ME00674B - Disperzioni preparati sa sadržajem inhibitora lipaza - Google Patents
Disperzioni preparati sa sadržajem inhibitora lipazaInfo
- Publication number
- ME00674B ME00674B MEP-2008-908A MEP90808A ME00674B ME 00674 B ME00674 B ME 00674B ME P90808 A MEP90808 A ME P90808A ME 00674 B ME00674 B ME 00674B
- Authority
- ME
- Montenegro
- Prior art keywords
- mixture
- pharmaceutical
- dispersant
- mixtures
- total weight
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 107
- 229940127470 Lipase Inhibitors Drugs 0.000 title claims description 12
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 title description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 claims abstract description 34
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 claims abstract description 31
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims abstract description 28
- 229940086609 Lipase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 24
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 18
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 claims abstract description 6
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 6
- -1 poly(oxyethylene) Polymers 0.000 claims description 34
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 21
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 21
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 21
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 17
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 17
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 11
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 11
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 10
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 10
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 9
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 9
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 9
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 9
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 9
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 8
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 8
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 claims description 7
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 7
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 7
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 6
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 5
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 4
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 claims description 4
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 claims description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 4
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 4
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims description 4
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 4
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 4
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims description 4
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical class C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 claims description 3
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 claims description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 3
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002888 zwitterionic surfactant Substances 0.000 claims description 3
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 claims description 2
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 claims description 2
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 claims 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 claims 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims 1
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 abstract description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 15
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 13
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 11
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 11
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 11
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 10
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 9
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 5
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 5
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 5
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 5
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SIKWOTFNWURSAY-UHFFFAOYSA-N Lipstatin Natural products CCCCCCC1C(CC(CC=CCC=CCCCCC)C(=O)OC(CC(C)C)NC=O)OC1=O SIKWOTFNWURSAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- OQMAKWGYQLJJIA-CUOOPAIESA-N lipstatin Chemical compound CCCCCC[C@H]1[C@H](C[C@H](C\C=C/C\C=C/CCCCC)OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)OC1=O OQMAKWGYQLJJIA-CUOOPAIESA-N 0.000 description 4
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100031416 Gastric triacylglycerol lipase Human genes 0.000 description 3
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 3
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 3
- 108010091264 gastric triacylglycerol lipase Proteins 0.000 description 3
- 229940040461 lipase Drugs 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 3
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 2
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 2
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 2
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 2
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 2
- IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-4-hydroxy-3-octadecanoyloxyoxolan-2-yl]-2-octadecanoyloxyethyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N captan Chemical compound C1C=CCC2C(=O)N(SC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)C21 LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 2
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N hexaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCOCCO IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N rac-1-monolauroylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 229950004959 sorbitan oleate Drugs 0.000 description 2
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 2
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 2
- 239000001589 sorbitan tristearate Substances 0.000 description 2
- 235000011078 sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 2
- 229960004129 sorbitan tristearate Drugs 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQQOAWVKVDAJOI-UHFFFAOYSA-N (2-dodecanoyloxy-3-hydroxypropyl) dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCC OQQOAWVKVDAJOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRBBOOXGHMTWOC-NPDDRXJXSA-N 1,4-Anhydro-6-O-dodecanoyl-2,3-bis-O-(2-hydroxyethyl)-D-glucitol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](OCCO)[C@H]1OCCO CRBBOOXGHMTWOC-NPDDRXJXSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- XLMXUUQMSMKFMH-UZRURVBFSA-N 2-hydroxyethyl (z,12r)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCCO XLMXUUQMSMKFMH-UZRURVBFSA-N 0.000 description 1
- HMFKFHLTUCJZJO-UHFFFAOYSA-N 2-{2-[3,4-bis(2-hydroxyethoxy)oxolan-2-yl]-2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy}ethyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCCOCC(OCCO)C1OCC(OCCO)C1OCCO HMFKFHLTUCJZJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJZYHAIUNVAGQP-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2,3-dicarboxylic acid Chemical compound C1C2C=CC1C(C(=O)O)C2(C(O)=O)[N+]([O-])=O QJZYHAIUNVAGQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013392 Carboxylesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010051152 Carboxylesterase Proteins 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 108091068595 Long family Proteins 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-UHFFFAOYSA-N N-formyl-L-leucylester Natural products CCCCCCCCCCCC(OC(=O)C(CC(C)C)NC=O)CC1OC(=O)C1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 1
- 229920002701 Polyoxyl 40 Stearate Polymers 0.000 description 1
- 101001064310 Rattus norvegicus Gastric triacylglycerol lipase Proteins 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000946767 Streptomyces toxytricini Species 0.000 description 1
- NCHJGQKLPRTMAO-XWVZOOPGSA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NCHJGQKLPRTMAO-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N [(2r)-2-[(2r,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N 0.000 description 1
- ZPVGIKNDGJGLCO-VGAMQAOUSA-N [(2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@]1([C@]2(CO)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O ZPVGIKNDGJGLCO-VGAMQAOUSA-N 0.000 description 1
- SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N [(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxolan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003858 bile acid conjugate Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 229940099352 cholate Drugs 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000008344 egg yolk phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000012020 french fries Nutrition 0.000 description 1
- 230000005251 gamma ray Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 229940074049 glyceryl dilaurate Drugs 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940068939 glyceryl monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 235000015220 hamburgers Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 239000004021 humic acid Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229940102545 peg-20 sorbitan isostearate Drugs 0.000 description 1
- 229940119519 peg-32 stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical class [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229950006451 sorbitan laurate Drugs 0.000 description 1
- 235000011067 sorbitan monolaureate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229950003429 sorbitan palmitate Drugs 0.000 description 1
- 229950011392 sorbitan stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 1
- VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N trilaurin Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940002552 xenical Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/485—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0007—Effervescent
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske smeše koje sadrže najmanje jedan inhibitor lipaza, prvenstveno inhibitor gastrointestinalnih i pankreasnih lipaza, npr. orlistat, najmanje jedn površinski aktivnu supstancu i najmanje jedan dispergent.
Description
Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske smeše koje sadrže inhibitore lipaza.
Primeri za takve inhibitore lipaza su lipstatin i orlistat. Ovaj drugi je takodje poznat kao tetrahidrolipstatin ili THL i dobija se iz prirodnog proizvoda koji luči gljiva Streptomyces toxytricini. Za ovu vrstu jedinjenja je nadjeno da pokazuju, kako in vitro, tako i in vivo, odredjenu aktivnost protiv dejstva različitih lipaza, kao sto su lingvalna lipaza, pankreasna lipaza, želudačna lipaza i karboksilestar lipaza. Njihova primena za kontrolu ili sprečavanje gojaznosti i hiperlipidemije opisana je, na primer, u US patentu No. 4, 598, 089.
