UA122198C2 - Екстракт danshen, склад на його основі у формі мікропелет, склад у формі капсули з мікропелетами, одержаний з нього, способи його одержання та застосування - Google Patents
Екстракт danshen, склад на його основі у формі мікропелет, склад у формі капсули з мікропелетами, одержаний з нього, способи його одержання та застосування Download PDFInfo
- Publication number
- UA122198C2 UA122198C2 UAA201600335A UAA201600335A UA122198C2 UA 122198 C2 UA122198 C2 UA 122198C2 UA A201600335 A UAA201600335 A UA A201600335A UA A201600335 A UAA201600335 A UA A201600335A UA 122198 C2 UA122198 C2 UA 122198C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- extract
- micropellet
- aqueous
- concentrated
- specified
- Prior art date
Links
- 239000000284 extract Substances 0.000 title claims abstract description 224
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 94
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 31
- 241000304195 Salvia miltiorrhiza Species 0.000 title abstract 6
- 235000011135 Salvia miltiorrhiza Nutrition 0.000 title abstract 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 35
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 claims abstract description 32
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 31
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 31
- DOUMFZQKYFQNTF-WUTVXBCWSA-N (R)-rosmarinic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)O)OC(=O)\C=C\C=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 DOUMFZQKYFQNTF-WUTVXBCWSA-N 0.000 claims abstract description 30
- STCJJTBMWHMRCD-UHFFFAOYSA-N salvianolic acid B Natural products OC(=O)C(Cc1ccc(O)c(O)c1)OC(=O)C=Cc2cc(O)c(O)c3OC(C(C(=O)OC(Cc4ccc(O)c(O)c4)C(=O)O)c23)c5ccc(O)c(O)c5 STCJJTBMWHMRCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 17
- UJZQBMQZMKFSRV-RGKBJLTCSA-N (2s,3s)-4-[(e)-3-[(1r)-1-carboxy-2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethoxy]-3-oxoprop-1-enyl]-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-7-hydroxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)O)OC(=O)\C=C\C=1C=2[C@H](C(O)=O)[C@H](OC=2C(O)=CC=1)C=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UJZQBMQZMKFSRV-RGKBJLTCSA-N 0.000 claims abstract description 15
- SNKFFCBZYFGCQN-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[3-[1-carboxy-2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethoxy]carbonyl-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-7-hydroxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl]prop-2-enoyloxy]-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C=1C=C(O)C=2OC(C=3C=C(O)C(O)=CC=3)C(C(=O)OC(CC=3C=C(O)C(O)=CC=3)C(O)=O)C=2C=1C=CC(=O)OC(C(=O)O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 SNKFFCBZYFGCQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- UJZQBMQZMKFSRV-PHQFMFTGSA-N Lithospermic acid Natural products O([C@@H](C(=O)O)Cc1cc(O)c(O)cc1)C(=O)/C=C/c1c2[C@@H](C(=O)O)[C@H](c3cc(O)c(O)cc3)Oc2c(O)cc1 UJZQBMQZMKFSRV-PHQFMFTGSA-N 0.000 claims abstract description 15
- SNKFFCBZYFGCQN-VWUOOIFGSA-N Lithospermic acid B Natural products C([C@H](C(=O)O)OC(=O)\C=C\C=1C=2[C@H](C(=O)O[C@H](CC=3C=C(O)C(O)=CC=3)C(O)=O)[C@H](OC=2C(O)=CC=1)C=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SNKFFCBZYFGCQN-VWUOOIFGSA-N 0.000 claims abstract description 15
- NFOCYHUCMXEHDG-UHFFFAOYSA-N Monomethyl lithospermate Natural products COC(=O)C1C(C=2C=C(O)C(O)=CC=2)OC(C(=CC=2)O)=C1C=2C=CC(=O)OC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 NFOCYHUCMXEHDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- ZZAFFYPNLYCDEP-HNNXBMFYSA-N Rosmarinsaeure Natural products OC(=O)[C@H](Cc1cccc(O)c1O)OC(=O)C=Cc2ccc(O)c(O)c2 ZZAFFYPNLYCDEP-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- DOUMFZQKYFQNTF-MRXNPFEDSA-N rosemarinic acid Natural products C([C@H](C(=O)O)OC(=O)C=CC=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 DOUMFZQKYFQNTF-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims abstract description 15
- TVHVQJFBWRLYOD-UHFFFAOYSA-N rosmarinic acid Natural products OC(=O)C(Cc1ccc(O)c(O)c1)OC(=Cc2ccc(O)c(O)c2)C=O TVHVQJFBWRLYOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 151
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 94
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 85
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 68
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 claims description 66
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 63
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 47
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 45
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 45
- AIGAZQPHXLWMOJ-UHFFFAOYSA-N Tanshinone I Chemical compound C1=CC2=C(C)C=CC=C2C(C(=O)C2=O)=C1C1=C2C(C)=CO1 AIGAZQPHXLWMOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 36
- 238000011068 loading method Methods 0.000 claims description 32
- 229930183118 Tanshinone Natural products 0.000 claims description 26
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 26
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 21
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 20
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 19
- GVKKJJOMQCNPGB-UHFFFAOYSA-N Cryptotanshinone Natural products O=C1C(=O)C2=C3CCCC(C)(C)C3=CC=C2C2=C1C(C)CO2 GVKKJJOMQCNPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- GVKKJJOMQCNPGB-JTQLQIEISA-N Cryptotanshinone Chemical compound O=C1C(=O)C2=C3CCCC(C)(C)C3=CC=C2C2=C1[C@@H](C)CO2 GVKKJJOMQCNPGB-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 17
- UQZIYBXSHAGNOE-XNSRJBNMSA-N stachyose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O3)O)O2)O)O1 UQZIYBXSHAGNOE-XNSRJBNMSA-N 0.000 claims description 15
- UQZIYBXSHAGNOE-USOSMYMVSA-N Stachyose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O2)O1 UQZIYBXSHAGNOE-USOSMYMVSA-N 0.000 claims description 13
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 claims description 12
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 12
- 229930183842 salvianolic acid Natural products 0.000 claims description 12
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 10
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 8
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 claims description 5
- YMGFTDKNIWPMGF-QHCPKHFHSA-N Salvianolic acid A Natural products OC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)c(O)c1)OC(=O)C=Cc2ccc(O)c(O)c2C=Cc3ccc(O)c(O)c3 YMGFTDKNIWPMGF-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 4
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 3
- YMGFTDKNIWPMGF-UCPJVGPRSA-N Salvianolic acid A Chemical compound C([C@H](C(=O)O)OC(=O)\C=C\C=1C(=C(O)C(O)=CC=1)\C=C\C=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 YMGFTDKNIWPMGF-UCPJVGPRSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 33
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 241000252212 Danio rerio Species 0.000 description 26
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002481 ethanol extraction Methods 0.000 description 10
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 9
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 9
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 9
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 8
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 8
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 4
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 3
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 3
- 241000565357 Fraxinus nigra Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 3
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 3
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- YMGFTDKNIWPMGF-AGYDPFETSA-N 3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-[(e)-3-[2-[(e)-2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethenyl]-3,4-dihydroxyphenyl]prop-2-enoyl]oxypropanoic acid Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=C(\C=C\C=2C=C(O)C(O)=CC=2)C=1/C=C/C(=O)OC(C(=O)O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YMGFTDKNIWPMGF-AGYDPFETSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical class O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000012869 ethanol precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241001529742 Rosmarinus Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004887 air purification Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- -1 amino silica gel Chemical compound 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 230000000345 effect on arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000019688 fish Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- ATADHKWKHYVBTJ-UHFFFAOYSA-N hydron;4-[1-hydroxy-2-(methylamino)ethyl]benzene-1,2-diol;chloride Chemical compound Cl.CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 ATADHKWKHYVBTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 230000008065 myocardial cell damage Effects 0.000 description 1
- 231100001160 nonlethal Toxicity 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011158 quantitative evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 239000009643 salvianolate Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000000194 supercritical-fluid extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- FQZJYWMRQDKBQN-UHFFFAOYSA-N tricaine methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O.CCOC(=O)C1=CC=CC([NH3+])=C1 FQZJYWMRQDKBQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013180 tricaine methanesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 210000001325 yolk sac Anatomy 0.000 description 1
- 108700015822 zebrafish fat1a Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/53—Lamiaceae or Labiatae (Mint family), e.g. thyme, rosemary or lavender
- A61K36/537—Salvia (sage)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1664—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Botany (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Zoology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Передбачені екстракт Salvia miltiorrhiza, склад на його основі у формі мікропелет, склад у формі капсули з мікропелетами, одержаний з нього, способи його одержання та його застосування. Екстракт Salvia miltiorrhiza містить компоненти у наступних вагових співвідношеннях: елемент Salvia miltiorrhiza : розмаринова кислота : літоспермова кислота : сальвіанолова кислота В : криптотаншінон : таншінон IIА: стахіоза = (0,5-16) : (0,5-15) : (0,5-15) : (5-140) : (0,5-25) : (1-50) : (150-600). Екстракт Salvia miltiorrhiza за даним винаходом також містить жиророзчинний активний інгредієнт і водорозчинний активний інгредієнт Salvia miltiorrhiza. Об'єкт даного винаходу характеризується дуже доброю стабільністю, містить малі кількості залишку розчинника, поліпшує мікроциркуляцію та зменшує рівні ліпідів у крові.
Description
за вагою його компонентів елемент ОапзПпепзи:розмаринова кислота:літоспермова кислота:сальвіанолова кислота В'криптотаншинон:таншинон ПА: стахіоза становить (0,5- 16):0,5-15):(0,5-15):(5-140):(0,5-25):(1-50):1150-600). Об'єкт даного винаходу характеризується доброю стабільністю, містить малі кількості залишку розчинника, поліпшує мікроциркуляцію та зменшує рівні ліпідів у крові.
ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ
Даний винахід відноситься до галузі медицини, більш конкретно, до нового екстракту Заїміа тійіогтпіла та складу на його основі у формі мікропелет, а також капсули з мікропелетами, одержаної з нього. Також даний винахід відноситься до складу, який містить вищевказаний екстракт Заїміа тійоггпіга, способів його одержання та його застосувань.
ПЕРЕДУМОВИ ДАНОГО ВИНАХОДУ
Кайдіх 5аїма тійоггпіла (китайська назва Юапойеп) являє собою висушений корінь, який отримують від рослини Заїміа тікіоггпіга Випде. Його застосовують для лікування стенокардії при ішемічній хворобі серця (СНО) в Китаї протягом приблизно тисячолітньої історії. Перший запис про Юапопеп з'явився в класичній 5пеп Мопд Маїегіа Медіса династії Хань, і там він описаний як першокласний засіб. В ньому стверджувалось, що він впливає на припинення болю шляхом циркуляції Ці, заспокоєння розуму шляхом заспокійливого впливу на серце, охолодження крові шляхом відведення тепла та усунення стазу шляхом активації крові.
Починаючи з минулого століття, з розвитком способів хімічного розділення та виникненням сучасної біохімії рослин, хімічні складові Юапепеп стали досліджувати додатково.
Дослідження показали, що в Юапопеп існує, головним чином, дві групи біологічно активних складових: одна категорія являє собою жиророзчинну біологічно активну складову, представлену таншіноном, а інша являє собою водорозчинну біологічно активну складову, представлену сальвіаноловою кислотою. Було доведено, що серед багатьох жиророзчинних біологічно активних складових таншінон характеризується множинними антисептичними, протизапальними впливами, усуває стаз за допомогою активації крові та стимулює загоєння ран. В останні роки за результатами досліджень висунули припущення про те, що водорозчинна біологічно активна складова, імовірно, являє собою таку, що відіграє роль в усуненні стазу за допомогою активації крові. Наприклад, сальвіанолова кислота А характеризувалася значним захисним впливом на спричинене МК пошкодження міокардіальних клітин, в той час як сальвіанолові кислоти у сукупності демонстрували більш сильний вплив на аритмію, спричинену
ІК. Було підтверджено, що сальвіанолова кислота А, сальвіанолова кислота В і сальвіанолові кислоти у сукупності характеризуються захисними впливами на спричинене І/К пошкодження головного мозку у щурів, яке могло б призвести до зменшення вмісту МОА в тканині головного
Зо мозку. Сальвіанолові кислоти характеризуються не лише протитромбозними впливами, але також захисним впливом на печінку та нирки. Крім того, вони характеризувалися сильним антиоксидантним впливом, внаслідок чого можуть видаляти супероксид-аніон та вільні радикали, перешкоджати перекисному окисненню ліпідів тощо. (зцаппца БИ еїс, Вазіс Меаісаї
Зсіепсє апа Сіїпісв, 2000, 20(5): 10-14).
На даний момент спосіб екстрагування водорозчинної фракції бапопйеп зосереджений на способах екстрагування за допомогою води, а потім розділення за допомогою колонки зі смолою або колонки з поліамідним адсорбентом. Наприклад, у ТаКах5пі ТапаКа та співавт. повідомлялося про спосіб екстрагування сальвіанолату (Спетіса! Рпагтасеціїса! ВийПейіп, 1989,
З37(2), 340-344). Крім того, Ко)іНазе та співавт. (РіапіаМедіса, 1997, 63, 22-26), Матіпд ХО та співавт. (патент Китаю СМ1247855А, опублікований у березні 2000 року), Ріпд ГІШ та співавт. (патент Китаю СМ1270809А, опублікований у жовтні 2000 року) та Ііаппіапд Ї/! та співавт. (патент Китаю 01142288.2, опублікований у вересні 2001 року) розкривали подібні способи екстрагування сальвіанолових кислот з бапз5пеп.
З попереднього рівня техніки відомо, що способи екстрагування ЮБапо5пеп зазвичай поділяли на наступні категорії: 1. Сапепеп екстрагували за допомогою води з одержанням водної екстракційної рідини, після чого проводили концентрування й осадження етанолом з одержанням надосадової рідини.
Одержану надосадову рідину концентрували з одержанням первинного екстракту Юапо5йпеп з сальвіаноловими кислотами у ролі основних складових. 2. БВапопйеп настоювали на воді для одержання водної екстракційної рідини, після чого проводили концентрування й осадження етанолом з одержанням надосадової рідини.
Одержану надосадову рідину певною мірою концентрували та пропускали через колонку з макропористою смолою або колонку з поліамідним адсорбентом. Колонку елюювали за допомогою води й етанолу, з одержанням елюата, який концентрували та висушували з одержанням екстракту з сальвіаноловими кислотами у ролі основних складових.
