PL199870B1 - Środek farmaceutyczny zawierający inhibitor lipaz, sposób jego wytwarzania i jego zastosowanie - Google Patents
Środek farmaceutyczny zawierający inhibitor lipaz, sposób jego wytwarzania i jego zastosowanieInfo
- Publication number
- PL199870B1 PL199870B1 PL356174A PL35617400A PL199870B1 PL 199870 B1 PL199870 B1 PL 199870B1 PL 356174 A PL356174 A PL 356174A PL 35617400 A PL35617400 A PL 35617400A PL 199870 B1 PL199870 B1 PL 199870B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- dispersant
- agent
- total weight
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 57
- 229940127470 Lipase Inhibitors Drugs 0.000 title description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 title description 2
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 claims abstract description 38
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 37
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 claims abstract description 34
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 26
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 8
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 claims abstract description 6
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 46
- 229940086609 Lipase inhibitor Drugs 0.000 claims description 33
- -1 vitamin E succinate ester Chemical class 0.000 claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 14
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 13
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 10
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 10
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 10
- 150000002632 lipids Chemical group 0.000 claims description 10
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 claims description 8
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 8
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 7
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 7
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 229940099418 d- alpha-tocopherol succinate Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 5
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 5
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 claims description 5
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 5
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 5
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 4
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 claims description 4
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 claims description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 4
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 4
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 4
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 4
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims description 4
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 4
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 4
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 3
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 2
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 claims description 2
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims description 2
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 abstract description 8
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 abstract description 8
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 abstract description 8
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 abstract description 8
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 19
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 19
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 19
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 13
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 13
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 11
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 11
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 8
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 8
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 5
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SIKWOTFNWURSAY-UHFFFAOYSA-N Lipstatin Natural products CCCCCCC1C(CC(CC=CCC=CCCCCC)C(=O)OC(CC(C)C)NC=O)OC1=O SIKWOTFNWURSAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940040461 lipase Drugs 0.000 description 4
- OQMAKWGYQLJJIA-CUOOPAIESA-N lipstatin Chemical compound CCCCCC[C@H]1[C@H](C[C@H](C\C=C/C\C=C/CCCCC)OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)OC1=O OQMAKWGYQLJJIA-CUOOPAIESA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N D-alpha-Tocopheryl Acid Succinate Chemical compound OC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N 0.000 description 3
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 3
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 3
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031416 Gastric triacylglycerol lipase Human genes 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 2
- 229920002701 Polyoxyl 40 Stearate Polymers 0.000 description 2
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 2
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 2
- LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N captan Chemical compound C1C=CCC2C(=O)N(SC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)C21 LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 2
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 108010091264 gastric triacylglycerol lipase Proteins 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N rac-1-monolauroylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 229950004959 sorbitan oleate Drugs 0.000 description 2
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 2
- 239000001589 sorbitan tristearate Substances 0.000 description 2
- 229960004129 sorbitan tristearate Drugs 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940002552 xenical Drugs 0.000 description 2
- 239000002888 zwitterionic surfactant Substances 0.000 description 2
- OQQOAWVKVDAJOI-UHFFFAOYSA-N (2-dodecanoyloxy-3-hydroxypropyl) dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCC OQQOAWVKVDAJOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical class C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- CRBBOOXGHMTWOC-NPDDRXJXSA-N 1,4-Anhydro-6-O-dodecanoyl-2,3-bis-O-(2-hydroxyethyl)-D-glucitol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](OCCO)[C@H]1OCCO CRBBOOXGHMTWOC-NPDDRXJXSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- DEKFZWMENCCOFU-LIKAHPKFSA-N 2-[(2r)-2-[(2r,3s,4r)-3,4-bis(2-hydroxyethoxy)oxolan-2-yl]-2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCOC[C@@H](OCCO)[C@H]1OC[C@@H](OCCO)[C@@H]1OCCO DEKFZWMENCCOFU-LIKAHPKFSA-N 0.000 description 1
- KILNVBDSWZSGLL-UHFFFAOYSA-O 2-[2,3-di(hexadecanoyloxy)propoxy-hydroxyphosphoryl]oxyethyl-trimethylazanium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- HMFKFHLTUCJZJO-UHFFFAOYSA-N 2-{2-[3,4-bis(2-hydroxyethoxy)oxolan-2-yl]-2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy}ethyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCCOCC(OCCO)C1OCC(OCCO)C1OCCO HMFKFHLTUCJZJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010007979 Glycocholic Acid Proteins 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-UHFFFAOYSA-N N-formyl-L-leucylester Natural products CCCCCCCCCCCC(OC(=O)C(CC(C)C)NC=O)CC1OC(=O)C1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 229920002642 Polysorbate 65 Polymers 0.000 description 1
- 229920002651 Polysorbate 85 Polymers 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical class CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001064310 Rattus norvegicus Gastric triacylglycerol lipase Proteins 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000946767 Streptomyces toxytricini Species 0.000 description 1
- FGUZFFWTBWJBIL-XWVZOOPGSA-N [(1r)-1-[(2s,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@H](CO)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O FGUZFFWTBWJBIL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-4-hydroxy-3-octadecanoyloxyoxolan-2-yl]-2-octadecanoyloxyethyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N 0.000 description 1
- LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N [(2r)-2-[(2r,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N 0.000 description 1
- ZPVGIKNDGJGLCO-VGAMQAOUSA-N [(2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@]1([C@]2(CO)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O ZPVGIKNDGJGLCO-VGAMQAOUSA-N 0.000 description 1
- SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N [(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxolan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000003858 bile acid conjugate Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 229940099352 cholate Drugs 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000008344 egg yolk phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 1
- 235000012020 french fries Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 229940074049 glyceryl dilaurate Drugs 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940068939 glyceryl monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N glycocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N 0.000 description 1
- 238000000892 gravimetry Methods 0.000 description 1
- 235000015220 hamburgers Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N hexaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCOCCO IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229940119519 peg-32 stearate Drugs 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010988 polyoxyethylene sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001816 polyoxyethylene sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229940099511 polysorbate 65 Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940113171 polysorbate 85 Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical class [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 229940057429 sorbitan isostearate Drugs 0.000 description 1
- 229950006451 sorbitan laurate Drugs 0.000 description 1
- 235000011067 sorbitan monolaureate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229950003429 sorbitan palmitate Drugs 0.000 description 1
- 229950011392 sorbitan stearate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011078 sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 1
- VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N trilaurin Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/485—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0007—Effervescent
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Wynalazek dotyczy srodka farmaceutycznego zawieraj acego co najmniej jeden inhibitor lipaz, co najmniej jeden srodek powierzchniowo czynny wybrany z grupy obejmuj acej ester bursztynianu witaminy E z glikolem polietylenowym 1000 (TPGS), stearyniany polioksyetylenowe, etery alkilowe polioksyetylenu, poli(oksyetylenowane) oleje rycynowe, poliglikolizowane glicerydy i lecytyny, oraz ich mieszaniny, i co najmniej jeden dyspergator. Wynalazek dotyczy równie z sposobu tego srodka farmaceutycznego polegaj acego na tym, ze miesza si e co najmniej jeden inhibitor lipaz z co najmniej jednym srodkiem powierzchniowo czynnym i co najmniej jednym dyspergatorem. Ponadto wynalazek dotyczy zastosowa- nia srodka farmaceutycznego do wytwarzania leku do leczenia i profilaktyki oty lo sci. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są środek farmaceutyczny zawierający inhibitor lipaz, sposób jego wytwarzania i jego zastosowanie.