Orlistat se sada aplicira u dozama od 120 mg po obroku i doziranje je nezavisno od mase čovečijeg tela. Orlistat deluje lokalno u gastrointestinalnom (GI) traktu i sprečava lipazu da svari trigliceride i zatim inhibira stvaranje proizvoda degradacije lipida koji mogu da se apsorbuju. Iz tog razloga se ne zahteva sistematsko postojanje inhibitora lipaza i umesto toga, njegovo lokalno prisustvo u gastrointestinalnom traktu je poželjno.
Smeše inhibitora lipaza, koje se sada apliciraju, sprečavaju apsorpciju masti posle uzimanja mešanog obroka, za oko 30%; povećanje koncentracije inhibitora lipaza u farmaceutskoj smeši ne povećava njenu kliničku efikasnost, dok se intenzitet lokalnih neželjenih sporednih efekata povećava.
Analno isticanje ulja (uljno mrljanje) je negativan efekat koji je povremeno primećen kod pacijenata lečenih pomoću inhibitora lipaza. Ovaj fenomen odražava fizičko razdvajanje jednog dela tečne neapsorbovane masti iz hrane od čvrstih supstanci u donjem delu debelog creva.
Stoga je osnovni problem ovog pronalaska da obezbedi takve smeše inhibitora lipaza koje mogu da poboljšaju kliničku efikasnost i/ili jačinu samog inhibitora, i/ili da svedu na najmanju meru, odnosno, eliminišu napred navedene nedostatke.
Problem je rešen, prema ovom pronalasku, pomoću farmaceutske smeše koja sadrži najmanje jedan inhibitor lipaza, najmanje jednu površinski aktivnu supstancu i najmanje jedan dispergent.
„Dispergenti” ili „disperziona sredstva” su materije koje pospešuju početnu dezintegraciju smeše i potpomažu dalje finu raspodelu u okolinu.
„Površinski aktivna supstanca” je jedinjenje kao što je deterdžent, koje, kada se doda u tečnost, smanjuje površinski napon izmedju lipofilne i hidrofilne faze. Površinski aktivan molekul mora biti delom hidrofilan (rastvorljiv u vodi) i delom lipofilan (rastvorljiv u lipidima ili uljima). On se koncentriše na površini razdvajanja faza vode i ulja, ili lipida, i deluje kao emulziono sredstvo ili kao sredstvo za stvaranje pene. Prednost imaju anjonske, nejonske i cviterjonske površinski aktivne supstance.
Izraz „inhibitor lipaza” se odnosi na jedinjenja koja mogu da inhibiraju dejstvo lipaza, na primer, želudačnih i pankreasnih lipaza. Orlistat i lipstatin su, na primer, kao što je opisano u U. S. patentu No. 4, 598, 089, jaki inhibitori lipaza. Lipstatin je prirodan proizvod mikrobiološkog porekla, a orlistat se dobija hidrogenovanjem lipstatina. Ostali inhibitori lipaza pripadaju vrsti jedinjenja u koja se obično ubrajaju panklicini, analozi orlistata. Izraz „inhibitor lipaza” takodje se odnosi na polimemo vezane inhibitore lipaza, koji su opisani, na primer, u Internacionalnoj patentnoj prijavi W099/34786 (Geltex Pharmaceuticals Ine. ). Ovi polimeri su karakteristični po tome što, kao supstituente, sadrže jednu ili više grupa koje inhibiraju lipaze. Izraz „inhibitor lipaza” takodje obuhvata farmaceutski prihvatljive soli ovih jedinjenja. Izraz „inhibitor lipaza” se prvenstveno odnosi na orlistat.
Orlistat je poznato jedinjenje korisno za kontrolu ili sprečavanje gojaznosti i hiperlipidemije. Vidi U. S. patent No. 4, 598, 089, izdat 1-og jula, 1986, koji takodje opisuje procese za dobijanje orlistata i U. S. patent No. 6, 004, 996, koji opisuje odgovarajuće farmaceutske smese. Druge pogodne farmaceutske smeše su opisane, na primer, u Internacionalnim patentnim prijavama WO 00/09122 i WO 00/09123. Dodatni procesi za dobijanje orlistata su opisani u publikovanim Evropskim patentnim prijavama No. 185, 359, 189, 557, 443, 449, i 524, 495.
Orlistat se prvenstveno aplicira oralno u količini od 60 do 720 mg dnevno u podeljenim dozama, dva do tri puta na dan. Poželjno je da se koristi u količini od 180 do 360 mg, a najčešće se aplicira 360 mg na dan inhibitora lipaza po subjektu, prvenstveno podeljeno u doze, dva, ili, posebno tri puta na dan. Poželjno je da subjekat bude gojazna osoba ili osoba sa viškom kilograma, npr. osoba čiji je indeks telesne mase 25 i veći.
Uopšte, poželjno je da se inhibitor lipaza uzima u toku obroka koji sadrži mast. Uopšte, za apliciranje inhibitora lipaza, kao što je napred definisano, poželjno je da se lečenju podvrgne osoba kod koje postoji duga porodična istorija gojaznosti i koja ima indeks telesne mase 25 i veći.
Neočekivano je pronadjeno da apliciranje inhibitora lipaza u smeši koja sadrži najmanje jednu površinski aktivnu supstancu i najmanje jedan dispergent, očigledno popravlja efikasnost i/ili jačinu samog inhibitora lipaza. Osim toga, subjektivne promene u efikasnosti i/ili jačini, koje zavise od osobe pojedinačno, su smanjene, isto kao i učestanost i intenzitet sporednih efekata.
Nađeno je da farmaceutske smeše, prema ovom pronalasku, pokazuju veoma povoljne efekte kada se primenjuju oralno u toku uzimanja obroka kod ljudi. Neočekivano je primećena povećana efikasnost i/ili jačina, u poredjenju sa do sada poznatim smešama. Osim toga, smeše prema ovom pronalasku izazivaju manje neprijatnih sporednih efekata u testu pojedinačnog obroka (vidi primer 1) od do sada poznatih smeša, uprkos većoj količini masti, koja ostaje neapsorbovana. U toku ispitivanja pojedinačnih obroka sa čovečijim subjektima, primećeno je da se u izmetu, dobijenom posle uzimanja smeša opisanih u ovom pronalasku, ulje u manjoj meri odvaja od glavne mase izmeta, u poredjenju sa konvencionalnim smešama. To je bilo neočekivano, budući da su u sakupljenom izmetu bile prisutne podjednake ili veće količine masti.