З. ЮОапопйеп екстрагували за допомогою надкритичної рідинної екстракції з СО2 з одержанням екстракту таншінону та залишок настоювали на воді й осаджували за допомогою етанолу з одержанням надосадової рідини. Одержану вище надосадову рідину пропускали через колонку зі смолою, яку елюювали водою та етанолом з одержанням розчинного у воді (516) екстракту.
Згідно з вищевказаними способами у ролі біологічно активних складових зазвичай вибирають одну частину фракцій, наприклад, сальвіанолові кислоти або таншінони. Коефіцієнт використання Бапзпеп є відносно низьким, оскільки іншу частину біологічно активних складових витрачають непродуктивно й екстрагують не всі складові Юапопеп. Це буде призводити до непродуктивної витрати ресурсу лікарського препарату.
Незаповнена мікропелета є загальновідомим носієм під час одержання фармацевтичних препаратів, який застосовують для більшості комерційно доступних капсул. Спочатку незаповнену мікропелету завантажують лікарським засобом і наносять на неї покриття з одержанням цільової мікропелети, що характеризується певною властивістю вивільнення. Вона має добру плинність, здатність до легкого завантаження у капсулу, малу кількісну різницю при заповненні, стабільне вивільнення тощо. Мікропелету широко застосовують в галузі фармацевтики. У ролі носія її можна як спресовувати в таблетку, так і завантажувати в капсулу.
Мікропелета не лише покращує стабільність лікарського препарату, але також ефективно регулює швидкість вивільнення лікарського препарату. В ролі системи для доставки лікарського засобу мікропелета характеризується своїми власними терапевтичними переваги, наприклад, меншим подразненням кишечника, зменшеним "вибуховим" ефектом лікарського засобу та підвищеною безпекою лікарського засобу.
Технологія завантаження незаповненої мікропелети лікарським засобом застосовується протягом багатьох років, але в цьому задіяно небагато продуктів традиційної китайської медицини (ТСМ). Існують деякі недоліки в технології завантаження лікарським засобом ТОМ, наприклад, мала кількість завантаження лікарським засобом, нестабільність і незадовільний зовнішній вигляд тощо.
РОЗКРИТТЯ ДАНОГО ВИНАХОДУ
Для того, щоб ефективно використовувати лікарську сировину Юапойпеп, що забезпечує повний прояв фармакологічного ефекту ЮОапопеп, ціллю даного винаходу є одержанням екстракту Юапойеп з більш сильною фармакологічною активністю. Після технологічного поліпшення для вищевказаного екстракту Юапопйеп була розроблена відповідна технологія завантаження лікарським засобом і додаткового одержання у формі мікропелети з Оап5пеп.
У даному винаході екстракт Юапойеп визначають за будь-яким з наведених далі
Зо пронумерованих пунктів. 1. Екстракт Юап5пеп, який відрізняється тим, що зазначений екстракт містить наступні компоненти в частинах за вагою: Юапопепзи: розмаринова кислота: літоспермова кислота: сальвіанолова кислота В: криптотаншінон: таншінон ІА: стахіоза - (0,5-16): (0,5-15): (0,5-15): (5- 140): (0,5-25): (1-50): (150-600). 2. Екстракт за пунктом 1, який відрізняється тим, що зазначений екстракт містить наступні компоненти в частинах за вагою: Юапопепзи: розмаринова кислота: літоспермова кислота: сальвіанолова кислота В: криптотаншінон: таншінон ІА: стахіоза - (1-8): (1-8): (1-83: (10-70): (1- 10): (2-20): (250-500).
З. Екстракт за пунктом 2, який відрізняється тим, що зазначений екстракт містить наступні компоненти в частинах за вагою: Юап5пепзи: розмаринова кислота: літоспермова кислота: сальвіанолова кислота В: криптотаншінон: таншінон ІА: стахіоза хх (2-5): (2-5): (2-5): (25-60): (2- б): (4-10): (300-450). 4. Екстракт за пунктом 3, який відрізняється тим, що зазначений екстракт містить наступні компоненти в частинах за вагою: Юапо5пепзи: розмаринова кислота: літоспермова кислота: сальвіанолова кислота В: криптотаншінон: таншінон ІА: стахіоза хх (2-4): (2-43: (2-43: (25-30): (2- 5): (4-10): (390-400). 5. Екстракт за пунктом 4, який відрізняється тим, що зазначений екстракт містить наступні компоненти в частинах за вагою: Юапопепзи: розмаринова кислота: літоспермова кислота: сальвіанолова кислота В: криптотаншінон: таншінон ПА: стахіоза - З: 3: 3: 28: 4: 7: 370. 6. Склад у формі мікропелет, що містить будь-який з вищевказаних екстрактів Сап5пеп за пунктами 1-5 у ролі активного фармацевтичного інгредієнта (АРІ). 7. Мікропелета за пунктом б, яка відрізняється тим, що об'ємна густина зазначеної мікропелети становить 0,6-1,3 г/мл, питома площа поверхні 0,005-0,05 мг/г і розмір частинки 0,5- 1,8 мм. 8. Мікропелета за пунктом 6 або 7, яка відрізняється тим, що об'ємна густина зазначеної мікропелети становить 0,8-1,1 г/мл, питома площа поверхні 0,01-0,03 ме/г і розмір частинки 0,7- 1,2 мм. 9. Спосіб одержання екстракту Юапопеп, який передбачає наступні етапи: (1) Юапо5пеп екстрагують за допомогою спирту та фільтрують з одержанням спиртової бо екстракційної рідини та залишку А для подальшого застосування;
(2) залишок А екстрагують за допомогою води, фільтрують з одержанням водної екстракційної рідини та залишку В, який підлягає відкиданню; (3) відповідно, спиртову та водну екстракційні рідини охолоджують і дають їм відстоятися, та обидві надосадові рідини збирають з одержанням спиртової та водної надосадової рідини, відповідно; (4) вищевказану водну надосадову рідину концентрують з одержанням водної концентрованої екстракційної рідини; (5) до водної концентрованої екстракційної рідини поступово додають спиртову надосадову рідину, об'єднують і концентрують з одержанням змішаного концентрованого розчину; (6) до змішаного концентрованого розчину додають очищену воду, добре перемішують з одержанням екстракту бапзпеп. 10. Спосіб за пунктом 9, який відрізняється тим, що на етапі (1) спирт являє собою етанол з концентрацією, що становить 50-100 95 (об'єм/об'єм), у кількості, що в 2-7 разів перевищує вагу лікарської сировини, а час екстрагування становить 0,5-4 години. 11. Спосіб за пунктом 9 або 10, який відрізняється тим, що на етапі (2) кількість води, яку додають, в 3-7 разів перевищує вагу залишку А, а час екстрагування становить 0,5-4 години. 12. Способи за будь-яким з пунктів 9-11, які відрізняються тим, що на етапі (3) зазначений спосіб охолодження та відстоювання передбачає наступні етапи: екстракційну рідину перемішують протягом 20-60 хв. і дають відстоятись протягом 6-24 годин при температурі, зниженої до 15 "С або нижче, перед збиранням надосадової рідини. 13. Способи за будь-яким з пунктів 9-12, які відрізняються тим, що на етапі (4) водну надосадову рідину концентрують до відносної густини, що становить 1,10-1,35, з одержанням водної концентрованої екстракційної рідини. 14. Способи за будь-яким з пунктів 9-13, які відрізняються тим, що на етапі (6) до змішаного концентрованого розчину додають 10 л - 100 л очищеної води кількома порціями, по 5 л - 50 л щоразу, перемішують і концентрують під вакуумом з одержанням екстракту з відносною густиною, що становить 1,25-1,35 при 82,5:-2,5 76. 15. Способи за будь-яким з пунктів 9-14, які відрізняються тим, що зазначений спосіб передбачає наступні етапи:
Зо беруть мелений Ррапзпеп, додають у неї 4002412 л етанолу (900,5 95), настоюють протягом 9025 хв., фільтрують через сито 200 меш, перемішують і поміщають у бак для розділення. До одержаного залишку додають 500-415 л води для другого настоювання протягом бОж3 хв., фільтрують через сито 200 меш і залишок відкидають. Водну екстракційну рідину перемішують і поміщають в інші баки. Спиртову змішану екстракційну рідину та водну змішану екстракційну рідину вміщують в різні баки для розділення, через які пропускають холодну воду для охолодження, та дають відстоятись. Після 30 хв. перемішування екстракційну рідину охолоджують до 15 "С або нижче протягом 4 годин і дають відстоятись протягом 6-24 годин.
Водну надосадову рідину та спиртову надосадову рідину переносять у відповідні баки. Спочатку водну надосадову рідину концентрують до водної концентрованої екстракційної рідини з відносною густиною, що становить 1,25-1,30 (82,5:2,5 702), в яку поступово додають спиртову надосадову рідину, додатково перемішують і концентрують. Під час процесу концентрування густина концентрованого розчину становить не менше 1,15. Якщо густина змішаного концентрованого розчину становить 21,34, додають за два рази 10 л очищеної води, по 5 л щоразу (45:25 7С), перемішують, концентрують до відносної густини, що становить 1,33-1,35 (82,5:2-2,5 "С), і відразу фільтрують через сито 40 меш з одержанням екстракту Оапзпеп. 16. Способи за будь-яким з пунктів 9-15, які відрізняються тим, що одержаний згідно з зазначеним способом екстракт Бапзепеп містить наступні компоненти в частинах за вагою:
Оапзпепзи: розмаринова кислота: літоспермова кислота: сальвіанолова кислота В: криптотаншінон: таншінон ПА: стахіоза-(0,5-16): (0,5-15): (0,5-15): (5-140): (0,5-25): (1-50): (150- боб). 17. Спосіб за пунктом 16, який відрізняється тим, що одержаний екстракт Юапе5пеп містить наступні компоненти в частинах за вагою:
Оапзпепзи: розмаринова кислота: літоспермова кислота: сальвіанолова кислота В: криптотаншінон: таншінон ІА: стахіозаєх(1-8): (1-8): (1-8): (10-70): (1-10): (2-20): (250-500). 18. Спосіб за пунктом 17, який відрізняється тим, що одержаний екстракт Юапопеп містить наступні компоненти в частинах за вагою:
Оапзпепзи: розмаринова кислота: літоспермова кислота: сальвіанолова кислота В: криптотаншінон: таншінон ІА: стахіозах (2-5): (2-5): (2-5): (25-60): (2-6): (4-10): (300-450). 19. Спосіб за пунктом 18, який відрізняється тим, що одержаний екстракт бапойеп містить 60 наступні компоненти в частинах за вагою:
Оапзпепзи: розмаринова кислота: літоспермова кислота: сальвіанолова кислота В: криптотаншінон: таншінон ІА: стахіозах (2-4): (2-4): (2-43: (25-30): (2-5): (4-10): (330-400). 20. Спосіб за пунктом 19, який відрізняється тим, що одержаний екстракт бапойеп містить наступні компоненти в частинах за вагою:
Бапзпепзи: розмаринова кислота: літоспермова кислота: сальвіанолова кислота В: криптотаншінон: таншінон ІА: стахіоза-3: 3: 3: 28: 4: 7: 370. 21. Спосіб одержання мікропелет, що містять екстракт Юапопеп, який передбачає наступні етапи: (1) екстракт бапозпеп ії незаповнену мікропелету у ваговому співвідношенні, що становить 1:5-5:1, беруть для подальшого застосування; (2) подача та псевдозрідження: незаповнену мікропелету з визначенним дозуванням вносять у пристрій для нанесення покриття із сушінням у псевдозрідженому шарі з одержанням незаповненої мікропелети, повністю псевдозрідженої в псевдозрідженому шарі; (3) завантаження лікарським засобом на ранній стадії: поки температура матеріалу не досягає 40-60 "С рідину розпилюють і наносять на поверхню мікропелети зі швидкістю 70-120 г/хв. Зазначена рідина, яку розпилюють, являє собою дрібні краплі, одержані шляхом дрібнодисперсного розбризкування заздалегідь приготованої суміші екстракту Юапзопеп, одержаного шляхом розбавлення екстракту бапопеп водою; (4) стадія завантаження лікарським засобом: коли температура матеріалу досягає 40-60 "С, зі збільшенням діаметра мікропелети поступово збільшують об'єм розпилення. Діаметр мікропелети та швидкість розпилення збільшують поступово з одержанням гранули з діаметром 0,5-1,8 мм. 22. Спосіб за пунктом 21, який відрізняється тим, що зазначений спосіб додатково передбачає етап (5): після розпилення завантажену лікарським засобом мікропелету покривають шляхом розпилення покривної рідини; при цьому температура покривного матеріалу становить 40-60 "С, швидкість розпилення 40-300 г/хв., час нанесення покриття 1-4 години та концентрація покривної рідини 5-25 95. 23. Спосіб за пунктом 22, який відрізняється тим, що зазначений спосіб передбачає наступні етапи:
Зо (1) екстракт Юапойпеп і незаповнену мікропелету у ваговому співвідношенні, що становить 1:3-31, переважно 2:1-1:1, беруть для подальшого застосування; (2) подача та псевдозрідження: при об'ємі повітря 600-1500 мз/год. незаповнену мікропелету вносять у пристрій для нанесення покриття із сушінням у псевдозрідженому шарі з одержанням незаповненої мікропелети, повністю псевдозрідженої в псевдозрідженому шарі. Однак псевдозрідження має бути не занадто сильним, аби запобігти стиранню та перетворенню незаповненої мікропелети на порох. Через це, незаповнену мікропелету слід покривати краплями, що дрібнодисперсно розбризкуються за допомогою пістолета-розпилювача; (3) завантаження лікарським засобом на ранній стадії: пістолет-розпилювач і тиск розпилення регулюють з одержанням рідин, що дрбінодисперсно розбризкуються у вигляді маленьких крапель. Екстракт подають у пістолет-розпилювач за допомогою насоса-дозатора.
Рівні тиску верхньої та нижньої форсунки встановлюють на 2,0-3,0 бар і 2,5-3,5 бар, відповідно.
