JP4217016B2 - リパーゼ阻害剤を含有する分散処方物 - Google Patents
リパーゼ阻害剤を含有する分散処方物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4217016B2 JP4217016B2 JP2001522975A JP2001522975A JP4217016B2 JP 4217016 B2 JP4217016 B2 JP 4217016B2 JP 2001522975 A JP2001522975 A JP 2001522975A JP 2001522975 A JP2001522975 A JP 2001522975A JP 4217016 B2 JP4217016 B2 JP 4217016B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- total weight
- orlistat
- surfactant
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/485—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0007—Effervescent
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
本発明は、リパーゼ阻害剤を含む医薬組成物に関する。
【0002】
このようなリパーゼ阻害剤の例は、リプスタチン(lipstatin)又はオルリスタット(orlistat)である。後者は、テトラヒドロリプスタチン又はTHLとしても既知であり、Streptomyces toxytriciniにより分泌される天然生成物に由来する。このクラスの化合物は、舌リパーゼ、膵リパーゼ、胃リパーゼ、及びカルボキシルエステルリパーゼのような様々なリパーゼに対してin vitro及びin vivoの活性を示すことが見出された。肥満及び高脂血症の調節又は予防のためのその使用は、例えば米国特許第4,598,089号に記載されている。
【0003】
オルリスタットは、現在、1食当たり120mgの用量で投与されており、投薬はヒト被験者の体重とは無関係である。オルリスタットは、胃腸(GI)管で局所的に作用し、リパーゼによるトリグリセリドの消化を防止し、従って吸収可能な脂質分解産物の形成を阻害する。このため、リパーゼ阻害剤の全身でのアベイラビリティは必要なく、その代わり、胃腸管における局所的滞留性が好ましい。
【0004】
現在投与されているリパーゼ阻害剤組成物は、混合食の消費後の脂肪吸収をほぼ30%阻害し、医薬組成物中のリパーゼ阻害剤濃度の上昇は、臨床上の有効性を増加させない一方、局所的副作用の強度が増加する。
【0005】
肛門からの油の漏出(油状の斑点)は、リパーゼ阻害剤で治療された患者において観察されることがある副作用である。この現象は、大腸下方における固体バルクからの液体の未吸収の食事性脂肪の物理的な分離を反映している。
【0006】
従って、本発明の根底にある問題は、阻害剤自体の臨床上の有効性及び/又は力価を改良し、かつ/又は前記の欠点を最小化もしくは抑制することができるリパーゼ阻害剤組成物を提供することである。
【0007】
その問題は、本発明によると、少なくとも1のリパーゼの阻害剤、少なくとも1の界面活性剤及び少なくとも1の分散剤を含有する医薬組成物により解決される。
【0008】
「分散剤」又は「分散用剤」とは、組成物の初期崩壊を助長し、環境へのさらに微細な分布を促進する物質である。
【0009】
「界面活性剤」(表面活性を有する剤)とは、液体へと添加された場合、親油相と親水相との間の表面張力を減少させる洗浄剤のような物質である。表面活性を有する分子は、部分的に親水性(水溶性)であり、かつ部分的に親油性(脂質又は油へ可溶)でなければならない。それは、水と油又は脂質との間の界面へと集結し、乳化剤又は起泡剤として作用する。好ましい界面活性剤は、陰イオン性、非イオン性、及び両性イオン性の界面活性剤である。
【0010】
「リパーゼ阻害剤」又は「リパーゼの阻害剤」という用語は、リパーゼ、例えば胃リパーゼ及び膵リパーゼの作用を阻害することができる化合物をさす。例えば、米国特許第4,598,089号に記載されたようなオルリスタット及びリプスタチンは、強力なリパーゼの阻害剤である。リプスタチンは、微生物起源の天然生成物であり、オルリスタットはリプスタチンの水素化の所産である。その他のリパーゼ阻害剤には、オルリスタットの類似体である通称パンクリシン(panclicins)という化合物クラスが含まれる。「リパーゼ阻害剤」という用語は、例えば国際特許出願WO99/34786(Geltex Pharmaceuticals Inc.)に記載された、ポリマーが結合したリパーゼ阻害剤もさす。これらのポリマーは、リパーゼを阻害する1個以上の基で置換されていることを特徴とする。「リパーゼ阻害剤」という用語は、これらの化合物の医薬的に許容される塩も含む。「リパーゼ阻害剤」という用語は、好ましくは、オルリスタットをさす。
【0011】
オルリスタットは、肥満及び高脂血症の調節又は予防のため有用な既知の化合物である。オルリスタットの作成法も開示している1986年7月1日発行の米国特許第4,598,089号、及び適当な医薬組成物を開示している米国特許第6,004,996号を参照のこと。さらに適当な医薬組成物は、例えば国際特許出願WO00/09122及びWO00/09123に記載されている。さらなるオルリスタット調製法は、欧州特許出願公開第185,359号、第189,577号、第443,449号、及び第524,495号に開示されている。
【0012】
オルリスタットは、好ましくは、1日2〜3回に分割された用量で1日60〜720mg経口投与される。好ましくは、1日180〜360mg、最も好ましくは360mgのリパーゼ阻害剤が、好ましくは1日2回、又は特に3回に分割された用量で、対象へと投与される。対象は、好ましくは、肥満、又は標準体重を超えたヒト、即ち肥満度指数(body mass index)が25以上のヒトである。一般的に、リパーゼ阻害剤は、脂肪を含有する食事の際に投与されることが好ましい。一般的に、前記定義のようなリパーゼ阻害剤を投与するには、肥満の強い家族歴を有し、かつ肥満度指数が25以上となったヒトに治療が投与されることが好ましい。
【0013】
驚くべきことに、少なくとも1の界面活性剤と少なくとも1の分散剤とを含有する組成物中のリパーゼ阻害剤の投与は、明白に、リパーゼ阻害剤自体の有効性及び/又は力価を改良することが見出された。さらに、有効性及び/又は力価の対象間ばらつきが減少し、副作用の頻度及び強度も減少する。
【0014】
