KR100958892B1 - 대변 연화제 및 계면활성제를 함유하는 예비농축액 - Google Patents

대변 연화제 및 계면활성제를 함유하는 예비농축액 Download PDF

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Abstract

본 발명은 대변 연화제(stool softener) 및 계면활성제를 포함하는 예비농축액에 관한 것으로, 본 발명의 예비농축액은 리파아제 저해제인 오를리스타트 제제와 병용 투여될 경우 오를리스타트의 약리학적 효과는 유지시키면서 항문을 통한 비자의적 오일 유출과 같은 오를리스타트 제제의 부작용을 현저히 경감시키는 장점이 있다.
오를리스타트, 오일 유출

Description

대변 연화제 및 계면활성제를 함유하는 예비농축액{PRECONCENTRATE COMPRISING A STOOL SOFTNER AND A SURFACTANT}
본 발명은 대변 연화제 및 계면활성제를 함유하는 예비농축액에 관한 것이다.
현대 사회는 급속한 자동화로 인하여 현대인들의 운동량이 크게 감소한데 반해 식생활은 더욱 고지방 고열량화됨에 따라 비만인구가 점차 증가하고 있는 추세이다. 비만이란 과다한 체지방을 가진 상태를 의미하며, 남자는 체지방이 체중의 25%, 여자는 체중의 30% 이상일 때, 임상적으로는 BMI(Body Mass Index: 체질량지수)가 30.1 이상이며 현재 체중이 이상체중을 20% 초과하는 경우가 비만에 해당된다. 비만은 단순히 외형상의 문제 뿐만 아니라 비만이 지속됨으로써 고지혈증, 관상동맥질환, 당뇨병, 고중성지방혈증, 고혈압 등과 같은 여러 생활습관병을 유발하기 때문에 더욱 큰 문제로 제기되고 있으며 세계보건기구(WHO)에서도 비만을 질병으로 분류하고 이를 치료해야 할 대상으로 명시하고 있다.
따라서, 지금까지 많은 종류의 비만치료제가 개발되었고, 지금도 여전히 다양한 제품들이 개발되고 있다. 그 중 대표적인 약품으로는 스위스 호프만 라 롯슈(Hoffman La Roche)사에서 개발한 제니칼(Xenical®)과 독일 놀(Knoll AG)사에서 개발한 리덕틸(Reductil®)이 있다.
한편, 식품으로 섭취되는 지방은 그대로 장관에서 흡수되지 않고 췌장에서 분비되는 지방가수분해효소인 리파아제(lipase)에 의해 지방산과 2-모노글리세라이드 및 글리세롤로 분해되어 소장으로부터 흡수된다. 현재 비만치료제로 많이 처방되고 있는 제니칼의 유효성분인 오를리스타트(orlistat)의 작용 원리는 상기 리파아제의 작용을 저해하여 섭취된 지방의 분해를 방해함으로써 섭취 지방의 흡수를 저해하는 것이다. 그러나, 오를리스타트를 복용하게 되면 오를리스타트에 의해 흡수되지 못하고 위 장관에 남아있는 지방 중 액상 지방의 일부가 대장의 비흡수성 고형물 덩어리로부터 물리적으로 분리되어 오일이 항문으로 유출되는 부작용이 나타난다. 오를리스타트의 부작용으로는 상기 오일의 항문 유출 이외에도, 유상 반점변, 지방/유성변, 절박변, 배변증가 및 변실금 등이 있다.
이와 같은 부작용들은 오를리스타트 처방을 매우 꺼리게 만드는 요소로 작용하여 이들 부작용들을 개선시킨 조성물을 개발하고자 많은 연구들이 진행되어 왔다.
이에, 본 발명자들은 대변 연화제 및 계면활성제를 함유하는 조성물을 오를리스타트 제제와 분리된 형태의 예비농축액으로 제조하여 오를리스타트 제제와 함 께 투여할 경우, 오를리스타트의 약리학적 효과는 유지시키면서 부작용은 현저히 경감시키는 효과를 나타낸다는 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 오를리스타트의 약리학적 효과는 유지시키면서 오일의 비자의적 항문 유출 부작용을 경감시킬 수 있는 예비농축액을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 예비농축액의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라, 본 발명은 대변 연화제 및 계면활성제를 포함하는 예비농축액을 제공한다.
