CN1529587B - 含有粪便软化剂泊洛沙姆和包有肠溶衣的比沙可定颗粒的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了含有粪便软化剂和包有肠溶衣的比沙可定的药物组合物。

Description

含有粪便软化剂泊洛沙姆和包有肠溶衣的比沙可定颗粒的药物组合物
本发明涉及药物组合物。更具体地说，本发明涉及轻泻组合物，涉及制备轻泻组合物的方法，以及涉及用于制备药物制成品的中间体配制物。
发明背景
刺激性轻泻药与粪便软化剂的组合物在市场上是公知的。例如，co-danthramer胶囊和悬浮液含有茜素和泊洛沙姆(聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物)，而复合多库酯盐胶囊含有茜素和多库酯钠。这些产物在治疗便秘，特别是在治疗上了年纪的人和遭受因使用类鸦片止痛药而引起便秘的病人方面，是有效的。这类组合产物以有效而且温和而闻名。但是，管理权威人士已更加仔细检验了这些刺激性轻泻药的安全性，而且限制了含茜素轻泻药用于治疗癌症病人的说明。含酚酞的制剂因为涉及对病人的致癌性，故已被从市场上清除。对其他刺激性轻泻剂已进行或正在进行致癌性检测，相同的情况是，对其他的分子的说明被限制或被从市场上清除。
用于治疗便秘和肠排空的比沙可定是二苯甲烷刺激性轻泻药。在口服后6-12小时内其主要作用于大肠内。比沙可定近来被进行致癌性检验。结果表明无致癌/诱变的可能，因此，从安全性的观点看是可选择的刺激性轻泻药。但是，比沙可定是上部分肠的肠粘膜的直接刺激剂，并会引起流行性感冒和上腹部疼痛。为减少这些作用的发生率，比沙可定通常以包有肠溶衣的片剂(例如双醋苯啶，Boehringer)给药，剂量为每天5-15mg。由于此活性化合物的已报导的刺激性能以及对胃环境低pH的药物敏感性，药片必须整个吞咽而且不能在喝奶或服制酸药后的一小时之内吞咽。比沙可定也可以以栓剂供应(开始起作用的时间在20-60分钟之内)，但不以口服液或小药囊作商业供应。
包有肠溶衣的剂型并不导致它们自己成为组合产物。包有肠溶衣的比沙可定与泊洛沙姆的组合产物是特别困难的，因为后者是高剂量、蜡状、低熔点固体，它不易配制成病人接受的大小合适的固态剂型。
可以用我们的EP-A 642786的方法制造沙比可定组合配制物，此方法包括：将通常的固态粪便软化剂例如泊洛沙姆熔化；将熔融的比沙可定或刺激性轻泻药分散/溶解；填充胶囊壳；以及将胶囊冷却。这种产物在剂型及其他性能方面有优点。但是，我们意外地发现，比沙可定在泊洛沙姆中是不稳定的，而且比沙可定与泊洛沙姆相互作用，在泊洛沙姆存在下加速降解。因此含有比沙可定和泊洛沙姆(用作co-danthramer胶囊)的热熔体的胶囊制剂(它然后被包上肠溶衣)不能相似地生产出化学稳定、具有满意货架寿命的产物。此外，因为蜡状低熔点泊洛沙姆的熔融和漏失或者软化和变形，将含有低熔点蜡状固体的胶囊以生产规模包上肠溶衣是有困难的。
本发明的概述
本发明提供了含有粪便软化剂和包有肠溶衣的比沙可定的药物组合物。典型的组合物含有比沙可定的包有肠溶衣的颗粒或包有肠溶衣的药片。包有肠溶衣的颗粒或药片作为用于制备还含有粪便软化剂的成品药物组合物的中间配制物，是本发明的一部分。
通过包上肠溶衣使得比沙可定对降解稳定是优选的.因此，为了高的稳定性，在比沙可定芯与肠溶涂层之间加入一层隔离涂层，和/或在包有肠溶衣的比沙可定颗粒上或包有肠溶衣的比沙可定药片上加上一层保护层可能是合适的.由上述包有肠溶衣的颗粒制成的药片也是本发明的一部分，虽然近来我们优选由比沙可定芯制成的包有肠溶衣的药片.