本発明に係る医薬組成物は、ヒトにおいて食事摂取中に経口適用された場合、極めて都合のよい効果を示すことが見出された。驚くべきことに、既知の組成物と比較して増加した有効性及び/又は力価が観察された。さらに、未吸収のまま残存する脂肪の量が既知の組成物よりも多いにも関わらず、本発明に係る組成物が単回食事試験(実施例1)において誘導した不快な副作用は、既知の組成物よりも少なかった。ヒト対象における単回食事試験において、本発明に係る組成物の摂取後に得られた便が示す主要便塊からの油の分離は、従来の組成物と比較して少ないことが観察された。収集された便には、等しいか、又は多い量の脂肪が存在していたため、これは予想外のことであった。
【0015】
本発明によると、リパーゼ阻害剤、好ましくは胃腸リパーゼ及び膵リパーゼの阻害剤、最も好ましくはオルリスタットは、組成物の総重量の1〜50%、好ましくは5〜30%の量で存在する。
【0016】
少なくとも1個の界面活性剤の存在は、胃における最適な粒子分布を得るために必須である。本発明の好ましい実施態様において、界面活性剤は、陰イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、両性イオン性界面活性剤、及びそれらの混合物からなる群より選択される。最も好ましいのは、ビタミンEポリエチレングリコール1000スクシネート(TPGS)、ポリ(オキシエチレン)ソルビタン脂肪酸エステル、ポリ(オキシエチレン)ステアレート、ポリ(オキシエチレン)アルキルエーテル、ポリグリコライズド(polyglycolized)グリセリド、ポリ(オキシエチレン)ヒマシ油、ソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマー、脂肪酸塩、胆汁酸塩、硫酸アルキル、レシチン、胆汁酸塩とレシチンとの混合ミセル、糖エステル、及びそれらの混合物からなる群より選択される界面活性剤である。
【0017】
「ポリ(オキシエチレン)ソルビタン脂肪酸エステル」は、市販されており、ソルビタンの脂肪酸(C8〜C18)とのモノエステル、ジエステル、又はトリエステル、例えばPOE(20)ソルビタンモノラウレート(ポリソルベート20)、POE(20)ソルビタンモノパルミテート(ポリソルベート40)、POE(20)ソルビタンモノステアレート(ポリソルベート60)、POE(20)ソルビタントリステアレート(ポリソルベート65)、POE(6)ソルビタンモノステアレート(PEG−6ソルビタンステアレート)、POE(20)ソルビタンモノオレエート(ポリソルベート80)、POE(20)ソルビタントリオレエート(ポリソルベート85)、POE(6)ソルビタンモノオレエート(PEG−6ソルビタンオレエート)、及びPOE(20)ソルビタンモノイソステアレート(PEG−20ソルビタンイソステアレート)をさす。
【0018】
「ポリオキシエチレンステアレート」という用語は、ポリオキシエチレングリコールのステアリン酸エステル、例えばPEG22ステアレート、PEG32ステアレート、及びPEG40ステアレートをさす。これらの化合物は、当分野において既知であり、例えばMyrjクラスとして市販されている。
【0019】
「ポリ(オキシエチレン)アルキルエーテル」という用語は、ポリオキシエチレン基とアルキル基から構成されたエーテル、例えばPOE(7)C12−14アルキルエーテル、POE(9)C12−14アルキルエーテル、POE(3)C12−14アルキルエーテル、及びPOE(9)C12−14アルキルエーテル、例えばBrijクラスをさす。
【0020】
「ポリグリコライズドグリセリド」は、a)油のけん化、及びb)ポリエチレングリコール(PEG)による脂肪酸の再エステル化、により作成される界面活性剤、例えばGelucireクラス;又はグリセリドとポリ(オキシエチレン)脂肪酸エステルとの混合物である。
【0021】
「ポリ(オキシエチレン)ヒマシ油」という用語は、ポリエチレングリコールと反応させたヒマシ油、例えばポリオキシル35ヒマシ油(Cremophor EL)、PEG−30ヒマシ油、PEG−40ヒマシ油、PEG−25水素化ヒマシ油、及びPEG−40水素化ヒマシ油(Cremophor RH)をさす。
【0022】
「脂肪酸塩」という用語は、C12〜C18脂肪酸、好ましくは天然脂肪酸の医薬的に許容される塩、例えばオレイン酸Naをさす。
【0023】
「硫酸アルキル」という用語は、硫酸C12〜C18アルキル、例えばドデシル硫酸ナトリウムをさす。
【0024】
「ソルビタン脂肪酸エステル」という用語は、ラウリン酸ソルビタン、オレイン酸ソルビタン、パルミチン酸ソルビタン、ステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン等のような、C12〜C18脂肪酸、好ましくは天然脂肪酸のエステルをさす。
【0025】
「レシチン」という用語は、天然又は合成のレシチンをさす。レシチンは、以下の構造
【0026】
【化1】
【0027】
〔式中、R1−COOH及びR2−COOHは、前記定義(脂肪酸塩の定義を参照)のような脂肪酸R1−COOH及びR2−COOHである〕を有する。
【0028】
レシチンは、天然レシチン、合成レシチン、大豆レシチン、卵レシチン、合成ジパルミチンレシチン、部分的又は完全に水素化されたレシチン、及びそれらの混合物からなる群より選択されうる。
【0029】
「胆汁酸塩」という用語は、胆汁酸、例えばコール酸の医薬的に許容される塩、例えばナトリウム塩、及び抱合型胆汁酸、例えばグリココール酸Naをさす。
【0030】
「糖エステル」という用語は、糖の脂肪酸、例えばC12〜C18脂肪酸とのエステル、例えばステアリン酸ショ糖又はパルミチン酸ショ糖のようなショ糖の脂肪酸エステルをさす。
【0031】
「ポロキサマー」という用語は、例えば一般式
【0032】
【化2】
【0033】
〔式中、aは2〜130、bは15〜67である〕のポリ(エチレングリコール)とポリ(プロピレングリコール)とのブロックポリマーをさす。
【0034】
前記化合物は、当分野において既知であり、市販されている。
【0035】
「医薬的に許容される」という用語は、本明細書において使用されるように、賦形剤が、毒性の観点から許容されることを意味する。
【0036】
好ましい界面活性剤は、ビタミンEポリ(エチレングリコール)1000スクシネート、例えばTPGS(Eastman Chemicals);ポリ(エトキシル化)ヒマシ油、例えばCremophore EI (BASF);及びポリエチレングリコール40ステアレート、Myrj52(Serva);Crodet S40(Croda)からなる群より選択されうる。
【0037】
界面活性剤は、通常、組成物の総重量の少なくとも0.1%の量、好ましくは0.1〜90%の量、より好ましくは1〜20%の量で存在する。
【0038】