Prema ovom pronalasku, inhibitor lipaza, prvenstveno inhibitor gastrointestinalnih i pankreasnih lipaza, pre svega orlistat, je prisutan u količini koja varira od ldo 50%, poželjno od 5 do 30%, od ukupne težine smeše.
Prisustvo bar jedne površinski aktivne supstance je bitno za postizanje optimalne raspodele čestica u želucu. Kod oblika izvodjenja ovog pronalaska, koji ima prednost, površinski aktivna supstanca je izabrana iz grupe koja se sastoji od anjonskih površinski aktivnih supstanci, nejonskih površinski aktivnih supstanci, cviterjonskih površinski aktivnih supstanci i njihovih smeša. Prvenstvo imaju površinski aktivne supstance izabrane iz grupe koja se sastoji od vitamin E polietilen glikol 1000 sukcinata (TPGS), estara poli(oksietilen)sorbitana sa masnim kiselinama, poli(oksietilen)stearata, poli(oksietilen)alkil etara, poliglikolizovanih glicerida, poli(oksietilen)ricinusovih ulja, estara sorbitana sa masnim kiselinama, poloksamera, soli masnih kiselina, soli žučnih kiselina, alkilsulfata, lecitina, mešanih micela soli žučnih kiselina i lecitina, šećernih estara i njihovih smeša.
„Estri poli(oksietilen)sorbitana sa masnim kiselinama” se komercijalno proizvode i odnose se na mono-, di- ili tri-estar sorbitana sa masnim kiselinama (C8 to Cl8), npr. POE(20) sorbitan monolaurat (Polisorbate 20), POE(20) sorbitan monopalmitat (Polisorbate 40), POE(20) sorbitan monostearat (Polisorbate 60), POE(20) sorbitan tristearat (Polisorbate 65), POE(6) sorbitan monostearat (PEG-6 Sorbitan Starate), POE(20) sorbitan monooleat (Polisorbate 80), POE(20) sorbitan trioleat (Polisorbate 85), POE(6) sorbitan monooleat (PEG-6 Sorbitan Oleate) i POE(20) sorbitan monoizostearat (PEG-20 Sorbitan Isostearate).
Izraz „polioksietilen stearati” se odnosi na estre polioksietilen glikola sa stearinskom kiselinom, npr. PEG 22 stearat, PEG 32 stearat i PEG 40 stearat. Ova jedinjenja su poznata u stanju tehnike i komercijalno se proizvode, npr. Myrj vrsta.
Izraz,, poli(oksietilen)alkil etri” se odnosi na etre sastavljene od polioksietilena i alkil grupa, npr. POE(7) alkil etar sa Cl2-14 atoma, POE(9) alkil etar sa C12-14 atoma, POE(3) alkil etar sa C12-14 atoma i POE(9) alkiletar sa Cl2-14 atoma, npr. Brij vrsta.
„Poliglikolizovani gliceridi” su površinski aktivne supstance dobijene: a) saponifikacijom ulja i b) re-esterifikacijom masnih kiselina sa polietilenglikolom (PEG), npr. vrsta Gelucire; ili oni pretstavljaju smeše glicerida sa estrima polioksietilena i masnih kiselina.
Izraz,, poli(oksietilen)ricinusova ulja” odnosi se na ricinusovo ulje koje je reagovalo sa polietilenglikolom, npr. polioksil 35 ricinusovo ulje (Cremophor EL), PEG-30 ricinusovo ulje, PEG-40 ricinusovo ulje, PEG-25 hidrogenovano ricinusovo ulje i PEG-40 hidrogenovano ricinusovo ulje (Cremophor RH).
Izraz „soli masnih kiselina” odnosi se na farmaceutski prihvatljive soli masnih kiselina sa C12 do C18 atoma, prvenstveno prirodnih masnih kiselina, npr. Na-oleat.
Izraz „alkil sulfati” odnosi se na alkil sulfate sa C12 do Cl8 atoma, npr. natrijum dodecilsulfat.
Izraz „estri sorbitana sa masnim kiselinama” odnosi se na estre masnih kiselina sa C12 do Cl8 atoma, prvenstveno prirodnih masnih kiselina, kao što su sorbitan laurat, sorbitan oleat, sorbitan palmitat, sorbitan stearat, sorbitan tristearat, sorbitan trioleat i dr.
Izraz „lecitin” se odnosi na prirodan ili sintetički lecitin. Lecitin ima sledeću formulu:
u kojoj R1-COOH i R2-COOH pretstavljaju masne kiseline, kao što je napred definisano (vidi definiciju za soli masnih kiselina).
Lecitini mogu biti izabrani iz grupe koja se sastoji od prirodnog lecitina, sintetičkog lecitina, lecitina poreklom iz soje, lecitina poreklom iz jaja, sintetičkog dipalmitin lecitina, delimično ili potpuno hidrogenovanog lecitina i njihovih smeša.
Izraz „soli žučnih kiselina” odnosi se na farmaceutski prihvatljive soli, npr. soli natrij uma žučnih kiselina, npr. holat, kao i konjugovanih žučnih kiselina, npr. Na-glikoholat.
Izraz „šećerni estri” se odnosi na estre šećera sa masnim kiselinama, npr. masnim kiselinama sa C12 do Cl 8 atoma, kao što je stearat saharoze ili palmitat saharoze.
Izraz „poloksamer” odnosi se na blok-polimer poli(etilenglikola) i poli(propilenglikola), koji ima opštu formulu
u kojoj a pretstavlja broj od 2 do 130, a b pretstavlja broj od 15 do 67.
Napred navedena jedinjenja su poznala u stanju tehnike i komercijalno se proizvode.
Izraz „farmaceutski prihvatljivo” koji se ovde koristi označava da su vezivna sredstva prihvatljiva kada se u obzir uzima toksičnost.
Prednost imaju površinski aktivne supstance koje se nalaze u grupi koja sadrži vitamin E polietilen glikol)l000 sukcinat, npr. TPGS, Eastman Chemicals; poli(etoksilovano)ricinusovo ulje, npr. Cremophor El, BASF; i polietilen glikol 40 stearat, Myrj 52, Serva; Crodet S40, Croda..
Površinski aktivne supstance su obično prisutne u količini od najmanje 0, 1% od ukupne težine smeše, poželjno je da količina bude od 0, 1 do 90%, a prvenstveno ona iznosi od 1 do 20%.
Prisustvo bar jednog dispergenta je važno radi ubrzavanja početne disperzije materijala u fiziološkoj sredini u kojoj inhibitor mora da deluje. Dispergenti mogu biti odabrani medju jedinjenjima rastvorljivim u vodi i lipidima. Oni su obično prisutni u količini od najmanje 5% od ukupne težine smeše, pri čemu je poželjno da količine variraju izmediu 5 i 70% od ukupne težine smeše.