Температура матеріалу становить 50С. Поки температура матеріалу не досягала 45"7С розчин, що подається, починають розпилювати зі швидкістю 120 г/хв.; (4) стадія завантаження лікарським засобом: коли матеріал сягає 45-55 "С, зі збільшенням діаметра мікропелети поступово збільшують об'єм розпилення, але максимальна швидкість становить не більше ніж 400 г/хв. Об'єм повітря регулюють відповідно до псевдозрідженого стану мікропелети; (5) нанесення покриття: після завантаження лікарським засобом покривну рідину безпосередньо розпилюють для нанесення покриття. Спочатку температуру матеріалу встановлюють на 50 "С, а швидкість розпилення на 80 г/хв. Після 20 хв. нанесення покриття швидкість розпилення можна відрегулювати до 080-150 г/хв., температуру матеріалу контролюють на рівні 40-55 "С. Швидкість введення, об'єм повітря та температуру матеріалу регулюють відповідно до адгезивних властивостей мікропелети. 24. Спосіб за пунктом 23, який відрізняється тим, що розчин екстракту лікарського препарату готують шляхом розбавлення екстракту Юапопйеп водою. Вагове співвідношення екстракту
Бапзгпеп і води становить 100: 60-100, переважно 100: 70-90, більш переважно 100: 75-85. 25. Способи за будь-яким з пунктів 21-24, які відрізняються тим, що зазначена мікропелета являє собою мікропелету за будь-яким з пунктів 6-8.
26. Застосування екстрактів Юапопйеп за будь-яким з пунктів 1-5 або складу у формі мікропелет за будь-яким з пунктів 6-8 в одержанні лікарських засобів для покращення мікроциркуляції або зниження рівня ліпідів у крові.
Згідно з даним винаходом, екстракт ЮОапойпеп містить як водорозчинні, так і жиророзчинні складові Юапопеп. Завдяки регулюванню процесу водорозчинні та жиророзчинні складові рівномірно розподіляються у зазначеному екстракті ЮСапо5пеп. З іншого боку, в даному способі встановлюють порядок концентрацій і відносну густину, які будуть ефективно запобігати зменшенню концентрації таншінону, спричиненому тривалим концентруванням за високої температури. Жиророзчинні складові Юапойеп ефективно зберігаються після екстрагування
Бапепеп за допомогою спирту, який може поліпшувати стабільність екстракту. Разом з цим, додавання води до концентрату на пізнішій стадії концентрування може зменшувати кількість залишкових органічних розчинників в екстракті.
Згідно з даним винаходом, як видно з результату перевірки на ефективність, екстракт
Оапзпеп проявляв свої ефекти, значно поліпшуючи ангіектазію капілярів мікроциркуляції у вушній раковині мишей, додатково поліпшуючи мікроциркуляцію. З іншого боку, як видно з результату перевірки на ефективність, екстракт Оапо5пеп впливає на зниження рівня ліпідів в крові.
Згідно з даним винаходом склад у формі мікропелет має меншу кількість носіїв і меншу одноразову дозу, зазвичай 0,1-4 г в кожному випадку. За морфологією він має правильну форму сферичної або кулястої частинки з гладенькою поверхнею. Зазначений склад у формі мікропелет характеризується відмінними фізичними властивостями, наприклад, доброю плинністю, рівномірно розподіленим розміром часток, компактною структурою та стійкістю до стискання, стійкістю до стирання, високою густиною (об'ємна густина: 0,6-1,3 г/мл), малою питомою площею поверхні (0,005-0,05 мг/г, переважно 0,01-0,03 мг/г) ії короткотерміновою межею розпадання. Такі властивості можуть не лише поліпшувати дотримання пацієнтом призначеного йому режиму терапії але можуть також полегшити фактичне застосування методики нанесення покриття, таким чином, вирішуючи проблеми легкої абсорбції вологи та нестабільності. Крім того, окрім застосування у ролі нормальної гранули, зазначену мікропелету за даним винаходом можна застосовувати у ролі безпосереднього продукту, гранул складу або
Зо завантажувати в капсули. На додаток до цього, зазначену мікропелету можна одержувати під час виготовлення різних видів лікарських форм з покриттям, складу з тривалим або контрольованим вивільненням або складу для доставки лікарського засобу до специфічного місця тощо.
ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ
На фігурі 1 показана діаграма порівняння екстрактів бапозпеп, одержаних за допомогою двох різних способів концентрування: (1) адгезія на колбі після вивантаження екстракту Юапзпеп; (2) промивання колби водою; (3) промивання колби 95 95 спиртом. При цьому на (а) показано, що спиртову екстракційну рідину спочатку концентрували та до неї додавали водну екстракційну рідину; на (Б) показано, що водну екстракційну рідину спочатку концентрували та до неї поступово додавали спиртову екстракційну рідину.
На фігурі 2 зображено покриття, одержане за допомогою двох різних способів концентрування.
На фігурі З показана крива залежності смертності даніо-реріо від концентрації екстракту
Рапепеп.
На фігурі 4 показана ділянка для кількісного аналізу ліпідів у крові даніо-реріо, у якій рівень ліпідів у крові кількісно аналізували у ділянці, позначеній суцільною лінією.
На фігурі 5 показана фарбування судинного жиру у хвості даніо-реріо через 48 годин після обробки за допомогою різних концентрацій.
На фігурі 6 показана гістограма зменшеного рівня ліпідів у крові, спричиненого дією екстракту бапопеп, одержаного за допомогою різних способів концентрування у даніо-реріо.
ВАРІАНТИ ЗДІЙСНЕННЯ
Згідно варіанту здійснення даного винаходу на етапі (3) способу одержання екстракту
Бапепеп охолодження та відстоювання означає, що екстракт перемішують протягом 20-60 хв. при цьому його температура знижується до 15"С або нижче, екстракт залишають відстоюватись протягом 6-24 годин і збирають надосадову рідину. За допомогою охолодження до кімнатної температури або нижче можна швидко видалити домішки, наприклад, частинки грунту. Низька температура може зменшувати час відстоювання, що потрібно для промислового виробництва, забезпечуючи стабільність таншінону та сальвіанолових кислот.
Згідно варіанту здійснення даного винаходу на етапі (5) способу одержання екстракту бо БОапе5пйеп до водної концентрованої екстракційної рідини поступово додають спиртову надосадову рідину з етапу (3), об'єднують і концентрують під зниженим тиском з одержанням змішаної концентрованої рідини з відносною густиною 21,20. Якщо спиртову надосадову рідину спочатку концентрувати окремо, то таншінони піддаватимуться випаданню в осад і злипанню зі зниженням концентрації спирту в рідині, насамкінець прилипаючи до стінки пристрою. Згідно з даним способом до водної концентрованої екстракційної рідини поступово додають спиртову надосадову рідину, комбінують і концентрують, що змушує таншінони у спиртовій надосадовій рідині добре диспергуватися у водній концентрованій екстракційній рідині. Через це показано, що екстракт, одержаний способом концентрування за даним винаходом, має однаковий розмір частинок, які ефективно запобігають зниженню концентрації таншінонів, спричиненому довгостроковим концентруванням за високої температури, та зберігають відносно високий рівень вміст жиророзчинних складових, одержаних за допомогою спиртової екстракції. При фактичному одержанні екстракт характеризується простими вимогами щодо обладнання для очищення, є легким в користуванні та його можна виробляти в промислових масштабах. Більш важливо, він буде корисним для подальшого одержання складу. Наступним шагом, здійснюють експерименти для ретельного вивчення впливів різних способів концентрування на властивості екстрактів Оапопеп.
Згідно з варіантом здійснення даного винаходу, на етапі (б) способу одержання екстракту
Оапезпеп 10 л очищеної води додають до змішаного концентрованого розчину двічі, по 5 л щоразу, об'єднують, концентрують під зниженим тиском до відносної густини, що становить 1,25-1,35 при 82,5:2,5"С, і відразу ж відфільтровують з одержанням екстракту Оапзпеп.
Додавання води призначене для випаровування спирту, контролю залишкового спирту та поліпшення якості екстракту Сапопеп. Продукт, одержаний за допомогою способу за даним винаходом, може відповідати вимогам ЄС щодо залишкового спирту в екстракті («50,5 Об).
Екстракт ЮБаповпеп згідно з даним винаходом оцінювали за допомогою способу, розкритого у попередньому рівні техніки. (1) Визначення вмісту таншінону ІА і криптотаншінону (посилання на підпункти в розділі
Кадіх заїміа тійогтгпіга у Китайській рармакопеї (2010))
Застосовували наступні хроматографічні умови та придатність системи: у ролі заповнювача застосовували колонку з Сів-модифікованим силікагелем; у ролі рухомої фази метанол-воду
Зо (75:25); довжина хвилі при детекції - 270 нм. Теоретичне число тарілок, розраховане для піку таншінону ІА, було не нижчим за 2000.
Одержання стандартного розчину: відповідну кількість криптотаншінону та таншінону ПА точно відважували, поміщали в коричневу мірну колбу та додавали метанол з одержанням стандартного розчину, що містить 16 мкг криптотаншінону та таншінону ІА на мл.
Одержання розчину зразка: брали приблизно 0,2 г екстракту бапопеп, точно відважували та вміщали в 10 мл мірну колбу. Додавали метанол для розчинення за допомогою обробки ультразвуком протягом 30 хв., охолоджували до кімнатної температури, потім додавали метанол до об'єму, збовтували та пропускали через 0,22 мкм органічну мембрану з одержанням розчину зразка.
Спосіб аналізу: точно відбирали по 5 мкл стандартного розчину та розчину зразка, відповідно, вводили до системи ВЕРХ і вимірювали з одержанням результату. (2) Визначення вмісту сальвіанолових кислот
Застосовували наступні хроматографічні умови та придатність системи: у ролі заповнювача застосовували колонку з Сів-модифікованим силікагелем (2,1х100 мм, 1,8 мкм); у ролі рухомої фази А 0,0595 (мл/мл) водний розчин сірчаної кислоти, у ролі рухомої фази В розчин ацетонітрилу шляхом градієнтного елюювання згідно з таблицею 1; зі швидкістю потоку 0,4 мл/хв.; довжина хвилі при детекції становила 280 нм, температура колонки 40 "С і тривалість запису 12 хв. Теоретичне число тарілок, розраховане для піку бапопепзи, було не нижчим за 8000. (с;
Таблиця 1:
Градієнтне елюювання для визначення сальвіанолових кислот
А (0,05 95 розчин фосфорної кислоти) (95) В (ацетонітрил) (95)
ВБ105 1 77777771111111111111111101011111111111111111111111111111119011 у
Одержання стандартного розчину: відповідну кількість бапо5пепзи, розмаринової кислоти, літоспермової кислоти та сальвіанолової кислоти Б точно відважували та вміщували в 100 мл мірну колбу. Додавали 75 95 метанол для розчинення до об'єму та збовтували з одержанням стандартного розчину з концентрацією, яка становила 0,03, 0,04, 0,04, 0,5 мг/мл.
Одержання розчину зразка: приблизно 0,1 г зразка речовини точно відважували, вміщали в мл мірну колбу та додавали очищену воду для розчинення за допомогою обробки ультразвуком протягом 15 хв. Воду додавали для об'єму та пропускали через 0,22 мкм водну 10 мембрану з одержанням розчину зразка.
Спосіб аналізу: точно відбирали по 2 мкл стандартного розчину та розчину зразка, відповідно, та вводили до системи ВЕРХ для визначення за допомогою методу із застосуванням зовнішнього стандарту. (3) Визначення вмісту стахіози
Хроматографічні умови та придатність системи
Хроматографічні умови колонки з аміносилікагелем:
Нурег!5іЇ-МН2 колонка з аміносилікагелем (4,6 ммх250 мм, 5 мкм), Оаїйап ЕЇІйе, температура колонки 40 С; у ролі рухомої фази застосовували ацетонітрил-воду (об'єм/об'єм-70:30) зі швидкістю потоку 1,0 мл/хв.
Одержання стандартного розчину: відповідну кількість стахіози точно відважували та вміщали в 10 мл мірну колбу. Додавали воду для розчинення до об'єму з одержанням вихідного розчину стахіози з концентрацією, що становить 5 мг/мл.
Одержання розчину зразка: 0,1 г речовини зразка точно відважували, вміщали в 10 мл мірну колбу та додавали очищену воду для розчинення за допомогою обробки ультразвуком протягом 15 хв. Додавали воду до об'єму та пропускали через 0,22 мкм водну мембрану з одержанням розчину зразка.
Спосіб аналізу: точно відбирали по 2 мкл стандартного розчину та розчину зразка, відповідно, та вводили до системи ВЕРХ для визначення за допомогою методу із застосуванням зовнішнього стандарту.
Згідно з варіантом здійснення даного винаходу незаповнена мікропелета, також відома як незаповнена пелета або лікарська пелета, відома з попереднього рівня техніки й є комерційно доступною. Ядра лікарських пелет переважно включають лікарську пелету (сахарозного типу), пелету з мікрокристалічної целюлози та крохмальну пелету тощо. Зазначена незаповнена мікропелета даного винаходу являє собою пелету, вибрану з крохмальної пелети, пелети з
РЕС-6000, сахарозної пелети або пелети з мікрокристалічної целюлози, переважно крохмальної пелети або пелети з РЕС-6000. Ця пелета демонструє ряд переваг, що пов'язані з високим завантаженням лікарським засобом, легким нанесенням покриття, легким контролем і можливістю застосування в промислових масштабах.
Згідно з варіантом здійснення даного винаходу завантажену лікарським засобом мікропелету можна одержати у формі капсул з пелетами після додаткової обробки. Зазначену мікропелету покривають, просівають для одержання покритих мікропелет, які завантажують у порожні капсули з одержанням капсул з пелетами ТСМ.
ПРИКЛАДИ
Наступні експериментальні приклади запропоновані лише з метою додаткового ілюстрування даного винаходу, а не як обмеження даного винаходу.
Якщо не вказано інше, 9о та Фо у даному винаході стосуються вагового співвідношення.
Експеримент 1: Вплив різних способів концентрування на екстракт бапойпеп
Наступні експерименти здійснювали для дослідження впливу різних способів концентрування на ряд характерних властивостей, розподіл частинок і склад сальвіанолових ее 450 г Юапопеп точно відважували, екстрагували 4 рази 90 95 етанолом протягом 1,5 години та фільтрували з одержанням розчину екстракту; одержані залишки кип'ятили в колбі зі зворотнім холодильником з додаванням 5-кратної кількості води протягом 1 години, фільтрували, таким чином, одержували спиртову екстракційну рідину та водну екстракційну рідину. Паралельну екстракцію повторювали двічі для кожного експерименту. 1-а схема: спиртову екстракційну рідину спочатку концентрували, після цього поступово додавали водну концентровану екстракційну рідину, об'єднували та концентрували з одержанням екстракту з градусом цукру 86:52 95. 2-а схема: водну екстракційну рідину спочатку концентрували до градуса цукру 84:52 Об, після цього додавали спиртову екстракційну рідину, об'єднували та концентрували з одержанням екстракту з градусом цукру 86:52 95.
