CN101129384A - 一种制备卡马西平缓释胶囊的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种制备卡马西平缓释胶囊(规格0.1g)的制剂方法，本方法使用一种或者多种辅料将卡马西平制成18－22目的小丸，再用乙醇、丙烯酸树脂类包衣材料，将其包制成具有缓释特性的小丸，然后将包衣小丸填充于胃溶型空心胶囊内。

Description

一种制备卡马西平缓释胶囊的方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体而言，是一种制备卡马西平缓释胶囊的制剂技术。

背景技术

卡马西平的化学名称为5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺(由邻硝基甲苯经缩合反应、环合、消除、酰化后得到)，具有抗惊厥和三叉神经痛的药理作用，在临床上用于以下症状：1、癫痫；2、躁狂以及预防躁狂抑郁失调；3、由多种硬化症引起的自发性三叉神经痛和三叉神经痛；自发性舌咽神经痛。

卡马西平不溶于水，溶于乙醇、丙酮等，在人体内吸收缓慢、不规则。卡马西平普通片的血药浓度变化大：0.5～25ug/ml，且与口服剂量不相关。通常成人单独使用时有效治疗浓度为4～12ug/ml，在此浓度下60％以上的相关运动性发作可得以控制，血药浓度超过12～20ug/ml时，往往产生严重的毒副作用，并加重癫痫发作。由于血药浓度与剂型、疗效和毒副作用的相关性，维持稳定的血药浓度对提高疗效和减少毒副作用是非常必要的。

现有技术中对卡马西平的缓释制剂也有类似或相关报道，但很少，例如现有技术(余自成，中国药房，1995；7.(6)：31-32，“卡马西平缓释片的体内外相关性研究”)中，将难溶性药物卡马西平制备成凝胶型骨架片，并根据HPMC量的不同来考察其缓释效果，余自成等曾用自制的卡马西平缓释片与进口卡马西平缓释片和普通片进行过药物动力学研究，结论为卡马西平缓释片比普通片在药物动力学方面有较好的改善，但与进口缓释片之间有很大的差距。进口缓释片并不存在包衣，其是通过缓释材料与卡马西平直接混合、制粒、压片所得。

本发明的优点在于，采用在小丸表面包裹具有半渗透性的聚合物缓释包衣膜，水份通过聚合物缓释包衣膜进入小丸内部，将药物活性成份溶解，形成缓慢释放。多种聚合物都可以形成半渗透性能的聚合物缓释包衣膜，特别是EUDRAGIT RS100形成的包衣膜其缓释效果不受PH影响，释药速率受生理因素影响小；本制剂与进口缓释片相比属剂量分散型制剂，具有以下优点：提高药物与胃肠道的接触面积，使药物吸收完全，从而提高生物利用度，还可以避免片剂因局部药物浓度过大对胃粘膜的刺激等不良反应；本制剂的释药行为是多个小丸释药行为的总和，个别小丸制备上的缺陷不会对整个制剂的释药行为产生严重影响，因此其释药规律有重现性；本制剂在体内很少受到胃排空功能变化的影响，在体内的吸收具有良好的重现性。另外本发明是将卡马西平制成缓控释微丸胶囊，与现有的多颗粒包衣缓控释胶囊相比，具有释药速率受生理因素影响小、可进行多种成分的配伍及制备工艺可以程控化等优点。

为此，本发明的目的是提供一种口服生物利用度高、服用次数少、血药浓度比较平稳、更安全、有效，服用更方便的卡马西平缓释胶囊及其制备方法。

我们通过实验，对德国罗姆公司生产的两个型号的聚甲基丙烯酸聚合物进行合理配比，配制成不受PH影响的缓释材料。

发明内容

本发明的目的在于提供一种卡马西平缓释胶囊的制剂技术。本发明的制剂技术包括以下步骤：

使用辅料将卡马西平制成18-22目的小丸，然后将丙烯酸类树脂溶解于乙醇中作为包衣料，将上述小丸包制成具有缓释特性的包衣小丸，再将包衣小丸填充于胃溶型空心胶囊内，其中所述丙烯酸类树脂为聚甲基丙烯酸聚合物，商品名为EUDRAGIT，德国罗姆公司生产，型号为RS100和E100。

在上述实施方案中，所述辅料为制药领域常规应用的辅料，优选辅料选自乳糖、蔗糖、滑石粉、淀粉和预胶化淀粉中的一种或多种。

在上述实施方案中，优选辅料：卡马西平的比例为4∶5～1∶3(W/W)。

在上述实施方案中，优选通过以下方式将丙烯酸类树脂溶解于乙醇中：将所述丙烯酸类树脂分别配制成6-8％(W/V)的乙醇溶液，按1∶1(V/V)混合均匀后，再按1∶1(V/V)的比例与70％的乙醇混合均匀。