Jedan oblik izvodjenja ovog pronalaska se odnosi na dispergente rastvorljive u vodi. Pogodna, u vodi rastvoma disperziona sredstva, mogu se odabrati iz grupe koja sadrži šećere, šećerne alkohole, alkohole, sredstva za stvaranje mehurića, sredstva za dezintegraciju i njihove smeše. Prednost imaju dispergenti iz grupe koja sadrži glukozu, sorbitol, manitol, maltodekstrin, laktozu, saharozu, polietilenglikol, glicerol, triacetin, glikofiirol, sredstva za stvaranje mehurića, npr. smeše NaHCO3 sa kiselinama, npr. NaHCO3 /Hmunska kuselina, i njihove smeše.
Najpoželjniji dispergenti rastvomi u vodi su sorbitol, manitol, maltodekstrin, laktoza, saharoza, polietilenglikol, npr. polietilenglikol 100-10000, poželjno polietilenglikol 400-6000, npr. polietilenglikol 400, glicerol, triacetin, glikofurol i njihove smeše. Radovi iz oblasti scintigrafije sa gama zracima su pokazali da smeše sredstava za stvaranje mehurića (NaHCCVlimunska kiselina) imaju veoma izražene efekte na disperziju sadržaja kapsula od hidroksipropilmetilceluloze (HPMC) u želucu.
Neke od smeša iz ovog pronalaska sadrže jedinjenja rastvoma u lipidima, kao što su disperziona sredstva poznata kao sistemi za unošenje leka samoemulgovanjem (Self-Emulsifying Drug Delivery Systems) (SEDDS). SEDDS poseduju posebnu osobinu emulgovanja komponenata ulja u uslovima blagog mešanja, a kao rezultat se dobijaju mikro ili submikro emulzije. Opis SEDDS smeša se može naći na primer u knjizi C. W. Pouton, Advanced Drug Delivery Reviews, 25, (1997), 47-58. Primeceno je da, posle disperzije u vodenoj sredini, SEDDS mogu da se razdvoje na čistu micelamu fazu i na emulziju sa kapljicama lipida, a kada je prisutan inhibitor lipaza, on se nalazi u obe faze.
Prema tome, drugi aspekt ovog pronalaska pretstavljaju farmaceutske smeše kao što su napred opisane, koje sadrže najmanje jedan dispergent, koji pretstavlja jedinjenje rastvorljivo u lipidima i koje je u tečnom stanju na temperaturi tela.
Prema ovom pronalasku disperziono sredstvo rastvomo u lipidima se prvenstveno aplicira u količinama koje variraju izmedju 20 i 90% od ukupne težine smeše i mora biti u tečnom stanju na temperaturi tela (npr. >37°C). Dispergenti mogu biti izabrani iz grupe koja sadrži trigliceride, digliceride, monogliceride, smeše di/mono/triglicerida, vitamin E, tokoferol acetat, terpene, skvalen i njihove smeše, a prednost ima jedinjenje rastvorljivo u lipidima, iz grupe koja se sastoji od triglicerida, diglicerida, monoglicerida, smeša di/mono/triglicerida, vitamina E, tokoferol acetata i njihovih smeša. Poželjni primeri su trigliceridi srednje dužine lanca ili njihove smeše, npr. frakcionisano ulje kokosa (Medium Chain Triglicerides, MCT, npr. Miglyol 812, Hüls Ag, Neobee M-5, Stepan, Captex 355, Abitec). Prvenstveno, smeša prema ovom pronalasku može da sadrži još jednu dodatnu površinski aktivnu supstancu.
Izraz „glicerid” se odnosi na jedan estar glicerola sa masnim kiselinama čiji je broj ugljenikovih atoma od 2 do 7 (kratak; gliceridi sa kratkim lancem), od 8 do 12 (srednji; gliceridi sa srednjim lancem) i >12 (dugačak; gliceridi sa dugačkim lancem). Primeri za ovo su gliceriltrilaurat, gliceril tristearat i dr. Primeri za digliceride su gliceril dilaurat, gliceril distearat i dr. Primeri za monogliceride su gliceril monolaurat i gliceril monostearat. Pronalazak takodje obuhvata odgovarajuće smeše mono-, di- i triglicerida.
Smeše prema ovom pronalasku mogu se aplicirati koristeći uobičajene oblike za doziranje, kao što su kapsule od hidroksipropilmetilceluloze (HPMS), kapsule od mekog želatina, kapsule od tvrdog želatina, kapsule od škroba, tablete, tablete i kapsule za žvakanje, sirupi i dr.
Pronalazak je pogodan za bilo koji inhibitor lipaza, ali je posebno koristan za inhibitore želudačne i pankreasne lipaze i, naročito, za aktivno jedinjenje orlistat. Prednost ima smeša iz ovog pronalaska koja se sastoji od:
a) od 1 do 50% inhibitora lipaze u odnosu na ukupnu težinu smeše;
b) od 5 do 70% najmanje jednog dispergenta u odnosu na ukupnu težinu smeše;
c) od 0, 1 do 90% najmanje jedne površinski aktivne supstance a odnosu na ukupnu težinu smeše i neobavezno,
d) jednog ili više farmaceutski prihvatljivih vezivnih sredstava.
Prvenstveno, inhibitor lipaze, npr. orlistat, je prisutan u količini od 3 do 30%, a površinski aktivna supstanca u količini od 1 do 20%. Ovaj pronalazak se takodje odnosi na potupak za spravljanje farmaceutskih smeša kakve su napred opisane, pri čemu postupak obuhvata mešanje najmanje jednog inhibitora lipaza sa najmanje jednom površinski aktivnom supstancom i najmanje jednim dispergentom.
Sledeci aspekt ovog pronalaska je da obezbedi postupak za kontrolu ili sprečavanje gojaznosti koji obuhvata fazu apliciranja farmaceutske smeše pacijentu kakva je napred opisana.
Pronalazak se takodje odnosi na primenu smeše kakva je napred defmisana za dobijanje leka za sprečavanje i lečenje gojaznosti.
Pronalazak će biti ilustrovan u detaljima pomoću sledećih primera.
Uspešno dejstvo smeša sa orlistatom na lučenje masti, prema primerima od 1 do 7, u poredjenju sa referentnim preparatom Xenical®, navedeno je u tabeli 1.