또한, 상기 다른 목적에 따라, 본 발명은 (1) 대변 연화제를 가온시켜 녹이는 단계, 및 (2) 단계 (1)에서 녹인 대변 연화제에 1종 이상의 계면활성제를 가하여 녹이거나 분산시키는 단계를 포함하는 상기 예비농축액의 제조방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
대변연화제 및 1종 이상의 계면활성제를 포함하는 본 발명의 예비농축액은 오를리스타트 제제와 함께 투여될 경우, 오를리스타트의 체내로의 흡수를 최소화시킴으로써 오를리스타트에 의한 오일의 항문 유출 부작용을 경감시킬 수 있다.
즉, 본 발명의 예비농축액은 오를리스타트, 대변 연화제 및 계면활성제를 모두 포함하는 제제를 투여하는 경우에 비하여 혈중 오를리스타트 농도 및 트리글리세라이드 농도가 매우 낮아 오를리스타트의 혈중 과잉 흡수로 인한 부작용을 방지할 수 있는 장점이 있다.
또한, 본 발명의 예비농축액은 고형제제에 비하여 오일을 보다 효과적으로 유화시킬 수 있다.
본 발명의 예비농축액은 대변 연화제 및 1종 이상의 계면활성제를 포함하며, 필요에 따라 선택적인 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 예비농축액의 구성 성분들을 상세히 설명하면 다음과 같다.
(1) 대변 연화제
대변 연화제는 오를리스타트에 의해 흡수되지 못하고 위장관내에 머물러 있는 오일을 대장 내 고형물 덩어리와 잘 혼합시킴으로써 오일의 항문 유출을 억제시키는 역할을 담당한다. 이러한 대변 연화제로는 도큐세이트 소듐(docusate sodium), 도큐세이트 칼슘(docusate calcium) 등이 있으며, 바람직하게는 도큐세이트 소듐을 사용할 수 있다. 도큐세이트 소듐 및 도큐세이트 칼슘은 대변 연화제로 서 이미 미국에서 각각 콜라세프(Colacef®; Purdue Pharma) 및 설팍(Surfak®; Pfizer Consumer)이라는 상품명으로 시판중이다.
(2) 계면활성제
계면활성제는 대변 연화제와 함께 위장관 내 유리된 오일의 유화를 도와 오일이 대장 내 고형물 덩어리와 보다 잘 혼합될 수 있도록 돕는 역할을 담당하며, 예를 들어 하기와 같은 계면활성제가 본 발명에 사용될 수 있다.
① 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류:
모노 또는 트리 라우릴, 팔미틸, 스테아릴 또는 올레일의 에스테르(제품명: 트윈(Tween®), Uniquema),
② 소르비탄 지방산 에스테르류:
소르비탄 모노라우릴, 소르비탄 모노팔미틸, 소르비탄 모노스테아릴(제품명: 스판(Span®), Uniquema),
③ 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체(폴록사머(Poloxamer®, BASF)류),
④ 천연 또는 수소화 식물성 오일과 에틸렌 글리콜의 반응 생성물:
폴리옥시에틸렌 글리콜화된 천연 또는 수소화된 피마자유(제품명: HCO®-50, NiKKOL, 크레모포아(Cremophor®) RH40, BASF),
⑤ 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르류:
폴리옥시에틸렌 스테아린산 에스테르(제품명: 미리쯔(Myrj®), Uniquema)
⑥ 소듐 디옥틸설포석시네이트 또는 소듐 라우릴 설페이트, 및
⑦ 글리세롤의 모노-, 디- 및 트리-에스테르의 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜의 모노- 및 디-에스테르 또는 유리 폴리에틸렌 글리콜 (제품명: 겔루시레(Gelucire®), Gattefosse)
상기에 나열한 계면활성제 중, 특히 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체; 천연 또는 수소화 식물성 오일과 에틸렌 글리콜의 반응 생성물; 및 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르류가 바람직하며, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류 및 폴리옥시에틸렌 글리콜화된 천연 또는 수소화된 피마자유가 가장 바람직하다.
(3) 선택적인 첨가제
하기 수불용성 무기물, 자당지방산 에스테르류 및 기타 약제학적 첨가제 또는 이들의 혼합물은 대변 연화제의 기능을 항진시킴으로써 위장관내에 머물러 있는 오일이 대장 내 고형물 덩어리와 보다 잘 혼합되도록 한다.
i) 수불용성 무기물
수불용성 무기물은 오를리스타트에 의해 흡수되지 않은 지방을 높은 비표면적을 이용하여 흡착시킴으로써 연화제의 기능을 항진시킨다. 본 발명에서 수불용성 무기물로는 이산화규소, 하이드로탈사이트, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 수산화 알루미늄, 이산화 티탄, 탈크, 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 알루미늄 메타실리케이트, 벤토나이트 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 이산화규소를 사용할 수 있다.
