CN1398861A - 秦皮总香豆素的制备方法及其在制药中的应用 - Google Patents

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Abstract

痛风具有发病潜伏、难根治的特点，化学药品均不同程度存在毒副作用大的缺点，中医药治疗痛风虽已取得较好效果，但由于中药及复方本身的复杂性，难以确定有效成分，因此，难以准确评价临床疗效，同时，由于中药成分含量因产地、批次不同而不同，导致中成药质量的难以控制。针对复方中成药的缺点，我们提供一种单味中药秦皮的提取物——秦皮总香豆素的新用途，还提供秦皮甲素的新用途，两者均可以明显阵痛、抗炎及降低患者血尿酸的作用，对急慢性痛风有明显的治疗作用。总有效率为90％，显效率56.7％，未见明显毒副作用，其有效成分清楚、疗效确切、毒副作用小。本发明还提供一种简便的秦皮总香豆素的制备方法，确切地说是秦皮总香豆素的浓缩纯化的方法。

Description

秦皮总香豆素的制备方法及其在制药中的应用
技术领域：
本发明涉及一种秦皮提取物的制备方法及其应用，特别是秦皮总香豆素的制备方法及其在制药领域中的用途。
背景技术：
痛风是由嘌呤代谢紊乱或尿酸排泄减少而致血尿酸持续增高为基本病因，引起各种病变的疾病，属代谢性风湿病。本病属于中医痹证、痛风、历节等范畴，是指外邪阻滞经络，气血凝滞，肝肾两虚引起的关节肌肉疼痛麻木、重着、屈伸不利的病症。高尿酸血症是痛风的发病基础，它与痛风是同一疾病的不同阶段，是痛风的前期状态。痛风的临床特点为高尿酸血症、急慢性关节炎反复发作和痛风石沉淀，严重者可导致关节活动障碍、畸形、肾尿酸结石或痛风性肾实质病变。其肾脏病、冠心病、高血压等危害生命的并发症亦较高。
痛风和高尿酸血症已成为当今世界，尤其是中老年人常见病，其发病率为6％-13％。随着饮食结构和环境因素的改变，经济的发展及人类寿命的延长，痛风和高尿酸血症的发病率日益提高。在我国，由于人民生活水平的普遍提高，动物性食物摄入增加，该病的发生呈直线上升趋势，其发病率已接近发达国家水平(0.35％)；通过门诊走访，该病在青少年中发病率也呈直线上升趋势。
痛风具有发病潜伏、难根治的特点，临床治疗痛风主要有两个目的，及时控制痛风性关节炎的急性发作；长期治疗高尿酸血症，预防尿酸盐沉淀及痛风急性复发，促进痛风石的吸收。痛风性关节炎的急性发作的控制药物主要有秋水仙碱、非甾体抗炎药和肾上腺皮质激素类。高尿酸血症防治药物主要有两大类：一类是干扰肾小管对尿酸排泄的药物，如痛风利仙、丙磺舒、硫氧唑酮等；另一类是能抑制尿酸生成的黄嘌呤氧化酶抑制剂，代表药物为别嘌呤醇。以上所述化学药品均不同程度存在毒副作用大的缺点，尤其长期用药更为明显，而治疗该病往往需要长期服药。
近十年来，中医药治疗痛风已取得较好效果，且毒副作用少，易被患者接受，达到长期用药、防病治病的目的。但目前使用的中药以复方为主，尚未见报道有单味中药提取物作为治疗痛风的制剂，由于中药及复方本身的复杂性，难以确定有效成分，因此，难以准确评价临床疗效，同时，由于中药成分含量因产地、批次不同而不同，导致中成药质量的难以控制。
发明内容：
针对复方中成药的缺点，我们提供一种单味中药秦皮的提取物--秦皮总香豆素的新用途，还提供秦皮甲素的新用途，两者均可以明显阵痛、抗炎及降低患者血尿酸的作用，对急慢性痛风有明显的治疗作用。总有效率为90％，显效率56.7％，未见明显毒副作用，其有效成分清楚、疗效确切、毒副作用小。
本发明还提供一种简便的秦皮总香豆素的制备方法，确切地说是秦皮总香豆素的浓缩纯化的方法。
本发明的技术方案是：将秦皮药材切成颗粒状，采用a.用水煮醇沉法(50％-90％)或醇提醇沉法(50％-90％)或醇提法(70％-95％)提取得到秦皮提取物浸膏；b.将浸膏置于4-12℃下冷藏8-24小时，形成沉淀；c.过滤得到沉淀并干燥，即得秦皮总香豆素。秦皮总香豆素作为活性成分，加入药学上可接受的载体或赋形剂可用于制备治疗急慢性痛风的药物。本药物的优点是：有效成分清楚、疗效确切、未见明显的毒副作用，总有效率为90％，显效率56.7％。
下面通过药理实验及结果对秦皮总香豆素在制药领域中的新用途进行说明。
取秦皮100kg，切成颗粒状，加水提取三次，将水提液浓缩成浸膏，加2.5倍量乙醇，醇沉、过滤，将乙醇液回收溶剂浓缩成比重为1.0的浸膏，然后置于4℃冷藏8小时，过滤，收集沉淀，干燥，得到秦皮总香豆素1.70kg。将制得的秦皮总香豆素加蒸馏水稀释成所需要的各种浓度的水溶液，消毒，备用。
1、急性毒性实验
取18-21g雌雄各半的昆明种小鼠50只，禁食12小时，不禁水，以浓度为16.38％的秦皮总香豆素溶液灌胃0.4ml/10gB.W.，连续观察7天，记录动物毒性反应，7天后复测体重，以不产生死亡的最大剂量为一次口服给药的最大耐受量(MTD)，并推算出该剂量相当于临床每日推荐用药量的倍数。上述试验结果表明，秦皮总香豆素小鼠一次灌胃最大耐受量MTD＞6.55g(总香豆素)/Kg(相当于临床每日推荐剂量的655倍)。给药后动物的外观行为、精神状态、体重、大小便及其颜色、被毛、肤色、呼吸、鼻、眼、口腔分泌物等均未见异常，试验结束时解剖未见明显病理改变。从秦皮总香豆素的急性毒性所试剂量与给药后表现判断，秦皮总香豆素属无明显毒性药物。
2、长期毒性试验：
以80～110克雌雄各半的一级Wistar大鼠260只为试验动物，随机分为4组，分别为低、中、高三个剂量组和一个对照组，采用灌胃法，每日上午9时～10时定时专人给药。用浓度为8％秦皮总香豆素溶液供高剂量组用，并按比例稀释成4％、2％药液分别供中剂量组和低剂量组用。用不等浓度等体积药液每天灌胃给药一次，灌胃体积为1ml/100g体重，连续3个月。对照给灌胃等体积蒸馏水。实验期每周称体重一次，并按新的体重调整给药量。给药3个月后，3个剂量组和对照组各留下1/3动物不给受试药物，继续观察2周，以了解毒性反应的可逆程度和可能出现的延迟性毒性。观察指标包括：一般表现，如动物进食量、体重、外观体征、行为活动、粪便性状等；血液学指标、血液生化指标；系统尸解和病理组织学检查。上述试验结果表明，试验药物的各剂量组均未见明显毒性反应。