少なくとも1個の分散剤の存在は、リパーゼ阻害剤が作用しなければならない生理学的環境における材料の初期分散を加速するために重要である。分散剤は、水溶性及び脂溶性の化合物から選択されうる。それらは、通常、組成物の総重量の少なくとも5%の量、好ましくは5〜70%の量で存在する。
【0039】
本発明の1つの実施態様は、水溶性分散剤をさす。適当な水溶性分散剤は、糖、糖アルコール、アルコール、沸騰剤、崩壊剤、及びそれらの混合物からなる群の中に見出されうる。より好ましい分散剤は、グルコース、ソルビトール、マンニトール、マルトデキストリン、乳糖、ショ糖、ポリエチレングリコール、グリセロール、トリアセチン、グリコフロール、沸騰剤、例えばNaHCO3/酸混合物、例えばNaHCO3/クエン酸、及びそれらの混合物からなる群より選択されうる。最も好ましい水溶性分散剤は、ソルビトール、マンニトール、マルトデキストリン、乳糖、ショ糖、ポリエチレングリコール、例えばポリエチレングリコール100〜10000、より好ましくはポリエチレングリコール400〜6000、例えばポリエチレングリコール400、グリセロール、トリアセチン、グリコフロール、及びそれらの混合物である。ガンマシンチグラフィー研究は、沸騰剤混合物(NaHCO3/クエン酸)が、胃におけるヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)カプセルの内容物の分散に対する顕著な効果を有することを示した。
【0040】
分散剤として脂溶性化合物を含む本発明の組成物のいくつかは、自己乳化薬物輸送系(Self-Emulsifying Drug Delivery Systems)(SEDDS)として知られている。SEDDSは、穏和な撹拌の条件下で油状成分を乳化し、ミクロ又はミクロン未満のエマルションをもたらすという特別な特徴を有する。SEDDSの組成物の記載は、例えば、C. W. Pouton, Advanced Drug Delivery Reviews, 25,(1997), 47-58に見出される。水性環境への分散後、SEDDSは、透明なミセル相及び脂質小滴エマルションへと分離し、リパーゼ阻害剤が存在する場合、阻害剤は両方の相に存在することが観察されている。
【0041】
従って、本発明のもう一つの面は、脂溶性化合物であり、かつ体温において液状である少なくとも1の分散剤を含む、前記のような医薬組成物である。
【0042】
本発明によると、脂溶性分散剤は、好ましくは、組成物の総重量の20〜90%の量で適用され、体温(即ち、>37℃)において液状でなければならない。分散剤は、トリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリド、ジグリセリド/モノグリセリド/トリグリセリドの混合物、ビタミンE、酢酸トコフェロール、テルペン、スクアレン、及びそれらの混合物からなる群より選択されることができ、より好ましくは、脂溶性化合物は、トリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリド、ジグリセリド/モノグリセリド/トリグリセリドの混合物、ビタミンE、酢酸トコフェロール、及びそれらの混合物からなる群より選択される。好ましい例は、中鎖トリグリセリド又は中鎖トリグリセリドの混合物、例えば分別ココヤシ油(Medium Chain Triglycerides、MCT、例えばMiglyol812、Huels AG、Neobee M-5、Stepan、Captex355、Abitec)である。好ましくは、本発明に係る組成物は、付加的な界面活性剤(共界面活性剤)をさらに含んでいてもよい。
【0043】
「グリセリド」という用語は、グリセロールの、2〜7(短;短鎖グリセリド)、8〜12(中;中鎖グリセリド)、及び>12(長;長鎖グリセリド)の炭素原子を有する脂肪酸とのエステルをさす。例は、トリラウリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル等である。ジグリセリドの例は、ジラウリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル等である。モノグリセリドの例は、モノラウリン酸グリセリル及びモノステアリン酸グリセリルである。本発明は、対応するモノグリセリド、ジグリセリド及びトリグリセリドとの混合物も含む。
【0044】
本発明に係る組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)カプセル剤、軟ゼラチンカプセル剤、硬ゼラチンカプセル剤、デンプンカプセル剤、錠剤、咀嚼錠、及びカプセル剤、シロップ剤等のような従来の剤型を使用して投与されうる。
【0045】
本発明は、任意のリパーゼの阻害剤について有用であるが、特に、胃リパーゼ及び膵リパーゼの阻害剤、特に活性化合物オルリスタットについて有用である。本発明の好ましい組成物は、
a)組成物の総重量の1〜50%のリパーゼ阻害剤、
b)組成物の総重量の5〜70%の少なくとも1の分散剤、
c)組成物の総重量の0.1〜90%の少なくとも1の界面活性剤を含み、場合により
d)1以上の医薬的に許容される賦形剤を含む。
【0046】
より好ましくは、リパーゼ阻害剤、例えばオルリスタットは、3〜30%の量で存在し、界面活性剤は1〜20%の量で存在する。本発明は、少なくとも1のリパーゼの阻害剤を、少なくとも1の界面活性剤及び少なくとも1の分散剤と混合することを特徴とする、前記のような医薬組成物を調製するための方法にも関する。
【0047】
本発明のさらなる面は、前記のような医薬組成物を患者へ投与する工程を特徴とする、肥満を調節又は予防するための方法を提供することである。
【0048】
本発明は、肥満の予防又は治療のための医薬の調製のための、前記のような組成物の使用にも関する。
【0049】
以下、実施例により、本発明を詳細に例示する。
【0050】
実施例1〜7によるオルリスタット組成物及び参照としてのXenical(登録商標)の脂肪排泄に対する効力は、表1に報告されている。
【0051】
実施例
実施例1
MCT(Medium Chain Triglycerides、分別ココヤシ油、Miglyol812, Huels AG;Neobee M-5、Stepan;Captex355、Abitec)150mg及びビタミンEポリエチレングリコール1000スクシネート(TPGS、Eastman Chemicals)120mgをガラス容器の中へ計量し、45℃で加熱/撹拌することにより混合した。次いで、そのようにして得られた透明な液体にオルリスタット30mgを溶解させ、均一になるまで撹拌した。微粉砕された沸騰性ビタミンC錠200mgを撹拌しながら添加し、室温(25℃)に冷却したところ、混合物は固体化した。そのようにして得られた組成物をヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルに充填した。
【0052】
