CN107744571B - 一种改善血管内皮功能障碍的药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种治疗高血压的药物组合物，它是由天麻、钩藤、莲子心、黄芩为原料药制备而成的制剂，其中，天麻、钩藤、莲子心、黄芩的重量比为12:10:6:5。本发明药物组合物具有显著的舒张血管的作用，能有效改善血管内皮功能障碍，获得预料不到的效果，为临床治疗高血压提供了一种新选择，具有良好的市场应用前景。

Description

一种改善血管内皮功能障碍的药物组合物及其制备方法和 用途
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及一种改善血管内皮功能障碍的药物组合物及其制备方法和用途。
背景技术
高血压为当今世界最常见的心血管疾病之一，影响着我国约16％人口的生活；在我国40岁以上人群的死亡原因中位列第一位和第三位的分别是心脏病和脑血管，而高血压是引起这两种疾病的第一危险因素。
血管内皮由介于血流和血管壁组织之间的血管内皮细胞组成，其不仅是血液和血管壁之间的选择性渗透屏障，更是一个调节血管张力和结构基础的自我平衡器官。血管内皮具有维持血管张力的功能，当血管内皮受到刺激后血管舒张反应下降时，将导致血管内皮功能障碍。众多的研究证据表明血管内皮功能障碍与高血压密切相关、互为因果。故，通过增强血管舒张反应将有效改善血管内皮功能障碍，从而有助于治疗高血压。
申请号：201611193386.8，发明名称：一种控制血压和保护血管的药物组合物及其制备方法和用途的专利申请公开了一种治疗高血压的药物组合物，它是采用下列重量配比的原料药制成的：天麻10-30份、钩藤10-20份、莲子心5-15份、黄芩5-15份，该药物组合物能改善血管重构，抑制高血压所致的损伤，具有明显的抗高血压和保护血管的作用。
发明内容
本发明提供了一种新的改善血管内皮功能障碍的药物组合物及其制备方法和用途。
本发明提供了一种治疗高血压的药物组合物，它是由天麻、钩藤、莲子心、黄芩为原料药制备而成的制剂，其中：天麻、钩藤、莲子心、黄芩的重量比为12∶10∶6∶5。
其中，所述组合物是以天麻、钩藤、莲子心和黄芩的原料药、水提物或者有机溶剂提取物为有效成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
其中，所述制剂为口服制剂。
其中，所述制剂为汤剂、口服液、颗粒剂、胶囊剂、散剂、丸剂、片剂。
本发明还提供前述的药物组合物的制备方法，它包含如下步骤：
(1)按照天麻、钩藤、莲子心、黄芩的重量比为12∶10∶6∶5的配制比例，称取各原料药；
(2)原料药直接打粉，或将原料药加水煎煮或有机溶剂提取，提取液浓缩，再加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的制剂。
本发明还提供前述的药物组合物在制备治疗高血压的药物中的用途。
本发明最后提供前述的药物组合物在制备改善内皮功能障碍的药物中的用途。
一直以来，中药功效是中药应用的主要依据。而在影响中药功效的诸多因素中，剂量的多寡尤为重要，也是历代医家学术思想传承的关键所在，因此，自古就有“中医不传之秘在量上，中医治病的巧处在量上”的说法。中药剂量与功效的密切关系在张仲景典籍中体现最有代表性。《伤寒论》和《金匮要略》准确地把握中药剂量与功效的内在规律，使其随剂量的增大恰到好处的发挥其功效。
天麻、钩藤、莲子心、黄芩组合而成的配方具有舒张血管的作用，其中，本发明药物组合物提供的配制比例(12∶10∶6∶5)的效果尤为显著，比现有技术(申请号为201611193386.8的专利申请)公开的最佳配制比例(2∶2∶1∶1)的舒血管效果提高了约38％，能有效改善血管内皮功能障碍，获得了预料不到的效果，为临床治疗高血压提供了一种新选择，具有良好的市场应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1：本发明药物组合物和对照组配方对静息状态下血管环张力的影响(n＝6)；
图2：本发明药物组合物和对照组配方对NE预收缩血管环张力的影响(n＝6)。
具体实施方式
实施例1本发明药物组合物的制备
取天麻1.2kg，钩藤1kg，莲子心0.6kg，黄芩0.5kg，共3.3kg，磨碎后将称量后的药物混合，加入10倍量水浸泡0.5h，水煎煮1h，共提取2次，过滤，合并滤液，减压浓缩至稠膏，减压干燥10小时，粉碎，即得。
