CN1163227C - 丹酚酸b镁盐在制备治疗慢性肝病药剂中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及丹酚酸B镁盐在制备治疗肝脏疾病药剂中的新用途。该物质具有抗脂质过氧化抗肝损伤的作用，有减轻肝组织纤维化程度的功能，用于治疗和预防肝纤维化、肝硬化和脂肪肝等病症。
Description
本发明涉及丹酚酸B镁盐的用途，尤其涉及在制备治疗慢性肝病药剂中的用途。
肝纤维化是慢性肝病向肝硬化发展的必经病理过程，其形成与发展是影响肝病预后、转归的关键，也是慢性肝病临床治疗中最为棘手的问题之一。曾试用于临床抗肝纤维化药有秋水仙碱、γ-干扰素等。因副作用大、价格高、疗效欠佳等原因无法实际广泛应用。
丹酚酸B镁盐(magnesium tanshinoate B-MTB)是自中药唇形科植物丹参(Salvia miltionrrhiza Bge.)的干燥根及根茎中提取出的有效成分，其化学结构式如下：
分子式为：C36H28MgO16 性质：棕黄色粉末分子量：740
丹酚酸B镁盐的检测：(采用高压液相的方法检测)
柱：Bonda pak C18
流动相：水∶甲醇∶醋酸(60∶40∶1)
波长：285nm
柱温：50℃
本发明的目的在于提供丹酚酸B镁盐的新用途，即在制备治疗或预防慢性肝病药剂中的用途。
涉及丹酚酸B镁盐作为制备治疗或预防肝硬化药剂中的应用。还涉及丹酚酸B镁盐作为制备治疗或预防肝纤维化药剂中的应用。
经动物试验发现丹酚酸B镁盐有显著的防治肝纤维化的作用，
有显著的抗肝硬化的作用，而且无明显的副作用。
试验方法与结果如下：
一、实验药物
丹参酸(Salvianolic acid，SA)：由中国科学院上海药物研究所提供。
丹参(Salvia miltiorrhiza Bunge，SMB)：产于上海崇明县，为人工栽培，购于上海市药材公司。
秋水仙碱(Colchicine，Col)：德国Scrva公司产品，进口分装，购于华美生物工程公司，批号：9703。
主要试剂：二甲基亚硝胺(dimethylinitrosamine，DMN)瑞典威灵公司产品。
二、实验动物
Wistar大鼠，雄性，体重160-180克，SDF级，购自上海医科大学。
三、实验方法：
1.动物体内药效学实验：采用CCL4和DMN造成的肝损伤肝纤维化经典模型。同时均经两次重复，其中一次有不同剂量组(分为低、中、高三个剂量)，药物治疗时间为4-5周。
2.动物体内药效学的量效关系实验观察：通过给予不同剂量的药物(分为低、中、高三个剂量)治疗，观察量效关系；并进行药物的急性毒性试验，由于该药物毒性较小，无法测出最大致死量LD50，故进行最大耐受量的试验。
3.动物体外药效学实验：分别在体外分离大鼠肝星状细胞和肝细胞，观察药物对胶原生成的影响。
4.临床观察：治疗慢性肝炎患者，成人每日三次，每次2片，每片15mg，口服。6个月为一疗程。观察临床表现、肝功能、纤维化血清学指标、肝组织病理变化。
四、实验结果：
1.经两次四氯化碳损伤大鼠肝纤维化模型实验研究证实，丹酚酸B镁盐可显著抑制大鼠肝脏Hyp的含量，减轻肝组织纤维化程度，抑制I、III型胶原在肝脏中的沉积，有显著的抗肝纤维化的作用，量效关系显著。同时可显著抑制肝脏脂质过氧化产物MDA含量的升高，显著降低血清ALT、AST酶活性，减轻肝组织脂肪变性的程度，有显著的抗脂质过氧化、抗肝损伤的作用。
2.经2次二甲基亚硝胺诱导的大鼠肝纤维化模型实验证实，对已的大鼠肝纤维化，丹酚酸B镁盐可显著降低肝组织Hyp含量，减轻肝组织纤维化程度，促进肝纤维化的逆转。
3.丹酚酸B镁盐对D-半乳糖胺急性肝损伤有良好的抗肝损伤效果，主要通过抑制环加氧酶和5-脂氧合酶活性内的抗炎症作用，提高PGI2‰生成量的改善局部微循环，促进损伤肝细胞的修复与增殖及白蛋白合成。
4.丹酚酸B镁盐直接抑制活化的肝星状细胞(HSC，是肝纤维化时胶原等细胞外基质的主要生成细胞)的增殖，抑制肝细胞及FSC生成、分泌胶原等细胞外基质，从而减少了胶原纤维在肝内的沉积。
5.丹酚酸B镁盐可显著促进培养的正常及损伤肝细胞的增殖，增加肝细胞内总蛋白的及白蛋白生成，减少胶原蛋白的合成与分泌，并与其提高肝细胞培养液中间质胶原酶的活性呈正相关。
6.两批急性毒性试验结果：小鼠一次灌胃给予剂量为750mg/kg(相当于临床剂量的600倍)的丹酚酸B镁盐，观察一周无一死亡，无明显毒性反应。
7.临床治疗采用如下方法：
用法：用于治疗慢性肝病纤维化、脂肪肝、肝硬化等慢性肝脏疾病。成人每日三次，每次2片，每片为15mg，口服。一个疗程为3-6个月。
临床治疗观察表明，该药治疗慢性肝病患者可改善肝功能和肝纤维化血清学指标(LHA，P-III-P，TV-C，LM)，无毒副反应。