在进一步的实施方案中，在将丙烯酸类树脂材料溶解于乙醇中之后，将其喷洒在小丸表面上，40℃干燥24小时，再将包衣小丸填充于胃溶型空心胶囊中。

在进一步的实施方案中，本发明的制剂技术包括以下步骤：

一、母粒的制作：

称取适量的混合物，以一定浓度的糖浆作粘合剂制软材用尼龙筛在摇摆式制粒机上制粒，干燥温度控制在40-50℃，整粒用16～22目不锈钢筛，然后用筛去细粉、小粒，大于40目的颗粒作为母粒，用以制作丸芯。

二、丸心的制作：

把母粒放入无孔包衣锅中，喷入适量一定浓度的糖浆，再撒入原辅料混合物粉，其用量以母粒表面没有多余的细粉为准。吹风干燥后，再喷糖浆，再撒粉子，这样重复操作3-4次后，小母粒慢慢变大、变多，18～24目之间的颗粒就是丸芯。20目以上的大颗粒过24目筛整粒后，连同22目以下的小颗粒再放入包衣锅中作为母粒，重复以上操作，丸芯就越来越多，丸芯用40-50℃干燥，水份控制在1％以下。

三、包衣液的配制：

低渗透型丙烯酸树脂Rs100和胃溶型IV号丙烯酸树脂E100分别溶于90％的乙醇中各配制4％～8％的溶液，按1∶1比例(V/V)混合后，再按1∶1的比例(V/V)与70％的乙醇混合。

四、丸芯的包衣：

丸芯放入无孔包衣锅中，按每公斤丸芯喷包衣液200～500ml吹风干燥后，放入恒温箱中40℃老化24小时后混合均匀，即可。

五、装胶囊：

将包衣小丸填充于胃溶型空心胶囊中，得卡马西平缓释胶囊。

本发明的另一方面涉及由所述的制剂技术制成的药物制剂，优选在所述药物制剂中，每一粒胶囊中含有0.1g的卡马西平。

具体实施方式：

下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明实施例的制备方法仅仅是用于本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下，对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的百分数是重量百分数，另外，本发明说明书中的(W/W)是指重量比或者重量比浓度，(V/V)是指体积比或者体积比浓度，W/V是指重量与体积的比例。

实施例1：制备卡马西平缓释胶囊(规格：0.1g)

将100g卡马西平、77.4g乳糖混合均匀，用30％的蔗糖水溶液做黏合剂，利用制丸设备，制出18-22目小丸。小丸水分控制在1％以下。将聚甲基丙烯酸聚合物(商品名为EUDRAGIT，德国罗姆公司生产)两个型号的物质RSl00和E100分别配制成6％(W/V)的乙醇溶液，按1∶1(V/V)混合均匀后，再按1∶1(V/V)的比例与70％的乙醇混合均匀，得包衣液。然后将小丸置于包衣锅中，按每kg小丸喷300ml包衣液，将包衣小丸在40℃的温度下干燥24小时，得包衣小丸。然后将包衣小丸填充于胃溶型空心胶囊中，得卡马西平缓释胶囊。

实施例2：制备卡马西平缓释胶囊(规格：0.1g)

将100g卡马西平、77.4g乳糖混合均匀，用30％的蔗糖水溶液做黏合剂，利用制丸设备，制出18-22目小丸。小丸水分控制在1％以下。将聚甲基丙烯酸聚合物(商品名为EUDRAGIT，德国罗姆公司生产)两个型号的物质RS100和E100分别配制成7％(W/V)的乙醇溶液，按1∶1(V/V)混合均匀后，再按1∶1(V/V)的比例与70％的乙醇混合均匀，得包衣液。然后将小丸置于包衣锅中，按每kg小丸喷255ml包衣液，将包衣小丸在40℃的温度下干燥24小时，得包衣小丸。然后将包衣小丸填充于胃溶型空心胶囊中，得卡马西平缓释胶囊。

实施例3：制备卡马西平缓释胶囊(规格：0.1g)

将100g卡马西平、77.4g乳糖混合均匀，用30％的蔗糖水溶液做黏合剂，利用制丸设备，制出18-22目小丸。小丸水分控制在1％以下。将聚甲基丙烯酸聚合物(商品名为EUDRAGIT，德国罗姆公司生产)两个型号的物质RS100和E100分别配制成5％(W/V)的乙醇溶液，按1∶1(V/V)混合均匀后，再按1∶1(V/V)的比例与70％的乙醇混合均匀，得包衣液。然后将小丸置于包衣锅中，按每kg小丸喷360ml包衣液，将包衣小丸在40℃的温度下干燥24小时，得包衣小丸。然后将包衣小丸填充于胃溶型空心胶囊中，得卡马西平缓释胶囊。

