CN102727730B - 治疗男性不育的复方中药制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明的技术方案是：治疗男性不育的复方中药，包括以下重量份数的组份制成：金樱子50～90、韭菜子15～45、五味子20～60、车前子20～60、枸杞子20～60、菟丝子20～60、覆盆子20～60、巴戟天14～40、黄柏14～40、知母14～40、人参6～12和当归14～40。本发明还公开治疗男性不育的复方中药的制备方法。本发明有如下优点：全方具有益肾助阳、滋阴填精之功效，适用于肾阴亏虚、肾阳不足的男性不育症。通过临床研究及长期临床使用，未发现本品有明显的毒副作用，可长期使用。

Description

治疗男性不育的复方中药制剂及其制备方法

【技术领域】

本发明涉及中药技术领域，具体为一种以多种植物中草药为原料，配伍制成治疗男性不育中的无精、少精、弱精等症状的生精强精、改善精液质量的治疗男性不育的复方中药制剂及其制备方法。

【背景技术】

近年来，男性不育症发病率逐步上升，世界范围内约有15%-20%的育龄夫妇不能生育，其中男方的因素约占50%。且近半个世纪以来，由于环境、心理、社会等因素的影响，男性精子的数量和质量出现了明显下降的趋势，男性生殖健康正受到严重威胁。因此，提高精液质量、治疗男性不育成为了亟需解决的问题。现有治疗男性不育症中医多用生精药物配方，西医多施以雄性激素之类的药物治疗，治疗效果欠佳。在过去的临床实践中，中医药已被证明可以显著改善精液质量。

中药在治疗男性不育症方面有着十分悠久的历史，早在汉代张仲景的《金匮要略血痹虚劳病篇》就有“男子脉浮而涩，为无子，精气清冷”的记载。明代对男子不育的病因、病机论述也亦较为深刻，在治疗上创制了不少有效的专方专药：如《景岳全书·妇人规》所载“赞育丹”直至目前仍有着很高的实用价值。中医学认为，肾为先天之脏，生殖之本，主藏精，若先天禀赋之足，或肾气不足，命门火衰，无力生成种之真精者，其“精气清冷”则无子。现代医学真性无精子症，当属此种类型。若气滞血阏或疾温阻滞，精空可梗塞不通，阴精不能由精室排出，亦可导致“精气清冷”而无子。现代医学假性无精子症，当属此种类型。

提高精液质量、治疗男性不育的方剂有五子衍宗丸，祛阏生精汤等。五子衍宗口服液出自于中医经典生精名方“五子衍宗丸”，多年来应用于临床被证明有一定的疗效，但是具有局限性，对肾阴亏虚、肾阳不足的男性不育症没有效果。

【发明内容】

本发明的目的是针对以上所述男性不育症发病率逐步上升，男性精子的数量和质量出现了明显下降的趋势，男性生殖健康正受到严重威胁，且现有药物治疗效果不佳的不足，提供一种从我国中医药宝库中筛选出的补肾、滋阴壮阳的药物，用于肾阳不足所致腰膝酥软、神疲乏力、无精、少精、弱精等而不能生育等症状具有显著疗效的治疗男性不育的复方中药制剂及其制备方法。

本发明另一目的是提供一种治疗男性不育的复方中药制剂的制备方法。

为达到上述目的，本发明的技术方案是：治疗男性不育的复方中药制剂，包括以下重量份数的组份制成：金樱子50～90、韭菜子15～45、五味子20～60、车前子20～60、枸杞子20～60、菟丝子20～60、覆盆子20～60、巴戟天14～40、黄柏14～40、知母14～40、人参6～12和当归14～40。

优选的，所述治疗男性不育的复方中药制剂包括以下重量份数的组份制成：金樱子60～80、韭菜子20～40、五味子30～50、车前子30～50、枸杞子30～50、菟丝子30～50、覆盆子30～50、巴戟天20～34、黄柏20～34、知母20～34、人参8～10和当归20～34。