Do takich inhibitorów lipaz należą np. lipstatyna i orlistat. Ten ostatni jest również znany jako tetrahydrolipstatyna lub THL i pochodzi z naturalnego produktu wydzielanego przez Streptomyces toxytricini. Wiadomo, że ta grupa związków wykazuje działanie in vitro i in vivo w stosunku do różnych lipaz, takich jak lipaza językowa, lipaza trzustkowa, lipaza żołądkowa i lipaza karboksyestrowa. Jej zastosowanie w leczeniu lub zapobieganiu otyłości i hiperlipidemii opisano np. w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4598089.
Orlistat jest znanym związkiem, przydatnym w zwalczaniu lub profilaktyce otyłości i hiperlipidemii. Patrz opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4598089 z 1 lipca 1986 r., w którym ujawniono także sposoby wytwarzania orlistatu, oraz opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 6004996, w którym ujawniono odpowiednie środki farmaceutyczne. Inne odpowiednie środki farmaceutyczne opisano np. w międzynarodowych zgłoszeniach patentowych WO 00/09122 i WO 00/09123. Dodatkowe sposoby wytwarzania orlistatu ujawniono w publikacjach europejskich zgłoszeń patentowych nr 185359, 189577, 443449 i 524495.
W publikacji WO 98/34607 ujawniono produkt zawierają cy orlistat jako substancję czynną i farmaceutyczne dopuszczalne zaróbki, charakteryzujący się tym, że jest w postaci cząstek o średnicy 0,25 do 2 mm. Ponadto w publikacji tej ujawniono preparaty oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające taki produkt.
W publikacji WO 98/34630 ujawniono lek do podawania doustnego do leczenia cukrzycy typu II zawierający inhibitor lipazy żołądkowo-jelitowej, korzystnie orlistat.
Orlistat obecnie podaje się w dawce 120 mg/posiłek, a dawka nie zależy od masy ciała człowieka. Orlistat działa miejscowo w przewodzie żołądkowo-jelitowym (GI) i zapobiega trawieniu przez lipazę triglicerydów, a następnie hamuje powstawanie wchłanialnych produktów rozkładu lipidów. Z tego względu ustrojowa dostępność inhibitorów lipaz nie jest konieczna i korzystne jest raczej ich przebywanie miejscowe w przewodzie żołądkowo-jelitowym.
Obecnie podawane środki zawierające inhibitory lipaz hamują w około 30% wchłanianie tłuszczu po spożyciu mieszanego posiłku; zwiększenie stężenia inhibitorów lipaz w środku farmaceutycznym nie powoduje wzrostu jej klinicznej skuteczności, natomiast powoduje nasilenie miejscowych skutków ubocznych.
Wyciekanie oleju z odbytu (plamienie olejowe) jest niepożądanym skutkiem, obserwowanym czasem u osób leczonych inhibitorami lipaz. Zjawisko to jest wynikiem fizycznego oddzielania się części spożytego ciekłego niezaadsorbowanego tłuszczu od masy składników stałych w dolnej części jelita grubego.
Problem leżący u podłoża wynalazku stanowi dostarczenie zawierających inhibitory lipaz środków zdolnych do polepszenia skuteczności klinicznej i/lub siły działania samego inhibitora, w przypadku których wspomniane niepożądane działanie byłyby zminimalizowane lub zmniejszone.
Zgodnie z wynalazkiem problem ten rozwiązuje środek farmaceutyczny zawierający inhibitor lipaz, środek powierzchniowo czynny i dyspergator, który charakteryzuje się tym, że zawiera co najmniej jeden inhibitor lipaz, co najmniej jeden środek powierzchniowo czynny wybrany z grupy obejmującej ester bursztynianu witaminy E z glikolem polietylenowym 1000 (TPGS), stearyniany polioksyetylenowe, etery alkilowe polioksyetylenu, poli(oksyetylenowane) oleje rycynowe, poliglikolizowane glicerydy i lecytyny, oraz ich mieszaniny, i co najmniej jeden dyspergator.
„Dyspergatorami” lub „środkami dyspergującymi” są materiały, które ułatwiają wstępny rozpad środka i wspomagają jego dalsze dokładne rozprowadzenie w środowisku.
„Środek powierzchniowo czynny” stanowi substancja, taka jak detergent, która po dodaniu do cieczy zmniejsza napięcie powierzchniowe pomiędzy fazą lipofilową i hydrofilową. Cząsteczka powierzchniowo czynna musi być częściowo hydrofilowa (rozpuszczalna w wodzie) i częściowo lipofilowa (rozpuszczalna w lipidach lub olejach). Skupia się ona na granicy faz pomiędzy wodą i olejem lub lipidami i działa jako środek emulgujący lub środek spieniający. Korzystnymi środkami powierzchniowo czynnymi są anionowe, niejonowe i dwubiegunowe środki powierzchniowo czynne.
Określenie „inhibitor lipazy” lub „inhibitor lipaz” odnosi się do związków zdolnych do hamowania działania lipaz, np. lipaz żołądkowych i trzustkowych. Silnymi inhibitorami lipaz są np. orlistat i lipstatyna opisane w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4598089. Lipstatyna jest produktem naturalnym pochodzenia drobnoustrojowego, a orlistat stanowi produkt uwodornienia lipstatyny. Inne inhibitory lipaz obejmują klasę związków określanych wspólnie jako panklicyny, analogi orlistatu.
PL 199 870 B1
Określenie „inhibitor lipaz” odnosi się również do inhibitorów lipaz związanych z polimerem, opisanych np. w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.). Polimery te charakteryzują się tym, że są podstawione jedną lub większą liczbą grup hamujących lipazy. Określenie „inhibitor lipaz” obejmuje również farmaceutycznie dopuszczalne sole takich związków. Określenie „inhibitor lipaz” korzystnie odnosi się do orlistatu.
Orlistat korzystnie podaje się doustnie w ilości 60 - 720 mg/dzień, w dawkach podzielonych, 2 lub 3 razy dziennie. Korzystnie pacjentowi podaje się dziennie 180 - 360 mg, a najkorzystniej 360 mg inhibitora lipaz, korzystnie w dawkach podzielonych dwa, a zwłaszcza trzy razy dziennie. Pacjentem jest korzystnie człowiek otyły lub z nadwagą, czyli człowiek o wskaźniku masy ciała 25 lub wyższym. Zazwyczaj korzystnie inhibitor lipaz podaje się podczas spożywania posiłku zawierającego tłuszcz. Zwykle w przypadku podawania inhibitora lipaz w sposób określony powyżej korzystnie środek leczniczy podaje się człowiekowi z wyraźną rodzinną historią otyłości, który osiągnął wskaźnik masy ciała 25 lub wyższy.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że podawanie inhibitora lipaz w środku zawierającym co najmniej jeden środek powierzchniowo czynny i co najmniej jeden dyspergator wyraźnie poprawia się skuteczność i/lub siłę działania samego inhibitora lipaz. Zmniejsza się ponadto zmienność skuteczności i/lub siły działania pomiędzy osobnikami, a także częstość występowania i nasilenie skutków ubocznych.