ⅱ) 자당지방산 에스테르류
자당지방산 에스테르류는 오일을 유화시킴으로써 대변 연화제에 의한 대장 내 고형물과 오일의 혼합을 도와 오일의 항문 유출을 보다 더 감소시킬 수 있다. 자당지방산 에스테르류로는 HLB(Hydrophilic lipophilic balance) 값이 10 이상, 바람직하게는 10 내지 16이고 또한 지방산의 탄소수가 12 이상, 바람직하게는 12 내지 18인 것이 좋고, 예를 들어 자당모노스테아린산 에스테르, 자당모노올레인산 에스테르, 자당모노팔미틴산 에스테르 등을 사용할 수 있다. 이들 자당지방산 에스테르류는 단독으로 또는 이들의 혼합물로 사용될 수 있다.
ⅲ) 약제학적 첨가제
본 발명에서는 상기 예비농축액이 위 내에서 쉽게 붕해될 수 있도록 하기 위해서 대변 연화제 및 계면활성제 이외에 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부 형제를 임의로 첨가할 수 있다. 예를 들면, 한천, 소듐 알지네이트, 포비돈, 폴리에틸렌글리콜, 하이드록시에틸렌셀룰로스 및 디-소르비톨액 등의 점도조절제; 카올린, 잔탄검 등의 현탁화제; 글리세린지방산에스테르류, 레시틴, 젖산모노스테아레이트 등의 유화제; 성상유지 부형제; 및 미바셋(Myvacet®, Eastman Chemical Products), 프로필렌글리콜, 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트, 에틸올레이트, 트란스큐톨, 이소프로필 팔미테이트 등과 같은 오일류를 액상 유지 보조 부형제로서 단독으로 또는 이들의 혼합물로 사용할 수 있다.
본 발명의 예비농축액은 대변 연화제 및 계면활성제를 중량 기준으로 1:0.01∼1:50의 비로 포함하며, 바람직하게는 1:5∼1:30의 중량비로 포함한다.
선택적인 첨가제인 수불용성 무기물, 자당지방산에스테르 및 기타 약제학적 첨가제는 대변 연화제 1 중량부에 대하여 각각 50 중량부 이하의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명의 예비농축액은 (1) 대변 연화제를 가온시켜 녹이는 단계, 및 (2) 단계 (1)에서 녹인 연화제에 1종 이상의 계면활성제를 가하여 녹이거나 분산시키는 단계를 거쳐 제조할 수 있다.
상기 제조 방법에서, 필요에 따라 단계 (2), (1)의 순서로 예비농축액을 제조하거나 대변 연화제와 계면활성제를 동시에 녹여 예비농축액을 제조할 수 있다. 또한, 필요에 따라 상기 단계 (1) 또는 (2)에서 얻은 용액에 하나 이상의 약제학적 첨가제를 추가할 수 있다.
본 발명의 예비농축액은 통상의 약제학적 첨가제를 사용하여 통상의 방법에 따라 경질 또는 연질 캡슐제, 액제 또는 환제 등으로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 예비농축액에 물과 기타 약제학적 첨가제 등을 첨가하여 액상의 형태로 만들거나, 적당한 점도의 예비농축액을 경질 또는 연질캡슐에 충진할 수 있다.
또한, 본 발명의 예비농축액은 통상적으로 알려진 투여량으로 오를리스타트와 함께 1일 1회 또는 분할하여 경구적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 예비농축액은 리파아제 저해제로서 비만치료제로 사용되는 오를리스타트와 분리된 형태로 제공되어 오를리스타트의 약리학적 효과는 유지시키면서 항문을 통한 비자의적 오일 유출 등의 오를리스타트 제제의 부작용을 경감시킬 수 있으므로 오를리스타트의 보조제로서 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
100℃ 수욕상에서 먼저 도큐세이트 소듐(Docusate sodium, Merck) 1 g을 완전히 녹인 후, 여기에 HCO®-50 8 g을 넣고 완전히 투명해질 때까지 교반하여 예비농축액을 제조하였다.
실시예 2
HCO®-50 대신 폴리소르베이트 80(Tween 80®, Uniquema)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 예비농축액을 제조하였다.
실시예 3
HCO®-50 대신 젤루시어 44/14(Gelucire 44/14, Gattefosse)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 예비농축액을 제조하였다.