前記組成物中のオルリスタット60mgを含有するカプセルを、単回食事試験においてヒト有志者に適用した。ヒト対象は、ハンバーガーミート(hamburger meat)130g、バター10g、及びフレンチフライ100g(ピーナッツ油で揚げたもの)からなり、脂肪を全体で約35g含有する食事を消費した。−1日目(単回食事を食する前の日)から試験食事後5日目まで、便を収集した。最初及び最後の便は、バックグラウンドの脂肪排泄を査定するために使用した。便は凍結保存し、Bligh及びDyer(Bligh, E. G., and Dyer, W. J., Can. J. Biochem. Physiol., 37, (1959), 911)に従い全脂質を抽出した。バックグラウンドの脂質排泄を差し引き、オルリスタット処置により排泄された脂肪の量を得た。排泄された脂肪は、重量測定により定量し、試験食事の脂肪含有量に対する百分率として表した。
【0053】
実施例2
Cremophor EL(ポリエトキシル化ヒマシ油、BASF)180mg、MCT60mg、オルリスタット60mg、及び微粉砕された沸騰性ビタミンC錠200mgからなる組成物を、実施例1に記載の調製法に従い得た。前記組成物中のオルリスタット各60mgを含有するヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルを、実施例1に記載の方法に従いヒト有志者に適用した。
【0054】
実施例3
Glucire44/14(ラウロイルマクロゴール−32グリセリド、Gattefosse、France)450mg、MCT90mg、オルリスタット60mg、及び微粉砕された沸騰性ビタミンC錠200mgからなる組成物を、実施例1に記載の調製法に従い得た。前記組成物中のオルリスタット各60mgを含有するヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルを、実施例1に記載の方法に従いヒト有志者に適用した。
【0055】
実施例4
沸騰剤混合物の代わりに、微粉砕されたグルコース200mgを付加的な賦形剤として使用したことを除き、実施例1と同様の組成物を調製した。前記組成物中のオルリスタット各30mgをに含有するヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルを、実施例1に記載の方法に従いヒト有志者に適用した。
【0056】
実施例5
TPGS1700mg及びオルリスタット300mgからなる組成物を、プラネットミキサー(planet-mixer)に添加し、その中の金属ビーカーを60℃に加温した。融解後、混合物を撹拌し、引き続き150rpmで撹拌しながら、固体ソルビトール10gを添加した。撹拌を30分間続行し、その間に、調製物を室温に冷却させた。その後、固体混合物を2mm篩で篩過した。前記組成物中のオルリスタット各30mgを含有するヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルを、実施例1に記載の方法に従いヒト有志者に適用した。
【0057】
実施例6
ポリエチレングリコール400(PEG400、Clariant)210mgをグリセロール300mgと混合し、ポリエチレングリコール40ステアレート(Myrj52、Serva Germany;Crodet S40、Croda UK)30mgを添加した。混合物を60℃に加熱し、続いて撹拌しながら室温に冷却させた。次いで、そのようにして得られた懸濁液にオルリスタット60mgを添加し、均一になるまで撹拌した。そのようにして得られた組成物を、ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルに充填した。前記組成物中のオルリスタット各60mgを含有するカプセルを、実施例1に記載の方法に従いヒト有志者に適用した。
【0058】
実施例7
グリセロール340mgをポリ(エチレングリコール)40ステアレート30mgと混合した。混合物を60℃に加熱し、続いて撹拌しながら室温に冷却させた。次いで、そのようにして得られた溶液に、オルリスタット30mg、ポリ(エチレングリコール)400(PEG400)100mg、及びグルコース100mgを添加し、均一になるまで撹拌した。前記組成物中のオルリスタット各30mgを含有するヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルを、実施例1に記載の方法に従いヒト有志者に適用した。
【0059】
表1に示されるように、本発明に係る組成物の有効性及び/又は力価は、従来の処方物のそれよりもはるかに高い。既知の組成物のリパーゼ阻害剤のわずか半分、又は4分の1ほどを含有する本発明の組成物ですら、はるかに高い有効性及び/又は力価を有する。同一のリパーゼ阻害度のため、組成物中の活性化合物の量を大きく減少させることが可能となり、従って望ましくない副作用を最小化することが可能となった。
【0060】
表1は、各前記組成物についての遊離の油を含有する便試料の数も示している。本発明に係る組成物の摂取後に得られた便試料は、主要便塊からの油の分離を、全く又はほとんど示さない。従って、本発明に係る組成物は、先行技術の組成物の最も望ましくない副作用の1つである肛門からの油の漏出を最小化するか、又は完全に抑制することを可能にする。
【0061】
【表1】
Claims (17)
- オルリスタット;
ビタミンE(ポリエチレングリコール1000)スクシネート、ポリ(オキシエチレン)ステアレート、ポリ(オキシエチレン)ヒマシ油、及びポリ(グリコライズド)グリセリドからなる群より選択される少なくとも1の界面活性剤;及び
グルコース、ソルビトール、ショ糖、ポリエチレングリコール、グリセロール、沸騰剤、及びトリグリセリドからなる群より選択される少なくとも1の分散剤、を含む経口投与用の医薬組成物。 - 界面活性剤が、ビタミンE(ポリエチレングリコール1000)スクシネート、ポリ(エトキシル化)ヒマシ油、及びポリ(エチレングリコール40)ステアレートからなる群より選択される、請求項1記載の医薬組成物。
- 界面活性剤が、組成物の総重量の少なくとも0.1%の量で存在する、請求項1又は2記載の医薬組成物。
- 界面活性剤が、組成物の総重量の0.1〜90%の量で存在する、請求項3記載の医薬組成物。
- 分散剤が、グルコース、ソルビトール、ショ糖、ポリエチレングリコール、グリセロール及び沸騰剤からなる群より選択される、請求項1記載の医薬組成物。
- 分散剤が、ソルビトール、ショ糖、ポリエチレングリコール及びグリセロールからなる群より選択される、請求項5記載の医薬組成物。
- 分散剤が、トリグリセリドからなる群より選択される、請求項1記載の医薬組成物。
- 分散剤が、中鎖トリグリセリド又は中鎖トリグリセリドの混合物である(ただし、中鎖グリセリドは、グリセロールの、8〜12との炭素原子を有する脂肪酸とのエステルを意味する)、請求項7記載の医薬組成物。