实施例2本发明药物组合物的制备
取天麻1.2kg，钩藤1kg，莲子心0.6kg，黄芩0.5kg，共3.3kg，磨碎后将称量后的药物混合，加入10倍量水浸泡0.5h，水煎煮1h，共提取2次，过滤，合并滤液，减压浓缩成浸膏，加入淀粉制粒、整粒、压片，即得片剂。
实施例3本发明药物组合物的制备
取天麻1.2kg，钩藤1kg，莲子心0.6kg，黄芩0.5kg，共3.3kg，磨碎后将称量后的药物混合，加入10倍量水浸泡0.5h，水煎煮1h，共提取2次，过滤，合并滤液，减压浓缩至稠膏，减压干燥10小时，粉碎，加入辅料，混匀，分装，即得胶囊剂。
实施例4本发明药物组合物的制备
取天麻1.2kg，钩藤1kg，莲子心0.6kg，黄芩0.5kg，共3.3kg，磨碎后将称量后的药物混合，加入10倍量水浸泡0.5h，水煎煮1h，共提取2次，过滤，合并滤液，过滤，即得汤剂。
实施例5本发明药物组合物的制备
取天麻1.2kg，钩藤1kg，莲子心0.6kg，黄芩0.5kg，共3.3kg，磨碎后将称量后的药物混合，加入10倍量水浸泡0.5h，水煎煮1h，共提取2次，过滤，合并滤液，浓缩，灌封，灭菌，即得口服液。
以下通过具体药效学实验证明本发明的有益效果：
试验例1 本发明药物组合物改善血管内皮功能障碍的验证
1实验材料
1.1实验动物
健康SPF级雄性Wistar大鼠，体质量200±20g，均由上海斯莱克实验动物有限责任公司提供(许可证号：SCXK(沪)2012-0002)。置SPF级实验室中正常喂养，恒温、恒湿、12h光照/天，适应性喂养1周后，进行后续试验。
1.2实验药物及主要试剂
天麻、钩藤、莲子心、黄芩药材购于福建中医药大学附属第三人民医院；戊巴比妥钠(上海化学试剂进出口公司)；重酒石酸去甲肾上腺素(NE)(Sigma美国)；K-H缓冲液(1L)由NaCl 115.0g，KCl 4.7g，CaCl 222.5g，MgCl 21.2g，NaHCO 325.0g，KH2PO 41.2g和葡萄糖10.0g组成(现配，均为国产分析纯)。
1.3实验主要仪器
HV1403离体组织器官恒温灌流系统(成都泰盟科技有限公司)；JH-2肌张力换能器(北京航天医学工程研究所)；BL-420S生物机能实验系统(成都泰盟科技有限公司)；HW-500型超级恒温水浴(成都泰盟科技有限公司)。
2实验方法
2.1药物制备
对照组药物组合物：按2∶2∶1∶1的比例，取天麻1kg，钩藤1kg，莲子心0.5kg，黄芩0.5kg，共3kg，磨碎后将称量后的药物混合，加入10倍量水浸泡0.5h，水煎煮1h，共提取2次，过滤，合并滤液，减压浓缩至稠膏，减压干燥10小时，粉碎，即得。
本发明药物组合物：按12∶10∶6∶5的比例，取天麻1.2kg，钩藤1kg，莲子心0.6kg，黄芩0.5kg，共3.3kg，磨碎后将称量后的药物混合，加入10倍量水浸泡0.5h，水煎煮1h，共提取2次，过滤，合并滤液，减压浓缩至稠膏，减压干燥10小时，粉碎，即得。
2.2大鼠胸主动脉环制备
取Wistar大鼠，给予2％戊巴比妥钠麻醉后，腹主动脉采血处死后，迅速开胸分离胸主动脉，置于4℃含95％O2和5％CO2预饱和K-H溶液中，固定血管环两端，剔净血管周围的脂肪组织及结缔组织，剪成长度约3-4mm的血管环。取两根不锈钢微型三角挂钩从血管环管腔穿过后固定，水平悬挂于20ml浴漕内，连接张力转换器，使用BL－420S生物机能实验系统记录血管环的张力。浴漕内持续通入95％O2和5％CO2，缓慢调节血管环张力至2g，37℃下稳定1h，期间每20min换液1次。
2.3本发明药物组合物对血管环的直接作用
取大鼠胸主动脉血管环，随机分为空白组、给药组(对照组和本发明药物组合物组)。以累积加药法，每隔30min加入药物，使浴槽内药物的浓度递增达到0.25、0.5、0.75和1mg/mL，对照组加入等量的生理盐水。同时，记录血管环张力值的变化情况，观察不同配方药物对血管环张力的影响。
2.4本发明药物组合物对NE预收缩血管环张力的影响
取大鼠的胸主动脉血管环，随机分为空白组、给药组(对照组和本发明药物组合物组)。空白组和给药组用1x10-6mol/L NE预收缩血管环达稳定后，给药组采取累积加药法，每隔30min加入药物，使浴槽内药物的浓度递增达到0.25、0.5、0.75和1mg/mL，对照组加入等量的生理盐水。同时，记录血管环张力值的变化情况，观察不同配方药物对NE(1x10-6mol/L)预收缩的胸主动脉环张力的影响。