Спочатку досліджували адгезію на колбі після вивантаження екстракту Оапопеп (фіг. 1(1)), промивання колби водою (фіг. 1(2)) і промивання колби 95 95 спиртом (фіг. 1(3)) для порівняння переваг і недоліків двох схем. Одержували наступні результати:
Як показано на фіг. 1(1), рясна чорна зола й адгезія на колбі були значними за 1-ої схеми, а за 2-ої схеми зола була незначною й однорідною. Екстракт, одержаний за допомогою способу концентрування за 2-ою схемою, мав кращі характеристики.
Як показано на фіг. 1(2), рясна чорна зола й адгезія на колбі були значними за 1-ої схеми, а за 2-ої схеми адгезія на стінці була меншою. Спосіб концентрування за 2-о0ю схемою забезпечував кращий ефект від промивання обладнання водою.
Як показано на фіг. 1(3), рідина для промивання з 95 95 етанолу була сильно забарвленою за 1-ої схеми та менш забарвленою за 2-ої схеми.
Підводячи підсумки, з точки зору зовнішнього вигляду екстракту Юбапойеп та подальшого промивання механічного обладнання, спосіб концентрування за 2-ою схемою був кращим варіантом, а саме, спочатку концентрували водну екстракційну рідину, після цього поступово додавали спиртову екстракційну рідину, об'єднували та концентрували.
Зо Як показано на фіг. 2, що видно з фотографії покриття з екстракту Сапзйпеп, було виявлено, що рясна та чорна зола осаджувалася в екстракті бап5пеп, одержаному за 1-ою схемою, та невелика кількість золи рівномірно розподілялася в екстракті Оапопеп, одержаному за 2-ою схемою, що спричиняло менший вплив на наступний склад.
Крім того, розподіл за розміром частинок у екстрактів ЮОапопйеп, одержаних за двома схемами, вимірювали за допомогою фармакопейного сита.
Відповідно, брали по 50 г екстрактів ЮОапойеп з кожної партії, в які додавали 5-кратну кількість води для розчинення з одержанням рідин з екстрактом. Одержані рідини пропускали через фармакопейні сита Мо 1-8 (сита, послідовно розміщені одне над одним), промивали за допомогою приблизно 500 мл дистильованої води та спостерігали розподіл за розміром частинок на кожному ситі. Після цього частинки на кожному ситі змивали, збирали, фільтрували за допомогою повітряного насоса та сушили, зважували разом з фільтрувальним папером.
Результати показані в таблиці 2.
Таблиця 2:
Аналіз розміру частинок в екстрактах бСапо5пеп, одержаних за допомогою двох способів концентрування
ВЕНГЕ ИУТТО НН КОН: 5-5 Г: ХНН Ге мег(гамешу ///////77777777711111111111111111111111111111111758 1-11 мез(омешу о ///7777777771111111111111111111111111111111110557 1-11 ме4(ббмешу /////77777777711111111111111111111111111111111109 1-11 ме5(вомеш /////777777771111111111111111111111111111111110И3С 1-11
Як показано в таблиці 2, за розміром частинок і порядком появи більш великих частинок, екстракт ОСапопеп, одержаний за 2-ою схемою, за характеристиками був кращим, ніж одержаний за 1-ою схемою. Таким чином, спосіб концентрування за 2-ю схемою був кращим варіантом.
Водну екстракційну рідину спочатку концентрували, після чого поступово додавали спиртову екстракційну рідину, об'єднували та концентрували.
Приклади 1-6 представлені нижче, аби навести приклади одержання екстрактів Обапе5пеп.
Приклад 1: Одержання екстракту Оапойпеп
Екстракт Сапопеп одержували за допомогою способу, що передбачає наступні етапи: (1) Юапепеп кип'ятили в колбі зі зворотнім холодильником з 5-кратною кількістю етанолу (7595) протягом 2 годин і фільтрували з одержанням етанолової екстракційної рідини, а залишок залишали для подальшого застосування; (2) залишок А екстрагували за допомогою 5-кратної кількісті води протягом 2 годин, фільтрували з одержанням водної екстракційної рідини та залишку В, що підлягає відкиданню; (3) відповідно, етанолову екстракційну рідину, одержану на етапі (1), перемішували протягом 30 хв., охолоджували до 15 "С або нижче, залишали відстоюватись протягом 12 годин і збирали надосадову рідину з одержанням етанолової надосадової рідини; водну екстракційну рідину, одержану на етапі (2), перемішували протягом 30 хв, охолоджували до 15 "С або нижче, залишали відстоюватися протягом 12 годин і збирали надосадову рідину з одержанням водної надосадової рідини; (4) водну надосадову рідину концентрували з одержанням водної концентрованої екстракційної рідини з відносною густиною 1,20-1,30; (5) до водної концентрованої екстракційної рідини поступово додавали етанолову надосадову рідину, одержану на етапі (3), об'єднували та концентрували при зниженому тиску з одержанням змішаного концентрованого розчину з відносною густиною 21,20, під час концентрування відносну густину підтримували не меншою за 1,10; (6) до змішаного концентрованого розчину додавали 50 л очищеної води за два рази, по 25 л щоразу, добре змішували, концентрували при зниженому тиску до відносної густини 1,25-1,35 (82,5:22,5 "С), відразу ж фільтрували з одержанням екстракту бапзпеп.
Приклад 2: Одержання екстракту Оапопеп
Зо Екстракт бап5пеп одержували за допомогою способу, що передбачає наступні етапи: (1) Юапепеп кип'ятили в колбі зі зворотнім холодильником з 2-кратною кількістю етанолу (50 95) протягом 0,5 години та фільтрували з одержанням етанолової екстракційної рідини, а залишок А залишали для подальшого застосування; (2) залишок А екстрагували за допомогою 2-кратної кількісті води протягом 0,5 години, фільтрували з одержанням водної екстракційної рідини та залишку В, що підлягає відкиданню; (3) відповідно, етанолову екстракційну рідину, одержану на етапі (1), перемішували протягом 20 хв., охолоджували до 15 "С або нижче, залишали відстоюватись протягом 6 годин і збирали надосадову рідину з одержанням етанолової надосадової рідини; водну екстракційну рідину, одержану на етапі (2), перемішували протягом 20 хв., охолоджували до 15 "С або нижче, залишали відстоюватись протягом 6 годин і збирали надосадову рідину з одержанням водної надосадової рідини; (4) водну надосадову рідину концентрували з одержанням водної концентрованої екстракційної рідини з відносною густиною 1,20; (5) до водної концентрованої екстракційної рідини поступово додавали етанолову надосадову рідину, одержану на етапі (3), об'єднували та концентрували при зниженому тиску з одержанням змішаного концентрованого розчину з відносною густиною 21,20, під час концентрування відносну густину підтримували не меншою за 1,10; (6) до змішаного концентрованого розчину додавали 10 л очищеної води за два рази, по 5 л щоразу, добре перемішували, концентрували при зниженому тиску до відносної густини 1,25 (82,5:22,5 "С), відразу ж фільтрували з одержанням екстракту бапзпеп.
Приклад 3: Одержання екстракту ОСапойпеп
Екстракт Сапопеп одержували за допомогою способу, що передбачає наступні етапи: (1) Юапепеп кип'ятили в колбі зі зворотнім холодильником з 7-кратною кількістю етанолу (100 95) протягом приблизно 4 годин і фільтрували з одержанням етанолової екстракційної рідини, а залишок А залишали для подальшого застосування; (2) залишок А екстрагували за допомогою 7-кратної кількості води протягом приблизно 4 годин, фільтрували з одержанням водної екстракційної рідини та залишку В, що підлягає відкиданню; (3) відповідно, етанолову екстракційну рідину, одержану на етапі (1), перемішували 60 протягом 60 хв., охолоджували до 15 "С або нижче, залишали відстоюватись протягом 24 годин і збирали надосадову рідину з одержанням етанолової надосадової рідини; водну екстракційну рідину, одержану на етапі (2), перемішували протягом 60 хв., охолоджували до 15 "С або нижче, залишали відстоюватися протягом 24 годин і збирали надосадову рідину з одержанням водної надосадової рідини; (4) водну надосадову рідину концентрували з одержанням водної концентрованої екстракційної рідини з відносною густиною 1,30; (5) до водної концентрованої екстракційної рідини поступово додавали етанолову надосадову рідину, одержану на етапі (3), об'єднували та концентрували при зниженому тиску з одержанням змішаного концентрованого розчину з відносною густиною 21,20, під час концентрування відносну густину підтримували не меншою за 1,10; (6) до змішаного концентрованого розчину додавали 100 л очищеної води за два рази, по 50 л щоразу, добре перемішували, концентрували при зниженому тиску до відносної густини 1,35 (82,5:22,5 "С), відразу ж фільтрували з одержанням екстракту бапзпеп.
Приклад 4: Одержання екстракту Оапойпеп
Екстракт бап5пеп одержували за допомогою способу, що передбачає наступні етапи: (1) Юапепеп кип'ятили в колбі зі зворотнім холодильником з 5-кратною кількістю етанолу (7595) протягом приблизно 2 годин і фільтрували з одержанням етанолової екстракційної рідини, а залишок А залишали для подальшого застосування; (2) залишок А екстрагували за допомогою 5-кратної кількості води протягом приблизно 2 годин, фільтрували з одержанням водної екстракційної рідини та залишку В, що підлягає відкиданню; (3) відповідно, етанолову екстракційну рідину, одержану на етапі (1), перемішували протягом 30 хв., охолоджували до 15 "С або нижче, залишали відстоюватись протягом 12 годин і збирали надосадову рідину з одержанням етанолової надосадової рідини; водну екстракційну рідину, одержану на етапі (2), перемішували протягом 30 хв., охолоджували до 15 "С або нижче, залишали відстоюватися протягом 12 годин і збирали надосадову рідину, з одержанням водної надосадової рідини; (4) водну надосадову рідину концентрували з одержанням водної концентрованої екстракційної рідини з відносною густиною 1,20-1,30;
Зо (5) до водної концентрованої екстракційної рідини поступово додавали етанолову надосадову рідину, одержану на етапі (3), об'єднували та концентрували при зниженому тиску з одержанням змішаного концентрованого розчину з відносною густиною 21,20; (6) до змішаного концентрованого розчину додавали 50 л очищеної води за два рази, по 25 л щоразу, добре перемішували, концентрували при зниженому тиску до відносної густини 1,25- 1,35 (82,5:-2,5 "С), відразу ж фільтрували з одержанням екстракту Оапзпеп.
Приклад 5: Одержання екстракту Оапопеп
Екстракт Сапопеп одержували за допомогою способу, що передбачає наступні етапи: (1) Юапепеп кип'ятили в колбі зі зворотнім холодильником з 5-кратною кількістю етанолу (7595) протягом, приблизно, 2 годин і фільтрували, з одержанням етанолової екстракційної рідини, а залишок А залишали для подальшого застосування; (2) залишок А екстрагували за допомогою 5-кратної кількості води протягом приблизно 2 годин, фільтрували з одержанням водної екстракційної рідини та залишку В, що підлягає відкиданню; (3) відповідно, етанолову екстракційну рідину, одержану на етапі (1), перемішували протягом 30 хв., охолоджували до 15 "С або нижче, залишали відстоюватись протягом 12 годин і збирали надосадову рідину з одержанням етанолової надосадової рідини; водну екстракційну рідину, одержану на етапі (2), перемішували протягом 30 хв., охолоджували до 15 "С або нижче, залишали відстоюватися протягом 12 годин і збирали надосадову рідину з одержанням водної надосадової рідини; (4) водну надосадову рідину концентрували з одержанням водної концентрованої екстракційної рідини з відносною густиною 1,20-1,30; (5) до водної концентрованої екстракційної рідини поступово додавали етанолову надосадову рідину, одержану на етапі (3), об'єднували та концентрували при зниженому тиску з одержанням змішаного концентрованого розчину з відносною густиною 21,20, під час концентрування відносну густину підтримували не меншою за 1,10; (6) до змішаного концентрованого розчину додавали 50 л очищеної води за два рази, по 25 л щоразу, добре перемішували, концентрували при зниженому тиску до відносної густини 1,25- 1,35 (82,5:2-2,5 "С), відразу ж фільтрували з одержанням екстракту бапзпеп.
Приклад 6: Одержання екстракту Оапойпеп
Екстракт Юапопеп: нарізали ЮОапо5пеп. Зовнішній вигляд сирого лікарського препарату оглядали, та його відважували для подальшого застосування.
Послідовність обробки вихідних матеріалів: нарізали Юапойеп, вводили та, по перше, настоювали на 90:0,5 95 етанолі та, по-друге, на КО-воді першого пропускання, у ролі розчинника для екстракції.
Екстрагування
Одна партія продукту включала два баки для екстрагування. Згідно з прописом по 100 кг нарізаного Юапопеп відповідно відважували, вміщали в кожний бак, настоювали на 400212 л етанолу (90:0,5 95) протягом 9025 хв. і фільтрували через сито 200 меш з одержанням екстракційних рідин. Рідини з двох баків об'єднували та вміщали в бак для розділення.
Одержаний залишок екстрагували, по-друге, за допомогою 500-415 л води протягом 6053 хв., фільтрували через сито 200 меш і залишок відкидали. Водні екстракційні рідини з двох баків об'єднували та вміщали у два різні баки для розділення.
Охолодження та відстоювання
Змішані етанолові та водні розчини Юапойеп вміщали в різні баки для розділення, які охолоджували шляхом пропускання холодної води та давали відстоятися з одержанням екстракційної рідини. Одержану екстракційну рідину перемішували протягом 30 хв., доки температура не знижувалась до 15 "С або нижче, залишали відстоюватись протягом 6-24 годин.
Етанолові та водні надосадові екстракційні рідини бапойеп, відповідно, вміщали в різні баки для розділення.
Концентрування
Водну екстракційну рідину Сапойпеп спочатку концентрували до відносної густини 1,25-1,30 (82,5:22,5 "С), в яку поступово додавали етанолову надосадову рідину Юбапзпеп і концентрували.
Під час концентрування відносна густин становила не менше за 1,15. Поки відносна густина змішаної екстракційної рідини ОСапойеп становила 21,34, додавали 10 л очищеної води за два рази, по 5 л (45157) щоразу, об'єднували, концентрували до відносної густини 1,33-1,35 (82,5:22,5 "С), відразу ж фільтрували через сито 40 меш з одержанням екстракту Оапзпеп.
Склад екстрактів Юапойеп з прикладів 1-6 визначали за допомогою способу за даним винаходом, і результати показані в таблиці 3.
