匀，得到均匀的混悬液和/或溶液，调节内容物重量，压制，干燥即可。

8、权利要求5的中药制剂，其特征在于：

所述颗粒剂的制备步骤如下：将上述所得提取物，加入一定量的填充剂、矫味剂、润滑剂，制粒，即得颗粒；

咀嚼片的制备方法如下：将上述所得提取物，加入一定量的填充剂、矫味剂、润滑剂，制粒，干燥，压片，即得咀嚼片。

9、权利要求8的中药制剂，其特征在于：

所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；

所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物；

适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。

10、权利要求1～9任何一项中药制剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：

对所述中药原料进行提取加工，得到活性成分，加入适宜的辅料制成；其中所述活性成分经过以下步骤制备：

方法a：(工艺①)

(1)取乳香、没药两味药材，采用超临界萃取法：将粉碎的药材投入超临界萃取釜中，当压力达到35MPa，温度55℃，CO₂流量为15～35kg/h，恒温恒压萃取1～5h出料，得萃取物；

(2)取血竭、骨碎补药材，加水煎煮2～5次，每次0.5～3.0小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成一定体积，用6～15倍量60～95％乙醇搅匀，静置，滤过，滤液减压浓缩成稠浸膏，备用；

(3)取剩余药材(儿茶、冰片除外)，用50～85％乙醇先浸泡30～90分钟，再加热回流提取2～5次，每次0.5～3小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用。

以上活性成分与儿茶、冰片合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。

方法b：(工艺②)

(1)乳香、没药两味药材处理同上；

(2)取剩余药材(儿茶、冰片除外)，用50～85％乙醇先浸泡30～90分钟，再加热回流提取2～5次，每次0.5～3小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；

(3)以上活性成分与儿茶、冰片合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。

所述滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，所述辅料为分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，选自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物。

其制备方法是：将药物活性成分与适宜辅料于60～115℃混合均匀后，调节滴头大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂滴制而成，冷却剂温度为-10～5℃。

所述软胶囊，其内容物由活性成分和适当的基质组成，其中每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基质选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、动物油等其中的一种或几种。

其制备方法是：将药物活性成分与适宜辅料混合，得到均匀的混悬液和/或溶液，调节内容物重量，压制，干燥即可。