PRIMERI
Primer 1
150 mg MCT (triglicerida sa srednjim lancem, frakcionisano kokosovo ulje, Miglyol 812, Hiils AG; Neobee M-5, Stepan; Captex 355, Abitec) i 120 mg vitamin E polietilen glikol 1000 sukcinata (TPGS, Eastman Chemicals) izmereno je u staklenu posudu i mešano uz zagrevanje na 45°C. U tako dobijenu bistru tečnost je rastvoreno 30 mg orlistata i mešano dok nije dobijen homogen rastvor. 200 mg fino mlevenih tableta penušavog vitamina C je dodato uz mešanje i zatim ohladjeno na sobnu temperaturu (25°C), na kojoj smeša prelazi u čvrsto stanje. Tako dobijenom smešom su napunjene kapsule od hidroksipropilmetilceluloze.
Kapsule sa sadržajem 60 mg orlistata u navedenoj smeši, aplicirane su ljudima volonterima tokom testa pojedinačnog obroka. Ljudi su pojeli obrok koji se sastojao od 130 g mesa u hamburgeru, 10 g putera i 100g pomfrita (prženog u ulju od kikirikija), koji je ukupno sadržao oko 35 g masti. Izmet je sakupljan od prvog dana (dan pre nego što je pojeden pojedinačni obrok) do petog dana posle testiranog obroka.. Prvi i poslednji izmet su upotrebljeni za odredjivanje osnovnog lučenja masti. Izmet je čuvan u zamrznutom obliku i ekstrakcija ukupnih lipida je radjena po metodi Blaja i Dajera (Bligh, E, G., i Dyer, W. J., Can. J. Biochem. Physiol., 37, (1959), 911). Osnovno lučenje lipida je oduzeto da bi se dobila količina izlučene masti koja je posledica lečenja orlistatom. Izlučena mast je odredjivana gravimetrijski i izražena kao procenat sadržaja masti u testiranom obroku.
Primer 2
Smeša koja se sastoji od 180 mg polietoksilovanog ricinusovog ulja (Cremophor EL, BASF), 60 mg MCT, 60 mg orlistata i 200 mg fino
mlevenih tableta penušavog vitamina C dobijena je na način kako je opisano u primeru 1. Kapsule od hidroksipropilmetilceluloze, svaka sa sadržajem 60 mg orlistata u napred navedenoj smeši, aplieirane su ljudima volonterima prema metodi opisanoj u primeru 1.
Primer 3
Smeša koja se sastoji od 450 mg lauroil makrogol-32 glicerida (Gelucire 44/14, Gattefosse, Francuska), 90 mg MCT, 60 mg orlistata i 200 mg fino mlevenih tableta penušavog vitamina C je dobijena na način kako je opisano u primeru 1. Kapsule od hidroksipropilmetilceluloze, svaka sa sadržajem 60 mg orlistata u napred navedenoj smeši, aplicirane su ljudima volonterima prema metodi opisanoj u primeru 1.
Primer 4
Pripremljena je smeša kao u primeru 1, osim što je umesto penušave smeše, upotrebljeno 200 mg fmo mlevene glukoze kao dodatno vezivno sredstvo. Kapsule od hidroksipropilmetilceluloze, svaka sa sadržajem 30 mg orlistata u napred navedenoj smeši, aplicirane su ljudima volonterima prema metodi opisanoj u primeru 1.
Primer 5
Smeša koja se sastoji od 1700mg TPGS-a i 300 mg orlistata dodata je u rotacionu (epicikličnu) mešalicu u kojoj je metalni pehar zagrejan do 60°C. Posle topljenja, smeša je mešana i dodato je 10 g čvrste supstance sorbitola uz neprekidno mešanje brzinom od 150 obrta/min. Mešanje je trajalo 30 minuta u toku kog vremena je preparat ohladjen na sobnu temperaturu. Posle toga, smeša u čvrstom stanju, prosejana je kroz sito sa
otvorima veličine 2mm. Kapsule od hidroksipropilmetilceluloze, svaka sa sadržajem 30 mg orlistata u napred navedenoj smeši, aplicirane su ljudima volonterima prema metodi opisanoj u primeru 1.
Primer 6
210 mg polietilen glikola 400 (PEG 400, Clariant) je izmešano sa 300 mg glicerola. Dodato je 30 mg polietilen glikol 40 stearata (Myrj 52, Serva Nemačka; Crodet S40, Croda V. Britanija). Smešaje zagrejana do 60°C i posle toga ohladjena na sobnu temperaturu uz mešanje. U tako dobijenu suspenziju je zatim dodato 60 mg orlistata i mešano dok nije postala homogena. Tako dobijena smešaje napunjena u kapsule od hidroksipropilmetilceluloze. Kapsule, sa sadržajem 60 mg orlistata u napred navedenoj smeši, aplicirane su ljudima volonterima prema metodi opisanoj u primeru 1.
Primer 7
340 mg glicerola izmešano je sa 30 mg (polietilen glikol) 40 stearata. Smeša ie zagrejana do 60°C i posle toga ohladjena na sobnu temperaturu uz mešanje. U tako dobijen rastvor dodato je 30 mg orlistata, 100 mg (polietilen glikola )400 (PEG 400) i 100 mg glukoze i mešano dok nije postao homogen. Kapsule od hidroksipropilmetilceluloze sa sadržajem 30 mg orlistata u napred navedenoj smeši, aplicirane su ljudima volonterima prema metodi opisanoj u primeru 1.
Kao što je pokazano u Tabeli 1, efikasnost i/ili jačina smeša prema ovom pronalasku, je mnogo veća nego kod konvencionalnih preparata. Smeše prema ovom pronalasku, koje sadrže samo pola ili čak četvrtinu inhibitora lipaza poznatog sastava, mnogo su efikasnije i /ili jače. Uz isti stepen inhibiranja lipaza, sada je moguće u velikoj meri smanjiti količinu aktivnog jedinjenja u smeši, smanjujući tako neželjene sporedne efekte.
Tabela 1 pokazuje takodje broj uzoraka izmeta koji sadrže slobodno ulje, za svaku od napred navedenih smeša. Uzorci izmeta dobijeni uzimanjem smeša prema ovom pronalasku, ne pokazuju uopšte, ili pokazuju samo slučajno, izdvajanje ulja iz glavne mase izmeta. Smeše prema ovom pronalasku stoga omogućavaju da se smanji ili potpuno suzbije analno curenje ulja, koje pretstavlja jedan od najmanje poželjnih sporednih efekata kod smeša iz poznatog stanja tehnike.
Tabela 1: Rezultati in vivo
Claims (28)
1. Farmaceutska smeša koja sadrži najmanje jedan inhibitor lipaza, najmanje jednu površinski aktivnu supstancu i najmanje jedan dispergent.