本发明通过采用低剂量的组合了粪便软化剂的包有肠溶衣的比沙可定，能提供安全和有效且尚温和的轻泻剂。制成的配制物能采用填充胶囊的形式。填充物可以是粪便软化剂和包有肠溶衣的颗粒或包有肠溶衣的药片。
本发明还提供制备中间体配制物的方法，制备成品药物组合物的方法，以及治疗人体或动物体便秘以及与之相关的机能障碍的方法，这种治疗法包括给药本发明的轻泻组合物。
优选实施方案
本发明的颗粒的合适大小范围为1～2000μ，优选为5～500μ，更优选为10～100μ。它们被用于制造药物组合物。主要介绍口服药片/胶囊固态剂型。也介绍口服液。供用液体重新配制所使用的填充在小药囊中的粒子，在本发明之中是另一种可能性。这些颗粒一般是未压紧的颗粒，而且例如不采用药片的形式。
虽然其他可能性包括多库酯钠，但是合适的粪便软化剂是泊洛沙姆。优选的产物使用泊洛沙姆，例如，比沙可定∶泊洛沙姆的重量比为1∶50至1∶200，优选为约1∶100，如2.5mg比沙可定与250mg泊洛沙姆，或5mg比沙可定与500mg泊洛沙姆。一种采用多库酯盐的产物可包含30mg～50mg多库酯盐，例如比沙可定：多库酯盐的重量比为1∶5～1∶250，如1∶6至1∶200，如2.5mg比沙可定与30mg或100mg多库酯盐，或5mg比沙可定与2.50mg或500mg多库酯盐。
在下面的讨论中，粪便软化剂是泊洛沙姆，但是对于其他粪便软化剂，其方法和产物可以改变。
本发明的药物组合物含有包上肠溶涂层例如肠溶聚合物的活性化合物的比沙可定，以防止药物与胃壁之间的接触，及药物与低pH胃液之间的接触，由此克服了在胃内的比沙可定的刺激性。
作为制造已有肠溶衣的比沙可定颗粒或药片的涂料的候选物，是各种类型的商用肠溶聚合物，该包括肠溶聚合物如甲基丙烯酸共聚物(Eudraguit L或S)乙酸邻苯二甲酸纤维素，乙酸丁酸纤维素，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯等的含水分散液或有机溶液。
很多商用肠溶聚合物具有与比沙可定相互反应的潜力，特别在存在潮湿例如在涂布或成形操作时。例如，可能有游离羧基。因此，特别是稳定性检测建议需要时，我们优选在涂布肠溶涂层之前加入一层隔离涂层。此隔离涂层典型地是迅速溶解或迅速分散的物质。
作为隔离涂层的替代物，可以将这些游离羧基部分地中和，并由此减少与比沙可定的潜在相互作用。在这方面，通常将pH提高到尽可能接近中性。当使用含碱金属、碱土金属或别的金属离子的碱类时，因为在干燥时它们不被除去，使得可能将这些酸基转化，所以可能使这些酸基仅被部分中和。例如，对Eudragit L 30D-55来说，当使用氢氧化钠时，pH被变至约pH5，其结果是，约6％的游离羧基被中和.当使用非金属碱例如氢氧化铵时，中和反应会被进行得更彻底，因为当聚合物干燥时氨能蒸发.采用这一方法，本发明能提供一种带有直接涂布于比沙可定之上的肠溶涂层的比沙可定产物，此产物实质上不含有比沙可定降解产物.