Stwierdzono, że środki farmaceutyczne według wynalazku wykazują bardzo korzystne działanie przy podawaniu ludziom podczas przyjmowania posiłku. Nieoczekiwanie zaobserwowano zwiększone skuteczność i/lub siłę działania w porównaniu ze znanymi środkami. Ponadto środki według wynalazku wywołują mniej nieprzyjemne skutki uboczne w teście z pojedynczym posiłkiem (patrz przykład 1), w porównaniu ze znanymi środkami, pomimo iż większa ilość tłuszczu pozostała nie wchłonięta. Podczas prowadzonych na ludziach badań z pojedynczym posiłkiem zaobserwowano, że ze stolców wydalonych po przyjęciu środków według wynalazku z masy stolca wydziela się mniej oleju niż w przypadku znanych preparatów. Było to nieoczekiwanie z uwagi na to, że zebrany stolec zawierał taką samą lub wyższą ilość tłuszczu.
Zgodnie z wynalazkiem, inhibitor lipaz, korzystnie inhibitor lipaz żołądkowo-jelitowych i trzustkowych, najkorzystniej orlistat, jest obecny w ilości w zakresie 1 - 50%, a korzystnie 5 - 30% w przeliczeniu na całkowitą masę środka.
Obecność co najmniej jednego środka powierzchniowo czynnego ma zasadnicze znaczenie dla osiągnięcia optymalnego rozkładu cząstek w żołądku. W korzystnej postaci wynalazku środek powierzchniowo czynny jest wybrany z grupy obejmującej anionowe środki powierzchniowo czynne, niejonowe środki powierzchniowo czynne, dwubiegunowe środki powierzchniowo czynne i ich mieszaniny. Jak podano powyżej, środki powierzchniowo czynne wybrane są z grupy obejmującej ester bursztynianu witaminy E z glikolem polietylenowym 1000 (TPGS), stearyniany polioksyetylenowe, etery alkilowe polioksyetylenu, poli(oksyetylenowane) oleje rycynowe, poliglikolizowane glicerydy i lecytyny, oraz ich mieszaniny.
Określenie „stearyniany polioksyetylenowe” odnosi się do estrów glikolu polioksyetylenowego z kwasem stearynowym, np. stearynianu PEG 22, stearynianu PEG 32 i stearynianu PEG 40. Zwią zki te są znane i dostępne w handlu, np. jako klasa związków Myrj.
Określenie „etery alkilowe polioksyetylenu” dotyczy eteru złożonego z grupy polioksyetylenowej i alkilowej, np. eteru POE(7) -C12 - 14 alkilowego, eteru POE(9) -C12 - 14 alkilowego, eteru POE(3) -C12 - 14 alkilowego i eteru POE(9) -C12 - 14 alkilowego, np. z klasy Brij.
„Poliglikolizowane glicerydy” stanowią środki powierzchniowo czynne otrzymane przez a) zmydlanie olejów i b) ponowną estryfikację kwasów tłuszczowych glikolem polietylenowym (PEG), np. środki z klasy Gelucire; lub mieszaniny glicerydów z poli(oksyetylenowymi) estrami kwasów tłuszczowych.
Określenie „poli(oksyetylenowane) oleje rycynowe” odnosi się do oleju rycynowego poddanego reakcji z glikolem polietylenowym, np . polioksyleno-35 oleju rycynowego (Cremophor EL), PEG-30 oleju rycynowego, PEG-40 oleju rycynowego, PEG-25 uwodornionego oleju rycynowego i PEG-40 uwodornionego oleju rycynowego (Cremophor RH).
Określenie „lecytyna” odnosi się do naturalnej lub syntetycznej lecytyny. Lecytyna określona jest następującym wzorem:
PL 199 870 B1
w którym R1-COOH i R2-COOH stanowią grupy pochodzące od kwasów tłuszczowych R1-COOH i R2-COOH, określonych poniżej (patrz definicja soli kwasów tłuszczowych).
Lecytyny można wybrać z grupy obejmującej naturalną lecytynę, syntetyczną lecytynę, lecytynę sojową, lecytynę z jaj, syntetyczną dipalmitoilolecytynę, częściowo lub całkowicie uwodornioną lecytynę i ich mieszaniny.
Ponadto jako środki powierzchniowo czynne można stosować estry poli(oksyetyleno)sorbitanu z kwasami tłuszczowymi, estry sorbitanu z kwasami tłuszczowymi, poloksamery, sole kwasów tłuszczowych, sole kwasów żółciowych, alkilosiarczany, mieszane micele soli kwasów żółciowych i lecytyn, estry cukrów i ich mieszaniny.
„Estry poli(oksyetyleno)sorbitanu z kwasami tłuszczowymi” są dostępne w handlu i są to mono-, di- lub triestry sorbitanu z kwasami tłuszczowymi (C8 - C18), np. monolaurynian POE(20)-sorbitanu (Polysorbate 20), monopalmitynian POE(20)-sorbitanu (Polysorbate 40), monostearynian POE(20)-sorbitanu (Polysorbate 60), tristearynian POE(20)-sorbitanu (Polysorbate 65), monostearynian POE(6)-sorbitanu (PEG-6 Sorbitan Stearate), monooleinian POE (20)-sorbitanu (Polysorbate 80), trioleinian POE(20)-sorbitanu (Polysorbate 85), monooleinian POE(6)-sorbitanu (oleinian PEG-6 sorbitanu) i monoizostearynian POE(20)-sorbitanu (PEG-20 Sorbitan Isostearate).
Określenie „sole kwasów tłuszczowych” odnosi się do farmaceutycznie dopuszczalnych soli kwasów tłuszczowych C12 - C18, korzystnie naturalnych kwasów tłuszczowych, np. oleinianu Na.
Określenie „alkilosiarczany” odnosi się do C12 - C18 alkilosiarczanów, np. dodecylosiarczanu sodu.
Określenie „estry sorbitanu z kwasami tłuszczowymi” odnosi się do estrów C12 - C18 kwasów tłuszczowych, korzystnie naturalnych kwasów tłuszczowych, takich jak laurynian sorbitanu, oleinian sorbitanu, palmitynian sorbitanu, stearynian sorbitanu, tristearynian sorbitanu, trioleinian sorbitanu itp.
Określenie „sole kwasów żółciowych” odnosi się do farmaceutycznie dopuszczalnych soli, np. soli sodowych kwasów żółciowych, np. cholanu, a także sprzężonych kwasów żółciowych, np. glikocholanu Na.