优选的，所述治疗男性不育的复方中药制剂包括以下重量份数的组份制成：金樱子70、韭菜子30、五味子40、车前子40、枸杞子40、菟丝子40、覆盆子40、巴戟天27、黄柏27、知母27、人参9和当归27。

治疗男性不育的复方中药制剂的制备方法，其包括的步骤如下：

(1)取上述重量份数的韭菜子、车前子、枸杞子、菟丝子、覆盆子加水煎煮二次，第一次加入其重量6～8倍量的水，煎煮1.5小时，第二次加其重量水5～7倍量水，煎煮1小时，滤过，合并滤液，静置，滤过；

(2)将上述重量份数的金樱子粉碎成颗粒状，与其余六味中药（五味子、巴戟天、黄柏、知母、人参和当归）合并，加水煎煮二次，每次2小时，第一次加其重量7～9倍量水，浸泡2小时后煎煮3-5个小时，第二次加其重量5～7倍量水，分取滤液，滤过；

(3)将上述两滤液合并，加热浓缩至在60～65℃下相对密度为1.09～1.12，冷却，加乙醇沉淀，使乙醇的体积比量达65%；

(4)冷藏，放置过夜，离心，取上清液回收乙醇并浓缩至在40～45℃相对密度为1.0～1.1。

(5)将蜂蜜等适量辅料用蒸馏水溶解，加入上述浓缩液中，搅匀，加水搅匀，分装，灭菌。

（6）将适量辅料加入上述浓缩液中，可以制成口服液、药丸、胶囊等以便于患者的使用。

而本复方中药制剂在“五子衍宗丸”的基础上，加上了金樱子、韭菜子、人参、巴戟天等中药，其中金樱子有固精止泻的功效；韭菜子可以温补肝肾，壮阳固精；巴戟天辛甘性温，有补肾温阳的作用。与原方相比，该方益肾助阳、滋阴填精之功效更佳，更加适用于肾阴亏虚、肾阳不足的男性不育症。本复方中药制剂为国家保护新药，按照中医药学理论，合理配伍，通过临床研究及长期临床使用，证实在提高前向运动精子比例及前向运动精子总数方面效果显著，对治疗男性无精、少精、弱精、提高精液质量、增加临床妊娠率，治疗男性不育症有显著效果；临床观察未发现本品有明显的毒副作用，可长期服用。

与现有技术相比，本发明有如下优点：

本发明在“五子衍宗丸”的基础上，加上了金樱子、韭菜子、人参、巴戟天等中药，按照中医药学理论，合理配伍，用高科技手段精制而成。以上配方中金樱子味酸、甘，性平，归肾、膀胱、大肠经，有固精止泻的功效；韭菜子味辛、甘，性温，归肾、肝经，可以温补肝肾，壮阳固精；莬丝子味甘、辛，性平，入肝、肾经，有补肾益精的功效；枸杞子甘平，归肝肾经，具有滋阴补肾填精的功效；覆盆子味甘酸性平，归肝肾经，有补肾滋阴填精固涩的功效；巴戟天辛甘性温，入肝肾经，有补肾温阳的作用。与原方相比，全方具有益肾助阳、滋阴填精之功效，适用于肾阴亏虚、肾阳不足的男性不育症。通过临床研究及长期临床使用，未发现本品有明显的毒副作用，可长期使用。

【具体实施方式】

以下结合具体实施例对本发明进行详细的说明，

实施例1

治疗男性不育的复方中药制剂，由以下重量份数的组份制成：金樱子55、韭菜子17、五味子22、车前子22、枸杞子22、菟丝子22、覆盆子22、巴戟天16、黄柏16、知母16、人参7和当归16。

实施例2

治疗男性不育的复方中药制剂，由以下重量份数的组份制成：金樱子85、韭菜子43、五味子55、车前子55、枸杞子55、菟丝子55、覆盆子55、巴戟天36、黄柏36、知母36、人参11和当归36。