3、药效学试验：
以体重220～250克的Wistar大鼠、体重2.5～3.0公斤的新西兰大白兔为试验动物。秦皮总香豆素在冷水中的最大溶解度为16.38％，但在保温条件下，其溶解度可以提高到50％以上。我们以秦皮总香豆素的水溶液作为供试药物，经试验表明，不同浓度的秦皮总香豆素灌胃给药对微晶型尿酸钠混悬液局部注射诱发大鼠急性足爪肿胀以及家兔急性痛风性关节炎关节肿胀均有显著抑制作用，并能减少家兔急性痛风性关节炎关节腔积液量，减轻关节囊组织充血、水肿、变性坏死以及淋巴细胞、中性白细胞浸润等病理改变。本药物还对正常小鼠血尿酸以及高尿酸小鼠血尿酸均有显著降低作用。秦皮总香豆素对乙酸致小鼠扭体反应次数有显著减少作用，还具有一定延长小鼠热板痛阈值作用，表明该药物具有一定的镇痛作用。秦皮总香豆素对二甲苯致小鼠急性耳肿胀、角叉菜胶局部注射诱发大鼠足爪肿胀均显著对抗作用，可减轻棉球刺激肉芽舯重量，可以对抗炎症引起的毛细血管通透性增加和引起的白细胞游走，表明秦皮总香豆素具有肯定的抗炎作用，可作用于炎症初期及后期。以上结果表明，秦皮总香豆素具有抑制实验性痛风性关节炎关节肿胀、减轻关节囊滑膜组织病理改变，降低血尿酸以及止痛、抗炎、消肿等多方面与痛风治疗有关的药理作用。
表1  秦皮总香豆素对微晶型尿酸钠诱发大鼠足爪急性炎症的影响
                                   致炎前
         动物数       剂量组别                                                    致炎后足肿胀率( x±s，％)
          (只)       (mg/Kg*d)足                                      体积
                                    (ml)        1hr        2hr      4hr      6hr       8hr
                                                          26.79    33.91    42.10     46.14对照
                                    1.59±         16.23±
            10           -
                                                            ±              ±                ±                ±组
                                     O．09      8．42
                                                          12.05    15.84    14.14     12.13
                                                          16.30    20.36    20.95     32.43总香
                                     1.60±         11.80±
           10            40*3
                                                            ±              ±               ±                ±豆素
                                     0.11       7.28
                                                          7.03     9.16     7.85      10.94
                                                          10.46    16.99    14.86     23.56总香
                                     1.59±         9.38±
            10            80*3
                                                           ±               ±               ±                ±豆素
                                     0.11       4.87
                                                          5.12     8.66     8.41      8.79
                                                          12.20    12.93    14.04     26.69总香
                                     1.63±         8.01±
             10           160*3
                                                           ±               ±               ±                ±豆素
                                     0.15       5.73