Зо
Таблиця 3:
Визначення складу екстрактів Сап5йпеп розмаринова)| літоспермова | сальвіанолова)| крипто- таншінон : клад | Сапзпепзи й стахіоза баполепсо долота кислота лислотаВ о (Таншнон (ПА ема 51 82 | 84 | 78 | 13992 | 96 | 205 / 5975 61 з | 30 | з | 277 | 40 | 69 | з704
Екстракт Юапопеп з прикладу 6 застосовували в наступних прикладах 7-11 для одержання мікропелети з Юапопеп, виходячи з наступних умов:
Сировина:
Екстракт бапзопеп 32,5 кг
Незаповнена мікропелета з крохмалю або РЕС-6000 16,0 кг
Орайгу 85066817 1,5 кг
Одержання рідини лікарського препарату екстракту ОСапопеп: екстракт ОСапойпеп вміщали в бак для попереднього змішування, в яку додавали 0,7-0,9-кратну кількість води, перемішували протягом 30 хв. або більше з одержанням рідини екстракту лікарського препарату.
Завантаження лікарським засобом незаповненої мікропелети з крохмалю: тиск дрібнодисперсного розбризкування та пістолет-розпилювач регулювали для дрібнодисперсного розбризкування рідини лікарського препарату у вигляді дрібних крапель.
Приклад 7: Одержання завантаженої лікарським засобом мікропелети
Подача та псевдозрідження: незаповнену мікропелету вносили у пристрій для нанесення покриття із сушінням у псевдозрідженому шарі при об'ємі повітря 600 мз/год. з одержанням незаповненої мікропелети, повністю псевдозрідженої у псевдозрідженому шарі; однак,
псевдозрідження було не занадто сильним, аби запобігти стиранню та перетворенню незаповненої мікропелети на порох.
Завантаження лікарським засобом на ранній стадії: пістолет-розпилювач регулювали так, щоб забезпечити можливість доброго дрібнодисперсного розбризкування. Екстракційну рідину подавали за допомогою насоса-дозатора в пістолет-розпилювач. Рівні тиску верхньої та нижньої форсунки встановлювали на 2,0 бар їі 2,5 бар, відповідно. Температура матеріалу становила приблизно 50 "С. Поки температури не зростала до 45 "С розчин, що подається, починали розпилювати зі швидкістю розпилення 70 г/хв.
Стадія завантаження лікарським засобом: коли матеріал сягав 50 "С, зі збільшенням діаметра мікропелети поступово збільшували об'єм розпилення, але максимальна швидкість становила не більше ніж 400 г/хв. Об'єм повітря регулювали відповідно до псевдозрідженого стану мікропелети.
Нанесення покриття: після завантаження лікарським засобом покривну рідину безпосередньо розпилювали для нанесення покриття. Спочатку температуру матеріалу встановлювали на 50 "С, а швидкість розпилення на 40 г/хв. Після 20 хв. нанесення покриття швидкість розпилення регулювали до 80 г/хв., температуру матеріалу контролювали на рівні 40 "С. Швидкість введення, об'єм повітря та температуру матеріалу регулювали відповідно до адгезивних властивостей мікропелети.
Екстракційну рідину лікарського препарату, при цьому, одержували з екстракту Бапзпеп і води у ваговому співвідношенні, що становить 100:90.
Приклад 8: Одержання завантаженої лікарським засобом мікропелети
Подача та псевдозрідження: незаповнену мікропелету вносили у пристрій для нанесення покриття із сушінням у псевдозрідженому шарі при об'ємі повітря 1500 м/год. з одержанням незаповненої мікропелети, повністю псевдозрідженої в псевдозрідженому шарі.
Завантаження лікарським засобом на ранній стадії: пістолет-розпилювач регулювали так, щоб забезпечити можливість доброго дрібнодисперсного розбризкування. Екстракційну рідину подавали за допомогою насоса-дозатора в пістолет-розпилювач. Рівні тиску верхньої та нижньої форсунки встановлювали на 3,0 бар їі 3,5 бар, відповідно. Температура матеріалу становила приблизно 50 "С. Поки температури не зростала до 45 "С, розчин, що подається,
Зо починали розпилювати зі швидкістю розпилення 120 г/хв.
Стадія завантаження лікарським засобом: коли матеріал сягав 55 "С, зі збільшенням діаметра мікропелети поступово збільшували об'єм розпилення, але максимальна швидкість становила не більше ніж 400 г/хв. Об'єм повітря регулювали відповідно до псевдозрідженого стану мікропелети.
Нанесення покриття: після завантаження лікарським засобом покривну рідину безпосередньо розпилювали для нанесення покриття. Спочатку температуру матеріалу встановлювали на 50 "С, а швидкість розпилення на 80 г/хв. Після 20 хв. нанесення покриття швидкість розпилення регулювали до 150 г/хв., температуру матеріалу контролювали на рівні 55 "С. Швидкість введення, об'єм повітря та температуру матеріалу регулювали відповідно до адгезивних властивостей мікропелети.
Екстракційну рідину лікарського препарату, при цьому, одержували з екстракту Юапзпеп і води у ваговому співвідношенні, що становить 100:70.
Приклад 9: Одержання завантаженої лікарським засобом мікропелети
Подача та псевдозрідження: незаповнену мікропелету вносили у пристрій для нанесення покриття із сушінням у псевдозрідженому шарі при об'ємі повітря 1500 мз/год. з одержанням незаповненої мікропелети, повністю псевдозрідженої в псевдозрідженому шарі.
Завантаження лікарським засобом на ранній стадії: пістолет-розпилювач регулювали так, щоб забезпечити можливість доброго дрібнодисперсного розбризкування. Екстракційну рідину подавали за допомогою насоса-дозатора в пістолет-розпилювач. Рівні тиску верхньої та нижньої форсунки встановлювали на 3,0 бар і 3,5 бар, відповідно. Температура матеріалу становила приблизно 50 "С. Поки температура не зростала до 45 "С, розчин, що подається, починали розпилювати зі швидкістю розпилення 120 г/хв.
Стадія завантаження лікарським засобом: коли матеріал сягав 55 "С, зі збільшенням діаметра мікропелети поступово збільшували об'єм розпилення, але максимальна швидкість становила не більше ніж 400 г/хв. Об'єм повітря регулювали відповідно до псевдозрідженого стану мікропелети.
Нанесення покриття: після завантаження лікарським засобом покривну рідину безпосередньо розпилювали для нанесення покриття. Спочатку температуру матеріалу встановлювали на 50 "С, а швидкість розпилення на 80 г/хв. Після 20 хв. нанесення покриття бо швидкість розпилення регулювали до 150 г/хв., температуру матеріалу контролювали на рівні
55 "С. Швидкість введення, об'єм повітря та температуру матеріалу регулювали відповідно до адгезивних властивостей мікропелети.
Екстракт Юапо5пйеп у ролі екстракту та мікропелета з крохмалю у ролі незаповненої мікропелети, при цьому, знаходились у ваговому співвідношенні, що становить 2:1; рідину лікарського препарату готували з екстракту Юап5пеп і води у ваговому співвідношенні, що становить 100: 82.
Приклад 10: Одержання завантаженої лікарським засобом мікропелети
Подача та псевдозрідження: незаповнену мікропелету вносили у пристрій для нанесення покриття із сушінням у псевдозрідженому шарі при об'ємі повітря 1500 м/год. з одержанням незаповненої мікропелети, повністю псевдозрідженої в псевдозрідженому шарі; однак, псевдозрідження було не занадто сильним, аби запобігти стиранню та перетворенню незаповненої мікропелети на порох.
Завантаження лікарським засобом на ранній стадії: пістолет-розпилювач регулювали так, щоб забезпечити можливість доброго дрібнодисперсного розбризкування. Екстракційну рідину подавали за допомогою насоса-дозатора в пістолет-розпилювач. Рівні тиску верхньої та нижньої форсунки встановлювали на 3,0 бар їі 3,5 бар, відповідно. Температура матеріалу становила приблизно 50 "С. Поки температура не зростала до 45 "С, розчин, що подається, починали розпилювати зі швидкістю розпилення 120 г/хв.
Стадія завантаження лікарським засобом: коли матеріал сягав 50 "С, зі збільшенням діаметра мікропелети поступово збільшували об'єм розпилення, але максимальна швидкість становила не більше ніж 400 г/хв. Об'єм повітря регулювали відповідно до псевдозрідженого стану мікропелети.
Нанесення покриття: після завантаження лікарським засобом покривну рідину безпосередньо розпилювали для нанесення покриття. Спочатку температуру матеріалу встановлювали на 50 "С, а швидкість розпилення на 80 г/хв. Після 30 хв. нанесення покриття швидкість розпилення регулювали до 150 г/хв., температуру матеріалу контролювали на рівні 55 "С. Швидкість введення, об'єм повітря та температуру матеріалу регулювали відповідно до адгезивних властивостей мікропелети.
Екстракт Юапо5пйеп у ролі екстракту та мікропелета з крохмалю у ролі незаповненої
Зо мікропелети, при цьому, знаходились у ваговому співвідношенні, що становить 2:1; рідину лікарського препарату готували з екстракту Юапопйеп і води у ваговому співвідношенні, що становить 100:90.
Приклад 11: Одержання капсул з мікропелетами з бап5пеп
Одержання рідини лікарського препарату екстракту ОСапопеп: екстракт бапозпеп вміщали в бак для попереднього змішування, в яку додавали 0,82-кратну кількість очищеної води, перемішували протягом 30 хв. або більше, з одержанням рідини лікарського препарату.
Завантаження лікарським засобом незаповненої мікропелети з крохмалю: пістолет- розпилювач регулювали для забезпечення можливості доброго дрібнодисперсного розбризкування.
Подача та псевдозрідження: незаповнену мікропелету з крохмалю вносили в пристрій для нанесення покриття із сушінням у псевдозрідженому шарі при об'ємі повітря 1000 м/год. з одержанням незаповненої мікропелети, повністю псевдозрідженої у псевдозрідженому шарі; однак, псевдозрідження не було занадто сильним, аби запобігти стиранню та перетворенню незаповненої мікропелети на порох. Попередньо змішану екстракційну рідину подавали за допомогою насоса-дозатора в пістолет-розпилювач. Рівні тиску верхньої та нижньої форсунки встановлювали на 2,5 бар ї 3 бар, відповідно. На ранній стадії завантаження лікарським засобом температура матеріалу становила 50 "С. Поки температура не зростала до 45 С, розчин, що подається, починали розпилювати зі швидкістю розпилення 120 г/хв.
Стадія завантаження лікарським засобом: коли матеріал сягав 50 "С, зі збільшенням діаметра мікропелети поступово збільшували об'єм розпилення, але максимальна швидкість становила не більше ніж 400 г/хв. Об'єм повітря регулювали відповідно до псевдозрідженого стану мікропелети. Під час процесу завантаження лікарським засобом зразки необхідно було забирати з отвору для взяття проб, при необхідності, для спостереження за адгезивними властивостями та перетворенням мікропелети на порох. Залежно від результату спостереження регулювали швидкість введення, об'єм повітря та температуру матеріалу.
Нанесення покриття: Ораагу 85566817 та очищену воду перемішували до однорідного стану протягом не менше 45 хв. з одержанням 18 95 покривної рідини для подальшого застосування.
Після завантаження лікарським засобом покривну рідину безпосередньо розпилювали для нанесення покриття. Спочатку температуру матеріалу встановлювали на 50 "С, а швидкість бо розпилення на 80 г/хв. Після 20 хв. нанесення покриття швидкість розпилення регулювали до
100 г/хв., температуру матеріалу контролювали на рівні 50 "С. Швидкість введення, об'єм повітря та температуру матеріалу регулювали відповідно до адгезивних властивостей мікропелети. Після нанесення покриття температуру знижували до 35 "С для вивантаження матеріалу.
Просівання покритих мікропелет: пропусканню через сито піддавали покриті мікропелети проміжного етапу, а внутрішній діаметр комірки сита становив 1,8 мм. Меншими за цей розмір були не менше ніж 90 95 мікропелет з Оапепеп.
Завантаження капсули: просіяні мікропелети з Юапопйеп завантажували в капсулу за допомогою пристрою для завантаження капсул з одержанням капсули.
Об'ємну густину, питому площу поверхні та розмір частинок мікропелети, одержаної в прикладах 7-11, визначали за допомогою наступних способів.
Розмір частинки оцінювали за допомогою традиційного способу, наприклад, фармакопейного сита Мо 7, передбаченого з гідно з вимірюваним параметром у поясненні в
Китайській фармакопеї (І). Спосіб просіювання застосовували для оцінки розміру частинок.
Об'ємну густину оцінювали за допомогою традиційного способу вимірювання в'язкості, наприклад, за допомогою приладу для визначення комплексних характеристик порошку ВТ- 1000 (розробленого спільно бапдопод Вейцег Аррагайиз Іпс. і Оіпдапча Опімегейу). Об'ємну густину частинок оцінювали згідно з технічними умовами обладнання.
Питому площу поверхні оцінювали за допомогою традиційного способу, наприклад, за допомогою аналізатора питомої площі поверхні 5Б5А-3600 (Веїйіпу Віаоде ЕІесігопіс ТесппоЇоду
Іпс.). Питому площу поверхні мікропелети оцінювали згідно з технічними умовами обладнання.
Одержані результати показані в таблиці 4.
Таблиця 4:
Об'ємна густина, питома площа поверхні та розмір частинок мікропелет ши нин ши У п ПО Тех ПОН МА: ХВОЯ 78 11111725 17771717171717171711111171005.777777777 17717171 048 пи ки п МЕС Я ПО Ж ПОН НО Ж: ПО
Вплив екстракту Сапо5йеп за даним винаходом демонстрували в наступному випробуванні ефективності.