因此，在一种实施方案中，本发明提供一种药片，此药片含有含比沙可定的芯并具有肠溶涂层，其中包有肠溶衣的比沙可定的肠溶涂层是部分中和的肠溶衣材料。
在另一实施方案中，本发明提供一种药片，此药片含有含比沙可定的芯并具有肠溶涂层，此外在芯与肠溶涂层之间还有一层隔离物。
此外，泊洛沙姆具有使很多商用肠溶衣涂料塑化的潜能。因此，特别是当稳定性检测建议需要时，我们优选在肠溶涂层之上再包括一层保护层。此保护层典型地是迅速溶解或迅速分散的物质。
优选提供一种产物，它可以是比沙可定颗粒或比沙可定药片，它们具有隔离涂层或中性肠溶涂层，和/或保护层。在包含隔离涂层及保护层的场合，它们的组成可以相同或不同。依据赋形剂与比沙可定及其他赋形剂的相容性，以及依据它们作为已树立的、易于供应的和商业使用的材料的状况，选择赋形剂，而这种材料具有可接受的规则状态及安全外形的。
固态剂型
本发明的固态剂型合适地包括包有肠溶衣的比沙可定颗粒及粪便软化剂，优选呈单位剂型。合适的粪便软化剂包括泊洛沙姆，例如泊洛沙姆188，以及多库酯钠。单位剂量优选以多于一种浓度的形式供应，例如低剂型时可以是2-3mg比沙可定，而高剂型时是4-6mg比沙可定。
可以但近来不优选的是，在一般配制物中，采用EP 642786的技术，制备含2.5/250mg和5/500mg的比沙可定/泊洛沙姆，以不同填充重量进行胶囊化的胶囊。合适的胶囊尺寸包括标准型及加强型，分别是1号及延伸出来的0号或较小号。
填充了包有肠溶衣单元的小药囊
比沙可定产物的含水悬浮液的开发基于采用包有肠溶衣的颗粒。悬浮于酸性介质(例如柠檬香味的)使肠溶涂层防腐的包有肠溶衣的比沙可定颗粒的含水分散液，可以用干粉重新配制。合适的配制物可包括稀释剂如乳糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨醇或泊洛沙姆；调味剂；pH调节剂如柠檬酸；或悬浮剂如HPMC、CMC或黄原胶。包有肠溶衣的比沙可定颗粒和泊洛沙姆可以与别的赋形剂一起制成粒，生成可填充于小药囊中的自由流动粉末。
产物可以是喷洒上的产物，或为了用液体重新配制所用的颗粒/粒子。
包有肠溶衣单元的含水分散液
近来在市场上没有比沙可定口服液态制剂，这最可能是因为与颗粒的肠溶涂层相关的挑战。为了肠溶涂层保存在酸性pH中配制分散液是优选途径。此配制途径同样也需要赋形剂如悬浮剂、芳香剂及防腐剂。
其他赋形剂
如果期望，本发明的药物组合中可以包含另外的赋形剂，例如加工助剂如抗氧化剂、粘结剂、悬浮剂、调味剂。
包装选择方案
本发明提供了含有本发明的药物组合物的包装物。其选择方案包括对胶囊或药片采用发泡包装，对喷晒的在液体中再配制的粒子使用小药囊，而含水分散物则使用玻璃瓶。
货架寿命
对固态剂型产品来说，希望在商品状态时于室温下的目标是18个月至3年。对含水分散液于室温下的相应目标是18个月至2年。
在本发明的优选实施方案中，于30℃及60％相对湿度下贮存3个月后比沙可定降解产物的数量小于0.5％重量，通常为0.4％或更小，例如0.3％或更小。降解产物通常为4，4′-(2-吡啶基亚甲基)双酚和4，4′-(2-吡啶基亚甲基)双酚。
本发明的产品可以有许多形式，有各种制备途径，如下所述。
将包有肠溶衣的比沙可定药片填充入胶囊中随后加入熔融泊洛沙姆，或者反过来。
采用赋形剂及公知的加工技术，用造粒法或直接压制法，可以制得1-5mm的微药片。可以使用各种常用添加剂，例如：稀释剂如乳糖、微晶纤维素、磷酸钙；粘结剂如聚烯吡酮、羟丙基纤维素，羟丙基纤维素；崩解剂如交联羧甲基纤维素钠、crospovidone、改性淀粉、淀粉；润滑剂及滑动剂如硬脂酸镁、氢化植物油、硬脂酰富马酸钠、胶态无水硅胶、滑石。用通常的制片机可将粉末掺混物粒子压成药片。然后，采用传统材料如甲基丙烯酸共聚物(Eudragit L或S)、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯等，以肠溶聚合物的含水分散液或有机溶液，可将压制出的药片涂上肠溶衣。使用具有两个或多个填充台的用于药片或热熔体胶囊化的胶囊机，在第一个台子上将包有肠溶衣的药片填充入每个胶囊中。然后，在第二个填充台子上，将熔融的泊洛沙姆在包有肠溶衣的药片的顶部填充胶囊中，并将胶囊封口。或者，也可以在第一个填充台子上将泊洛沙姆熔融体填充，并在机器的第二个台子上加入药片。
将包有肠溶衣的比沙可定颗粒填充入胶囊中，随后加入熔融的泊洛沙姆，或者反之，将包有肠溶衣的比沙可定颗粒分散在熔融的泊洛沙姆中，并填充熔融分散液入胶囊之中。
可用多种工艺制造包有肠溶衣的比沙可定颗粒：
喷雾干燥