Określenie „estry cukrów” odnosi się do estrów cukrów z kwasami tłuszczowymi, np. z C12 - C18 kwasami tłuszczowymi, np. estrów sacharozy z kwasami tłuszczowymi, takich jak stearynian sacharozy lub palmitynian sacharozy.
Określenie „poloksamer” odnosi się do blokowego polimeru poli(glikoli etylenowych) i poli(glikoli propylenowych), np. o wzorze ogólnym
w którym a oznacza 2 - 130, a b oznacza 15 - 67.
Powyższe związki są znane i dostępne w handlu.
W użytym znaczeniu określenie „farmaceutycznie dopuszczalny” oznacza, że zaróbki są dopuszczalne pod względem toksyczności.
Korzystne środek farmaceutyczny według wynalazku zawiera środek powierzchniowo czynny wybrany z grupy obejmującej ester bursztynianu witaminy E z glikolem polietylenowym 1000, np. TPGS, Eastman Chemicals; poli(etoksylowany) olej rycynowy, np. Cremophor E1, BASF; i stearynian glikolu polietylenowego 40, Myrj 52, Serva; Crodet S40, Croda.
Korzystnie w środku farmaceutycznym według wynalazku środek powierzchniowo czynny jest obecny w ilości co najmniej 0,1% całkowitej masy środka, korzystniej w ilości 0,1 - 90%, zaś najkorzystniej w ilości 1 - 20%.
Obecność co najmniej jednego dyspergatora jest istotna dla przyspieszenia początkowego dyspergowania materiałów w środowisku fizjologicznym, w którym inhibitor lipaz musi działać. Dyspergatory można wybrać spośród związków rozpuszczalnych w wodzie i w lipidach.
PL 199 870 B1
Korzystnie środek farmaceutyczny według wynalazku zawiera dyspergator rozpuszczalny w wodzie.
Korzystnie środek farmaceutyczny według wynalazku zawiera dyspergator rozpuszczalny w wodzie wybrany z grupy obejmują cej cukry, alkohole cukrowe, alkohole, środki musujące, środki rozsadzające i ich mieszaniny. Korzystniej dyspergator jest wybrany z grupy obejmującej glukozę, sorbitol, mannitol, maltodekstrynę, laktozę, sacharozę, poliglikol etylenowy, glicerynę, triacetynę, glikofurol, środki musujące, np. mieszaniny NaHCO3/kwas, np. NaHCO3/kwas cytrynowy, oraz ich mieszaniny. Najkorzystniejszymi dyspergatorami rozpuszczalnymi w wodzie są sorbitol, mannitol, maltodekstryna, laktoza, sacharoza, poliglikol etylenowy, np. poliglikol etylenowy 100 - 10000, korzystniej poliglikol etylenowy 400 - 6000, np. poliglikol etylenowy 400, gliceryna, triacetyna, glikofurol i ich mieszaniny. Badania metodą scyntygrafii γ wykazały, że mieszaniny tworzące środek musujący (NaHCO3/kwas cytrynowy) wywierają znaczące działanie na dyspergowanie zawartości kapsułek z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC) w żołądku.
Pewne środki według wynalazku, zawierające związki rozpuszczalne w lipidach jako środki dyspergujące, są znane jako Samo-Emulgujące Układy Dostarczania Leku (SEUDL). SEUDL charakteryzują się określoną zdolnością emulgowania oleistych składników w warunkach łagodnego mieszania, z wytworzeniem emulsji mikronowych lub submikronowych. Opis składu SEUDL znaleźć można np. w publikacji C.W. Pouton, Advanced Drug Delivery Reviews, 25, (1997), 47 - 58. Zaobserwowano, że po rozproszeniu w środowisku wodnym SEUDL mogą rozdzielać się na klarowną fazę micelarną i emulsję kropelek lipidu, przy czym w przypadku obecności inhibitora lipaz inhibitor jest obecny w obu fazach.
Ponadto korzystnie środek farmaceutyczny według wynalazku zawiera co najmniej jeden dyspergator będący związkiem rozpuszczalnym w lipidach, który jest ciekły w temperaturze ciała.
Korzystnie środek farmaceutyczny według wynalazku zawiera rozpuszczalny w lipidach związek wybrany z grupy obejmującej triglicerydy, diglicerydy, monoglicerydy, mieszaniny di/mono/triglicerydów, witaminę E, octan tokoferolu, terpeny, skwalen i ich mieszaniny, a korzystniej rozpuszczalny w lipidach związek jest wybrany z grupy obejmującej triglicerydy, diglicerydy, monoglicerydy, mieszaniny di/mono/triglicerydów, witaminę E, octan tokoferolu i ich mieszaniny. Korzystne dyspergatory rozpuszczalne w lipidach stanowią średniołańcuchowe triglicerydy lub mieszaniny średniołańcuchowych triglicerydów, np. frakcjonowany olej kokosowy (średniołańcuchowe triglicerydy, MCT, np. Miglyol 812, H^s AG, Neobee M-5, Stepan, Captex 355, Abitec).
Korzystnie w środku farmaceutycznym według wynalazku dyspergator jest obecny w ilości co najmniej 5% całkowitej masy środka, korzystniej w ilości 5 - 70% całkowitej masy środka.
Zgodnie z wynalazkiem rozpuszczalny w lipidach dyspergator korzystnie stosuje się w ilości w zakresie 20 - 90% całkowitej masy środka, przy czym musi być on ciekły w temperaturze ciała (czyli > 37°C).
Korzystnie środki według wynalazku mogą ponadto zawierać dodatkowy środek powierzchniowo czynny (kosurfaktant).
Określenie „gliceryd” odnosi się do estru gliceryny z kwasami tłuszczowymi o 2 - 7 (krótkie; krótkołańcuchowe glicerydy) ,8 - 12 (średnie; średniołańcuchowe glicerydy) i > 12 (długie; długołańcuchowe glicerydy) atomach węgla. Przykłady stanowią trilaurynian glicerylu, tristearynian glicerylu itp. Do przykładowych diglicerydów należy dilaurynian glicerylu, distearynian glicerylu itp. Do przykładowych monoglicerydów należy monolaurynian glicerylu i monostearynian glicerylu. Wynalazek obejmuje swym zakresem również mieszaniny mono-, di- i triglicerydów.
Środki według wynalazku można podawać z użyciem zwykłych postaci dawkowanych, takich jak kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC), miękkie kapsułki żelatynowe, twarde kapsułki żelatynowe, kapsułki ze skrobi, tabletki, tabletki i kapsułki do żucia, syropy itp.
Wynalazek jest przydatny w przypadku dowolnych inhibitorów lipaz.
Korzystnie środek farmaceutyczny według wynalazku jako inhibitor lipaz zawiera inhibitor lipaz żołądkowo-jelitowych lub trzustkowych, przy czym korzystnie inhibitor lipaz żołądkowo-jelitowych stanowi orlistat.
Korzystnie w środku farmaceutycznym według wynalazku inhibitor lipaz jest obecny w ilości w zakresie 1 - 50% całkowitej masy środka, korzystniej w zakresie 5 - 30% całkowitej masy środka.