- 分散剤が、組成物の総重量の少なくとも5%の量で存在する、請求項1〜8のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 分散剤が、組成物の総重量の5〜70%の量で存在する、請求項9記載の医薬組成物。
- 付加的な共界面活性剤をさらに含む、請求項1〜10のいずれか1項記載の医薬組成物。
- オルリスタットが、組成物の総重量の1〜50%の量で存在する、請求項1〜11のいずれか1項記載の医薬組成物。
- オルリスタットが、組成物の総重量の5〜30%の量で存在する、請求項12記載の医薬組成物。
- 炭水化物、抗酸化剤、共溶媒、並びに増粘剤、保存剤、及び滑沢剤からなる群より選択される医薬的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項1〜13のいずれか1項記載の医薬組成物。
- a)組成物の総重量の1〜50%のオルリスタット、
b)組成物の総重量の5〜70%の少なくとも1の分散剤、
c)組成物の総重量の0.1〜90%の少なくとも1の界面活性剤を含み、場合により
d)1以上の医薬的に許容される賦形剤を含む、請求項1〜14のいずれか1項記載の医薬組成物。 - オルリスタットを、少なくとも1の界面活性剤及び少なくとも1の分散剤と混合することを特徴とする、請求項1〜15のいずれか1項記載の医薬組成物を調製するための方法。
- 肥満を調節又は予防するための、請求項1〜15のいずれか1項記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP99118180.1 | 1999-09-13 | ||
EP99118180 | 1999-09-13 | ||
PCT/EP2000/008858 WO2001019340A1 (en) | 1999-09-13 | 2000-09-11 | Dispersion formulations containing lipase inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2003509357A JP2003509357A (ja) | 2003-03-11 |
JP4217016B2 true JP4217016B2 (ja) | 2009-01-28 |
Family
ID=8238990
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2001522975A Expired - Lifetime JP4217016B2 (ja) | 1999-09-13 | 2000-09-11 | リパーゼ阻害剤を含有する分散処方物 |
Country Status (39)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20030181512A1 (ja) |
EP (1) | EP1216025B1 (ja) |
JP (1) | JP4217016B2 (ja) |
KR (1) | KR100572434B1 (ja) |
CN (1) | CN1197551C (ja) |
AR (1) | AR025587A1 (ja) |
AT (1) | ATE333866T1 (ja) |
AU (1) | AU769415B2 (ja) |
BR (2) | BRPI0013939B1 (ja) |
CA (1) | CA2383916C (ja) |
CO (1) | CO5180587A1 (ja) |
CY (1) | CY1106180T1 (ja) |
CZ (1) | CZ301901B6 (ja) |
DE (1) | DE60029602T2 (ja) |
DK (1) | DK1216025T3 (ja) |
EG (1) | EG24117A (ja) |
ES (1) | ES2267563T3 (ja) |
HK (1) | HK1049966A1 (ja) |
HR (1) | HRP20020205B1 (ja) |
HU (1) | HU228858B1 (ja) |
IL (1) | IL148494A0 (ja) |
JO (1) | JO2386B1 (ja) |
MA (1) | MA26818A1 (ja) |
ME (1) | ME00674B (ja) |
MX (1) | MXPA02002034A (ja) |
MY (1) | MY130200A (ja) |
NO (1) | NO331906B1 (ja) |
NZ (1) | NZ517545A (ja) |
PE (1) | PE20010595A1 (ja) |
PL (1) | PL199870B1 (ja) |
PT (1) | PT1216025E (ja) |
RS (1) | RS50422B (ja) |
RU (1) | RU2239428C2 (ja) |
SI (1) | SI1216025T1 (ja) |
TR (1) | TR200200606T2 (ja) |
TW (1) | TWI243060B (ja) |
UY (1) | UY26338A1 (ja) |
WO (1) | WO2001019340A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200201518B (ja) |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU8969901A (en) * | 2000-07-28 | 2002-02-13 | Hoffmann La Roche | New pharmaceutical composition |
US20030027786A1 (en) | 2001-06-06 | 2003-02-06 | Karsten Maeder | Lipase inhibiting composition |
US6730319B2 (en) * | 2001-06-06 | 2004-05-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pharmaceutical compositions having depressed melting points |
US8372430B2 (en) * | 2002-12-17 | 2013-02-12 | The Procter & Gamble Company | Compositions, methods, and kits useful for the alleviation of gastrointestinal effects |