采用传统材料如甲基丙烯酸共聚物(Eudragit L或S)。乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯等，可以将比沙可定溶解在或分散在肠溶聚合物溶液如肠溶聚合物的含水分散液或有机溶液之中。适合的有机溶剂包括例如甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷。用有机溶剂进行的喷露干燥可避免需要用隔离涂层保护比沙可定。可以任选加入增塑剂如柠檬酸三乙酯、乙酸乙酯(triethyl acetate)、聚乙二醇、癸二酸二丁酯。可以任选加入抗胶结/抗粘合剂如滑石、甘油单硬脂酸酯、胶态无水硅胶。合适的喷雾干燥器可包括DryTec或Niro制造的那些。此溶液或悬浮液可以用合适的雾化器如水力雾化器、压缩空气雾化器、自旋盘雾化器或超声雾化器进行雾化。
如果将比沙可定悬浮于聚合物的溶液中并且随后喷雾干燥，则所得的颗粒将包含一个比沙可定芯，并带有肠溶聚合物涂层。另一种办法是，如果将比沙可定溶解在聚合物溶液中，则所得的颗粒将是比沙可定/肠溶聚合物的基体。另一方面，若合适选择混合溶剂体系，药物可能先被溶解，但在喷雾干燥过程中，在肠溶聚合物生成药物在肠溶聚合物中的很细悬浮液之前，发生沉积。
此药物可能呈结晶形或无定形。
熔融挤出
比沙可定可以与肠溶聚合物例如甲基丙烯酸共聚物(Eudragit L或S)、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯等混合。然后用例如双螺杆挤出机如Leisteritz或Brabender制造的那些，将药物/聚合物混合物挤成小挤出物。所得挤出物可切成短的长度，或研磨成细颗粒。比沙可定因此在熔融挤出过程中在热和压力作用下被密切混合和加入到肠溶聚合物中。可以任选加入增塑剂、润滑剂和稀释剂以促进加工。
这些颗粒任选用另外的肠溶聚合物进行涂布，此时可以加入或不加入别的成分如增塑剂、抗胶结剂、抗粘合剂等。
此药物可以是结晶状或无定形状。
凝聚
比沙可定可溶解或分散在合适溶剂中。将肠溶聚合物溶于合适有机溶剂中，或作为含水分散液使用，此时采用传统材料如甲基丙烯酸共聚物(EudragitL或S)、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯等。适合的有机溶剂包括例如甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷。可以任选加入增塑剂如柠檬酸三乙酯、乙酸乙酯、聚乙二醇、癸二酸二丁酯。也可以加入抗胶结剂/抗粘合剂，例如滑石、甘油单硬脂酸酯、胶态无水硅胶。将此药物与聚合物的溶液乳化，使得药物被用溶液中的沉淀物/肠溶聚合物分散液涂布。混合的时候，溶剂被蒸发除去，或被萃取进入另一溶剂中，在另一溶剂中药物和聚合物实质上是不溶的。然后将已涂布的药物颗粒通过筛分/过筛进行收集，并干燥除去残留溶剂。
如果比沙可定被悬浮在一个相中，和被用在另一个相中的聚合物的溶液乳化，则所得的颗粒将包含一个带有肠溶聚合物涂层的芯。另一方面，如果将比沙可定溶解，并与聚合物溶液混合，那么所得颗粒将是比沙可定/肠溶聚合物的基体。另一方面，通过合适选择混合溶剂体系，则此药物开始时被溶解，但在溶解过程中，在肠溶聚合物生成药物于肠溶聚合物中的很细分散液之前，发生沉淀。
可涂上不同的涂层，或者分步地通过在合适的溶剂/悬浮液体系中进行每一涂布过程、回收已涂颗粒、然后再进行另一涂布过程而进行；或者通过采用多相体系，例如通过制造一种含有水溶和酸溶涂布剂例如HPMC的，药物在油中而水在外部的乳液，然后将这一体系分散到另一含有有机溶剂及肠溶聚合物的油相中，随后合适地以公知的蒸发/萃取方式除去溶剂而进行。
此药物可以以结晶形或无定形存在。
流化床涂复
比沙可定颗粒(适合的是大小为500μm或更小的)可以用肠溶聚合物如肠溶聚合物的含水分散液或有机溶液，采用传统材料如甲基丙烯酸共聚物(Eudragit L或S)、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯等，进行涂布.适合的有机溶剂包括例如甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷.可以加入任选的增塑剂如柠檬酸三乙酯、乙酸乙酯、聚乙二醇、癸二酸二丁酯.可加入任选的抗胶结剂/抗粘合剂如滑石、甘油单硬脂酸脂、胶态无水硅胶.可以用流化床涂布器例如Glatt或Aeromatic制造的那些，例如使用Wurster，高速Wurster或切线喷雾体系，进行涂布.对80μm和更大的药物颗粒来说，可典型地采用流化床涂布法，但采用仔细控制，亦可用于更小的颗粒.