                                                          6.03     7.74     8.05      8.72
                                                          11.24    11.79    10.71     21.50总香
                                     1.59±         8.26±
             10            320*3
                                                           ±               ±               ±                 ±豆素
                                     0.08       5.81
                                                          7.38     7.11     7.54      10.15
                                                          12.77    10.89    8.93      9.71秋水
                                     1.61±         8.02±
             10             0.8*3
                                                           ±               ±               ±                ±仙碱
                                     0.11       4.36
                                                           5.79    5.79     5.27      5.94表2  秦皮总香豆素对MSU诱发兔急性痛风关节炎的关节肿胀率影响( x±s)组别            动物数(只)          剂量(mg/Kg*d)            肿胀率(％)正常对照               8                     -                      0±0模型对照               9                     -                  10.89±5.86秦皮总香豆素           8                   20×4                3.30±3.16秦皮总香豆素           8                   40×4                3.12±1.73秦皮总香豆素           9                   80×4                2.89±2.03秦皮总香豆素           9                   160×4               4.89±2.52秋水仙碱               9                   0.4×4               4.00±1.58吲哚美辛               9                   20×4                4.67±2.55表3  秦皮总香豆素对高尿酸血症小鼠血尿酸的影响( x±s)组别               动物数(只)            剂量(mg/Kg*d)            血尿酸(μmol/L)正常对照              10                       -                   89.39±32.75模型对照              10                       -                   173.65±46.57秦皮总香豆素          10                     50×                                      92.97±25.11秦皮总香豆素          10                    100×5                 83.36±18.40秦皮总香豆素          10                    200×5                 85.60±16.32秦皮总香豆素          10                    400×5                 68.61±10.00别嘌呤醇              10                    100×5                 67.16±5.71
将制得的秦皮总香豆素按照常规的制剂方法，制成胶囊，规格为200mg/粒，对30例痛风病人进行临床观察，结果如下：
                          表4  临床观察表例数           服用量        服用时间        总有效率(％)       总显效率(％)30例           1粒/次          30天              90                 56.7
           3次/日