FI20045076A (fi) * | 2004-03-15 | 2005-09-16 | Bioferme Oy | Funktionaalinen elintarvike |
EP2985026B1 (en) * | 2005-04-15 | 2022-08-03 | Clarus Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical delivery systems for hydrophobic drugs and compositions comprising same |
KR100910000B1 (ko) * | 2005-05-13 | 2009-07-29 | 씨제이제일제당 (주) | 리파아제 저해제 함유 약학 조성물 |
PT1897558E (pt) * | 2005-06-09 | 2013-11-06 | Norgine Bv | Preparação sólida de 2-hexadeciloxi-6-metil-4h-3,1- benzoxazin-4-ona |
KR100669497B1 (ko) * | 2005-08-17 | 2007-01-16 | 보람제약주식회사 | 안정성과 용출률이 뛰어난 약리학적 조성물 및 그 제조방법 |
WO2007033522A1 (fr) * | 2005-09-21 | 2007-03-29 | Shenzhen Tys R & D Co., Ltd. | Formulation de gélule contenant de la moxifloxacine et son procédé de préparation |
KR101252635B1 (ko) * | 2006-04-20 | 2013-04-10 | (주)아모레퍼시픽 | 리파아제 저해제 및 친유성 오일흡수제를 포함하는 약학조성물 및 이로부터 제조된 경구 투여용 제제 |
TR200607613A2 (tr) * | 2006-12-29 | 2008-07-21 | NOBEL İLAÇ SAN.ve TiC.A.Ş. | Lipaz inhibitörü içeren farmasötik formülasyonlar |
EP1970051A1 (en) * | 2007-03-14 | 2008-09-17 | Merz Pharma GmbH & Co.KGaA | Use of an aqueous micro-emulsion for the preparation of a formulation for the treatment of adipose diseases |
KR101439470B1 (ko) * | 2007-05-22 | 2014-09-16 | 한미사이언스 주식회사 | 오를리스타트 및 대변 연화제를 포함하는 비만의 예방 또는치료용 조성물 |
ES2350798T3 (es) * | 2007-09-12 | 2011-01-27 | Mader S.R.L. | Composiciones farmacéuticas para uso oral para tratar a pacientes afectados por la obesidad. |
EP2044930A1 (en) * | 2007-10-01 | 2009-04-08 | Nestec S.A. | Composition for controlling lipase catalyzed reactions |
PL216542B1 (pl) | 2008-03-20 | 2014-04-30 | Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna | Sposób wytwarzania stabilnej kompozycji orlistatu w postaci kapsułkowanego proszku |
WO2010042499A1 (en) * | 2008-10-06 | 2010-04-15 | Banner Pharmacaps, Inc. | Stable solutions of orlistat for pharmaceutical dosage forms |
KR20100075260A (ko) * | 2008-12-24 | 2010-07-02 | 주식회사종근당 | 리파아제 저해제의 부작용 개선을 위한 신규한 약제학적 조성물 |
BRPI0901602B8 (pt) | 2009-04-03 | 2021-05-25 | Ems S/A | formulação farmacêuticas |
ITRM20120331A1 (it) | 2012-07-12 | 2014-01-13 | Guidotti & C Spa Labor | Composizioni pediatriche orali liquide contenenti nepadutant. |
BR112017021995A2 (pt) * | 2015-04-14 | 2018-07-10 | Zim Laboratories Ltd | formulação farmacêutica compreendendo drogas de baixa fusão e altamente lipofílicas e método de melhora da dissolução |
CN106310287B (zh) * | 2015-06-25 | 2019-03-19 | 山东省药学科学院 | 新利司他药用组合物及其制备方法 |
MY196635A (en) * | 2018-06-22 | 2023-04-25 | Sime Darby Plantation Intellectual Property Sdn Bhd | Method For Reducing Formation of Free Fatty Acids in Plants |
CN115105476B (zh) * | 2021-03-23 | 2023-11-14 | 山东新时代药业有限公司 | 一种奥利司他冻干口服制剂及其制备工艺 |
CN114983938A (zh) * | 2022-05-19 | 2022-09-02 | 广东嘉博制药有限公司 | 一种奥利司他口服复合乳液及其制备方法 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1247547A (en) * | 1983-06-22 | 1988-12-28 | Paul Hadvary | Leucine derivatives |
EP0281200B1 (en) * | 1987-03-02 | 1994-01-19 | Yamanouchi Europe B.V. | Pharmaceutical composition, pharmaceutical granulate and process for their preparation |