造粒方法
作为粉末涂布的替代方法、小粒径颗粒的涂布可能是可接受的。可以用湿法造粒法或辊式压实和研磨法，可生产活性粒子。在湿法造粒的情况时，肠溶聚合物分散液/溶液可用作粘结剂，或者这可以用通常的粘结剂代替。用挤出法经过或不经过球形化，也可制成致密颗粒/球体。采用这些技术，所得粒子的特征在于它们的高密度、小表面积、均匀的形状及窄的大小分布。然后可以用肠溶聚合物分散液/溶液在流化床涂布设备中将粒子/球体进行涂布。基于粒子/球体的特性，可促进有效的喷雾涂布。在粒子或球体的肠溶涂层的变异是一种问题时，这一方法的再延伸是将粒子压制成微药片，以提高涂布之前的重复性。
熔融泊洛沙姆的替代物
作为在胶囊填充中使用熔融泊洛沙姆的替代物，可以使用处于自由流动粒子形状的泊洛沙姆，与之一起的是用于粉末填充胶囊或小药囊的包有肠溶衣的比沙可定颗粒或微药片。泊洛沙姆颗粒的合适大小是500μm或更小。
使用这一替代物时，当使泊洛沙姆颗粒与药片的肠溶涂层相接触时，发现的一个问题是，泊洛沙姆颗粒与肠溶衣材料粘到一起，而且泊洛沙姆对此涂层有增塑作用。当泊洛沙姆被除去/溶解时，因此在肠溶涂层中产生一个弱化区域，或此涂层可能甚至被丢失一部分。这些弱化导致甚至在酸性pH时也会释放出活性成分。为此，我们优选将保护涂层涂布在肠溶涂层之上。这一涂层保护肠溶材料不受泊洛沙姆的影响，而且通常在与水接触时马上可分散开。可以使用任何水溶纤维素或其他涂料。其他涂料是例如水溶或酸溶丙烯酸类聚合物，例如Eudragit E，聚乙烯醇及聚乙烯吡咯烷酮。适用的水溶纤维素除了HPMC之外，还有羟丙基纤维素、甲基纤维素及羧甲基纤维素钠。目前我们优选含有少量作为增塑剂的柠檬酸三乙酯的羟丙基甲基纤维素。
如已解释的，肠溶材料有在高温和湿气存在下催化降解比沙可定的潜能。为了避免这一问题，可使用部分中和状态的肠溶材料。因此，肠溶材料通常含有游离羧基，例如用Eudragit时发生的那样。从制造者得到的Eudragit材料的pH为2.5～2.7。在这方面，通常将pH尽可能提高到接近中性。当使用含碱金属、碱土金属或其他金属离子的碱时，仅可能使酸基部分地中和，因为在干燥时这些碱不被除去以便能使这些酸基被改变。例如，当使用氢氧化钠时，pH被调至约pH5，结果是约6％游离羧基被中和。当使用挥发性碱如氢氧化铵时，中和反应能更彻底，因为在聚合物干燥时氨能被挥发。
因此，在一个方面，我们提供了一种包肠溶衣的比沙可定颗粒或药片，它带有部分中和的肠溶涂层和保护性面涂层。
另一种配制物采用直接涂在片芯上的第一水溶保护涂层。涂上不需中和的肠溶涂层，并且再用保护性面涂层覆盖。因此，在第二方面，我们提供了一种包肠溶衣的比沙可定颗粒或药片，它带有第一水溶保护涂层、肠溶涂层及保护性面涂层。
新近配制物采用高达6％的涂层重量，比如说约2％的保护涂层(在三涂层中的每一层)，以及高达20％例如5-20％比如说约10％的肠溶涂层。涂层重量以被涂的药片或被涂的部分涂布药片的重量百分数表示。通常，更小的药片涂布更高的涂层重量百分数，则相应地更大的药片将涂布更低的涂层重量百分数。
我们业已发现，在本发明的颗粒的比沙可定芯部包含崩解剂例如Ac-di-Sol是特别有利的。Ac-di-Sol是交联羧甲基纤维素钠，一种超级崩解剂，用于在肠溶涂层溶解后保证芯的迅速和可重复的崩解。目标是获得迅速的释放，典型的是在pH6.8下于45分钟内至少有80％比沙可定溶解了。
对附图的描述
图1表示中间试验规模生产的比沙可定5.0mg包肠溶衣的药片的释放速度和形状。
图2表示中间试验规模生产的比沙可定2.5mg包肠溶衣的药片的释放速度和形状。
本发明的实施例
本发明用下列实施例进行说明。
实施例1
将比沙可定筛分，得到小于45微米的颗粒，然后将这些颗粒与EudragitL100-55聚合物混合，药物与聚合物的比例为1比10(即10％药物载荷)，并分散于氢氧化铵溶液(0.05M)之中，在此溶液中聚合物是可溶的，但药物不溶解。在喷雾干燥时聚合物在比沙可定颗粒上形成涂层。
实施例2
三重涂层2.5mg比沙可定，250mg泊洛沙姆胶囊。
芯的配方，数量mg/药片
比沙可定                          2.50