本发明卡马西平缓释胶囊进行了体外释放度试验和体内生物利用度试验，结果如下：

效果实施例1：体外释放度试验

试验操作：取本品6粒，照释放度测定法(《中国药典》2005年版二部附录XD)，采用溶出度测定法(《中国药典》2005年版二部附录XC)第一法装置，使用的仪器为天津大学无线电厂生产的RCZ-8B药物溶出仪，第一法装置为转篮法，由转篮与溶出杯组成，由速度调节装置控制电动机的转速，使篮轴的转速在各品种项下规定转速的±4％范围之内，仪器一般配有6套测定装置，可一次测定6粒卡马西平缓释胶囊。。以0.5％十二烷基硫酸钠溶液900ml为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，经2、4与8小时，分别取溶液5ml，过滤，并即时在操作容器中补充上述溶剂5ml，分别精密量取续滤液适量，用上述溶剂稀释制成每1ml中约含11μg卡马西平的溶液。照紫外分光光度法，在288nm的波长处分别测定吸收度。另取卡马西平对照品约11mg，精密称定，置100ml量瓶中，加乙醇2ml，使溶解，用0.5％十二烷基硫酸钠溶液稀释至刻度，摇匀，同法测定吸收度，分别计算出每粒在不同时间的溶出量。本品每粒在2、4与8小时的溶出量应分别相应为标示量的30％～60％、50％～80％和75％以上。

试验结果：

产品	2小时	4小时	8小时
				实施例1	40.4％	62.0％	91.9％
实施例2	43.1％	66.0％	89.8％

实施例3

37.6％

61.6％

93.2％

试验结果证实本发明实施例中制备的卡马西平缓释胶囊在0.5％十二烷基硫酸钠的水溶液中，2小时、4小时、8小时的释放量分别为30％-60％、50％-80％、大于75％。

效果实施例2：

本发明实施例2制备的卡马西平缓释胶囊模拟体内的环境进行体外pH试验，更换不同pH值的溶出介质进行释放度试验。

试验结果：

溶出介质	2小时	4小时	8小时
				PH＝1.2的盐酸溶液	32.1％	53.4％	78.6％
PH＝4.0醋酸盐缓冲液	40.4％	58.6％	87.5％
				PH＝6.8磷酸盐缓冲液	37.9％	61.5％	90.4％
水	43.2％	64.5％	84.9％

从实验结果来看，本发明的卡马西平缓释胶囊在以上四种溶出介质中均有一定的释放量，这样就可保证该药品用于人体时，对于任何体质的患者均有一定的疗效。同时也证明本发明对德国罗姆公司生产的两个型号的聚甲基丙烯酸聚合物进行合理配比，配制成的缓释材料不受PH影响，释药速率受生理因素影响小。

效果实施例3：

18名健康志愿者随机交叉单剂量口服进口卡马西平缓释片(200mg)和卡马西平缓释胶囊(100mg×2)，以HPLC测定血药浓度。统计矩法计算血药浓度-时间曲线下面积(AUC)，Tpeak和Cmax由实测值计算。口服参比制剂得理益多片(CR200，缓释片)(R)及卡马西平缓释胶囊(T)后，血药浓度峰值(Cmax)分别为1.56±0.23及1.45±0.36ug/ml，达峰时间(Tpeak)分别为24.00±4.71及28.00±8.23小时，曲线下面积(AUC)分别为143.25±34.45及129.53±44.09ug.h/ml，卡马西平缓释胶囊相对于参比制剂得理益多片的生物利用度为90.4±18.5％，各参数均无统计差异，卡马西平缓释胶囊的Cmax和AUC分别落在得理益多片Cmax(0.8-1.25)和AUC(0.8-1.25)的等效范围之内。

从实验结果来看，本发明的卡马西平缓释胶囊与进口卡马西平缓释片的各药代参数接近，具有生物等效性。

Claims (8)

1.一种制备卡马西平缓释胶囊的制剂技术，其特征在于它包括以下步骤：使用辅料将卡马西平制成18-22目的小丸，然后将丙烯酸类树脂溶解于乙醇中作为包衣料，将小丸包制成具有缓释特性的包衣小丸，再将包衣小丸填充于胃溶型空心胶囊内，其中所述丙烯酸类树脂为聚甲基丙烯酸聚合物，商品名为EUDRAGIT，德国罗姆公司生产，型号为RS100和E100。

2.如权利要求1所述的制剂技术，其特征在于，所述辅料选自乳糖、蔗糖、滑石粉、淀粉和预胶化淀粉中的一种或多种。

3.如权利要求1所述的制剂技术，其特征在于，辅料∶卡马西平＝4∶5～1∶3(W/W)。

4.如权利要求1所述的制剂技术，其特征在于，通过以下方式将丙烯酸类树脂溶解于乙醇中：将所述丙烯酸类树脂分别配制成6-8％(W/V)的乙醇溶液，按1∶1(V/V)混合均匀后，再按1∶1(V/V)的比例与70％的乙醇混合均匀。

5.如权利要求1所述的制剂技术，其中将丙烯酸酯类树脂溶解于乙醇中之后，将其喷洒在小丸表面上制成包衣小丸，40℃干燥24小时，再将包衣小丸填充于胃溶性空心胶囊中。

6.如权利要求1所述的制剂技术，其特征在于，缓释小丸在0.5％十二烷基硫酸钠的水溶液中，2小时、4小时、8小时的释放量分别为30％-60％、50％-80％、大于75％。

7.根据权利要求1所述的制剂技术制成的药物制剂。

8.如权利要求7所述的药物制剂，其特征在于，每一粒胶囊中含有0.1g的卡马西平。