상기 실시예 1 내지 3에서 제조한 예비농축액의 구성을 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 4
HCO®-50을 2 g 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 예비농축액을 제조하였다.
실시예 5
HCO®-50을 5 g 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 예비농축액을 제조하였다.
실시예 6
HCO®-50을 10 g 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 예비농축액을 제조하였다.
상기 실시예 4 내지 6에서 제조한 예비농축액의 구성을 하기 표 2에 나타내었다.
Figure 112007093991417-pat00002
실시예 7
계면활성제로서 HCO®-50 대신 폴록사머 188(Poloxamer®, BASF)을 8 g 사용한 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법으로 예비농축액을 제조하였다.
실시예 8
계면활성제로서 HCO®-50 대신 크레모포어 RH40(Cremophor®, BASF)을 8 g 사용한 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법으로 예비농축액을 제조하였다.
실시예 9
계면활성제로서 HCO®-50 대신 미리쯔 52S(Myrj® 52S, Uniqema)을 8 g 사용한 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법으로 예비농축액을 제조하였다.
상기 실시예 7 내지 9에서 제조한 예비농축액의 구성을 하기 표 3에 나타내었다.
Figure 112007093991417-pat00003
실시예 10
도큐세이트 소듐을 0.2 g 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 예비농축액을 제조하였다.
실시예 11
도큐세이트 소듐을 0.5 g 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 예비농축액을 제조하였다.
실시예 12
도큐세이트 소듐을 0.8 g 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 예비농축액을 제조하였다.
상기 실시예 10 내지 12에서 제조한 예비농축액의 구성을 하기 표 4에 나타내었다.
Figure 112007093991417-pat00004
실시예 13
100℃ 이상의 수욕상에서 도큐세이트 소듐 1 g을 완전히 녹인 후, HCO®-50 4 g과 폴리소르베이트® 80 4 g을 차례로 넣어 완전히 녹여 예비농축액을 제조하였다.
실시예 14
실시예 13에서 폴리소르베이트® 80 대신 크레모포어® RH40을 사용한 것을 제외하고는 실시예 13과 동일한 방법으로 예비농축액을 제조하였다.
실시예 15
상기 실시예 13에서 폴리소르베이트® 80 대신 폴록사머® 188을 사용한 것을 제외하고는 실시예 13과 동일한 방법으로 예비농축액을 제조하였다.
상기 실시예 13 내지 15에서 제조한 예비농축액의 구성을 하기 표 5에 나타내었다.
Figure 112007093991417-pat00005
실시예 16
100℃ 수욕상에서 도큐세이트 소듐 1 g과 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트(CAPRYOL PGMC, Gattefosse) 1 g을 함께 넣어 완전히 녹인 후, 여기에 HCO-50 8 g을 넣어 완전히 투명해질 때까지 교반하여 예비농축액을 제조하였다.
실시예 17
상기 실시예 16에서 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트를 2 g 넣은 것을 제외하고는 실시예 16과 동일한 방법으로 예비농축액을 제조하였다.
실시예 18
상기 실시예 16에서 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트를 4 g 넣은 것을 제외하고는 실시예 16과 동일한 방법으로 예비농축액을 제조하였다.
상기 실시예 16 내지 18에서 제조한 예비농축액의 구성을 하기 표 6에 나타내었다.
Figure 112007093991417-pat00006
실시예 19
100℃ 수욕상에서 도큐세이트 소듐 1 g과 미바셋(Myvacet®, Eastman Chemical Products) 2 g을 완전히 녹인 후, 여기에 HCO®-50을 8 g 넣어 완전히 녹인 다음 냉각하여 예비농축액을 제조하였다.
실시예 20
미바셋 대신 프로필렌글리콜(Propylene glycol, Dow chemical)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 19와 동일한 방법으로 예비농축액을 제조하였다.
실시예 21
미바셋 대신 트란스큐톨(Transcutol, Gattefosse)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 19와 동일한 방법으로 예비농축액을 제조하였다.
상기 실시예 19 내지 21에서 제조한 예비농축액의 구성을 하기 표 7에 나타내었다.
Figure 112007093991417-pat00007
실시예 22
100℃ 수욕상에서 도큐세이트 소듐 1 g을 완전히 녹인 후, 여기에 자당모노스테아린산 에스테르(DBU SE15S, STEARINERIE DUBOIS FILS) 1 g을 넣고 호모믹서를 이용하여 균질하게 혼합하여 예비농축액을 제조하였다.