TW381025B (en) | 1993-08-05 | 2000-02-01 | Hoffmann La Roche | Pharmaceutical composition containing a glucosidase inhibitor and a lipase inhibitor |
IT1282673B1 (it) | 1996-02-23 | 1998-03-31 | Ist Naz Stud Cura Dei Tumori | Derivati della camptotecina e loro uso come agenti antitumorali |
US5891469A (en) * | 1997-04-02 | 1999-04-06 | Pharmos Corporation | Solid Coprecipitates for enhanced bioavailability of lipophilic substances |
CA2264718C (en) | 1996-09-01 | 2006-05-30 | Pharmos Corporation | Solid coprecipitates for enhanced bioavailability of lipophilic substances |
US6004996A (en) * | 1997-02-05 | 1999-12-21 | Hoffman-La Roche Inc. | Tetrahydrolipstatin containing compositions |
EP1017408B1 (en) * | 1997-02-05 | 2005-04-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Use of tethrahydrolipstatin in the treatment of diabetes type ii |
US6267952B1 (en) | 1998-01-09 | 2001-07-31 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Lipase inhibiting polymers |
PT1105122E (pt) | 1998-08-14 | 2005-08-31 | Hoffmann La Roche | Composicoes farmaceuticas que contem inibidores de lipase |
JP3761783B2 (ja) | 1998-08-14 | 2006-03-29 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | リパーゼ阻害剤とキトサンを含む製薬学的組成物 |
US6368622B2 (en) * | 1999-01-29 | 2002-04-09 | Abbott Laboratories | Process for preparing solid formulations of lipid regulating agents with enhanced dissolution and absorption |
-
2000
- 2000-09-07 AR ARP000104679A patent/AR025587A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-09-11 AU AU72863/00A patent/AU769415B2/en not_active Expired
- 2000-09-11 CA CA002383916A patent/CA2383916C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-11 CZ CZ20021276A patent/CZ301901B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-09-11 IL IL14849400A patent/IL148494A0/xx active IP Right Grant
- 2000-09-11 TR TR2002/00606T patent/TR200200606T2/xx unknown
- 2000-09-11 MX MXPA02002034A patent/MXPA02002034A/es active IP Right Grant
- 2000-09-11 EP EP00960643A patent/EP1216025B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-11 WO PCT/EP2000/008858 patent/WO2001019340A1/en active IP Right Grant
- 2000-09-11 DE DE60029602T patent/DE60029602T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-11 CN CNB008126801A patent/CN1197551C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-11 RS YUP-172/02A patent/RS50422B/sr unknown
- 2000-09-11 RU RU2002107428/15A patent/RU2239428C2/ru active
- 2000-09-11 ME MEP-2008-908A patent/ME00674B/me unknown
- 2000-09-11 PL PL356174A patent/PL199870B1/pl unknown
- 2000-09-11 NZ NZ517545A patent/NZ517545A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-09-11 JP JP2001522975A patent/JP4217016B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-11 BR BRPI0013939-4A patent/BRPI0013939B1/pt unknown
- 2000-09-11 KR KR1020027003269A patent/KR100572434B1/ko active IP Right Grant
- 2000-09-11 PT PT00960643T patent/PT1216025E/pt unknown
- 2000-09-11 AT AT00960643T patent/ATE333866T1/de active