Приклад випробування 1: Вплив екстракту бапойеп на мікроциркуляцію у вушній раковині мишей
Аби оцінити вплив екстракту ЮБапойеп на мікроциркуляцію, здійснювали випробування
Зо шляхом порівняння моделі спричиненого МА порушення мікроциркуляції у вушній раковині та нормальних мишей для оцінки впливу екстракту Юапойеп на мікроциркуляцію. Тестований лікарський засіб поділяли на три групи доз: 7, 14, 28 г сирого лікарського препарату/кг(2,4,8 г екстракту/кг), який вводили внутрішньошлунково протягом 7 днів. Внутрішній діаметр судин і швидкість потоку мікроциркуляції у вушній раковині мишей оцінювали за допомогою пристрою для вимірювання мікроциркуляції після останнього введення. 1. Матеріали 1.1. Тестований лікарський засіб
Екстракт Юапопеп, одержаний згідно способу з прикладу 6, темно-коричневий екстракт (1 г екстракту відповідає 3,5 г сирого лікарського препарату) 1.2. Лікарський засіб позитивного контролю
Складена краплинна пілюля з Оапопеп (СОР), 27 мг/пілюля, надана Тахіу Рпагтасеціісаї
Стоир Со., Це. 1.3. Тварина 1.3.1. Вид, опис і джерело
ІСВ-мишей доброї якості, вагою 18-22 г, самців і самок нарівно, купували у дослідному медичному центрі університету Янчжоу, Мо сертифіката: ФБСОХК 2012-0004. 1.3.2. Умови утримання
Мишей вирощували з клітках з індивідуальним вентилюванням (ІМС) зі ступенем очищення повітря 10000. Температура у лабораторії становила 2422 "С, вологість 60 95 - 80 95 і повітря замінювали 10-15 раз/год. Період освітлення: 12 світло)/12 (темрява) годин. Самців і самок мишей вирощували окремо, не більше ніж 5 особин в кожній клітці.
Корм: повноцінний корм для мишей купували у діапдзи Хієїопуд Меаіса! Віо-епдіпеетіпд Іпс.
Якість відповідала стандарту 5814924.1-2001 (Загальний стандарт якості для комбінованих кормів для лабораторних тварин (І арогайогу апіта!5 Сепегаї! диаїйу 5іападага г тогтиіа Теедвз)).
Підстилка: стерилізовану підстилку з частинок купували у діапдзи Хівеіопд Медіса! Віо- епдіпеетіпд Іпс.
Вода: питна очищена вода 1.4. Реактив
Ін'єкція адреналіну гідрохлориду, 1 мл:1ї мг, партія Ме: 120915 Зпаподпаї Неїепд
Рпаптасецшісаї Іпс.
Уретан, 500 г/пляшка, аналітичної чистоти, придбаний у ЗПпапопаії Оіпудхі Спетісаї
Тесппоіоду пс. 1.5. Обладнання
Точні електронні ваги ВБА1245 (0,1 мг-120 г), Запогій5, Німеччина
Електронні ваги КО-160, Оопдопцап Ваїїїда Неайй Едиїртенпі Іпс.
Повноколірний мультисайтний циркуляційний індикатор, МУХТ-4, Хи2пои Непдаа Оріфсаї!
Еіестопіс Іпс. 2. Спосіб 2.1. Визначення дози
Згідно з попереднім дослідженням, на базі попереднього експерименту, для тестованих лікарських засобів визначили три групи дози: 7, 14, 28 сирого лікарського препарату/кг (2,4, 8 г екстракту/кг). Клінічна доза екстракту ОЮОапойеп становила 10 г сирого лікарського препарату/особина/доба, еквівалентна доза, розрахована для мишей, становила 2 г сирого лікарського препарату/кг. Таким чином, три дози по даному дослідженню, відповідно, в 3,5, 7 і 14 разів перевищували клінічну еквівалентну дозу.
Згідно з відповідною літературою та відомими результатами визначали одну групу дози для лікарського засобу позитивного контролю (СОБОР): 270 мг (10 пілюль)/кг. 2.2. Вплив на мікроциркуляцію у вушній раковині нормальних мишей
Зо 50 мишей випадковим чином розділили на 5 груп, по 10 мишей в кожній групі: група холостого контролю, група екстракту Оапзопеп (2, 4, 8 г екстракту/кг) і група СООР (270 мг/кг).
Кожній групі вводили внутрішньошлунково відповідну кількість лікарського засобу, а групі холостого контролю давали дистильовану воду в тому ж об'ємі один раз на добу. На 6-й день після введення всіх мишей не кормили протягом ночі із забезпеченням вільного доступу до води. Після 7 днів введення для забезпечення анестезії вводили уретан (20 95, 0,1 мл/10 г) за допомогою внутрішньочеревинної ін'єкції. Шерсть вушної раковини вискубували за допомогою медичного клейкого пластиру та мишей розташовували в положенні на боці на підставку для спостереження. Після додавання рідкого парафіну краплями за допомогою маленької скляної палички вухо розтягували на тримачі для вуха з підкладкою. Вени та капіляри вушної раковини в одній ділянці відбирали для спостереження зміни внутрішнього діаметру судини та швидкості потоку мікроциркуляції у вушній раковині мишей за допомогою пристрою для вимірювання мікроциркуляції до введення та через 0,5, 2 і 4 години після введення, відповідно. 2.3. Вплив на спричинене МА порушення мікроциркуляції 60 мишей випадковим чином розділяли на б груп, по 10 мишей в кожній групі: група холостого контролю, модельна група, групи екстракту Юапзопеп (2, 4, 8 г екстракту/кг) і група
СООР (270 мг/кг). Групі холостого контролю та модельній групі вводили дистильовану воду в одному об'ємі один раз на добу. На 6-й день після введення всіх мишей не кормили протягом ночі із забезпеченням вільного доступу до води. Після 7 днів введення для забезпечення анестезії вводили уретан (2095, 0,1 мл/10 г) за допомогою внутрішньочеревинної ін'єкції.
Шерсть вушної раковини вискубували за допомогою медичного клейкого пластиру та мишей розташовували в положенні на боці на підставку для спостереження. Після додавання рідкого парафіну краплями за допомогою маленької скляної палички вухо розтягували на тримачі для вуха з підкладкою. Вени та капіляри вушної раковини в одній ділянці відбирали та оцінювали за допомогою пристрою для вимірювання мікроциркуляції. Через 30 хв. після останнього внутрішньошлункового введення 5 групам, за винятком групи холостого контролю, відразу ж вводили ін'єкцією МА (100 мкг/кг) через хвостові вени. Спостерігали зміну внутрішнього діаметру судини та швидкості потоку мікроциркуляції у вушній раковині мишей до введення та через 5, 30 і 120 хв. після введення, відповідно. 2.4. Статистичний спосіб бо Дані виражали у вигляді "Ма-5О" і ї-критерій застосовували для порівняння груп.
3. Результати 3.1. Вплив на мікроциркуляцію у вушній раковині нормальних мишей
Порівняно з групою холостого контролю в один і той самий момент часу, діаметр вхідної частини та вихідної частини в кожний момент часу в групі з високою дозою екстракту бапойпеп значущо підвищувався (Р«е0,05, Р«0,01). В групі з середньою дозою екстракту Оапзпеп діаметр вхідної частини та вихідної частини в кожний момент часу значущо підвищувався (Ре«еО,05,
Р«0,01) в межах 2 годин після введення. У групі з низькою дозою екстракту Оапойпеп діаметр вхідної частини та вихідної частини в кожний момент часу помітно підвищувався зі статистичною значущістю порівняно з групою холостого контролю (таблиці 5 і б).
В один і той же момент часу, порівняно з групою холостого контролю, швидкість потоку крові мікроциркуляції у вушній раковині значущо підвищувалася в межах 0,5 години після введення у групах з кожною дозою екстракту ЮБапзопеп зі статистичною значущістю (таблиця 7).
Таблиця 5:
Вплив екстракту Юапзпеп на діаметр вхідної частини мікроциркуляції у вушній раковині нормальних мишей (М-10, Ма50)
Групи доза Діаметр вхідної частини (мкм)
РУ (г/кг) контролю
Група СООР 23,5ж5,3 30,9ж9,57 31,67," 27,8ж9,8
Низька доза екстракту 2 21,39 27жБ, ох 29,955,8 29 5571
Рапепеп
Середня доза екстракту 4 22,0ж81 2925737 30,27 4 29155,6
Рапепеп
Висока доза екстракту 220541 33,7-11,05 | 35494» 27 Аа 0
Рапепеп хр«0,05, и Р«О,01, порівняно з групою холостого контролю.
Таблиця 6:
Вплив екстракту Оаповпеп на діаметр вихідної частини мікроциркуляції у вушній раковині нормальних мишей (М-10, Мае50)
Групи Доза |Діаметр вихідної частини (мкм)
РУ (г/кг) руля холст 40,1-414,9 50,2822,3 51,4-14 8 49,8ж20,6 контролю
Група СООР 58,7-14,67 88,9ж20,5их 74217, 56,5-17,8
Низька доза екстракту) 2 4902161 66421857 60,8220,9 56,9213,3
Рапепеп
Середня доза 55,820,0 ТАвж21,0и | 737216 62,0521,9 екстракту бапойпеп
Висока доза екстракту 7605284 99бж32,8 | 879299 | 813214
Рапепеп хр«0,05, и Р«О,01, порівняно з групою холостого контролю.
Таблиця 7:
Вплив екстракту Оапопеп на швидкість потоку крові мікроциркуляції у вушній раковині нормальних мишей (М-10, Мае50)
Групи Доза |Швидкість потоку (мкм/с)
РУ (г/кг) сла холст 588,0543,6 573,6533,5 552,6545,1 588,4531,3 контролю
Група СОР 590,644,0 | 619,7532,37 609,145,2 604,1ж38,3 580,0533,6 613,6ж39,57 562,6575,1 588,4ж51,3
Рапепеп
Середня доза екстракту | 5900424, | 637,3ж52,2и | 570,8576,5 | 596,8571,8
Рапепеп
Висока доза екстракту 583,1536,7 | 639,0-48,57 | 611,8555,57 | 59912524
Рапепеп хр-0,05, порівняно з групою холостого контролю. 3.2. Вплив на спричинене МА порушення мікроциркуляції
Порівняно з групою холостого контролю в межах 30 хв. після створення моделі за допомогою МА діаметри вхідної частини та вихідної частини мікроциркуляції у вушній раковині мишей значущо знижувались (Р«е0,05, Р«0,01), а швидкість потоку крові знижувалась частково.
Через 120 хв. після створення моделі зміни у дрібних судинах поступово зникали.
Екстракт Юапойеп у групі кожної дози мав поліпшуваний вплив на спричинене МА зменшення діаметру вхідної частини та вихідної частини на різних рівнях (Р«е0,05, Р«О0,01), і певний вплив на підвищення швидкості потоку крові (таблиці 8, 9, 10).
Таблиця 8:
Вплив екстракту Юапзпеп на діаметр вхідної частини мікроциркуляції у вушній раковині мишей, оброблених МА (М-10, Ма-50)
Групи Доза Діаметр вхідної частини (мкм) (г/кг) контролю (Модельнагрула. || 30157,9 20,0ж5,17 | 19,3ж3,67 | 24,85
Група СОР 31,4ж7,4 28,026,59 29,3210, 35 28,657,2
Низька доза екстракту 2 29,3ж5,6 28,вх5, Ай 231541 24,0-10,2
Рапепеп
Середня доза екстракту 4 35,429,8 28,5Ж7,3Ж 0 24,9ж5,38 24,046,3
Рапепеп
Висока доза екстракту 31,8210,7 27,0ж8,2ж 027,75 | 26,9-449
Рапепеп яр«0,05, и Р«О,01, порівняно з групою холостого контролю; 7Р-0,05, "Р«О,01, порівняно з модельною контрольною групою.
Таблиця 9:
Вплив екстракту Оаповпеп на діаметр вихідної частини мікроциркуляції у вушній раковині мишей, оброблених МА (М-10, Ма-50)
Групи Доза |Діаметр вихідної частини (мкм)
РУ (г/кг) контролю
Модельна група 00001 53,7-13,2 40,48, 38,0211,97 46,8:11,8
Група СОР 56,5420,9 5015, | 51,7-15,0Ж 50,18,6
Низька доза екстракту 584171 501-147 | 4ти-09ж | 49632192
Рапепеп
Середня доза екстракту 5б,вж11,1 | 54521094 Б4Ажі2ой | 52,9ж21,9
Рапепеп
Висока доза екстракту 59,8ж419,5 | 61,9ж23,54Ж | 55,5-15,0Ж | 51,13412,6
Рапепеп "р-«0,05, и Р«О,01, порівняно з групою холостого контролю; 7Р«0,05, порівняно з модельною контрольною групою.
Таблиця 10:
Вплив екстракту Оапойпеп на швидкість потоку крові мікроциркуляції у вушній раковині мишей, оброблених МА (М-10, Мае50)
Групи Доза |Швидкість потоку (мкм/с)
РУ (г/кг) руля олостою 1 389,32147,5 | 390,6:2135,7 399,45108,4 | 379,25-111,5 контролю
Модельнагрупла 0100001 397,55811 312,8490,8 | 354,34178,9 | 390,9:183,2
Група СООР 367,1-4143,2 | 420,2ж131,99 | 402,4ж132,0 | 400,94176,0
Низька доза екстракту 2 354,4ж38,3 | 378,8-42,4 | 367,6517,7 | 388,9548,5
Рапепеп
Середня доза екстракту у 350,8-81,8 | 387,75916 369,0-160,8 / 439,6:104,97
Рапепеп
Висока доза екстракту 408,54145,3 | 420,15134,47 397,94193,7 / 399,94113,7
Рапепеп зр.-0,05, порівняно з модельною групою.
Як показано в даному прикладі випробування, було підтверджено, що екстракт бапойеп мав безумовний поліпшуваний вплив на діаметр вхідної частини та вихідної частини у нормальних мишей, а також певний вплив на підвищення швидкості потоку крові в дрібних судинах мікроциркуляції у вушній раковині.
Порівняно з нормальними мишами, в межах 30 хв. після створення моделі за допомогою МА, діаметр вхідної частини та вихідної частини мікроциркуляції в вушній раковині мишей значущо знижувався (Р«0,05, Р«0,01), швидкість потоку крові знижувалась частково. Через 120 хв. після створення моделі зміни у дрібних судинах поступово зникали. Екстракт Юбапзопеп в групі кожної дози мав поліпшуваний вплив на спричинене МА зменшення діаметру вхідної частини та вихідної частини на різних рівнях (Р«0,05, Р«0,01) і невеликий вплив на швидкість потоку крові.
Коротко, екстракт Юапопйеп за даним винаходом безумовно міг підсилювати ангіектазію капілярів мікроциркуляції у вушній раковині та додатково покращувати мікроциркуляцію.
Приклад випробування 2: Вплив екстракту Юапойеп на зниження рівня ліпідів у крові модельних даніо-реріо 1. Реактив та обладнання
Тестований лікарський засіб: екстракт Сапе5пеп, одержаний згідно зі способом з прикладу 6, розчиняли в ультрачистій воді з одержанням вихідного розчину, який зберігали при -20 "С.