2. Farmaceutska smeša prema zahtevu 1, naznačena time, što je površinski aktivna supstanca izabrana iz grupe koja se sastoji od anjonskih, nejonskih, cviteijonskih površinski aktivnih supstanci i njihovih smeša.
3. Farmaceutska smeša prema zahtevu 2, naznačena time, što je površinski aktivna supstanca izabrana iz grupe koja se sastoji od vitamin E (polietilen glikol 1000)sukcinata (TPGS), estara poli(oksietilen)sorbitana sa masnim kiselinama, poli(oksietilen)stearata, poli(oksietilen)alkil etara, poli(oksietilen) ricinusovih ulja, poli(glikolizovanih)glicerida, estara sorbitana sa masnim kiselinama, poloksamera, soli masnih kiselina, soli žučnih kiselina, alkilsulfata, lecitina, mešanih micela žučnih soli i lecitina, šećernih estara i njihovih smeša.
4. Farmaceutska smeša prema zahtevu 3, naznačena time, što je površinski aktivna supstanca izabrana iz grupe koja se sastoji od vitamin E(polietilen glikol 1000)sukcinata (TPGS), poli(etoksilovanog)ricinusovog ulja, i polietilen glikol 40)stearata.
5. Farmaceutska smeša prema bilo kojem od zahteva od 1 do 4, naznačena time, što je površinski aktivna supstanca prisutna u količini od najmanje 0. 1% od ukupne težine smeše.
6. Farmaceutska smeša prema zahtevu 5, naznačena time, što je površinski aktivna supstanca prisutna u količini od 0. 1 do 90% od ukupne težine smeše.
7. Farmaceutska smeša prema zahtevima od 1 do 6, koja sadrži dispergent rastvorljiv u vodi.
8. Farmaceutska smeša prema zahtevu 7, naznačena time, sto je dispergent izabran iz grupe koja se sastoji od šećera, šećernih alkohola, alkohola, sredstava za stvaranje mehurića, dezintegratora i njihovih smeša.
9. Farmaceutska smeša prema zahtevu 8, naznačena time, što je dispergent izabran iz grupe koja se sastoji od glukoze, sorbitola, manitola, maltodekstrina, laktoze, saharoze, polietilenglikola, glicerola, triacetina, glikofurola, sredstava za stvaranje mehurića i njihovih smeša.
10. Farmaceutska smeša prema zahtevu 8 ili 9, naznačena time, što je dispergent izabran iz grupe koja se sastoji od sorbitola, manitola, maltodekstriiia, laktoze, saharoze, polietilenglikola, glicerola, triacetina, glikofurola i njihovih smeša.
11. Farmaceutska smeša prema bilo kojem od zahteva od 1 do 10, koja sadrži najmanje jedan dispergent kao jedinjenje rastvorljivo u lipidima, koje je u tečnom stanju na temperaturi tela.
12. Farmaceutska smeša prema zahtevu 11, naznačena time, što je jedinjenje rastvorljivo u lipidima izabrano iz grupe koja se sastoji od triglicerida, diglicerida, monoglicerida, smeša di-, mono- i triglicerida, vitamina E, tokoferol acetata, terpena, skvalena i njihovih smeša.
13. Farmaceutska smeša prema zahtevu 12, naznačena time, što je jedinjenje rastvorljivo u lipidima izabrano iz grupe koja se sastoji od triglicerida, diglicerida, monoglicerida, smeša di/mono/triglicerida, vitamina E, tokoferol acetata i njihovih smeša.
14. Farmaceutska smeša prema zahtevu 13, naznačena time, što jedinjenje rastvorljivo u lipidima pretstavlja triglicerid srednje dužine lanca ili smeša triglicerida srednje dužine lanca.
15. Farmaceutska smeša prema bilo kojem od zahteva od 1 do 14, naznačena time, što je dispergent prisutan u količini od najmanje 5% od ukupne težine smeše.
16. Farmaceutska smeša prema zahtevu 15, naznačena time, što je dispergent prisutan u količinama koje variraju izmedju 5 i 70% od ukupne težine smeše.
17. Farmaceutska smeša prema bilo kojem od zahteva od 1 do 16, naznačena time, što je dispergent rastvorljiv u lipidima prisutan u količini koja varira izmedju 20 i 90% od ukupne težine smeše.
18. Farmaceutska smeša prema bilo kojem od zahteva od 1 do 17, naznačena time, što sadrži dodatnu površinski aktivnu supstancu.
19. Farmaceutska smeša prema bilo kojem od zahteva od 1 do 18, naznačena time, što inhibitor lipaza pretstavlja jedan inhibitor gastrointestinalnih i pankreasnih lipaza.
20. Farmaceutska smeša prema zahtevu 19, naznačena time, što je inhibitor gastrointestinalnih lipaza orlistat.
21. Farmaceutska smeša prema bilo kojem od zahteva od 1 do 20, naznačena time, što je inhibitor lipaza prisutan u količini koja varira izmedju 1 i 50% od ukupne težine smeše.
22. Farmaceutska smeša prema zahtevu 21, naznačena time, što je inhibitor lipaza prisutan u količini koja varira izmedju 5 i 30% od ukupne težine smeše.
23. Farmaceutska smeša prema zahtevima od 1 do 21, naznačena time, što sadrži farmaceutski prihvatljiva vezivna sredstva odabrana iz grupe koja se sastoji od ugljenih hidrata, antioksidanata, dodatnih rastvarača, kao i sredstava za zgušnjavanje, zaštitnih sredstava i sredstava za podmazivanje.
24. Farmaceutska smeša prema bilo kojem od zahteva od 1 do 23 sadrži: a) 1 do 50% inhibitora lipaza od ukupne težine smeše; b) 5 do 70%, najmanje jednog dispergenta, od ukupne težine smeše; c) 0. 1 do 90%, najmanje jedne površinski aktivne supstance, od ukupne težine smeše, i po izboru d) jedno ili više farmaceutski prihvatljivih vezivnih sredstava.
25. Postupak za spravljanje farmaceutske smeše prema bilo kojem od zahteva od 1 do 24, koji obuhvata mešanje najmanje jednog inhibitora lipaza sa najmanje jednom površinski aktivnom supstancom i najmanje jednim dispergentom.
26. Primena farmaceutske smeše prema bilo kojem od zahteva od 1 do 24 za kontrolu ili sprečavanje gojaznosti.
27. Postupak za kontrolu ili sprečavanje gojaznosti koji obuhvata fazu apliciranja pacijentu farmaceutske smeše kao što se zahteva u bilo kojem od zahteva od 1 do 24.