실시예 23
실시예 22에서 자당모노스테아린산 에스테르를 3 g 사용하는 것을 제외하고는 실시예 22와 동일한 방법으로 예비농축액을 제조하였다.
실시예 24
실시예 22에서 자당모노스테아린산 에스테르 대신 이산화규소를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 22와 동일한 방법으로 예비농축액을 제조하였다.
상기 실시예 22 내지 24에서 제조한 제제의 구성을 하기 표 8에 나타내었다.
Figure 112007093991417-pat00008
실시예 25
100℃ 수욕상에서 먼저 도큐세이트 소듐 1 g을 완전히 녹인 후, 여기에 HCO®-50 8 g을 넣고 완전히 녹여 혼합하였다. 용액을 40℃까지 식힌 다음 자당모노스테아린산 에스테르 1 g을 넣고 호모믹서를 이용하여 균질하게 혼합하여 예비농축액을 제조하였다.
실시예 26
자당모노스테아린산을 3 g 사용하는 것을 제외하고는 실시예 25와 동일한 방법으로 예비농축액을 제조하였다.
실시예 27
자당모노스테아린산 대신 이산화규소 1 g을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 25와 동일한 방법으로 예비농축액을 제조하였다.
상기 실시예 25 내지 27에서 제조한 제제의 구성을 하기 표 9에 나타내었다.
Figure 112007093991417-pat00009
비교예 1
100℃ 수욕상에서 도큐세이트 소듐 1 g을 완전히 녹인 후, 여기에 HCO®-50 8 g을 넣어 완전히 녹인 다음, 다시 이산화규소 8 g과 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910(HPMC2910 P645, Shin-Etsu) 2 g 을 넣어 혼합 및 압출하여 과립을 제조하였다.
비교예 2
100℃ 수욕상에서 도큐세이트 소듐 1 g을 완전히 녹여 예비농축액을 제조하였다.
비교예 3
100℃ 수욕상에서 도큐세이트 소듐 1 g을 완전히 녹인 후, 여기에 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트 2 g을 넣어 균질하게 혼합하여 예비농축액을 제조하였다.
비교예 4
100℃ 수욕상에서 HCO®-50 8 g을 완전히 녹여 예비농축액을 제조하였다.
비교예 5
100℃ 수욕상에서 HCO®-50 8 g을 투명하게 녹인 후, 여기에 도큐세이트 소듐 1 g을 넣고 호모믹서를 이용하여 완전히 녹인 다음 40℃까지 냉각하였다. 여기에 오를리스타트 1.2 g을 넣어 교반하면서 완전히 녹여 예비농축액을 제조하였다.
제제예 1
실시예 1의 예비농축액을 대변 연화제 100 mg 해당량 만큼 연질캡슐에 충진하여 제제화하였다.
제제예 2
실시예 2의 예비농축액을 대변 연화제 100 mg 해당량 만큼 연질캡슐에 충진하여 제제화하였다.
제제예 3
실시예 5의 예비농축액을 대변 연화제 100 mg 해당량 만큼 연질캡슐에 충진하여 제제화하였다.
제제예 4
실시예 11의 예비농축액을 대변 연화제 100 mg 해당량 만큼 연질캡슐에 충진하여 제제화하였다.
제제예 5
실시예 17의 예비농축액을 대변 연화제 100 mg 해당량 만큼 연질캡슐에 충진하여 제제화하였다.
제제예 6
실시예 27의 예비농축액을 대변 연화제 100 mg 해당량 만큼 연질캡슐에 충진하여 제제화하였다.
비교제제예 1
비교예 1의 과립을 대변 연화제 100 mg 해당량 만큼 경질캡슐에 충진하여 제제화하였다.
비교제제예 2
비교예 2의 예비농축액을 도큐세이트 소듐 100 mg 해당량 만큼 연질캡슐에 충진하여 제제화하였다.
비교제제예 3
비교예 5의 예비농축액을 대변 연화제 100 mg 해당량 만큼 연질캡슐에 충진하여 제제화하였다.
대조예 1
오를리스타트 1.2 g을 미결정셀룰로오스 1 g, 글리콜산전분나트륨 70 mg, 포비돈(BASF, Germany) 80 mg 및 소듐 라우릴 설페이트 70 mg과 혼합한 다음 압출 성형하고 구형화하여 건조한 후 탈크를 혼합하였다. 이 혼합물을 오를리스타트 120 mg 해당량 만큼 경질 캡슐에 충진하여 제제화하였다.