微晶纤维素，Avicel*PH 101         15.85
无水乳糖                          15.85
交联羧甲基纤维素钠，Ac-Di-Sol*    0.40
硬脂酸镁                          0.40
                                  35.00
*Avicel及Ac-Di-Sol是FMC Corporation的注册商标。
肠溶涂层配方，数量mg/药片
Eudragit L 30D-55**               2.79
柠檬酸三乙酯                      0.560
气溶胶200                         0.140
纯化水                            QS
**30％W/W悬浮液
保护涂层配方，数量mg/药片
HPMC E5                           0.630
柠檬酸三乙酯                      0.070
纯化水                            QS
按照下列方法制备填充的胶囊：
1.在合适的掺混器(例如Y-锥)中将除了硬脂酸镁外的全部药片芯组份掺混10分钟。加入硬脂酸镁并再掺混5分钟。
2.在合适的旋转压缩机(例如Fette 1200)上，用通常的4.0mm圆形凹工具，对药片重量为35mg的掺混物进行压缩。
3.制备HPMC保护涂层溶液。
4.用合适的转鼓涂布器(例如Manesty Accela Cota)用HPMC涂层溶液涂布此药片，直到药片重量的增大达到约2％为止(约60-100分钟)。使之干燥。
5.制备Eudragit肠溶涂层分散液。
6.用肠溶衣涂料涂布药片，直到已涂药片重量的增大达约10％(约150-200分钟)。使之干燥。
7.用HPMC涂布溶液涂布药片，直到药片重量又再增加达约2％(约60-101分钟)。使之干燥。
8.通过在合适掺混器(例如Y-锥)中掺混10分钟，用1％硬脂酸镁润滑泊洛沙姆188。
9.用装有成对填充附件的合适胶囊填充机(例如装有成对药片及粉末填充机构的Bosch 1500)，用比沙可定2.5mg涂过的药片填充1号胶囊，随后又填充253mg已润滑的泊洛沙姆188。
这批胶囊称为第1批。
实施例3
三重涂层的5mg比沙可定，500mg泊洛沙姆胶囊
芯配方，数量mg/药片
比沙可定                        5.00
Avicel PH 101                   14.6
无水乳糖                        14.6
Ac-Di-Sol                       0.40
硬酯酸镁                        0.40
                                35.00
重复实施例2的方法，但使用扩大的0号(OE)胶囊，并用505mg润滑过的泊洛沙姆188填充。
这批胶囊称为第2批。
实施例4
双重涂层的2.5mg比沙可定，250mg泊洛沙姆胶囊
重复实施例2的方法，但排除步骤4，而且在步骤5，使用1摩尔的氢氧化钠溶液使Eudragit L 30 D-55分散液部分中和至pH5.0，然后与其他组分混合。
这批胶囊称为第3批。
实施例5
双重涂层的5mg比沙可定，500mg泊洛沙姆胶囊
重复实施例3的方法，但对实施例3作了改进。
这批胶囊称为第4批。
实施例6释放速度与分布
图1和图2表示在实施例2-5中制备的各批次的释放速度数据，数据的测定根据USPXXV oage 2017“延释包肠溶衣的颗粒-普通药物释放标准”，但在pH 6.8下使用在磷酸盐缓冲液中的0.55％W/V月桂基硫酸钠(SLS)。
实施例7
测定实施例2称为第1批的胶囊样品，得到下表中起始分析所示的结果。将第1批的胶囊包装入带有铝箔底包装的涂了PVdC的PVC泡罩之中，并进行稳定性研究，在30℃和60％相对湿度下3个月后，得到下表中所示的结果：
(a)分析数据
产物：比沙可定/泊洛沙姆胶囊2.5mg/250mg
批次：1