28. Primena smeše, kao što je definisano u svakom od zahteva od 1 do 24, za dobijanje leka za sprečavanje ili lečenje gojaznosti.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99118180 | 1999-09-13 | ||
| PCT/EP2000/008858 WO2001019340A1 (en) | 1999-09-13 | 2000-09-11 | Dispersion formulations containing lipase inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MEP90808A MEP90808A (en) | 2011-12-20 |
| ME00674B true ME00674B (me) | 2011-12-20 |
Family
ID=8238990
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MEP-2008-908A ME00674B (me) | 1999-09-13 | 2000-09-11 | Disperzioni preparati sa sadržajem inhibitora lipaza |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20030181512A1 (me) |
| EP (1) | EP1216025B1 (me) |
| JP (1) | JP4217016B2 (me) |
| KR (1) | KR100572434B1 (me) |
| CN (1) | CN1197551C (me) |
| AR (1) | AR025587A1 (me) |
| AT (1) | ATE333866T1 (me) |
| AU (1) | AU769415B2 (me) |
| BR (2) | BRPI0013939B1 (me) |
| CA (1) | CA2383916C (me) |
| CO (1) | CO5180587A1 (me) |
| CY (1) | CY1106180T1 (me) |
| CZ (1) | CZ301901B6 (me) |
| DE (1) | DE60029602T2 (me) |
| DK (1) | DK1216025T3 (me) |
| EG (1) | EG24117A (me) |
| ES (1) | ES2267563T3 (me) |
| HR (1) | HRP20020205B1 (me) |
| HU (1) | HU228858B1 (me) |
| IL (1) | IL148494A0 (me) |
| JO (1) | JO2386B1 (me) |
| MA (1) | MA26818A1 (me) |
| ME (1) | ME00674B (me) |
| MX (1) | MXPA02002034A (me) |
| MY (1) | MY130200A (me) |
| NO (1) | NO331906B1 (me) |
| NZ (1) | NZ517545A (me) |
| PE (1) | PE20010595A1 (me) |
| PL (1) | PL199870B1 (me) |
| PT (1) | PT1216025E (me) |
| RS (1) | RS50422B (me) |
| RU (1) | RU2239428C2 (me) |
| SI (1) | SI1216025T1 (me) |
| TR (1) | TR200200606T2 (me) |
| TW (1) | TWI243060B (me) |
| UY (1) | UY26338A1 (me) |
| WO (1) | WO2001019340A1 (me) |
| ZA (1) | ZA200201518B (me) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ302087B6 (cs) | 2000-07-28 | 2010-10-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Farmaceutický prípravek obsahující orlistat spolu se sekvestrantem žlucových kyselin pro použití pro lécení a prevenci obezity |
| US20030027786A1 (en) | 2001-06-06 | 2003-02-06 | Karsten Maeder | Lipase inhibiting composition |
| US6730319B2 (en) * | 2001-06-06 | 2004-05-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pharmaceutical compositions having depressed melting points |
| US8372430B2 (en) * | 2002-12-17 | 2013-02-12 | The Procter & Gamble Company | Compositions, methods, and kits useful for the alleviation of gastrointestinal effects |
| FI20045076L (fi) * | 2004-03-15 | 2005-09-16 | Bioferme Oy | Funktionaalinen elintarvike |
| EP1871384A4 (en) * | 2005-04-15 | 2012-01-25 | Clarus Therapeutics Inc | SYSTEMS FOR THE PHARMACEUTICAL ADMINISTRATION OF HYDROPHOUS ACTIVE SUBSTANCES AND COMPOSITIONS THEREWITH |
| KR100910000B1 (ko) * | 2005-05-13 | 2009-07-29 | 씨제이제일제당 (주) | 리파아제 저해제 함유 약학 조성물 |
| PL1897558T3 (pl) * | 2005-06-09 | 2014-01-31 | Norgine Bv | Stały preparat 2-heksadecyloksy-6-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-onu |
| KR100669497B1 (ko) * | 2005-08-17 | 2007-01-16 | 보람제약주식회사 | 안정성과 용출률이 뛰어난 약리학적 조성물 및 그 제조방법 |
| WO2007033522A1 (fr) * | 2005-09-21 | 2007-03-29 | Shenzhen Tys R & D Co., Ltd. | Formulation de gélule contenant de la moxifloxacine et son procédé de préparation |
| KR101252635B1 (ko) * | 2006-04-20 | 2013-04-10 | (주)아모레퍼시픽 | 리파아제 저해제 및 친유성 오일흡수제를 포함하는 약학조성물 및 이로부터 제조된 경구 투여용 제제 |
| TR200607613A2 (tr) * | 2006-12-29 | 2008-07-21 | NOBEL İLAÇ SAN.ve TiC.A.Ş. | Lipaz inhibitörü içeren farmasötik formülasyonlar |
| EP1970051A1 (en) * | 2007-03-14 | 2008-09-17 | Merz Pharma GmbH & Co.KGaA | Use of an aqueous micro-emulsion for the preparation of a formulation for the treatment of adipose diseases |
| KR101439470B1 (ko) * | 2007-05-22 | 2014-09-16 | 한미사이언스 주식회사 | 오를리스타트 및 대변 연화제를 포함하는 비만의 예방 또는치료용 조성물 |
| PL2036575T3 (pl) * | 2007-09-12 | 2011-02-28 | Mader S R L | Kompozycje farmaceutyczne do stosowania doustnie w leczeniu pacjentów dotkniętych otyłością |
| EP2044930A1 (en) * | 2007-10-01 | 2009-04-08 | Nestec S.A. | Composition for controlling lipase catalyzed reactions |
| PL216542B1 (pl) | 2008-03-20 | 2014-04-30 | Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna | Sposób wytwarzania stabilnej kompozycji orlistatu w postaci kapsułkowanego proszku |
| US8309107B2 (en) | 2008-10-06 | 2012-11-13 | Banner Pharmacaps, Inc. | Stable solutions of orlistat for pharmaceutical dosage forms |
| KR20100075260A (ko) * | 2008-12-24 | 2010-07-02 | 주식회사종근당 | 리파아제 저해제의 부작용 개선을 위한 신규한 약제학적 조성물 |
| BRPI0901602B8 (pt) | 2009-04-03 | 2021-05-25 | Ems S/A | formulação farmacêuticas |
| RU2441654C2 (ru) * | 2010-02-17 | 2012-02-10 | Лабораториос Баго С.А. | Фармацевтическая композиция с активностью против ожирения, включающая премикс чистого орлистата, и способ ее изготовления |
| ITRM20120331A1 (it) | 2012-07-12 | 2014-01-13 | Guidotti & C Spa Labor | Composizioni pediatriche orali liquide contenenti nepadutant. |
| BR112017021995A2 (pt) * | 2015-04-14 | 2018-07-10 | Zim Laboratories Ltd | formulação farmacêutica compreendendo drogas de baixa fusão e altamente lipofílicas e método de melhora da dissolução |
| CN106310287B (zh) * | 2015-06-25 | 2019-03-19 | 山东省药学科学院 | 新利司他药用组合物及其制备方法 |
| MY196635A (en) * | 2018-06-22 | 2023-04-25 | Sime Darby Plantation Intellectual Property Sdn Bhd | Method For Reducing Formation of Free Fatty Acids in Plants |
| CN115105476B (zh) * | 2021-03-23 | 2023-11-14 | 山东新时代药业有限公司 | 一种奥利司他冻干口服制剂及其制备工艺 |