시험예 1: 랫트에서의 오일 유출 억제 실험
7주령의 수컷 SD(Sprague Dawley) 랫트(구입처; 샘타코)를 각 군당 5마리씩 배치하고 7일간 자유 급식으로 사육한 뒤 실험에 사용하였다. 각 군의 평균체중을 구하고 표 10과 같이 실험군을 설정하였다.
Figure 112007093991417-pat00010
3군 내지 7군의 랫트에 각각 올리브 오일 5 ㎖/kg과 오를리스타트 100 mg/kg을 투여한 후, 상기 표 10에 기재된 과립 또는 예비농축액을 대변 연화제 100 mg 해당량 만큼 랫트에 경구투여용 존데를 이용하여 순차적으로 경구투여하였다. 또한, 1군의 랫트에는 올리브 오일 5 ㎖/kg, 2군의 랫트에는 올리브 오일 5 ㎖/kg과 오를리스타트 100 mg/kg을 동일한 방식으로 투여하였다. 투여 후 모든 개체의 항문으로부터 오일이 유출되는 정도를 기름종이(oil paper)를 이용하여 가시화하고(도 1), 항문 주위 및 전체 털에 오일이 묻은 정도를 0부터 4까지의 점수를 이용하여 수치화 하였다(도 2).
도 1 및 도 2에 나타낸 결과에서 볼 수 있듯이, 올리브 오일만을 투여한 1군의 경우 오일 유출이 전혀 나타나지 않았고, 올리브 오일과 오를리스타트만을 투여한 2군에서는 오일 유출이 가장 많은 것으로 나타났다. 또한, 3군 내지 7군의 투여군에 있어서 오일 유출 정도는 3군 > 4군 > 5군 > 6군 = 7군의 순서로 나타났다. 즉, 고형제제 형태의 비교예 1을 투여한 군에서 비교적 오일 유출양이 많은 것으로 나타났으며, 액상으로 투여된 군(4군 내지 7군)에 있어서는 대변 연화제 단독 또는 계면활성제 단독으로 투여된 군에 비하여 대변 연화제와 계면활성제를 동시에 포함하는 예비농축액을 투여한 군에서 오일 유출 억제 효과가 가장 뛰어난 것으로 나타났다.
시험예 2: 랫트에서의 오를리스타트 흡수실험
7주령의 수컷 SD(Sprague Dawley) 랫트(구입처; 샘타코)를 각 군당 3마리씩 배치하고 7일간 자유 급식으로 사육한 뒤 실험에 사용하였다. 각 군의 평균체중을 구하고 표 11과 같이 실험군을 설정하였다.
Figure 112007093991417-pat00011
표 11에 표시된 바와 같이, 3군 내지 5군의 랫트에 올리브 오일 5 ㎖/kg 또는 오를리스타트 100 mg/kg을 단독 또는 순차적으로 모두 투여한 후, 상기 표 11에 기재된 과립 또는 예비농축액을 대변 연화제 100 mg 해당량 만큼 랫트에 경구투여용 존데를 이용하여 순차적으로 경구투여 하였다. 또한, 1군의 랫트에는 올리브 오일 5 ㎖/kg, 2군의 랫트에는 올리브 오일 5 ㎖/kg과 오를리스타트 100 mg/kg을 동일한 방식으로 투여하였다. 투여 후 24시간까지 시간별로 혈액을 채취하여 혈중 오를리스타트 및 트리글리세라이드의 농도의 추이를 조사하였으며, 그 결과를 도 3 및 도 4에 나타내었다.
도 3 및 도 4에 나타낸 결과에서 볼 수 있듯이, 올리브 오일만 투여한 1군의 경우에는 혈중 트리글리세리드의 농도가 비교적 높게 나타났으며, 올리브 오일과 오를리스타트만을 투여한 2군과 여기에 부형제 과립을 투여한 3군의 경우 혈중 오를리스타트와 트리글리세리드 농도가 모두 낮게 나타났다. 또한, 오를리스타트와 대변 연화제 및 계면활성제를 한꺼번에 녹여 투여한 4군은 다른 군들에 비해 혈중 오를리스타트의 농도와 트리글리세리드의 농도가 상대적으로 높게 나타났다. 이는 오를리스타트가 대부분 혈중으로 흡수되어 리파아제를 억제하지 못하고 결국 활성화된 리파아제에 의해 분해된 지방이 대부분 흡수된 결과로 볼 수 있다. 5군 역시 혈중 오를리스타트 및 트리글리세리드 농도가 모두 낮게 나타났다. 2군, 3군 및 5군 모두 혈중 오를리스타트 및 트리글리세리드의 농도가 모두 낮게 나타나긴 했지만, 2군과 3군의 경우에는 시험예 1의 결과에서 볼 수 있듯이 한꺼번에 항문으로 유출되는 오일의 양이 많은 문제점이 있는 반면, 5군(시험예 1에서는 7군에 해당함)의 경우에는 2군, 3군과 마찬가지로 혈중 오를리스타트와 트리글리세리드의 농도가 낮으면서 항문으로의 오일 유출 부작용도 적은 것으로 나타났다. 이러한 결과로부터 오를리스타트와 함께 대변연화제 및 계면활성제로 이루어진 예비농축액을 복용할 경우 오를리스타트의 혈중으로의 흡수없이 오일 유출 부작용을 감소시킬 수 있다는 것을 알 수 있다.