2.5统计学分析
实验数据以平均值±标准差
Figure BDA0001442982160000041
表示，用SPSS 18软件进行统计学分析，实验数据采用单因素方差分析，P＜0.05视为有统计学意义。
3结果
3.1不同配方药物对基础状态胸主动脉血管环张力的影响
对照组和本发明药物组合物组对血管环的张力并无明显改变，与空白组比较无显著差异，结果表明，本发明药物组合物不会影响胸主动脉血管环的静息张力，结果见图1。
3.2不同配方药物对NE预收缩血管环张力的影响
NE(1x10-6mol/L)预收缩血管环后，累计加入对照组和本发明药物组合物可引起血管环浓度依赖性舒张。对照组和本发明药物组合物对去甲肾上腺素引起的血管收缩具有舒张作用，对照组和空白组比较，具有显著性差异(P＜0.05)；本发明药物组合物和空白组比较，具有显著性差异(P＜0.01)，且浓度越高，舒张作用越明显。与对照组相比，本发明药物组合物对去甲肾上腺素引起的血管收缩具有舒张作用提高，而且具有显著差异(P＜0.05)。
在去甲肾上腺素体系下，对照组对血管的最大舒张力达50.03±9.77％，本发明药物组合物对血管的最大舒张力达69.43±7.28％，结果见图2。相比于对照组，本发明药物组合物对血管的最大舒张力提高了38％左右，具有预料不到的效果。
4讨论
研究数据表明，血压的增高，会导致主动脉的僵硬度和体重指数增加。而主动脉的张力、膨胀性、僵硬度指数的增加又可作为预测收缩压、舒张压和脉压增高的指标，因此主动脉僵硬度增加是预示血压增高的重要决定因素。长期的压力负荷过大可引起血管壁张力持续增高，一方面引起主动脉发生外向肥厚性重构；另一方面导致各种细胞因子变化从而引起血管舒张功能异常。而大动脉是血液流通的主要管道，其管壁肥厚会导致血管的扩张性下降、僵硬度增加，最终影响血管的正常功能。因此，舒张血管，改善高血压进程中的大动脉的损伤是评价抗高血压药物的主要疗效指标之一。
药物的配伍影响着方剂的药效，天麻、钩藤、莲子心、黄芩组合而成的配方具有舒张血管的作用，对照组将上述四味药按2∶2∶1∶1的比例配制而成，本发明药物组合物按12∶10∶6∶5的比例配制而成，两个配方的组成药物完全相同，配伍剂量不同，实验结果表明，本发明药物组合物的舒张血管的作用明显优于对照组，因此药物的配伍剂量对方剂的药效起着至关重要的作用。
本研究结果显示，对照组和本发明药物组合物能显著舒张NE诱导的大鼠胸主动脉血管环的收缩，本发明药物组合物更具有明显的舒张血管的作用，提高幅度显著。
综上，天麻、钩藤、莲子心、黄芩组合而成的配方具有舒张血管的作用，其中，本发明药物组合物提供的配制比例(12∶10∶6∶5)的效果尤为显著，比目前公开的最佳配制比例(2∶2∶1∶1)的舒血管效果提高了38％左右，能有效改善血管内皮功能障碍，获得了预料不到的效果，为临床治疗高血压提供了一种新选择，具有良好的市场应用前景。

Claims (7)

1.一种治疗高血压的药物组合物，它是由天麻、钩藤、莲子心、黄芩为原料药制备而成的制剂，其中：天麻、钩藤、莲子心、黄芩的重量比为12:10:6:5。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述组合物是以天麻、钩藤、莲子心和黄芩的原料药、水提物或者有机溶剂提取物为有效成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：所述制剂为口服制剂。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于：所述制剂为汤剂、口服液、颗粒剂、胶囊剂、散剂、丸剂、片剂。
5.权利要求1-4任意一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于：它包含如下步骤：
（1）按照天麻、钩藤、莲子心、黄芩的重量比为12:10:6:5的配制比例，称取各原料药；
（2）原料药直接打粉，或将原料药加水煎煮或有机溶剂提取，提取液浓缩，再加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的制剂。
6.权利要求1-4任意一项所述的药物组合物在制备治疗高血压的药物中的用途。
7.权利要求1-4任意一项所述的药物组合物在制备改善血管内皮功能障碍的药物中的用途。
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