实施例3

治疗男性不育的复方中药制剂，由以下重量份数的组份制成：金樱子65、韭菜子33、五味子33、车前子33、枸杞子33、菟丝子33、覆盆子33、巴戟天22、黄柏22、知母22、人参8和当归23。

实施例4

治疗男性不育的复方中药制剂，由以下重量份数的组份制成：金樱子75、韭菜子35、五味子45、车前子45、枸杞子45、菟丝子45、覆盆子45、巴戟天32、黄柏32、知母32、人参9和当归32。

实施例5

治疗男性不育的复方中药制剂，由以下重量份数的组份制成：金樱子70、韭菜子30、五味子40、车前子40、枸杞子40、菟丝子40、覆盆子40、巴戟天27、黄柏27、知母27、人参9和当归27。

以上所述治疗男性不育的复方中药口服液的制备方法，其包括的步骤如下：

(1)取上述重量份数的韭菜子、车前子、枸杞子、菟丝子、覆盆子分别加水煎煮二次，第一次加上述五种组分重量6～8倍量的水，煎煮1.5小时，第二次加上述五种组分重量5～7倍量的水，煎煮1小时，滤过，合并滤液，静置，滤过；

(2)将金樱子粉碎成颗粒状，与其余六味中药合并，分别加水煎煮二次，每次2小时，第一次加上述7味中药（金樱子、五味子、巴戟天、黄柏、知母、人参和当归）重量7～9倍量的水，浸泡2小时后煎煮2-5小时，第二次加上述7味中药重量5～7倍量的水，分取滤液，滤过；

(3)上述两滤液合并，加热浓缩至在60～65℃下相对密度为1.09～1.12，冷却，加乙醇沉淀，使乙醇的体积比量达65%；

(4)冷藏，放置过夜，离心，取上清液回收乙醇并浓缩至在40～45℃下相对密度为1.0～1.1。

(5)将蜂蜜等适量辅料用蒸馏水溶解，加入上述浓缩液中，搅匀，加水搅匀，分装，灭菌。

通过上述方法制得的改善精液质量、治疗男性不育的治疗男性不育的复方中药制剂为口服液。

用法用量：口服，一次20毫升，一日3次。

用药禁忌：1、阳气亢盛患者及高血压、糖尿病患者禁服；2、忌辛辣、生冷、油腻食物；3、感冒发热病人不宜服用；4、心脏病、肝病、肾病等慢性病患者应在医师指导下服用。

在本发明上述配方的基础上，还可以添加其它辅料，制作成药丸、胶囊等以便于患者的使用。

【药理药效实验研究】

1、对精子数及精子活力的作用

取上述实施例制得的治疗男性不育的复方中药口服液按以下给药量和体重比22.4g/kg，11.2g/kg和5.6g/kg，对小鼠灌胃给药，每日一次，连续20天，试验结果是可以可显著增加正常大鼠的精子数，但对异形率无显著影响。

2、对雄性小鼠生育力的影响

取雄性未成熟小鼠随机分5组，分别给予本发明受试制剂低(10g/kg)、中(20g/kg)、高(40g/kg)剂量及蒸馏水，每天一次连续21天，于14天后按(1：2)的比例与成熟雌鼠(20～30g未孕)合笼养7天，后将雌鼠单独养7天，次日处死检查怀孕鼠数，计算受孕百分率，结果空白对照组受孕52.8%，低剂量组75.0%，升高率42.0%；中剂量组受孕90.0%，升高率70.5%，高剂量组受孕率87.5%，升高率65.7%，男宝组受孕率80.0%，升高率51.5%。

结果表明该药物能显著提高雄性小鼠的生育力，其中中剂量组作用最明显。

3、补肾壮阳作用

①.按22.4g/kg的剂量，对小鼠灌胃给药，每日一次，连续21天，对去势后肾虚的雄性大鼠的包皮腺、精液囊等器官重量和指数有明显增加作用。

②.按22.4g/kg，16.2g/kg和8.1g/kg的剂量，对小鼠灌胃给药，每日一次，连续7天，可明显拮抗由氢化可的松引起的小鼠体重减轻和耐疲劳能力下降作用。