| CN114983938A (zh) * | 2022-05-19 | 2022-09-02 | 广东嘉博制药有限公司 | 一种奥利司他口服复合乳液及其制备方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1247547A (en) | 1983-06-22 | 1988-12-28 | Paul Hadvary | Leucine derivatives |
| DE3887179T2 (de) * | 1987-03-02 | 1994-06-16 | Brocades Pharma Bv | Pharmazeutische Zusammensetzung, pharmazeutisches Granulat und Verfahren zu ihrer Herstellung. |
| SU1510148A1 (ru) * | 1988-01-26 | 1995-04-30 | Всесоюзный научно-исследовательский институт химии и технологии лекарственных средств | Способ получения ингибитора липазы |
| TW381025B (en) | 1993-08-05 | 2000-02-01 | Hoffmann La Roche | Pharmaceutical composition containing a glucosidase inhibitor and a lipase inhibitor |
| IT1282673B1 (it) | 1996-02-23 | 1998-03-31 | Ist Naz Stud Cura Dei Tumori | Derivati della camptotecina e loro uso come agenti antitumorali |
| US5891469A (en) * | 1997-04-02 | 1999-04-06 | Pharmos Corporation | Solid Coprecipitates for enhanced bioavailability of lipophilic substances |
| WO1998008490A1 (en) | 1996-09-01 | 1998-03-05 | Pharmos Corporation | Solid coprecipitates for enhanced bioavailability of lipophilic substances |
| US6004996A (en) * | 1997-02-05 | 1999-12-21 | Hoffman-La Roche Inc. | Tetrahydrolipstatin containing compositions |
| RU2201272C2 (ru) | 1997-02-05 | 2003-03-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Применение ингибиторов желудочно-кишечной липазы |
| US6267952B1 (en) | 1998-01-09 | 2001-07-31 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Lipase inhibiting polymers |
| CA2340056C (en) | 1998-08-14 | 2007-01-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pharmaceutical compositions containing lipase inhibitors |
| PT1105123E (pt) | 1998-08-14 | 2004-08-31 | Hoffmann La Roche | Composicoes farmaceuticas contendo inibidores da lipase e quitosano |
| US6368622B2 (en) * | 1999-01-29 | 2002-04-09 | Abbott Laboratories | Process for preparing solid formulations of lipid regulating agents with enhanced dissolution and absorption |
-
2000
- 2000-09-07 AR ARP000104679A patent/AR025587A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-09-11 BR BRPI0013939-4A patent/BRPI0013939B1/pt unknown
- 2000-09-11 PT PT00960643T patent/PT1216025E/pt unknown
- 2000-09-11 AU AU72863/00A patent/AU769415B2/en not_active Expired
- 2000-09-11 HR HR20020205A patent/HRP20020205B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-09-11 MX MXPA02002034A patent/MXPA02002034A/es active IP Right Grant
- 2000-09-11 ME MEP-2008-908A patent/ME00674B/me unknown
- 2000-09-11 IL IL14849400A patent/IL148494A0/xx active IP Right Grant
- 2000-09-11 RU RU2002107428/15A patent/RU2239428C2/ru active
- 2000-09-11 KR KR1020027003269A patent/KR100572434B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-11 CN CNB008126801A patent/CN1197551C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-11 CA CA002383916A patent/CA2383916C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-11 TR TR2002/00606T patent/TR200200606T2/xx unknown
- 2000-09-11 EP EP00960643A patent/EP1216025B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-11 BR BR0013939-4A patent/BR0013939A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-09-11 WO PCT/EP2000/008858 patent/WO2001019340A1/en not_active Ceased
- 2000-09-11 HU HU0202737A patent/HU228858B1/hu unknown
- 2000-09-11 AT AT00960643T patent/ATE333866T1/de active
- 2000-09-11 DK DK00960643T patent/DK1216025T3/da active
- 2000-09-11 ES ES00960643T patent/ES2267563T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-11 RS YUP-172/02A patent/RS50422B/sr unknown
- 2000-09-11 PL PL356174A patent/PL199870B1/pl unknown
- 2000-09-11 JP JP2001522975A patent/JP4217016B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-11 CZ CZ20021276A patent/CZ301901B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-09-11 SI SI200030888T patent/SI1216025T1/sl unknown
- 2000-09-11 NZ NZ517545A patent/NZ517545A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-09-11 DE DE60029602T patent/DE60029602T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-12 CO CO00068859A patent/CO5180587A1/es active IP Right Grant
- 2000-09-12 EG EG20001159A patent/EG24117A/xx active
- 2000-09-12 JO JO2000157A patent/JO2386B1/en active
- 2000-09-12 UY UY26338A patent/UY26338A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-09-13 MY MYPI20004253A patent/MY130200A/en unknown
- 2000-09-13 PE PE2000000949A patent/PE20010595A1/es not_active IP Right Cessation
- 2000-10-19 TW TW089121968A patent/TWI243060B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-02-22 ZA ZA200201518A patent/ZA200201518B/xx unknown
- 2002-03-11 MA MA26545A patent/MA26818A1/fr unknown
- 2002-03-12 NO NO20021204A patent/NO331906B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-04-21 US US10/419,346 patent/US20030181512A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-03-05 US US10/794,123 patent/US8012494B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-09-29 CY CY20061101416T patent/CY1106180T1/el unknown
-
2011
- 2011-07-19 US US13/185,558 patent/US20110275706A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ME00674B (me) | Disperzioni preparati sa sadržajem inhibitora lipaza | |
| TW200817046A (en) | An effective pharmaceutical carrier for poorly bioavailable drugs | |
| US20080146671A1 (en) | Microemulsion preconcentrate comprising a renin inhibitor | |
| RU2271808C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, включающая ингибитор липазы и жирнокислотный сложный эфир сахарозы | |
| AU2015354848B2 (en) | Formulation for effective tocotrienol delivery | |
| HK1049966B (en) | Dispersion formulations containing lipase inhibitors |