容器：带有铝箔底的涂了PVdC的PVC泡罩
  起始分析   3个月
  比沙可定(mg/药片)   2.45   2.47
  泊洛沙姆(mg/药片)   253.4   249.4
  全部降解产物(％w/w)   0.26   0.30
  全部合成的杂质(％w/w)   0.10   0.10
  全部相关物质(％w/w)   0.35   0.40
  水分-比沙可定(％w/w)   2.5   3.0
  水分-泊洛沙姆(％w/w)   0.5   0.6
  药片硬度(kp)   7   7
产物：比沙可定/泊洛沙姆胶囊2.5mg/250mg
批次：1
容器：带有铝箔底的涂了PVdC的PVC泡罩
  比沙可定的溶解(平均值)   起始分析   3个月
  120分钟   0   0
  125分钟   19   23
  130分钟   47   50
  140分钟   69   73
  比沙可定的溶解(平均值)   起始分析   3个月
  165分钟   88   91
  180分钟   92   95
  ＞180分钟   99   99
产物：比沙可定/泊洛沙姆胶囊2.5mg/250mg
批次：1
容器：带有铝箔底的涂了PVdC的PVC泡罩
  泊洛沙姆的溶解(平均值)   起始分析   2个月   3个月
  10分钟   22   --   19
  20分钟   68   --   67
  30分钟   94   --   95
  45分钟   101   --   101
  60分钟   101   --   102
注解
从一开始比沙可定含量(2.47mg/药片)无改变。全部相关物质(0.40％w/w)无明显增加。从一开始比沙可定的溶解显示无变化(在酸中0％释放，在pH 6.8缓冲液中45分钟后91％释放)。从一开始泊洛沙姆含量(249.4mg/药片)降低2％。从一开始泊洛沙姆溶解分析表明无变化(45分钟后101％释放)。从比沙可定及泊洛沙姆观察到水分含量稍微增大。与起始时比较，对残留物检测无明显变化。
实施例8
以相同方法试验得自实施例3的第2批的稳定性，并得出下表中的结果：
a)分析数据
产物：比沙可定/泊洛沙姆胶囊5.0mg/500mg
批次：2
容器：带有铝箔底的涂了PVdC的PVC泡罩
  起始分析   3个月
  比沙可定(mg/药片)   5.01   4.86
  泊洛沙姆(mg/胶囊)   502.7   500.4
  起始分析   3个月
  全部降解产物(％w/w)   0.25   0.26
  全部合成的杂质(％w/w)   0.10   0.10
  全部相关物质(％w/w)   0.34   0.35
  水分-比沙可定(％w/w)   2.5   2.6
  水分-泊洛沙姆(％w/w)   0.7   0.6
  药片硬度(kp)   8   8
b)比沙可定的溶解
产物：比沙可定/泊洛沙姆胶囊5.0mg/500mg
批次：2
容器：带有铝箔底的涂了PVdC的PVC泡罩
  比沙可定的溶解(平均值)   起始分析   3个月
  120分钟   0   0
  125分钟   18   17
  130分钟   41   41
  140分钟   62   62
  165分钟   86   85
  180分钟   92   91
  ＞180分钟   102   101
c)泊洛沙姆的溶解
产物：比沙可定/泊洛沙姆胶囊5.0mg/500mg
批次：2
容器：带有铝箔底的涂了PVdC的PVC泡罩
  泊洛沙姆的溶解(范围)   起始分析   3个月
  10分钟   16-24   12-23
  泊洛沙姆的溶解(范围)   起始分析   3个月
  20分钟   53-76   52-66
  30分钟   78-94
  45分钟   101-103   99-103
  60分钟   101-103   100-104
注解
从一开始比沙可定含量(4.86mg/药片)降低3％。全部相关物质(0.35％w/w)无明显增加。检测到4，4-(2-吡啶基亚甲基)双酚。从一开始比沙可定的溶解显示无变化(在酸中0％释放，在pH6.8缓冲液中45分钟后85％释放)。从一开始泊洛沙姆的含量(500.4mg/胶囊)无改变。泊洛沙姆的溶解分析表明从一开始无变化(45分钟后102％释放)。与起始时相比较对残留物检测无明显变化。