Korzystnie środek farmaceutyczny według wynalazku zawiera ponadto farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki wybrane z grupy obejmującej węglowodany, przeciwutleniacze, współrozpuszczalniki, a także środki zagęszczające, środki konserwujące i środki poślizgowe.
Korzystny środek farmaceutyczny według wynalazku zawiera
a) inhibitor lipaz w ilości 1 - 50% całkowitej masy środka
b) co najmniej jeden dyspergator w ilości 5 - 70% całkowitej masy środka
PL 199 870 B1
c) co najmniej jeden środek powierzchniowo czynny w ilości 0,1 - 90% całkowitej masy środka, i ewentualnie
d) jedną lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek.
Korzystniej inhibitor lipaz, np. orlistat, jest obecny w ilości 3 - 30%, a środek powierzchniowo czynny w ilości 1 - 20%.
Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania opisanego powyżej środka farmaceutycznego, który charakteryzuje się tym, że miesza się co najmniej jeden inhibitor lipaz z co najmniej jednym środkiem powierzchniowo czynnym i co najmniej jednym dyspergatorem.
Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania wyżej opisanego środka farmaceutycznego do wytwarzania leku do leczenia i profilaktyki otyłości.
Wynalazek szczegółowo ilustrują poniższe przykłady.
Skuteczność działania preparatów orlistatu według przykładów 1 - 7 i Xenicalu® jako wzorca, na wydalanie tłuszczu, przedstawiono w tabeli 1.
P r z y k ł a d y
P r z y k ł a d 1
Porcję 150 mg MCT (średniołańcuchowych triglicerydów, frakcjonowanego oleju kokosowego,
Miglyol 812, HHs AG; Neobee M-5, Stepan; Captex 355, Abitec) i 120 mg estru bursztynianu witaminy E z glikolem polietylenowym 1000 (TPGS, Eastman Chemicals) odważono do szklanego pojemnika i zmieszano przez ogrzewanie/mieszanie w 45°C. W tak otrzymanej klarownej cieczy rozpuszczono 30 mg orlistatu i całość mieszano aż do ujednorodnienia. Porcję 200 mg drobno zmielonego środka musującego do tabletek z witaminą C dodano w trakcie mieszania i chłodzenia do temperatury pokojowej (25°C), w wyniku czego mieszanina zestaliła się. Tak otrzymaną kompozycją napełniono następnie kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy.
Kapsułki zawierające 60 mg orlistatu w powyższej kompozycji podano ochotnikom w teście jednoposiłkowym. Osobnicy zjadali posiłek złożony ze 130 g mięsa na hamburgery, 10 g masła i 100 g frytek (smażonych w oleju arachidowym), zawierający łącznie około 35 g tłuszczu. Stolce zbierano począwszy od dnia -1 (dnia poprzedzającego spożycie pojedynczego posiłku) aż do dnia 5 po posiłku testowym. Pierwszy i ostatni stolec stosowano do wyznaczania tła wydalania tłuszczu. Stolce przechowywano w stanie zamrożonym i przeprowadzano ekstrakcję w celu oznaczenia całkowitej ilości lipidów, patrz Bligh i Dyer (Bligh E.G. i Dyer W.J., Can. J. Biochem. Physiol., 37, (1959), 911). Odejmowano wartość tła wydalania lipidów i otrzymywano ilość tłuszczu wydalonego na skutek podawania orlistatu. Wydalony tłuszcz oznaczano ilościowo grawimetrycznie i wyrażano jako procent tłuszczu zawartego w posiłku testowym.
P r z y k ł a d 2
Kompozycję zawierającą 180 mg Cremophoru EL (polietoksylowanego oleju rycynowego, BASF), 60 mg MCT, 60 mg orlistatu i 200 mg drobno zmielonego środka musującego do tabletek z witaminą C otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 1. Kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy, z których każda zawierała 60 mg orlistatu w powyższej kompozycji, podano ochotnikom w sposób opisany w przykładzie 1.
P r z y k ł a d 3
Kompozycję zawierającą 450 mg Gelucire 44/14 (glicerydów lauroilo-macrogol-32, Gattefosse, Francja), 90 mg MCT, 60 mg orlistatu i 200 mg drobno zmielonego środka musującego do tabletek z witaminą C otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 1. Kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy, z których każda zawierała 60 mg orlistatu w powyższej kompozycji, podano ochotnikom w sposób opisany w przykładzie 1.
P r z y k ł a d 4
Wytworzono kompozycję według przykładu 1, z tym, że zamiast mieszaniny środków musujących, zastosowano 200 mg drobno zmielonej glukozy jako dodatkową zaróbkę. Kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy, z których każda zawierała 30 mg orlistatu w powyższej kompozycji, podano ochotnikom w sposób opisany w przykładzie 1.
P r z y k ł a d 5
Kompozycję zawierającą 1700 mg TPGS i 300 mg orlistatu dodano do mieszarki planetarnej, w której zlewkę metalową ogrzano do 60°C. Po stopieniu mieszaninę mieszano i w trakcie ciągłego mieszania z szybkością 150 obrotów/minutę dodano 10 g stałego sorbitolu. Mieszanie kontynuowano przez 30 minut z równoczesnym chłodzeniem preparatu do temperatury pokojowej. Stałą mieszaninę
PL 199 870 B1 przesiano następnie przez sito 2 mm. Kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy, z których każda zawierała 30 mg orlistatu w powyższej kompozycji, podano ochotnikom w sposób opisany w przykładzie 1.
P r z y k ł a d 6
Porcję 210 mg glikolu polietylenowego 400 (PEG 400, Clariant) zmieszano z 300 mg gliceryny. Dodano 30 mg stearynianu glikolu polietylenowego-40 (Myrj 52, Serva Germany; Crodet S40, Croda UK). Mieszaninę ogrzano do 60°C, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej w trakcie mieszania. Do otrzymanej zawiesiny dodano 60 mg orlistatu i całość mieszano do ujednorodnienia. Tak otrzymaną kompozycją napełniono kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy. Kapsułki zawierające 60 mg orlistatu w powyższej kompozycji podano ochotnikom w sposób opisany w przykładzie 1.
P r z y k ł a d 7
Porcję 340 mg gliceryny zmieszano z 30 mg stearynianu poli(glikolu etylenowego) 40. Mieszaninę ogrzano do 60°C, a następnie w trakcie mieszania ochłodzono ją do temperatury pokojowej. Do otrzymanego roztworu dodano 30 mg orlistatu, 100 mg poli(glikolu etylenowego) 400 (PEG 400) i 100 mg glukozy i całość mieszano do ujednorodnienia. Kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy, z których każda zawierała 30 mg orlistatu w powyższej kompozycji, podano ochotnikom w sposób opisany w przykładzie 1.