③.按22.4g/kg，11.2g/kg和5.6g/kg的剂量，对小鼠灌胃给药，每日一次，连续21天，能明显提高去势大鼠阴茎对外部刺激的兴奋性，在局部微量电刺激作用下，动物阴茎勃起潜伏期有缩短趋势。

④.按22.4g/kg的剂量，对小鼠灌胃给药，每日一次，连续21天，能显著提高血清中睾丸酮及雌二醇水平。

4、扶正固本作用

按32.4g/kg、16.2g/kg和8.1g/kg的剂量，对小鼠灌胃给药，每日一次，连续7天，可明显延长小鼠游泳时间，受试制剂32.4g/kg和16.2g/kg每日一次，连续7天，可明显提高小鼠常压耐缺氧能力。

5、对免疫系统的作用

按32.4g/kg，16.2g/kg和8.1g/kg剂量，对小鼠灌胃给药，每日一次，连续7天，能显著提高小鼠网状内皮系统吞噬功能，同时，按上剂量连续给药21天，能明显增加小鼠脾、胸腺等器官重量和脏器系数。

6、对中枢神经的作用

按32.4g/kg，16.2g/kg和8.1g/kg剂量，对小鼠灌胃给药，每日一次，连续14天，可明显减少小鼠自发活动和增加戊巴比妥钠诱导的小鼠入睡百分率(P分别＜0.05和0.01)。

【治疗男性不育症临床研究】

1、经海南省人民医院、海南省中医院、海南医学院附属医院三家医院应用本发明口服液治疗肾阳虚型男性不育共观察了56例，治愈1例，显效20例，有效21例，无效14例，总有效率为80.4%；对肾阳虚证临床症状性欲淡漠、阳痿早泄、射精无力、腰膝酥软、精神萎靡、畏寒、小便清长等有较好的疗效；可明显提高不育患者精液的精子密度和精子存活率。治疗前后对比分析、统计学处理，差异有显著性意义。

2、中日友好医院、上海交通大学医学院附属仁济医院、广州中医药大学第一附属医院三家医院采用随机、对照、多中心试验设计方法进行了为期近一年的临床试验。试验组口服本发明口服液，对照组口服五子衍宗口服液，疗程均为3个月。本研究进行了160例的临床疗效观察，统计学上属于大样本的研究。其中中日友好医院试验组、对照组分别为38例、22例，无一例脱落；上海交通大学医学院附属仁济医院试验组、对照组分别为30例、20例；广州中医药大学第一附属医院试验组、对照组分别为30例、20例。试验结果表明，治疗3个月后，本发明口服液与五子衍宗口服液均能明显提高男性不育症患者的精子浓度、精子总数、前向运动精子比例、前向运动精子总数、精子总活力、正常形态精子比例，均能改善肾阴亏虚、肾阳不足的临床症状。但两种药物相比，本发明口服液在提高前向运动精子比例、前向运动精子总数、精子总活力方面，均显著高于对照组，效果更佳。第5版《WHO人类精液检查与处理实验室手册》强调，前向运动精子比例及数目与妊娠结局具有很大的相关性，认为该指标在精液参数中的意义最大。七子填精口服液的临床总有效率高于五子衍口服液，主要就是因为该药能更好的提高前向运动精子比例及前向运动精子总数。在主要疗效指标，即临床妊娠、显效、有效的比例方面，本发明口服液的总有效率(81.44%)，有效率显著高于对照组五子衍宗口服液的总有效率(66.67%)。在次要疗效指标方面，两药均能明显改善腰膝酸软，头晕耳鸣，畏寒肢冷或五心烦热，口燥咽干等症状。

综上所述，本发明口服液能显著提高男性不育患者的精子浓度、精子总数、前向运动精子比例、前向运动精子总数、精子总活力、正常形态精子比例，并且能改善肾阴不足、肾阳亏虚的临床症状。在提高前向运动精子比例、前向运动精子总数方面，增加临床妊娠率方面效果更佳。

