CN1245970C - 丹参酮iia用于制备预防和治疗动脉粥样硬化的药物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及丹参酮IIA在制备用于预防和治疗动脉粥样硬化，及与动脉粥样硬化相关疾病的药物中的应用。实验证明，丹参酮IIA可用于降低胆固醇在动脉血管壁的沉积，避免形成粥样斑块，防止动脉硬化。丹参酮IIA的化学结构式如式I所示。
Description
技术领域
本发明涉及丹参提取物中单一成分的丹参酮IIA的医药新用途。具体涉及丹参酮IIA用于制备预防和治疗动脉粥样硬化及与动脉粥样硬化相关疾病药物的用途。
技术背景
动脉粥样硬化是一种与脂质代谢障碍有关的全身性疾病，其病变特点是血液中的脂质体，特别是其中的胆固醇在动脉血管壁内膜沉积形成粥样斑块，导致动脉硬化。动脉粥样硬化发生于心、脑等重要器官时，将引起组织缺血性改变，造成严重后果，例如心绞痛、心肌梗死、脑梗死、肾组织梗死和四肢动脉坏疽等，是当今严重危害人类健康的常见病(药理学，李玉玲主编，人民卫生出版社，2000年，p 82-88)。
动脉粥样硬化的病因十分复杂，发病机制也尚未完全明白。目前已经明确与动脉粥样硬化有关的因数包括：
1.高血脂症：由于病变或饮食原因引起血脂过高，特别是低密度脂蛋白LDL含量过高(含胆固醇最多，且脂蛋白分子较小，容易进入血管壁内膜)，容易造成胆固醇在动脉血管壁内膜的沉积。
2.高血压：高血压症病人血管壁容易损伤，有利于脂蛋白质进入血管壁内膜，引起胆固醇在动脉血管壁内膜的沉积。
3.糖尿病：高血糖可导致高血脂，有利于LDL进入血管壁内膜。
由此可见，血液中高胆固醇浓度及其在动脉血管壁内膜沉积是引起动脉粥样硬化的最主要病因。目前治疗动脉粥样硬化的药物主要是通过降低胆固醇的生物合成或加快胆固醇的分解，减少血液中胆固醇的浓度。例如：利贝特(Lifibrate)的作用是减少胆固醇的合成，新伐他汀(Simvastatin)和消胆胺脂(Colestyramine)的作用是促进胆固醇的分解。由于这类药物主要是通过影响体内代谢活动而实现的，因此都有显著的副作用。而且，治疗效果也不理想，一般降低胆固醇沉积率为30％以下[药物，王汝龙，原正平主编，化学工业出版社，第三版(1999年)，p 544-559]。
丹参是唇形科植物丹参(Salvia miltiorrhiza Bunge)的干燥根及根茎，性苦、微寒，归心、肝经。作为传统中药，在临床方药中被广泛应用。主要用于祛瘀止痛，活血通经，清心除烦等。丹参酮IIA(tanshinone IIA)是丹参主要成分之一[Okumura，Y.，et al.，Bull.Chem.Soc.(Japan)1961，34，895]。到目前为止，还没有关于用单一成分的丹参酮IIA来预防和治疗动脉粥样硬化的报导。
发明内容
本发明的目的是提供一种如式1所示的丹参酮IIA或它的药学组合物在制造用于预防和治疗因胆固醇在动脉血管壁内壁的沉积造成的动脉粥样硬化，及与动脉粥样硬化相关疾病的药物中的应用。
本发明人经研究发现，从丹参中提取的丹参酮IIA能够进入血液中，通过与胆固醇的竞争作用，减少和清除胆固醇在血管壁内膜的沉积，避免形成粥样斑块，显示丹参酮IIA具有预防和治疗动脉粥样硬化，及与动脉粥样硬化相关疾病的良好前景。
本发明是根据丹参酮IIA具有能够与胆固醇竞争动脉血管壁内膜的结合(沉积)位点的作用机制，将它用于制备预防和治疗动脉粥样硬化，及与动脉粥样硬化相关疾病的新类型药物。
本发明所说的丹参酮IIA的结构如式I所示。
式I
我们的研究表明，丹参酮IIA在结构形状，物理性质，水溶性基团与疏水性基团的性质和在分子中的分布等方面与胆固醇具有很好的相似性，通过与胆固醇的竞争作用，减少和清除胆固醇在血管壁内膜的沉积，避免形成粥样斑块，达到预防和治疗动脉粥样硬化及与动脉粥样硬化相关疾病目的。
本发明所说的丹参酮IIA可从丹参中提取，经分离和纯化制得。
本发明通过动物药理实验，确定丹参酮IIA能降低胆固醇在血管壁内膜的沉积，避免形成粥样斑块，显示可成为用于预防和治疗动脉粥样硬化及与动脉粥样硬化相关疾病的有效药物。
本发明还提供一种用于预防和治疗动脉粥样硬化的药物，其中含有式I所示的丹参酮IIA，以及与药学上可接受的辅助剂。该药物可制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、溶液、悬浮剂、乳剂的形式。该药物的给药途径可为口服、经皮、静脉或肌肉。