Jak to wynika z tabeli 1, skuteczność i/lub siła działania środków według wynalazku są o wiele wyższe niż w przypadku zwykłych preparatów. Środki według wynalazku zawierające zaledwie połowę lub nawet 1/4 część inhibitora lipaz zawartego w znanych środkach wykazują podobne lub nawet lepsze skuteczność i/lub siłę działania. W celu osiągnięcia takiego samego stopnia hamowania lipazy można obecnie znacznie zmniejszyć ilość substancji czynnej w środku, a tym samym ograniczyć niepożądane skutki uboczne.
W tabeli 1 podano również liczbę próbek stolca zawierają cych wolny olej w przypadku ka ż dego z powyższych środków. W próbkach stolca pobranych po spożyciu środków według wynalazku tylko od czasu do czasu następuje wydzielenie oleju z głównej masy stolca lub też wydzielenie to wcale nie następuje. Środki według wynalazku zapewniają zatem ograniczenie lub całkowite wyeliminowanie wycieku oleju z odbytu, co stanowi jeden z najbardziej niepożądanych skutków ubocznych w przypadku znanych środków.
T a b e l a 1: Wyniki testu in vivo
| Przykład | Dawka orlistatu (mg) | Wydalony tłuszcz(1) | n(2) | Wolny olej w próbkach stolca(3) |
| Wzorzec | 120 mg (Xenical®) | 41,8 + 11,5 | 18 | 9/18 |
| 1 | 60 mg | 64,5 + 3,0 | 5 | 1/5 |
| 2 | 60 mg | 72,0 ± 3,4 | 5 | 0/5 |
| 3 | 60 mg | 61,1 ± 10,0 | 4 | 0/4 |
| 4 | 30 mg | 39,9 ± 11,4 | 5 | 0/5 |
| 5 | 30 mg | 57,6 ± 27,8 | 5 | 0/5 |
| 6 | 60 mg | 53,7 ± 13,0 | 5 | 0/5 |
| 7 | 30 mg | 26,5 ± 9,9 | 5 | 0/5 |
(1) tłuszcz wydalony jako procent tłuszczu spożytego (2) liczba ochotników biorących udział w doświadczeniu (3) liczba próbek stolca zawierających wolny olej/liczba ochotników
Claims (24)
- Zastrzeżenia patentowe1. Środek farmaceutyczny zawierający inhibitor lipaz, środek powierzchniowo czynny i dyspergator, znamienny tym, że zawiera co najmniej jeden inhibitor lipaz, co najmniej jeden środek powierzchniowo czynny wybrany z grupy obejmującej ester bursztynianu witaminy E z glikolem polietylenowym 1000 (TPGS), stearyniany polioksyetylenowe, etery alkilowe polioksyetylenu, poli(oksyetylenowane) oleje rycynowe, poliglikolizowane glicerydy i lecytyny, oraz ich mieszaniny, i co najmniej jeden dyspergator.
- 2. Środek farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że środek powierzchniowo czynny jest wybrany z grupy obejmującej ester bursztynianu witaminy E z glikolem polietylenowym 1000 (TPGS), poli(etoksylowany) olej rycynowy i stearynian poli(glikolu etylenowego 40).PL 199 870 B1
- 3. Środek farmaceutyczny według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że środek powierzchniowo czynny jest obecny w ilości co najmniej 0,1% całkowitej masy środka.
- 4. Środek farmaceutyczny według zastrz. 3, znamienny tym, że środek powierzchniowo czynny jest obecny w ilości 0,1 - 90% całkowitej masy środka.
- 5. Środek farmaceutyczny według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, że zawiera dyspergator rozpuszczalny w wodzie.
- 6. Środek farmaceutyczny według zastrz. 5, znamienny tym, że dyspergator jest wybrany z grupy obejmującej cukry, alkohole cukrowe, alkohole, środki musujące, środki rozsadzające i ich mieszaniny.
- 7. Ś rodek farmaceutyczny wedł ug zastrz. 6, znamienny tym, ż e dyspergator jest wybrany z grupy obejmującej glukozę, sorbitol, mannitol, maltodekstrynę, laktozę, sacharozę, poliglikol etylenowy, glicerynę, triacetynę, glikofurol, środki musujące i ich mieszaniny.
- 8. Środek farmaceutyczny wedł ug zastrz. 6 albo 7, znamienny tym, ż e dyspergator jest wybrany z grupy obejmującej sorbitol, mannitol, maltodekstrynę, laktozę, sacharozę, poliglikol etylenowy, glicerynę, triacetynę, glikofurol i ich mieszaniny.
- 9. Środek farmaceutyczny według zastrz. 1 - 8, znamienny tym, ż e zawiera co najmniej jeden dyspergator będący związkiem rozpuszczalnym w lipidach, który jest ciekły w temperaturze ciała.
- 10. Środek farmaceutyczny według zastrz. 9, znamienny tym, że rozpuszczalny w lipidach związek jest wybrany z grupy obejmującej triglicerydy, diglicerydy, monoglicerydy, mieszaniny di-, mono- i triglicerydów, witaminę E, octan tokoferolu, terpeny, skwalen i ich mieszaniny.
- 11. Środek farmaceutyczny według zastrz. 10, znamienny tym, że rozpuszczalny w lipidach związek jest wybrany z grupy obejmującej triglicerydy, diglicerydy, monoglicerydy, mieszaniny di/mono/triglicerydów, witaminę E, octan tokoferolu i ich mieszaniny.
- 12. Środek farmaceutyczny według zastrz. 11, znamienny tym, że rozpuszczalny w lipidach związek stanowi średniołańcuchowy trigliceryd lub mieszanina średniołańcuchowych triglicerydów.
- 13. Środek farmaceutyczny według zastrz. 1 - 12, znamienny tym, że dyspergator jest obecny w iloś ci co najmniej 5% cał kowitej masy ś rodka.
- 14. Środek farmaceutyczny według zastrz. 13, znamienny tym, że dyspergator jest obecny w iloś ci w zakresie 5 - 70% cał kowitej masy ś rodka.
- 15. Środek farmaceutyczny według zastrz. 1 - 14, znamienny tym, że rozpuszczalny w lipidach dyspergator jest obecny w ilości w zakresie 20 - 90% całkowitej masy środka.
- 16. Środek farmaceutyczny według zastrz. 1 - 15, znamienny tym, że zawiera ponadto dodatkowy kosurfaktant.
- 17. Środek farmaceutyczny według zastrz. 1 - 16, znamienny tym, że jako inhibitor lipaz zawiera inhibitor lipaz żołądkowo-jelitowych i trzustkowych.
- 18. Środek farmaceutyczny według zastrz. 17, znamienny tym, że inhibitor lipaz żołądkowo-jelitowych stanowi orlistat.
- 19. Środek farmaceutyczny według zastrz. 1 - 18, znamienny tym, że inhibitor lipaz jest obecny w ilości w zakresie 1 - 50% całkowitej masy środka.
- 20. Środek farmaceutyczny według zastrz. 19, znamienny tym, że inhibitor lipaz jest obecny w iloś ci w zakresie 5 - 30% cał kowitej masy ś rodka.
- 21. Środek farmaceutyczny według zastrz. 1 - 20, znamienny tym, że zawiera ponadto farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki wybrane z grupy obejmującej węglowodany, przeciwutleniacze, współrozpuszczalniki, a także środki zagęszczające, środki konserwujące i środki poślizgowe.