总之，本发明口服液治疗男性不育症安全有效，值得在男性不育人群中大力推广！

【安全性实验与临床安全性评价】

一、毒理学试验

1、急性毒性试验

(1)小鼠连续一次灌胃给予受试制剂278g(生药)/kg，在试验期内未见动物死亡，可确定其小鼠一次给药的最大耐受量为278g(生药)/kg，相当于临床提供人日用量的133倍(以每人60kg体重计，每次20ml，每日三次，每毫升含生药2.085g，人日用量为125.1g，计2.085g/kg/日)。

(2)大鼠一次灌胃给予受试制剂208.5g/kg，试验期内无动物死亡其最大耐受量为208.5g/kg，相当于临床提供人日用量的100倍。

2、长期毒性试验

由于受试制剂LD₅₀未能测出，大鼠长期毒性试验设置高(120g/kg)、低(60g/kg)二个剂量给大鼠连续灌胃给药9周，与对照组蒸馏水比较，未见动物出现一般临床症状、体重增长、血液学、血液生化学检查的各项指标、有关脏器系统和病理组织的毒性改变。停药2周后，留存动物上述相同项目检查也未见该受试药的迟缓性毒性。说明受试制剂经口服连续给药在大鼠体内无明显毒性作用的靶器官，表明受试制剂长期服用，毒性小，同时，也无停药后的动物迟缓性毒性。

二、临床安全性评价

1、本发明口服液在临床试验期间，所有观察对象均未出现与用药有关的不良事件，所有受试者治疗前后均做血常规、尿常规、肝肾功、心电图检查，治疗前后均属正常，未出现有临床意义的改变。表明七子填精口服液临床应用是安全的，能长期安全使用。

以上所述者，仅为本发明的较佳实施例而已，当不能以此限定本发明实施的范围，即大凡依本发明申请专利范围及新型说明内容所作的简单的等效变化与修饰，皆仍属本发明专利涵盖的范围内。

Claims (5)

1.治疗男性不育的复方中药制剂，其特征在于：包括以下重量份数的组份制成：金樱子 50～90、韭菜子 15～45、五味子 20～60、车前子 20～60、枸杞子 20～60、菟丝子 20～60、覆盆子 20～60、巴戟天 14～40、黄柏 14～40、知母 14～40、人参 6～12和当归 14～40。

2.如权利要求1所述的治疗男性不育的复方中药制剂，其特征在于，包括以下重量份数的组份制成：金樱子 60～80、韭菜子 20～40、五味子 30～50、车前子 30～50、枸杞子 30～50、菟丝子 30～50、覆盆子 30～50、巴戟天 20～34、黄柏 20～34、知母 20～34、人参 8～10和当归 20～34。

3.如权利要求1所述的治疗男性不育的复方中药制剂，其特征在于，包括以下重量份数的组份制成：金樱子70、韭菜子30、五味子40、车前子40、枸杞子40、菟丝子40、覆盆子40、巴戟天27、黄柏27、知母27、人参9和当归27。

4.如权利要求1、2或者3所述的治疗男性不育的复方中药制剂的制备方法，其特征在于，包括的步骤如下：

(1)取上述重量份数的韭菜子、车前子、枸杞子、菟丝子、覆盆子加水煎煮，静置，滤过；

(2)将上述重量份数的金樱子粉碎成颗粒状，与五味子、巴戟天、黄柏、知母、人参和当归合并，加水煎煮，滤过；

(3)将上述两滤液合并，浓缩至在60～65℃下相对密度为1.09～1.12，冷却，加乙醇沉淀；

(4)冷藏，放置过夜，离心分离，取上清液回收乙醇并浓缩至在40～45℃相对密度为1.0～1.1。

5.如权利要求4所述的治疗男性不育的复方中药制剂的制备方法，其特征在于，所述(1)步骤中分别加水煎煮二次，第一次加入其重量6～8倍量的水，煎煮1.5小时，第二次加其重量5～7倍量的水，煎煮1小时，滤过，合并滤液，静置，滤过。