시험예 3: 용출기에서의 유화 실험
용출구에 각각 pH 1.2 인공위액 500 ㎖씩을 넣고 용출기 온도를 37±3℃로 조정한 후, 각각의 용출구에 제제예 1과 비교제제예 1에서 제조한 캡슐을 넣은 다음 즉시 올리브 오일 35 g을 넣었다. 2시간 동안 패들을 약 150 rpm의 속도로 회전시킨 다음 오일의 유화 정도를 육안으로 확인하였으며, 그 결과는 도 5에 사진으로 나타내었다.
도 5의 결과에서 볼 수 있듯이, 본 발명의 조성물은 고형제제인 경우에 비해 예비농축액 형태인 경우에 오일의 유화에 더 효과적으로 작용함을 확인하였다.
시험예 4: 사람에서의 오일 유출 억제 실험
50명의 피실험자를 각 군당 10명씩 5군으로 나누어 각각 하기 표 12에 기재된 바와 같이 약물을 복용시켰다.
Figure 112007093991417-pat00012
모든 피실험자들은 올리브 오일 35 g을 복용하였으며, 이후 2군 내지 4군의 피실험자들은 대조예 1의 캡슐을 복용하였다. 또한, 3군 및 4군의 피실험자들은 대조예 1의 캡슐을 복용한 직후에 각각 제제예 5 및 비교제제예 1의 캡슐을 추가로 복용하였고, 5군의 지원자들은 올리브 오일 35 g을 복용한 후 즉시 비교제제예 3의 캡슐을 복용하였다.
올리브 오일은 아침 식사시에만 복용하였고, 그 밖의 복용 약물은 모두 아침, 점심 및 저녁 식사와 함께 하루에 총 3회 복용하였다. 모든 지원자들은 투약 하루 전날부터 동일한 식사를 섭취하였으며, 시험 당일 아침으로 올리브 오일 35 g과 함께 식빵 2장(70g)을 섭취한 후 물 240 ㎖와 함께 대조예 1, 제제예 5, 비교제제예 1 또는 비교제제예 3의 캡슐을 각 군별로 복용하였다. 또한, 배변 시의 오일 유출을 제외한 배변 외 유출 정도를 파악하기 위해 지원자 전원에게 위생패드를 지급하였다.
올리브 오일 섭취 후 3일간 피험자들의 부작용을 관찰하였으며, 실험 기간 중 위생패드에 묻은 오일의 면적을 계산하여 배변 외 유출 정도를 파악하였다. 각 군별 오일 유출 부작용 발현율 및 배변 외 유출 정도를 표 13 및 도 6에 각각 그래프로 나타내었다.
Figure 112007093991417-pat00013
상기 결과에서 볼 수 있듯이, 대조예 1의 캡슐만을 복용한 2군에 비해 제제예 5, 비교제제예 1 또는 비교제제예 3의 캡슐을 복용한 3군 내지 5군에서 오일 유출 부작용 발현율이 낮았으며, 특히 제제예 5 및 비교제제예 3을 복용한 군은 부작용이 효과적으로 경감되었다. 도 6의 결과에서 볼 수 있듯이, 배변 외 오일의 유출양 또한 오일 유출 부작용 발현율과 비슷한 경향을 나타내었다. 그러나, 시험예 2의 결과에서 확인된 바와 같이, 오를리스타트, 대변 연화제 및 계면활성제를 모두 포함하는 예비농축액(비교예 5)의 경우, 즉 비교제제예 3의 캡슐 복용에 의한 오일 유출 부작용 발현율의 감소는 오를리스타트의 체내 흡수로 인한 것이므로, 결국 제제예 5만이 오를리스타트의 약리학적 효과는 유지하면서 동시에 부작용 발현을 감소시킨 것으로 볼 수 있다.