- 22. Środek farmaceutyczny według zastrz. 1 - 21, znamienny tym, że zawieraa) inhibitor lipaz w ilości 1 - 50% całkowitej masy środkab) co najmniej jeden dyspergator w ilości 5 - 70% całkowitej masy środkac) co najmniej jeden środek powierzchniowo czynny w ilości 0,1 - 90% całkowitej masy środka, i ewentualnied) jedną lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek.
- 23. Sposób wytwarzania środka farmaceutycznego zdefiniowanego w zastrz. 1 - 22, znamienny tym, że miesza się co najmniej jeden inhibitor lipaz z co najmniej jednym środkiem powierzchniowo czynnym i co najmniej jednym dyspergatorem.
- 24. Zastosowanie środka zdefiniowanego w zastrz. 1 - 22, do wytwarzania leku do leczenia i profilaktyki otył o ś ci.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99118180 | 1999-09-13 | ||
| PCT/EP2000/008858 WO2001019340A1 (en) | 1999-09-13 | 2000-09-11 | Dispersion formulations containing lipase inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL356174A1 PL356174A1 (pl) | 2004-06-14 |
| PL199870B1 true PL199870B1 (pl) | 2008-11-28 |
Family
ID=8238990
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL356174A PL199870B1 (pl) | 1999-09-13 | 2000-09-11 | Środek farmaceutyczny zawierający inhibitor lipaz, sposób jego wytwarzania i jego zastosowanie |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20030181512A1 (pl) |
| EP (1) | EP1216025B1 (pl) |
| JP (1) | JP4217016B2 (pl) |
| KR (1) | KR100572434B1 (pl) |
| CN (1) | CN1197551C (pl) |
| AR (1) | AR025587A1 (pl) |
| AT (1) | ATE333866T1 (pl) |
| AU (1) | AU769415B2 (pl) |
| BR (2) | BR0013939A (pl) |
| CA (1) | CA2383916C (pl) |
| CO (1) | CO5180587A1 (pl) |
| CY (1) | CY1106180T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ301901B6 (pl) |
| DE (1) | DE60029602T2 (pl) |
| DK (1) | DK1216025T3 (pl) |
| EG (1) | EG24117A (pl) |
| ES (1) | ES2267563T3 (pl) |
| HK (1) | HK1049966A1 (pl) |
| HR (1) | HRP20020205B1 (pl) |
| HU (1) | HU228858B1 (pl) |
| IL (1) | IL148494A0 (pl) |
| JO (1) | JO2386B1 (pl) |
| MA (1) | MA26818A1 (pl) |
| ME (1) | MEP90808A (pl) |
| MX (1) | MXPA02002034A (pl) |
| MY (1) | MY130200A (pl) |
| NO (1) | NO331906B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ517545A (pl) |
| PE (1) | PE20010595A1 (pl) |
| PL (1) | PL199870B1 (pl) |
| PT (1) | PT1216025E (pl) |
| RS (1) | RS50422B (pl) |
| RU (1) | RU2239428C2 (pl) |
| SI (1) | SI1216025T1 (pl) |
| TR (1) | TR200200606T2 (pl) |
| TW (1) | TWI243060B (pl) |
| UY (1) | UY26338A1 (pl) |
| WO (1) | WO2001019340A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200201518B (pl) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI1307264T1 (en) | 2000-07-28 | 2005-02-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New pharmaceutical composition |
| US20030027786A1 (en) * | 2001-06-06 | 2003-02-06 | Karsten Maeder | Lipase inhibiting composition |
| US6730319B2 (en) * | 2001-06-06 | 2004-05-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pharmaceutical compositions having depressed melting points |
| US8372430B2 (en) * | 2002-12-17 | 2013-02-12 | The Procter & Gamble Company | Compositions, methods, and kits useful for the alleviation of gastrointestinal effects |
| FI20045076A (fi) * | 2004-03-15 | 2005-09-16 | Bioferme Oy | Funktionaalinen elintarvike |
| AU2006236564B2 (en) * | 2005-04-15 | 2011-02-17 | Tolmar, Inc. | Pharmaceutical delivery systems for hydrophobic drugs and compositions comprising same |
| KR100910000B1 (ko) * | 2005-05-13 | 2009-07-29 | 씨제이제일제당 (주) | 리파아제 저해제 함유 약학 조성물 |
| PL1897558T3 (pl) * | 2005-06-09 | 2014-01-31 | Norgine Bv | Stały preparat 2-heksadecyloksy-6-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-onu |
| KR100669497B1 (ko) * | 2005-08-17 | 2007-01-16 | 보람제약주식회사 | 안정성과 용출률이 뛰어난 약리학적 조성물 및 그 제조방법 |
| WO2007033522A1 (fr) * | 2005-09-21 | 2007-03-29 | Shenzhen Tys R & D Co., Ltd. | Formulation de gélule contenant de la moxifloxacine et son procédé de préparation |
| KR101252635B1 (ko) * | 2006-04-20 | 2013-04-10 | (주)아모레퍼시픽 | 리파아제 저해제 및 친유성 오일흡수제를 포함하는 약학조성물 및 이로부터 제조된 경구 투여용 제제 |
| TR200607613A2 (tr) * | 2006-12-29 | 2008-07-21 | NOBEL İLAÇ SAN.ve TiC.A.Ş. | Lipaz inhibitörü içeren farmasötik formülasyonlar |
| EP1970051A1 (en) * | 2007-03-14 | 2008-09-17 | Merz Pharma GmbH & Co.KGaA | Use of an aqueous micro-emulsion for the preparation of a formulation for the treatment of adipose diseases |
| KR101439470B1 (ko) * | 2007-05-22 | 2014-09-16 | 한미사이언스 주식회사 | 오를리스타트 및 대변 연화제를 포함하는 비만의 예방 또는치료용 조성물 |
| PL2036575T3 (pl) * | 2007-09-12 | 2011-02-28 | Mader S R L | Kompozycje farmaceutyczne do stosowania doustnie w leczeniu pacjentów dotkniętych otyłością |
| EP2044930A1 (en) * | 2007-10-01 | 2009-04-08 | Nestec S.A. | Composition for controlling lipase catalyzed reactions |
| PL216542B1 (pl) | 2008-03-20 | 2014-04-30 | Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna | Sposób wytwarzania stabilnej kompozycji orlistatu w postaci kapsułkowanego proszku |
| WO2010042499A1 (en) * | 2008-10-06 | 2010-04-15 | Banner Pharmacaps, Inc. | Stable solutions of orlistat for pharmaceutical dosage forms |
| KR20100075260A (ko) * | 2008-12-24 | 2010-07-02 | 주식회사종근당 | 리파아제 저해제의 부작용 개선을 위한 신규한 약제학적 조성물 |
| BRPI0901602B8 (pt) | 2009-04-03 | 2021-05-25 | Ems S/A | formulação farmacêuticas |
| ITRM20120331A1 (it) | 2012-07-12 | 2014-01-13 | Guidotti & C Spa Labor | Composizioni pediatriche orali liquide contenenti nepadutant. |
| WO2016166767A1 (en) * | 2015-04-14 | 2016-10-20 | Zim Laboratories Limited | Pharmaceutical formulation comprising low melting, highly lipophilic drugs |
| CN106310287B (zh) * | 2015-06-25 | 2019-03-19 | 山东省药学科学院 | 新利司他药用组合物及其制备方法 |
| MY196635A (en) * | 2018-06-22 | 2023-04-25 | Sime Darby Plantation Intellectual Property Sdn Bhd | Method For Reducing Formation of Free Fatty Acids in Plants |