Обладнання та реактив: бінокулярний мікроскоп (52Х7, ОІутриз Іпс), б-лунковий планшет (Мезі Віоїтесі), МЕБАВ (5ідта), метилцелюлоза (5ідта), ловастатин (Меїйшип Віо-їесі Іпс, Оаїап,
партія Мо: 20111002, чистота 299 95, у вигляді порошку), корм з високим вмістом жиру (Ниапіє
Іпс, Ханчжоу), масляний червоний (5ідта, партія Мо: 20120411).
Тварина: ембріони даніо-реріо одержували за допомогою способу природного статевого схрещування. Для кожного схрещування готували 4-5 пар дорослих особин, і в середньому кожна пара даніо-реріо давала 200-300 ембріонів. На 6-й годину після запліднення (6 Прі) і 24 прі ембріони очищали (видаляли мертвих ембріонів) і придатні ембріони відбирали згідно зі стадією розвитку ембріона (Кіттеї! еї аІ. 1995). Ембріони інкубували при 28 "С у воді для утримування риби, яка містила 200 мг швидкорозчинної морської солі в 1 л води, одержаної за допомогою зворотного осмосу, з електропровідністю 480-510 мкСм/см, рН 6,9-7,2, жорсткістю 53,7-11,6 мг/л СаСОз. Годування було потрібне з 9 дня після запліднення (9 рр), оскільки ембріони могли отримувати поживні речовини з власного жовткового мішка. Після закінчення дослідження ембріонам на різних стадіях розвитку вводили надлишкову дозу трикаїну метансульфонат (ТМ5), для анестезії та умертвіння даніо-реріо. Процедуру умертвіння проводили з урахуванням нормативної вимоги "умертвіння під дією анестезії" АММА (Американське ветеринарне медичне співтовариство). 2. Спосіб
А. Визначення максимальної нелетальної концентрації (ММІ С) екстракту Сап5пеп
Для годування мальків даніо-реріо лінії АСВІМО застосовували їжу з високим вмістом жиру для створення модельних даніо-реріо з високим рівнем ліпідів у крові.
Після годування модельних даніо-реріо з високим рівнем ліпідів у крові обробляли екстрактом ЮБапопеп. Визначали декілька концентрацій та по 30 даніо-реріо обробляли кожною концентрацією.
П'ять вихідних концентрацій екстракту Юапопйеп становили, відповідно, 200 мкг/мл, 400 мкг/мл, 600 мкг/мл, 800 мкг/мл, 1200 мкг/мл і 2000 мкг/мл (приготовані за допомогою очищеної води).
Через 48 годин після обробки підраховували кількість загиблих даніо-реріо та для розрахунку ММІ С за допомогою статистичного програмного забезпечення сСгаРпРаай Ргібхт5.0 отримували криву оптимальна концентрація-ефект.
В. Кількісна оцінка впливу екстракту бапзпеп на зниження рівня ліпідів
Зо Відповідно до результатів з частини А оцінювали вплив екстракту Юап5пйеп у трьох концентраціях (зазвичай за ММІ С, 1/3 ММІ С їі 110 ММІ С) на зниження рівня ліпідів, при цьому кожною концентрацією обробляли по 30 даніо-реріо.
Для годування мальків даніо-реріо лінії АЇВІМО застосовували їжу з високим вмістом жиру, для створення модельних даніо-реріо з високим рівнем ліпідів у крові.
Після годування модельних даніо-реріо з високим рівнем ліпідів у крові обробляли тестованим лікарським засобом протягом 48 годин.
Лікарський засіб позитивного контролю: ловастин за 0,08 мкг/мл.
Після обробки за допомогою тестованих лікарських засобів здійснювали фарбування жиру даніо-реріо за допомогою жироспецифічного барвника.
По п'ятнадцять даніо-реріо вибирали випадковим чином у кожній концентрації для спостереження інтенсивності фарбування жиру в крові хвоста даніо-реріо, фотографували та зберігали.
Для аналізу зображень застосовували програмне забезпечення Ітаде-Рго Ріи5 6.0 для аналізу зображень. Розраховували та кількісно аналізували інтенсивність (5) сигналу фарбування жиру в крові хвоста даніо-реріо. Статистичні результати виражали як Ха 5БЕ.
Формула розрахунку ефективності екстракту бап5пеп щодо зниження рівня ліпідів у крові від була наступною: п Сп карський препарат!
Ступінь зменшення рівня ліпідів у крові (95) 2 З(контролі х 100 95 (1)
Для статистичного аналізу застосовували дисперсійний аналіз і Ї-критерій Даннета, значуща відмінність характеризувалася Р«е0,05. 3. Результати 3.1. Визначення ММІ С екстракту Оапопеп
Рівень загибелі даніо-реріо, індукованої екстрактом ЮБапзепеп, проілюстрований у таблиці 11.
Дані з таблиці 11 застосовували для побудови кривої загибель-концентрація за допомогою
СгаРпРай 5.0 (фіг. 3). Після побудови кривої розрахували, що ММС екстракту ЮБап5пеп становить 540 мкг/мл (екстракт), що відповідає 1890 мкг/мл (сирий лікарський препарат).
Таблиця 11:
Рівень загибелі даніо-реріо, індукований екстрактом Бапойеп (п-30)
Концентрація екстракту Відповідна концентрація сирого Рівень загибелі (95) (мкг/мл) лікарського препарату (мкг/мл) нини нини шишиши 200117Г11111111111111170011111111117111111111101 1400 0 11116001 2100 2800 1200 4200 2000 7000 3.2. Кількісна оцінка впливу екстракту Оапопеп на зниження рівня ліпідів
Відповідно до експерименту з оцінювання загибелі вплив екстракту бапопйеп на зниження рівня ліпідів у крові оцінювали для трьох концентрацій (розраховано як сирий лікарський препарат): 1890 мкг/мл (ММІ-С), 630 мкг/мл (1/3 ММІ. С) і 189 мкг/мл (110 ММС).
Після обробки за допомогою екстракту Оапопеп даніо-реріо фарбували жироспецифічним барвником, спостерігали під мікроскопом, фотографували та зберігали (фіг. 4). Як показано на фіг. 4, цільовою областю для спостереження була область, оточена суцільною лінією.
Інтенсивність забарвлення жиру кількісно аналізували за допомогою програмного забезпечення для аналізу зображень для розрахування ІО0О (інтегральну оптичну щільність) у даніо-реріо (див. у таблиці 12). Відповідно до ОО, ступінь зменшення рівня ліпідів у крові даніо-реріо розраховували за допомогою формули (1) (див. у таблиці 12 і на фіг. 5) для оцінки ефективності екстракту Оапопеп щодо зниження рівня ліпідів у крові. Інтенсивність забарвлення жиру в хвості даніо-реріо в групі позитивного контролю (ловастатин 0,08 мкг/мл) була набагато слабкішою, ніж у модельній групі, ступінь зменшення 26,3 95 (Р«0,01). Екстракт Юапо5пеп за концентрацій 189 мкг/мл, 630 мкг/мл і 1890 мкг/мл значно зменшував інтенсивність фарбування жиру в судинах хвоста даніо-реріо (Р«0,001, Р«е0,001, Р«е0,001), ступінь зменшення становив 32,7 95, 35,2 б і 36,2 95, відповідно.
Таблиця 12:
Вплив на зниження рівня ліпідів у крові через 48 годин після обробки за допомогою екстракту
Бапопеп (середнє значення хз 5Е)
Групи Концентрація сирого лікарського ПО ліпідів у крові! Ступінь зменшення рівня
РУ препарату (мкг/мл) хвоста ліпідів у крові, 90 група
Група « х 0,081 21421109 26,3
Екстракт ТоББЕТавя бапейеп 18841587 1890 1854ж2117
Порівняно з модельною групою, ": Р«0,01, и Р«0,001
Як показано у даному прикладі випробування, екстракт Юапопеп за концентрацій 189 мкг/мл, 630 мкг/мл і 1890 мкг/мл значущо зменшував інтенсивність фарбування судинного жиру в хвості, зі ступенем зменшення рівня ліпідів у крові 32,7 о (Р«0,001), 35,2 90 (Р«0,001) їі 36,2 Фо (Р«0,001), відповідно. Це вказувало на те, що екстракт бапо5пеп мав ефект щодо зниження рівня ліпідів у крові, й ефективність досягала фази плато при 1/3 ММІ С.
Claims (32)
- ФОРМУЛА ВИНАХОДУЗо 1. Екстракт Юап5пеп, який відрізняється тим, що вказаний екстракт містить компоненти Оапзпепзи, розмаринову кислоту, літоспермову кислоту, сальвіанолову кислоту В, криптотаншинон, таншинон ПА і стахіозу, при цьому співвідношення в частинах за вагою Бапзпепзи:розмаринова кислота:літоспермова кислота:сальвіанолова кислотаВ:криптотаншинон:таншинон ПА:стахіоза становить 0,5-16:0,5-15:0,5-15:5-140:0,5-25:1-50:150- 600, причому екстракт Сапопеп виготовляють за методом, який включає наступні етапи: (1) Юапейеп екстрагують за допомогою спирту та фільтрують з одержанням спиртової екстракційної рідини та залишку А для подальшого застосування, при цьому зазначеним спиртом є етанол; (2) залишок А екстрагують за допомогою води, фільтрують з одержанням водної екстракційної рідини та залишку В, який підлягає відкиданню; (3) відповідно, вищевказану спиртову та водну екстракційні рідини охолоджують і дають їм відстоятися при температурі, зниженій до 15 "С або нижче, та обидві надосадові рідини збирають з одержанням спиртової та водної надосадової рідини, відповідно; (4) вищевказану водну надосадову рідину концентрують до відносної густини 1,10-1,35 з одержанням водної концентрованої екстракційної рідини; (5) до водної концентрованої екстракційної рідини поступово додають спиртову надосадову рідину, об'єднують і концентрують з одержанням змішаного концентрованого розчину, при цьому під час концентрування відносну густину підтримують не меншою за 1,10; та (6) до змішаного концентрованого розчину додають очищену воду, перемішують, концентрують при зниженому тиску з одержанням екстракту з відносною густиною 1,25-1,35 при 80-85 "С, фільтрують з одержанням екстракту бапопеп.
- 2. Екстракт Оапзопеп за п. 1, який відрізняється тим, що вказаний екстракт містить зазначені компоненти в частинах за вагою: 1-8:1-8:1-8:10-70:1-10:2-20:250-500.
- 3. Екстракт Юапойеп за п. 1, який відрізняється тим, що вказаний екстракт містить зазначені компоненти в частинах за вагою: 2-5:2-5:2-5:25-60:2-6:4-10:300-450.
- 4. Екстракт Оапопеп за п. 1, який відрізняється тим, що вказаний екстракт містить зазначені компоненти в частинах за вагою: 2-4:2-4:2-4:25-30:2-5:4-10:330-400.
- 5. Екстракт Юапзпеп за п. 1, який відрізняється тим, що вказаний екстракт містить зазначені компоненти в частинах за вагою: 3:3:3:28:4:7:370.
- 6. Склад у формі мікропелет, який містить зазначений екстракт Оапопеп за п. 1 як активний інгредієнт.
- 7. Склад у формі мікропелет за п. 6, який відрізняється тим, що об'ємна густина зазначеної мікропелети становить 0,6-1,3 г/мл, питома площа поверхні 0,005-0,05 мг/г і розмір частинки 0,5- 1,8 мм.
- 8. Склад у формі мікропелет за п. 6, який відрізняється тим, що об'ємна густина зазначеної мікропелети становить 0,8-1,1 г/мл, питома площа поверхні 0,01-0,03 ме/г і розмір частинки 0,7- 1,2 мм.
- 9. Капсула з мікропелетами, що містить склад у формі мікропелет за п. 6.
- 10. Спосіб одержання екстракту Юапзопеп за п. 1, який включає наступні етапи: (1) лікарську сировину Бапопеп екстрагують за допомогою спирту та фільтрують з одержанням спиртової екстракційної рідини та залишку А для подальшого застосування, при цьому зазначеним спиртом є етанол; (2) залишок А екстрагують за допомогою води, фільтрують з одержанням водної екстракційної рідини та залишку В, що підлягає відкиданню; (3) відповідно, спиртову та водну екстракційні рідини охолоджують, дають їм відстоятися при температурі, зниженій до 15 "С або нижче, й обидві надосадові рідини збирають з одержанням спиртової та водної надосадової рідини, відповідно; (4) водну надосадову рідину концентрують до відносної густини 1,10-1,35 з одержанням водної концентрованої екстракційної рідини; (5) до водної концентрованої екстракційної рідини поступово додають спиртову надосадову рідину, об'єднують і концентрують з одержанням змішаного концентрованого розчину, при цьому під час концентрування відносну густину підтримують не меншою за 1,10; (6) до змішаного концентрованого розчину додають очищену воду, перемішують, концентрують при зниженому тиску з одержанням екстракту з відносною густиною 1,25-1,35 при 80-85 "С, фільтрують з одержанням екстракту бапопеп.
- 11. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що на етапі (1) зазначеним спиртом є етанол з концентрацією, що становить 50-100 95 об./об., у кількості, що в 2-7 разів перевищує вагу лікарської сировини, а час екстрагування становить 0,5-4 години.
- 12. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що на етапі (2) кількість води, що додається, в 3-7 разів перевищує вагу залишку А, а час екстрагування становить 0,5-4 години.
- 13. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що на етапі (3) зазначене охолодження та відстоювання передбачає наступні етапи:екстракційну рідину перемішують протягом 20-60 хв. і дають відстоятися протягом 6-24 годин при температурі, зниженій до 15 "С або нижче, перед збиранням надосадової рідини.
- 14. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що на етапі (б) до змішаного концентрованого розчину додають 110-100 л очищеної води за кілька разів, по 5-50 л щоразу, перемішують і концентрують при зниженому тиску з одержанням екстракту з відносною густиною 1,25-1,35 при 80-85 76.
- 15. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що зазначений спосіб включає наступні етапи: беруть мелений Юапопйеп, додають до нього 388-412 л етанолу 89,5-90,5 95, настоюють протягом 85-95 хв., фільтрують через сито 200 меш, перемішують і поміщають у бак для розділення; в одержаний залишок додають 485-515 л води для 2-го настоювання протягом 57- 63 хв., фільтрують через сито 200 меш і залишок відкидають; водну екстракційну рідину перемішують і вміщають у різні баки; спиртову змішану екстракційну рідину та водну змішану екстракційну рідину вміщають у різні баки для розділення, через які пропускають холодну воду для охолодження, та дають відстоятися; після 30 хв. перемішування екстракційну рідину охолоджують до 15 "С або нижче протягом 4 годин і дають відстоятись протягом 6-24 годин; водну надосадову рідину та спиртову надосадову рідину переносять у відповідні баки; спочатку водну надосадову рідину концентрують до водної концентрованої екстракційної рідини з відносною густиною 1,25-1,30 при 80-85 "С, в яку поступово додають спиртову надосадову рідину, та додатково перемішують і концентрують; під час процесу концентрування густина концентрованого розчину становить не менше ніж 1,155 якщо густина змішаного концентрованого розчину становить 1,34 чи більше, то додають за два рази 10 л очищеної води, по 5 л щоразу при 40-50 "С, перемішують, концентрують до відносної густини 1,33-1,35 при 80- 85 "С і відразу ж фільтрують через сито 40 меш з одержанням екстракту бапзпеп.