Claims (26)

1.一种轻泻药剂型，含有泊洛沙姆和比沙可定，且比沙可定：泊洛沙姆的重量比为1∶50至1∶200，其中所述比沙可定涂有肠溶衣，以及肠溶衣之上涂有保护涂层以稳定该肠溶衣不被泊洛沙姆塑化，其中所述保护涂层选自水溶纤维素，或水溶或酸溶丙烯酸类聚合物。
2.根据权利要求1的轻泻药剂型，在比沙可定及肠溶衣之间有隔离涂层。
3.根据权利要求2的轻泻药剂型，其中隔离涂层和保护涂层的组成相同或不同。
4.根据权利要求1的轻泻药剂型，其中的肠溶衣是部分地中和的肠溶材料。
5.根据权利要求1的轻泻药剂型，其中所述比沙可定是涂有肠溶衣的颗粒形式。
6.根据权利要求2的轻泻药剂型，其中所述比沙可定是涂有肠溶衣的颗粒形式。
7.根据权利要求3的轻泻药剂型，其中所述比沙可定是涂有肠溶衣的颗粒形式。
8.根据权利要求4的轻泻药剂型，其中所述比沙可定是涂有肠溶衣的颗粒形式。
9.根据权利要求1-4中任一项的轻泻药剂型，其中所述比沙可定是涂有肠溶衣的片剂形式。
10.根据权利要求9的轻泻药剂型，其中所述片剂含有压制的包有肠溶衣的比沙可定颗粒或含有比沙可定且具有肠溶涂层的压制芯。
11.根据权利要求10的轻泻药剂型，其中此药片是直径为1～5mm的微药片。
12.根据权利要求1-8中任一项的轻泻药剂型，它们呈已填充胶囊的形式。
13.根据权利要求9的轻泻药剂型，它们呈已填充胶囊的形式。
14.根据权利要求10的轻泻药剂型，它们呈已填充胶囊的形式。
15.根据权利要求11的轻泻药剂型，它们呈已填充胶囊的形式。
16.根据权利要求12的轻泻药剂型，其中此胶囊用熔融的或颗粒形式的泊洛沙姆，和包有肠溶衣的比沙可定填充。
17.根据权利要求13的轻泻药剂型，其中此胶囊用熔融的或颗粒形式的泊洛沙姆，和包有肠溶衣的比沙可定填充。
18.根据权利要求14的轻泻药剂型，其中此胶囊用熔融的或颗粒形式的泊洛沙姆，和包有肠溶衣的比沙可定填充。
19.根据权利要求15的轻泻药剂型，其中此胶囊用熔融的或颗粒形式的泊洛沙姆，和包有肠溶衣的比沙可定填充。
20.根据权利要求1的轻泻药剂型，为了用水重新配制，它呈填充有包有肠溶衣的比沙可定颗粒及泊洛沙姆颗粒的小药囊形式。
21.根据权利要求1的轻泻药剂型，它呈液态分散液的形式。
22.当存在泊洛沙姆时稳定肠溶衣不被塑化的方法，该方法包括在肠溶衣之上使用保护涂层的步骤以保护该肠溶衣不接触泊洛沙姆，其中所述保护涂层选自水溶纤维素，或水溶或酸溶丙烯酸类聚合物。
23.比沙可定的包有肠溶衣的颗粒，具有选自水溶纤维素，或水溶或酸溶丙烯酸类聚合物的第一水溶保护涂层；肠溶涂层；和选自水溶纤维素，或水溶或酸溶丙烯酸类聚合物的保护性面涂层。
24.根据权利要求23的包有肠溶衣的颗粒，其大小为5～500μ。
25.根据权利要求23或24的包有肠溶衣的颗粒，通过喷雾干燥而制备。
26.一种制备轻泻药剂型的方法，包括压制含有比沙可定的药片芯，任选在药片之上形成隔离涂层；在药片上形成肠溶涂层，任选采用部分中和的肠溶衣材料，在包有肠溶衣的药片上形成保护涂层，由此稳定肠溶衣不被泊洛沙姆塑化；用包有肠溶衣的药片和用熔融或颗粒形式的泊洛沙姆填充胶囊，其中该轻泻药剂型中比沙可定：泊洛沙姆的重量比为1∶50至1∶200，其中所述保护涂层选自水溶纤维素，或水溶或酸溶丙烯酸类聚合物。
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作者:徐文跃. 曹纪兴. 陈幼亭..标题:优良缓泻剂—比沙可啶.药物不良反应杂志卷号： 期号：2.2000,(2),135-136.
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作者姓名:郑俊民.药用高分子材料学 卷号: 版本号:1.出版者名称:中国医药科技出版社,2000,144-149. *
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