本发明通过动物药理实验，确定丹参酮IIA或其药学组合物的使用剂量范围是50-200mg(丹参酮IIA)/kg(体重)/天。
本发明通过动物毒理实验，确定丹参酮IIA在有效治疗剂量范围内无毒副作用，可以长期服用的药物。
以下通过实施例对本发明做进一步说明。
实施例1：丹参中丹参酮IIA的提取、分离及纯化
干燥丹参1kg，用95％乙醇抽提3次，每次24小时，抽提液减压浓缩至500mL，然后加入500mL水，用1000mL三氯甲烷分四次萃取，萃取液减压浓缩，柱层析分离，硅胶为100-200目，洗脱液为含1％-10％乙酸乙酯的石油醚/乙酸乙酯混合溶液，进行梯度洗脱。可得丹参酮IIA约0.85g。
实施例2：丹参酮IIA降低高脂血症动物模型(大鼠)动脉血管壁内膜胆固醇沉积的实验
实验用动物为成年雄性大鼠(Sprague-Dawley)48只，体重为150-200g。分正常对照组，高血脂症模型对照组、阳性药消胆胺(500mg/kg)对照组、丹参酮IIA高剂量(300mg/kg)、中剂量(100mg/kg)、低剂量(30mg/kg)给药组。除正常对照组外，其余各组均采用高胆固醇及脂类饲料喂养，连续喂养45天。
高胆固醇及脂类饲料配方：3％胆固醇，10％猪油，0.2％甲基硫氧嘧啶和88％基础饲料。
动脉血管壁胆固醇含量测定方法：异丙醇抽提，高铁-醋酸-硫酸显色法。实验结果见表1。
表1和以下各表中的降低率计算方法：降低率＝[1-(治疗组浓度-正常对照组浓度)/高血脂症模型对照组浓度-正常对照组浓度)]×100％。
表1.丹参酮IIA对高脂血症大鼠动脉血管壁胆固醇含量影响
| 组别 | 动脉管壁胆固醇含量(mg/g干重组织) | 降低率(％) |
| 正常对照组 | 2.4±1.1 | --- |
| 高血脂症模型对照组 | 8.9±2.7 | --- |
| 阳性药消胆胺对照组 | 6.6±2.1 | 35 |
| 丹参酮IIA低剂量组* | 7.6±2.8 | 20 |
| 丹参酮IIA中剂量组 | 5.9±2.2 | 47 |
| 丹参酮IIA高剂量组 | 3.9±3.5 | 77* |
*高剂量对大鼠食欲有一定影响，测定数据有较大误差。
实施例3：丹参酮IIA对高脂血症动物模型(大鼠)血清胆固醇浓度的影响
实验用动物为成年雄性大鼠(Sprague-Dawley)48只，体重为150-200g。分正常对照组，高血脂症模型对照组、阳性药消胆胺(500mg/kg)对照组、丹参酮IIA高剂量(300mg/kg)、中剂量(100mg/kg)、低剂量(30mg/kg)给药组。除正常对照组外，其余各组均采用高胆固醇及脂类饲料喂养，连续喂养45天。
高胆固醇及脂类饲料配方：3％胆固醇，10％猪油，0.2％甲基硫氧嘧啶和88％基础饲料。
血清胆固醇含量测定方法：高铁-醋酸-硫酸显色法。实验结果见表2。
本实验结果显示，丹参酮IIA基本上不影响胆固醇的代谢作用。表明丹参酮IIA降低动脉血管壁内膜胆固醇沉积是通过一种新的作用机制，即竞争机制而实现的。
表2.丹参酮IIA对高脂血症大鼠血清胆固醇浓度的影响
| 组别 | 血清胆固醇浓度(mg/dL) | 降低率(％) |
| 正常对照组 | 37.5±10.8 | --- |
| 高血脂症模型对照组 | 574.6±95.3 | --- |
| 阳性药消胆胺对照组 | 379.2±88.5 | 37 |
| 丹参酮IIA低剂量组 | 564.7±91.8 | 降低不明显 |
| 丹参酮IIA中剂量组 | 552.8±84.6 | 降低不明显 |
| 丹参酮IIA高剂量组 | 418.9±104.7 | 29* |
*高剂量对大鼠食欲有一定影响，测定数据有较大误差。
实施例4：丹参酮IIA降低高脂血症动物模型(兔)动脉血管壁内膜胆固醇沉积的实验
实验用动物为健康普通级新西兰兔36只，雌雄各半，体重为2.0-2.5kg。分正常对照组，高血脂症模型对照组、阳性药消胆胺(500mg/kg)对照组、丹参酮IIA高剂量(300mg/kg)、中剂量(100mg/kg)、低剂量(30mg/kg)给药组。除正常对照组外，其余各组均采用高胆固醇及脂类饲料喂养，连续喂养45天。
高胆固醇及脂类饲料配方：3％胆固醇，10％猪油，0.2％甲基硫氧嘧啶和88％基础饲料。