- 16. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що екстракт бапойеп містить зазначені компоненти в частинах за вагою: 1-8:1-8:1-8:10-70:1-10:2-20:250-500.
- 17. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що екстракт бапойеп містить зазначені компоненти в частинах за вагою: 2-5:2-5:2-5:25-60:2-6:4-10:300-450.
- 18. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що екстракт бапойпеп містить зазначені компоненти в частинах за вагою: 2-4:2-4:2-4:25-30:2-5:4-10:330-400.
- 19. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що екстракт бапойеп містить зазначені компоненти в частинах за вагою: 3:3:3:28:4:7:370.
- 20. Спосіб одержання складу у формі мікропелет, що містить екстракт Юапепеп, за п. 6, який включає наступні етапи: (1) екстракт Юапзпеп і незаповнену мікропелету у ваговому співвідношенні, що становить 1:5- 5:1, беруть для подальшого застосування; (2) незаповнену мікропелету з визначеним дозуванням вносять у пристрій для нанесення покриття із сушінням у псевдозрідженому шарі з одержанням незаповненої мікропелети, повністю псевдозрідженої у псевдозрідженому шарі; (3) поки температура матеріалу не досягає 40-60 "С рідину розпилюють і наносять на поверхню мікропелети зі швидкістю 70-120 г/хв.; при цьому зазначена рідина, яку розпилюють, являє собою дрібні краплі, які одержують внаслідок дрібнодисперсного розбризкування заздалегідь приготованої суміші екстракту Оапопеп, одержаного шляхом розбавлення екстракту Юапе5пеп водою; (4) коли температура матеріалу сягає 40-60 "С, зі збільшенням діаметра мікропелети поступово збільшують об'єм розпилення; при цьому збільшення діаметра мікропелети та швидкості розпилення відбувається поступово з одержанням гранули з діаметром 0,5-1,8 мм.
- 21. Спосіб за п. 20, який відрізняється тим, що вказаний спосіб додатково включає етап (5): після розпилення завантажену лікарським засобом мікропелету покривають шляхом розпилення покривної рідини; при цьому температура покривного матеріалу становить 40-60 "С, швидкість розпилення 40-300 г/хв., час нанесення покриття 1-4 години та концентрація покривної рідини 5- 25 905.
- 22. Спосіб за п. 21, який відрізняється тим, що зазначений спосіб включає наступні етапи: (1) екстракт Юапзпеп і незаповнену мікропелету у ваговому співвідношенні, що становить 1:3- 31, беруть для подальшого застосування; (2) при об'ємі повітря 600-1500 мз/год. незаповнену мікропелету вносять у пристрій для нанесення покриття із сушінням у псевдозрідженому шарі з одержанням незаповненої мікропелети, повністю псевдозрідженої у псевдозрідженому шарі; однак псевдозрідження виконують із забезпеченням запобігання стирання та перетворення незаповненої мікропелети на порох;(3) пістолет-розпилювач і тиск розпилення регулюють з одержанням рідин, що дрібнодисперсно розбризкуються у вигляді маленьких крапель; при цьому екстракт подають у пістолет- розпилювач за допомогою насоса-дозатора; рівні тиску верхньої та нижньої форсунки встановлюють на 2,0-3,0 бар і 2,5-3,5 бар, відповідно; температура матеріалу становить 50 "С; поки температура матеріалу не досягає 45 "С, розчин, що подається, починають розпилювати зі швидкістю 120 г/хв.; (4) коли матеріал сягає 45-55 "С, зі збільшенням діаметра мікропелети поступово збільшують об'єм розпилення, але максимальна швидкість становить не більше ніж 400 г/хв.; при цьому об'єм повітря регулюють відповідно до псевдозрідженого стану мікропелети; (5) після завантаження лікарським засобом покривну рідину безпосередньо розпилюють для нанесення покриття; при цьому спочатку температуру матеріалу встановлюють на 50 "С, а швидкість розпилення на 80 г/хв.; після 20 хв. нанесення покриття швидкість розпилення регулюють до 800-150 г/хв., температуру матеріалу контролюють на рівні 40-55 "С; швидкість введення, об'єм повітря та температуру матеріалу регулюють відповідно до адгезивних властивостей мікропелети.
- 23. Спосіб за п. 22, який відрізняється тим, що вагове співвідношення екстракту бапзпеп і незаповненої мікропелети становить 2:1-1:1.
- 24. Спосіб за п. 22, який відрізняється тим, що розчин екстракту лікарського препарату готують шляхом розбавлення екстракту Оапойеп водою; при цьому вагове співвідношення екстракту Бапзпвеп і води становить 100:60-100.
- 25. Спосіб за п. 24, який відрізняється тим, що вагове співвідношення екстракту бапзпеп і води становить 100:70-90.
- 26. Спосіб за п. 24, який відрізняється тим, що вагове співвідношення екстракту бапзпеп і води становить 100:75-85.
- 27. Застосування екстракту ОСап5йпеп за п. 1 в одержанні лікарського засобу для покращення мікроциркуляції.
- 28. Застосування екстракту Юапопеп за п. 1 в одержанні лікарського засобу для зниження рівня ліпідів у крові.
- 29. Застосування складу у формі мікропелет за п. б в одержанні лікарського засобу для Зо покращення мікроциркуляції.
- 30. Застосування складу у формі мікропелет за п. б в одержанні лікарського засобу для зниження рівня ліпідів у крові.
- 31. Застосування капсули з мікропелетами за п. 9 в одержанні лікарського засобу для покращення мікроциркуляції.
- 32. Застосування капсули з мікропелетами за п. 9 в одержанні лікарського засобу для зниження рівня ліпідів у крові.Га) о біг і сві (во ФоКрива залежності смертності від концентраціїекстракту Ваненен ЕІ тя їя 14 5 Іодіконцентрація) Фіг З Фіг Я група 0.05 мктеми лонастатннх сн ТВ Яну З інтенснвність фаріївання судинного жнру у зБОВ хнасті «ЩІ Молельна Ловастатнк ізо кра МО мкс 1800 мкг мл трупа Екстракт Гіввабев БОЇ Групи (первинний лікарський засіб) порівняно з контролем "Вер ВОФіг. в
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310237932 | 2013-06-17 | ||
| CN201310237560 | 2013-06-17 | ||
| PCT/CN2014/080077 WO2014201994A1 (zh) | 2013-06-17 | 2014-06-17 | 一种丹参提取物及其微丸制剂以及它们的制备方法和用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA122198C2 true UA122198C2 (uk) | 2020-10-12 |
Family
ID=52103961
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201600335A UA122198C2 (uk) | 2013-06-17 | 2014-06-17 | Екстракт danshen, склад на його основі у формі мікропелет, склад у формі капсули з мікропелетами, одержаний з нього, способи його одержання та застосування |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3011965B1 (uk) |
| DK (1) | DK3011965T3 (uk) |
| EA (1) | EA033184B1 (uk) |
| ES (1) | ES2810325T3 (uk) |
| HK (1) | HK1221155A1 (uk) |
| HU (1) | HUE050065T2 (uk) |
| PT (1) | PT3011965T (uk) |
| UA (1) | UA122198C2 (uk) |
| WO (1) | WO2014201994A1 (uk) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106093223B (zh) * | 2016-05-31 | 2018-06-15 | 天津中医药大学 | 一种注射用丹参多酚酸稳定性的研究方法及其降解途径的分析方法 |
| CN111850033B (zh) * | 2017-06-14 | 2023-08-18 | 上海长征医院 | 提高丹参毛状根中丹酚酸b含量的方法及漆酶基因 |
| CN115120634B (zh) * | 2021-03-24 | 2023-04-18 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种防治酒精性肝损伤的中药复方制剂及其制备方法和用途 |
| CN114594222B (zh) * | 2022-03-29 | 2023-06-23 | 四川浦华中药科技有限公司 | 一种基于中药配方颗粒的饮片检测方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1129572C (zh) | 1998-09-11 | 2003-12-03 | 中国科学院上海药物研究所 | 丹参多酚酸盐混合物及其制备方法和用途 |
| CN1163227C (zh) | 1999-04-19 | 2004-08-25 | 上海中医药大学 | 丹酚酸b镁盐在制备治疗慢性肝病药剂中的应用 |
| CN1827130A (zh) * | 2004-05-19 | 2006-09-06 | 烟台同和医药科技有限公司 | 丹参、丹皮有效部位制备物及复方制备方法和医疗用途 |
| CN1943618A (zh) * | 2006-10-20 | 2007-04-11 | 北京宝泰宁堂生物技术有限公司 | 丹参有效部位标准提取物及其制备方法和应用 |
| CN101040907B (zh) * | 2007-04-27 | 2011-01-05 | 上海现代中医药技术发展有限公司 | 扶正化瘀植物药中丹参原料指纹图谱质量检测方法 |
| CN101773546A (zh) * | 2010-03-02 | 2010-07-14 | 沈阳药科大学 | 丹参有效成分同步定位释药微丸及其制备方法 |
| CN102133194B (zh) * | 2011-03-11 | 2013-11-13 | 中国药科大学 | 一种丹参酮iia固体分散体微丸的制备方法及其应用 |
| CN102229627B (zh) * | 2011-05-13 | 2013-10-16 | 南京中医药大学 | 一种从丹参水提醇沉物中制备水苏糖的方法 |
| CN102846705B (zh) * | 2011-06-28 | 2014-10-22 | 亚宝药业集团股份有限公司 | 一种治疗心血管疾病的紫丹参有效部位及其制备方法 |
| CN103127220B (zh) * | 2011-12-05 | 2014-12-31 | 上海中医药大学 | 一种用于中药丹参浸膏粉或颗粒的防潮包衣方法 |
| CN102772487A (zh) * | 2012-08-01 | 2012-11-14 | 辽宁盛生医药集团有限公司 | 一种丹参软胶囊的制备方法 |
-
2014
- 2014-06-17 UA UAA201600335A patent/UA122198C2/uk unknown
- 2014-06-17 DK DK14813421.6T patent/DK3011965T3/da active
- 2014-06-17 HU HUE14813421A patent/HUE050065T2/hu unknown
- 2014-06-17 EA EA201690038A patent/EA033184B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-06-17 ES ES14813421T patent/ES2810325T3/es active Active
- 2014-06-17 WO PCT/CN2014/080077 patent/WO2014201994A1/zh active Application Filing
- 2014-06-17 PT PT148134216T patent/PT3011965T/pt unknown
- 2014-06-17 EP EP14813421.6A patent/EP3011965B1/en active Active
-
2016
- 2016-08-03 HK HK16109281.1A patent/HK1221155A1/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK3011965T3 (da) | 2020-07-13 |
| EP3011965A4 (en) | 2017-02-22 |
| HK1221155A1 (zh) | 2017-05-26 |
| PT3011965T (pt) | 2020-07-31 |
| EA201690038A1 (ru) | 2016-07-29 |
| EP3011965B1 (en) | 2020-05-06 |
| WO2014201994A1 (zh) | 2014-12-24 |
| EP3011965A1 (en) | 2016-04-27 |
| ES2810325T3 (es) | 2021-03-08 |
| EA033184B1 (ru) | 2019-09-30 |
| HUE050065T2 (hu) | 2020-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Ribeiro et al. | Microencapsulation of polyphenols-The specific case of the microencapsulation of Sambucus Nigra L. extracts-A review | |
| CN106063780B (zh) | 一种替曲朵辛速释微丸制剂、制备方法及其应用 | |
| EP0052075A1 (de) | Körnige Arzneimittel-Retardform | |
| CN104013592A (zh) | 盐酸美金刚缓释药丸及其制备方法 | |
| KR101512495B1 (ko) | 혈구 감소 관련 질환 예방 및 치료용 약물을 제조하기 위한 악티게닌의 용도 | |
| UA122198C2 (uk) | Екстракт danshen, склад на його основі у формі мікропелет, склад у формі капсули з мікропелетами, одержаний з нього, способи його одержання та застосування | |
| KR20130142419A (ko) | 추출물을 고농도로 함유하는 과립 또는 환의 제조방법 | |
| CN1977868A (zh) | 银杏叶总内酯提取物及其制备方法、药物组合物和用途 | |
| CN104224727B (zh) | 一种中药微丸的制备方法 | |
| JP2016540833A (ja) | 広金銭草総フラボノイドカプセル剤およびその製造方法、並びにその応用 | |
| KR20160110369A (ko) | 약물 조성물, 그의 제조 방법 및 용도 | |
| DE60031307T2 (de) | Mikroverkapselte kräuter formulierungen mit gesteuerter freigabe | |
| EP0900563B1 (en) | Production of pharmaceutical formulations containing aescin for treatment of edema and venous disorders | |
| CN101130062A (zh) | 一种脑蛋白多肽的结肠靶向给药制剂及其制备方法 | |
| CN101129384A (zh) | 一种制备卡马西平缓释胶囊的方法 | |
| KR20160028460A (ko) | 마이크로 점적 환제의 제형 및 이의 제조방법 | |
| CN104138376A (zh) | 一种提高缺氧耐受力的缓释剂 | |
| CN105496967B (zh) | 盐酸雷尼替丁控释干混悬剂及其制备方法 | |
| CN107412198A (zh) | 盐酸度洛西汀肠溶缓释颗粒剂及其制备方法 | |
| CN101700230B (zh) | 一种单唾液酸四己糖神经节苷酯微球及其制备方法 | |
| CN102657615A (zh) | 一种长春胺缓释微丸制剂及其制备方法 | |
| CN101081227B (zh) | 甘草酸二铵的组合物 | |
| US20110280939A1 (en) | Oral particle including pseudoephedrine hydrochloride and cetirizine dihydrochloride | |
| CN100509787C (zh) | 吡硫醇的新的药学上可接受的盐及其制备方法 | |
| CN102920763A (zh) | 叶黄素酯肠溶微囊及其制备方法 |