도 1은 표 10에 기재된 대로 각 실험군의 랫트에 각 처리 물질을 경구 투여한 후, 오일 유출 정도를 가시화하여 나타낸 것이고,
도 2는 표 10에 기재된 각 실험군의 랫트에서 항문 주위 및 전체 털에 오일이 묻은 정도를 점수화하여 나타낸 것이고,
도 3은 표 11에 기재된 대로 각 실험군 중 1군을 제외한 실험군의 랫트에 각 처리물질을 경구투여한 후, 시간에 따른 혈중 오를리스타트의 농도를 측정한 것이고,
도 4는 표 11에 기재된 대로 각 실험군의 랫트에 각 처리물질을 경구투여한 후, 시간에 따른 혈중 트리글리세라이드의 농도를 측정한 것이고,
도 5는 용출기에서 올리브 오일과 함께 제제예 1 또는 비교제제예 1의 캡슐을 약 2시간 동안 교반한 후, 오일의 유화 정도를 나타낸 것이고,
도 6은 표 12에 기재된 각 군의 피실험자들에 대해 위생패드에 묻은 오일의 면적을 수치화하여 나타낸 것이다.

Claims (15)

  1. 대변 연화제 및 계면활성제를 함유하고, 오를리스타트를 함유하지 않는 경구투여용 예비농축액.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 대변 연화제가 도큐세이트 소듐인 것을 특징으로 하는 예비농축액.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 계면활성제가 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르류; 소르비탄 지방산 에스테르류; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체; 천연 또는 수소화 식물성 오일과 에틸렌 글리콜의 반응 생성물; 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르류; 폴리옥시에틸렌 스테아린산 에스테르류; 소듐 디옥틸설포석시네이트 또는 소듐 라우릴 설페이트; 글리세롤의 모노-, 디- 및 트리-에스테르의 혼합물; 폴리에틸렌 글리콜의 모노- 및 디-에스테르; 유리 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 예비농축액.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 계면활성제가 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류; 또는 폴리옥시에틸렌 글리콜화된 천연 또는 수소화된 피마자유인 것을 특징으로 하는 예비농축액.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 계면활성제가 폴리옥시에틸렌 글리콜화된 천연 또는 수소화된 피마자유인 것을 특징으로 하는 예비농축액.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 대변 연화제와 상기 계면활성제의 중량비가 1:0.01∼1:50인 것을 특징으로 하는 예비농축액.
  7. 제 1 항에 있어서,
    수불용성 무기물, 자당지방산 에스테르류, 약제학적으로 허용되는 첨가제 또는 이들의 혼합물을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 예비농축액.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 수불용성 무기물이 이산화규소, 하이드로탈사이트, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 수산화 알루미늄, 이산화 티탄, 탈크, 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 알루미늄 메타실리케이트 및 벤토나이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 예비농축액.
  9. 제 7 항에 있어서,
    상기 자당지방산 에스테르류가 HLB 값이 10 이상이며 또한 지방산의 탄소수가 12 이상인 것을 특징으로 하는 예비농축액.
  10. 제 7 항에 있어서,
    상기 자당지방산 에스테르류가 자당모노스테아린산 에스테르, 자당모노올레인산 에스테르, 자당모노팔미틴산 에스테르 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 예비농축액.
  11. 제 7 항에 있어서,
    상기 약제학적으로 허용 가능한 첨가제가 점도 조절제, 현탁화제, 유화제, 성상유지 부형제, 액상 유지 보조 부형제 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 예비농축액.
  12. 제 7 항에 있어서,
    상기 수불용성 무기물이 대변 연화제 1 중량부에 대하여 50 중량부 이하의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는 예비농축액.
  13. 제 7 항에 있어서,
    상기 자당지방산 에스테르류가 대변 연화제 1 중량부에 대하여 50 중량부 이하의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는 예비농축액.
  14. (1) 대변 연화제를 가온시켜 녹이는 단계, 및
    (2) 단계 (1)에서 녹인 대변 연화제에 계면활성제를 가하여 녹이거나 분산시키는 단계를 포함하는, 제 1 항의 예비농축액을 제조하는 방법.
  15. 대변 연화제 및 계면활성제를 함유하고, 리파아제 저해제를 전혀 함유하지 않는 경구투여용 예비농축액.
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