动脉血管壁胆固醇含量测定方法：异丙醇抽提，高铁-醋酸-硫酸显色法。实验结果见表3。
表3.丹参酮IIA对高脂血症家兔动脉血管壁胆固醇含量影响
| 组别 | 动脉管壁胆固醇含量(mg/g干重组织) | 降低率(％) |
| 正常对照组 | 1.8±0.7 | --- |
| 高血脂症模型对照组 | 7.2±2.3 | --- |
| 阳性药消胆胺对照组 | 5.1±1.8 | 39 |
| 丹参酮IIA低剂量组 | 6.0±3.1 | 33 |
| 丹参酮IIA中剂量组 | 3.8±2.0 | 63 |
| 丹参酮IIA高剂量组 | 3.3±1.6 | 73* |
*高剂量对大鼠食欲有一定影响，测定数据有较大误差。
实施例5：丹参酮IIA对高脂血症动物模型(兔)血清胆固醇浓度的影响
实验用动物为健康普通级新西兰兔36只，雌雄各半，体重为2.0-2.5kg。分正常对照组，高血脂症模型对照组、阳性药消胆胺(500mg/kg)对照组、丹参酮IIA高剂量(300mg/kg)、中剂量(100mg/kg)、低剂量(30mg/kg)给药组。除正常对照组外，其余各组均采用高胆固醇及脂类饲料喂养，连续喂养45天。
高胆固醇及脂类饲料配方：3％胆固醇，10％猪油，0.2％甲基硫氧嘧啶和88％基础饲料。血清胆固醇含量测定方法：高铁-醋酸-硫酸显色法。实验结果见表4。
表4.丹参酮IIA对高脂血症家兔血清胆固醇浓度的影响
| 组别 | 血清胆固醇浓度(mg/dL) | 降低率(％) |
| 正常对照组 | 107.5±34.2 | --- |
| 高血脂症模型对照组 | 724.3±124.5 | --- |
| 阳性药消胆胺对照组 | 478.0±120.5 | 40 |
| 丹参酮IIA低剂量组 | 674.6±104.6 | 降低不明显 |
| 丹参酮IIA中剂量组 | 662.3±117.5 | 降低不明显 |
| 丹参酮IIA高剂量组 | 644.2±112.7 | 13* |
*高剂量对大鼠食欲有一定影响，测定数据有较大误差。
本实验结果显示，丹参酮IIA基本上不影响胆固醇的代谢作用。表明丹参酮IIA降低动脉血管壁内膜胆固醇沉积是通过一种新的作用机制，即竞争机制而实现的。
实施例6：丹参酮IIA毒理试验
小鼠急性毒性试验：实验用动物为健康雄性小鼠。采用灌胃方法试验。给药量至25g/kg时仍未发现供试小鼠有中毒症状和死亡。试验表明，隐丹参酮LD50＞25g/kg。
小鼠30天毒性试验：实验用动物为健康雄性小鼠。采用灌胃方法试验，给药量为100mg/kg/day，连续30天。试验表明，受试鼠无死亡，生长发育、造血功能、生化指标等，均无明显的异常变化或毒性反应；重要脏器的解剖检查和组织镜检未发现病理变化。
实施例7：丹参酮IIA进入血液的试验
实验用动物为健康雄性大鼠。采用灌胃方法试验。给药量为100mg/kg/天。连续5天。在第5天给药后2小时，处死取血，用氯仿提取，应用HPLC可以检测出显著量丹参酮IIA。
医药上实用性
本发明的上述实验表明：
(1)丹参酮IIA对高脂血症动物模型动脉血管壁内膜胆固醇沉积影响的实验显示，丹参酮IIA能够减少和清除胆固醇在动脉血管壁内膜的沉积，表明丹参酮IIA能够有效抑制胆固醇在动脉血管壁内膜沉积形成斑块。
(2)丹参酮IIA对高脂血症动物模型血清胆固醇浓度影响的实验表明，丹参酮IIA基本上不影响胆固醇的代谢作用。说明丹参酮IIA降低动脉血管壁内膜胆固醇沉积是通过一种新的作用机制，即竞争机制而实现的。
(3)使用本发明的式1所示丹参酮IIA，使用剂量范围是50-200mg/kg体重/day。
(4)使用本发明的式1所示丹参酮IIA，在正常剂量下，其作为药物应用是安全的。
(5)与现有的临床常用的治疗高脂血症药物相比，本发明的化合物具有治疗效果更好，副作用更小和应用范围更广的特点。
(6)本发明的式I所示的丹参酮IIA能够进入血液中，通过与胆固醇的竞争作用，减少和清除胆固醇在动脉血管壁内膜的沉积，避免形成粥样斑块。可用于制备预防和治疗动脉粥样硬化及与动脉粥样硬化相关疾病的药物。
Claims (1)
1、式I所示的丹参酮IIA在制备用于预防和治疗动脉粥样硬化的药物中的应用。
式I
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