| CN115105476B (zh) * | 2021-03-23 | 2023-11-14 | 山东新时代药业有限公司 | 一种奥利司他冻干口服制剂及其制备工艺 |
| CN114983938A (zh) * | 2022-05-19 | 2022-09-02 | 广东嘉博制药有限公司 | 一种奥利司他口服复合乳液及其制备方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1247547A (en) | 1983-06-22 | 1988-12-28 | Paul Hadvary | Leucine derivatives |
| DE3887179T2 (de) * | 1987-03-02 | 1994-06-16 | Brocades Pharma Bv | Pharmazeutische Zusammensetzung, pharmazeutisches Granulat und Verfahren zu ihrer Herstellung. |
| TW381025B (en) | 1993-08-05 | 2000-02-01 | Hoffmann La Roche | Pharmaceutical composition containing a glucosidase inhibitor and a lipase inhibitor |
| IT1282673B1 (it) | 1996-02-23 | 1998-03-31 | Ist Naz Stud Cura Dei Tumori | Derivati della camptotecina e loro uso come agenti antitumorali |
| EP1017366A4 (en) | 1996-09-01 | 2006-03-22 | Pharmos Corp | SOLID COPARCIPITATES FOR IMPROVED BIOVERABILITY OF LIPOPHILIC SUBSTANCES |
| US5891469A (en) * | 1997-04-02 | 1999-04-06 | Pharmos Corporation | Solid Coprecipitates for enhanced bioavailability of lipophilic substances |
| US6004996A (en) * | 1997-02-05 | 1999-12-21 | Hoffman-La Roche Inc. | Tetrahydrolipstatin containing compositions |
| DK1017408T3 (da) * | 1997-02-05 | 2005-08-01 | Hoffmann La Roche | Anvendelse af tetrahydrolipstatin i behandling af diabetes type II |
| US6267952B1 (en) | 1998-01-09 | 2001-07-31 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Lipase inhibiting polymers |
| DK1105122T3 (da) | 1998-08-14 | 2005-08-08 | Hoffmann La Roche | Pharmaceutical compositions containing lipase inhibitors |
| ES2217797T3 (es) | 1998-08-14 | 2004-11-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Vinileteres heterociclicos contra trastornos neurologicos. |
| US6368622B2 (en) * | 1999-01-29 | 2002-04-09 | Abbott Laboratories | Process for preparing solid formulations of lipid regulating agents with enhanced dissolution and absorption |
-
2000
- 2000-09-07 AR ARP000104679A patent/AR025587A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-09-11 TR TR2002/00606T patent/TR200200606T2/xx unknown
- 2000-09-11 EP EP00960643A patent/EP1216025B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-11 IL IL14849400A patent/IL148494A0/xx active IP Right Grant
- 2000-09-11 WO PCT/EP2000/008858 patent/WO2001019340A1/en active IP Right Grant
- 2000-09-11 CA CA002383916A patent/CA2383916C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-11 PL PL356174A patent/PL199870B1/pl unknown
- 2000-09-11 CN CNB008126801A patent/CN1197551C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-11 ES ES00960643T patent/ES2267563T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-11 PT PT00960643T patent/PT1216025E/pt unknown
- 2000-09-11 DE DE60029602T patent/DE60029602T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-11 BR BR0013939-4A patent/BR0013939A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-09-11 CZ CZ20021276A patent/CZ301901B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-09-11 RS YUP-172/02A patent/RS50422B/sr unknown
- 2000-09-11 BR BRPI0013939-4A patent/BRPI0013939B1/pt unknown
- 2000-09-11 MX MXPA02002034A patent/MXPA02002034A/es active IP Right Grant
- 2000-09-11 AU AU72863/00A patent/AU769415B2/en not_active Expired
- 2000-09-11 SI SI200030888T patent/SI1216025T1/sl unknown
- 2000-09-11 JP JP2001522975A patent/JP4217016B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-11 NZ NZ517545A patent/NZ517545A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-09-11 DK DK00960643T patent/DK1216025T3/da active
- 2000-09-11 ME MEP-908/08A patent/MEP90808A/xx unknown
- 2000-09-11 HU HU0202737A patent/HU228858B1/hu unknown
- 2000-09-11 AT AT00960643T patent/ATE333866T1/de active
- 2000-09-11 KR KR1020027003269A patent/KR100572434B1/ko active IP Right Grant
- 2000-09-11 RU RU2002107428/15A patent/RU2239428C2/ru active
- 2000-09-12 EG EG20001159A patent/EG24117A/xx active
- 2000-09-12 UY UY26338A patent/UY26338A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-09-12 JO JO2000157A patent/JO2386B1/en active
- 2000-09-12 CO CO00068859A patent/CO5180587A1/es active IP Right Grant
- 2000-09-13 MY MYPI20004253A patent/MY130200A/en unknown
- 2000-09-13 PE PE2000000949A patent/PE20010595A1/es not_active IP Right Cessation
- 2000-10-19 TW TW089121968A patent/TWI243060B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-02-22 ZA ZA200201518A patent/ZA200201518B/xx unknown
- 2002-03-07 HR HR20020205A patent/HRP20020205B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-03-11 MA MA26545A patent/MA26818A1/fr unknown
- 2002-03-12 NO NO20021204A patent/NO331906B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-03-25 HK HK03102148A patent/HK1049966A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-04-21 US US10/419,346 patent/US20030181512A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-03-05 US US10/794,123 patent/US8012494B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-09-29 CY CY20061101416T patent/CY1106180T1/el unknown
-
2011
- 2011-07-19 US US13/185,558 patent/US20110275706A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL199870B1 (pl) | Środek farmaceutyczny zawierający inhibitor lipaz, sposób jego wytwarzania i jego zastosowanie | |
| RU2248218C2 (ru) | Твердые липидные композиции | |
| KR100880859B1 (ko) | 자발분산성 ｎ-벤조일-스타우로스포린 조성물 | |
| US20130079391A1 (en) | Lipase inhibiting composition | |
| CZ20014214A3 (cs) | Cyklosporinové prostředky v podstatě prosté oleje | |
| AU2002257817A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a lipase inhibitor and a sucrose fatty acid ester | |
| KR101928589B1 (ko) | 알리스포리비르를 포함하는 제약 조성물 | |
| KR101439470B1 (ko) | 오를리스타트 및 대변 연화제를 포함하는 비만의 예방 또는치료용 조성물 |