表1 CC14大鼠肝纤维化实验各组肝组织Hyp含量
组别 N Hyp(ug/g of liver)
正常组 8 115.44±26.43***
模型组 12 241.43±47.84
秋水仙碱 11 190.16±30.63**
丹参组 10 193.21±27.19**
丹酚酸B镁盐组 11 197.53±36.39*
与模型组比较： *P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001
表2 CCl4大鼠实验肝组织病理变化程度(积分)比较
组别 N 脂肪变性 胶原纤维
模型组 12 2.58±0.79 2.42±0.90
秋水仙碱 11 1.64±0.67** 1.55±0.93*
丹参组 10 1.60±0.70** 1.40±0.70***
丹酚酸B镁盐组 11 1.73±0.79* 1.55±0.82**
与模型组比较：*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001
表3 DMN大鼠实验各组肝组织蛋白、Hyp含量的变化(X±SD)
组别(n) 肝蛋白含量 Hyp含量
(mg/g肝) (ug/g肝) (mg/g蛋白)
正常组(8) 424.45±58.89** 159.43±4.79*** 0.39±0.10***
模型组(12) 341.96±26.88 337.94±83.780 0.99±0.23
丹B小剂量组(10) 345.27±34.47 326.51±131.93 0.96±0.43
丹B低剂量组(11) 334.51±30.77 301.53±51.10 0.92±0.22
丹B中剂量组(9) 357.91±49.07 234.69±42.22** 0.66±0.10**
丹B大剂量组(11) 352.73±77.45 268.59±69.99 0.75±0.19*
丹参组(9) 317.16±44.51 299.75±118.87 0.84±0.21*
秋水仙(8) 344.22±82.53 279.04±70.55 0.84±0.20
治疗前组(8) 284.74±20.71*** 504.20±126.11*** 1.66±0.63**
与模型组比较：*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001
表4不同浓度丹酚酸B镁盐对传代星状细胞产生胶原的影响
组别(n) 胶原占总蛋白比值(X±S％) 胶原产生抑制率(％)
细胞外 细胞内 细胞外 细胞内
对照组(4) 2.66±0.84 1.23±0.62 0 0
10-7丹酚酸B镁盐 1.98±0.58 0.95±0.10 25.57 22.77
10-6丹酚酸B镁盐 1.38±0.17* 1.54±0.82 48.13 -25.20
10-5丹酚酸B镁盐 1.51±0.56 1.13±0.56 43.24 9.14
10-4丹酚酸B镁盐 0.92±0.34 1.08±0.44 65.61 12.20
表5丹酚酸B镁盐对CCl4肝损伤大鼠肝细胞胶原生成率的影响(X±SD)
组别 N 细胞内(％) 细胞外(％)
对照组 6 0.0500±0.0031 0.3161±0.0027
丹酚酸B镁盐10-8M 6 0.0479±0.0027 0.0940±0.0180
丹酚酸B镁盐10-7M 6 0.0456±0.0026 0.0536±0.0131
丹酚酸B镁盐10-6M 6 0.0360±0.0021* 0.0148±0.0022*
丹酚酸B镁盐10-5M 6 0.0443±0.0023 0.0960±0.0126
与对照组比较：*P＜0.05
丹酚酸B镁盐可以通过下列方法进行提取分离制备：
丹参(Salvia miltionrrhiza Bge.)去除泥沙等杂质后粉碎成100目粉，用水加热提取三次，合并水提取液，减压浓缩，浓缩液加醇(甲醇、乙醇)至70-80％含醇量，放冷过夜；用离心机去除沉淀，溶液除去醇，过大孔树脂(型号Diaion HP20或400-1型)，用水、乙醇洗脱，，收集酚性酸部分，浓缩至小体积，再通过凝胶柱(MCI gel，TSK HF40w，Sephadex LH-20，Silica gel ODSG3等)，用水-乙醇洗脱得到丹酚酸B镁盐。按常规方法原料先用PVP1∶10制成稳定性原料，然后用乳糖、维晶纤维和适量硬脂酸(1％)与上述稳定性颗粒反复混匀后压片。剂量为15mg/片。
Claims (2)
1、丹酚酸B镁盐在制备治疗肝纤维化药中的应用。
2、权利要求1所述的应用，其中所述的肝纤维化是肝硬化。
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