经测定，所得的秦皮总香豆素中，秦皮甲素含量超过60％，为了进一步研究秦皮甲素的药理作用，我们采用以下方法分离得到秦皮甲素：以温热甲醇溶解，回收部分甲醇，浓缩至秦皮甲素的甲醇饱和溶液，放置过夜，得到黄色针晶，经甲醇、水反复重结晶得到秦皮甲素，纯度94.4％。秦皮甲素在水中的溶解度与秦皮总香豆素相近，我们以秦皮甲素水溶液作为供试药物，以体重220～250克的Wistar大鼠、体重2.5～3.0公斤的新西兰大白兔为试验动物。经试验表明，不同浓度的秦皮甲素灌胃给药对微晶型尿酸钠混悬液局部注射诱发大鼠急性足爪肿胀以及家兔急性痛风性关节炎关节肿胀均有显著抑制作用，并能减少家兔急性痛风性关节炎关节腔积液量，减轻关节囊组织充血、水肿、变性坏死以及淋巴细胞、中性白细胞浸润等病理改变。秦皮甲素还对正常小鼠血尿酸以及高尿酸小鼠血尿酸均有显著降低作用。秦皮甲素对乙酸致小鼠扭体反应次数有显著减少作用，还具有一定延长小鼠热板痛阈值作用，表明该药物具有一定的镇痛作用。秦皮甲素对二甲苯致小鼠急性耳肿胀、角叉菜胶局部注射诱发大鼠足爪肿胀均显著对抗作用，可减轻棉球刺激肉芽舯重量，可以对抗炎症引起的毛细血管通透性增加和引起的白细胞游走，表明秦皮甲素具有肯定的抗炎作用，可作用于炎症初期及后期。以上结果表明，秦皮甲素具有抑制实验性痛风性关节炎关节肿胀、减轻关节囊滑膜组织病理改变，降低血尿酸以及止痛、抗炎、消肿等多方面与痛风治疗有关的药理作用。
表5秦皮甲素对MSU诱发兔急性痛风性关节炎关节腔积液量的( x±s)
                                                          关节腔积液量
 组别           动物数(只)          剂量(mg/Kg*d)
                                                              (ml)
 正常对照           8                     -                 0±0
 模型对照           9                     -               0.309±0.106
 秦皮甲素           8                   20×4             0.189±0.094
 秦皮甲素           8                   40×4             0.170±0.055
 秦皮甲素           9                   80×4             0.214±0.108
 秦皮甲素           9                   160×4            0.160±0.060
 秋水仙碱           9                   0.4×4            0.241±0.137
 吲哚美辛           9                   20×4             0.140±0.101表6  秦皮甲素对高尿酸血症小鼠血尿酸的影响( x±s)
  组别          动物数(只)        剂量(mg/Kg*d)      尿酸(μmol/L)
正常对照           10                  -              69.34±22.35
模型对照           10                  -              74.25±16.57
秦皮甲素           10                50×                            192.97±55.11
秦皮甲素           10               100×5            63.34±10.40
秦皮甲素           10               200×5            82.23±15.42
秦皮甲素           10               400×5            88.51±16.20
别嘌呤醇           10               100×5            65.25±8.36
下面结合实施例对本发明作进一步说明：
实施例一
取秦皮100kg，切成颗粒状，加水提取三次，将水提液浓缩成浸膏，加3.5倍量乙醇，醇沉、过滤，将乙醇液回收溶剂浓缩成比重为1.1的浸膏，然后置于8℃冷藏10小时，过滤，收集沉淀，干燥，得到秦皮总香豆素2.15kg。
实施例二
取秦皮100kg，切成颗粒状，加水提取三次，将水提液浓缩成浸膏，加5倍量乙醇，醇沉、过滤，将乙醇液回收溶剂浓缩成比重为1.2的浸膏，然后置于12℃冷藏12小时，过滤，收集沉淀，干燥，得到秦皮总香豆素2.22kg。
实施例三
将实施例一或实施例二所得秦皮总香豆素2kg，或其他本领域技术人员公知的方法，如用醇提醇沉法或醇提法制成浸膏后用大孔树脂吸附法浓缩得到秦皮总香豆素，按照常规制剂的方法，加入适当赋形剂，制成规格为200mg/粒的秦皮总香豆素胶囊。
实施例四
将制得的秦皮总香豆素2kg，按照常规制剂的方法，加入适当赋形剂，制成规格为200mg/片的秦皮总香豆素片剂。
实施例五
将制得的秦皮总香豆素2kg，按照常规制剂的方法，加入适当赋形剂，制成规格为200mg/袋的秦皮总香豆素颗粒剂。
实施例六
将制得的秦皮总香豆素2kg，以温热(40-50℃)甲醇3000ml溶解，回收部分甲醇，浓缩至秦皮甲素的甲醇饱和溶液，放置过夜，得到黄色针晶，经甲醇、水反复重结晶得到秦皮甲素1.91kg，纯度为94.4％。然后照实施例三、四、五的方法分别制成规格为200mg秦皮甲素胶囊、片剂和颗粒剂。

Claims (3)

1、一种秦皮总香豆素的制备方法，包括：
a.用水煮醇沉法(50％-90％)或醇提醇沉法(50％-90％)或醇提法(70％-95％)提取得到秦皮提取物浸膏；
b.将浸膏置于4-12℃下冷藏8-24小时，形成沉淀；
c.过滤得到沉淀并干燥，即得秦皮总香豆素。
2、秦皮总香豆素在制备治疗急慢性痛风的药物中的应用。
3、秦皮甲素在制备治疗急慢性痛风的药物中的应用。
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