- 2000-09-11 BR BR0013939-4A patent/BR0013939A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-09-11 DK DK00960643T patent/DK1216025T3/da active
- 2000-09-11 HU HU0202737A patent/HU228858B1/hu unknown
- 2000-09-11 SI SI200030888T patent/SI1216025T1/sl unknown
- 2000-09-11 ES ES00960643T patent/ES2267563T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-12 CO CO00068859A patent/CO5180587A1/es active IP Right Grant
- 2000-09-12 JO JO2000157A patent/JO2386B1/en active
- 2000-09-12 EG EG20001159A patent/EG24117A/xx active
- 2000-09-12 UY UY26338A patent/UY26338A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-09-13 PE PE2000000949A patent/PE20010595A1/es not_active IP Right Cessation
- 2000-09-13 MY MYPI20004253A patent/MY130200A/en unknown
- 2000-10-19 TW TW089121968A patent/TWI243060B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-02-22 ZA ZA200201518A patent/ZA200201518B/xx unknown
- 2002-03-07 HR HR20020205A patent/HRP20020205B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-03-11 MA MA26545A patent/MA26818A1/fr unknown
- 2002-03-12 NO NO20021204A patent/NO331906B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-03-25 HK HK03102148A patent/HK1049966A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-04-21 US US10/419,346 patent/US20030181512A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-03-05 US US10/794,123 patent/US8012494B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-09-29 CY CY20061101416T patent/CY1106180T1/el unknown
-
2011
- 2011-07-19 US US13/185,558 patent/US20110275706A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4217016B2 (ja) | リパーゼ阻害剤を含有する分散処方物 | |
US8343543B2 (en) | Lipase inhibiting composition | |
AU2002257817A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a lipase inhibitor and a sucrose fatty acid ester | |
KR101928589B1 (ko) | 알리스포리비르를 포함하는 제약 조성물 | |
KR20060130072A (ko) | 레닌 억제제를 포함하는 마이크로에멀젼 예비농축액 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060606 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20060905 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20060919 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20061206 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20071204 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20080303 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080402 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20080408 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20081104 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20081107 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4217016 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111114 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111114 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121114 Year of fee payment: 4 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121114 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131114 Year of fee payment: 5 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |