CZ301901B6 - Farmaceutická kompozice obsahující inhibitor lipázy, zpusob její prípravy a použití - Google Patents
Farmaceutická kompozice obsahující inhibitor lipázy, zpusob její prípravy a použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301901B6 CZ301901B6 CZ20021276A CZ20021276A CZ301901B6 CZ 301901 B6 CZ301901 B6 CZ 301901B6 CZ 20021276 A CZ20021276 A CZ 20021276A CZ 20021276 A CZ20021276 A CZ 20021276A CZ 301901 B6 CZ301901 B6 CZ 301901B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- total weight
- mixtures
- lipase inhibitor
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 38
- 229940086609 Lipase inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 32
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 81
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims abstract description 29
- -1 poly(oxyethylene) stearates Polymers 0.000 claims abstract description 22
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 22
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims abstract description 10
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims abstract description 10
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims abstract description 9
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 7
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 4
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical group CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 claims description 35
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 claims description 31
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 15
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 12
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 12
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 8
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 8
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 5
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 claims description 5
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 claims description 5
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 5
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 5
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 4
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 claims description 4
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 claims description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 4
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims description 4
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 4
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims description 4
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 claims description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 3
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 2
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 claims description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004064 cosurfactant Substances 0.000 claims 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 29
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 14
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 229940127470 Lipase Inhibitors Drugs 0.000 description 7
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 7
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 6
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 6
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 4
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 4
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 4
- SIKWOTFNWURSAY-UHFFFAOYSA-N Lipstatin Natural products CCCCCCC1C(CC(CC=CCC=CCCCCC)C(=O)OC(CC(C)C)NC=O)OC1=O SIKWOTFNWURSAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 4
- OQMAKWGYQLJJIA-CUOOPAIESA-N lipstatin Chemical compound CCCCCC[C@H]1[C@H](C[C@H](C\C=C/C\C=C/CCCCC)OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)OC1=O OQMAKWGYQLJJIA-CUOOPAIESA-N 0.000 description 4
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 4
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100031416 Gastric triacylglycerol lipase Human genes 0.000 description 3
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 3
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 108010091264 gastric triacylglycerol lipase Proteins 0.000 description 3
- 229940040461 lipase Drugs 0.000 description 3
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 3
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 2
- LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N captan Chemical compound C1C=CCC2C(=O)N(SC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)C21 LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 2
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N rac-1-monolauroylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229940002552 xenical Drugs 0.000 description 2
- OQQOAWVKVDAJOI-UHFFFAOYSA-N (2-dodecanoyloxy-3-hydroxypropyl) dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCC OQQOAWVKVDAJOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLMXUUQMSMKFMH-UZRURVBFSA-N 2-hydroxyethyl (z,12r)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCCO XLMXUUQMSMKFMH-UZRURVBFSA-N 0.000 description 1
- 102000013392 Carboxylesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010051152 Carboxylesterase Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-UHFFFAOYSA-N N-formyl-L-leucylester Natural products CCCCCCCCCCCC(OC(=O)C(CC(C)C)NC=O)CC1OC(=O)C1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 1
- 229920002701 Polyoxyl 40 Stearate Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000008344 egg yolk phospholipid Substances 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 1
- 235000012020 french fries Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 229940074049 glyceryl dilaurate Drugs 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940068939 glyceryl monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 238000000892 gravimetry Methods 0.000 description 1
- 235000015220 hamburgers Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229940119519 peg-32 stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N trilaurin Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002888 zwitterionic surfactant Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/485—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0007—Effervescent
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Farmaceutická kompozice, která obsahuje alespon jeden inhibitor lipázy, alespon jeden surfaktant vybraný ze skupiny, kterou tvorí vitamín E(polyethylenglykol 1000)sukcinát (TPGS), poly(oxyethylen)stearáty, poly(oxyethylen)alkylethery, poly(oxyethylen)ricinové oleje, poly(glykolyzované)glyceridy a lecitiny a jejich smesi a alespon jedno dispergacní cinidlo. Tato kompozice se pripravuje smícháním jednotlivých složek a používá se pro výrobu léciv pro prevenci nebo lécení obezity.
Description
Farmaceutická kompozice obsahující inhibitor lipázy, způsob její přípravy a použiti
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutické kompozice obsahující alespoň jeden inhibitor lipázy, způsobu její přípravy a použití pro výrobu léčiv.
io Dosavadní stav techniky
Příklady inhibitorů lipázy jsou lipstatin a orlistat. Druhý uvedený je také znám jak tetrahydrolipstatin nebo THL a pochází z přírodního produktu vylučovaného Streptoimyces toxytricini. Bylo zjištěno, že tato skupina sloučenin projevuje in vitro stejně jako in vivo aktivitu proti různých li pózách, jako je například lingvální li póza, pankreatická lipáza, gastrická lipáza, a karboxylesterlipáza. Je popisováno jejich použití pro kontrolu nebo prevenci obezity a hyperlipidémie, například v patentu Spojených Států 4 598 089.
Orlistat je současně po dáván v dávkách 120 mg na jídlo a dávkování je nezávislé na tělesné hmotnosti humánního pacienta. Orlistat působí lokálně v gastrointestinálním (GI) traktu a brání lipáze štěpit triglyceridy a následně inhibuje vytváření absorbovatelných lipidových degradačních produktů. Z tohoto důvodu není vyžadována systémová dostupnost inhibitorů lipázy a spíše je výhodné lokální umístění v gastrointestinálním traktu.
Současně podávané přípravky inhibitorů lipázy inhibují kolem 30 % absorpce tuku po konzumaci smíšených jídel, zvýšení koncentrace inhibitorů lipázy ve farmaceutickém přípravku nezvýší jeho klinickou účinnost, přičemž se zvyšuje intenzita lokálních vedlejších účinků.
Únik oleje řití (olejové špinění) je nežádoucí účinek, kteiý je občas pozorován u pacientů léče30 ných inhibitory lipázy. Tento jev odráží fyzikální separaci určitého tekutého neabsorbovaného tuku z potravy z jednoho celku pevných látek ve spodní Části tlustého střeva.
Problém, který je řešen předkládaným vynálezem, je proto poskytnout takové přípravky inhibitoru lipázy, které jsou schopné zlepšit klinickou účinnost a/nebo schopnost inhibitoru samotného, a/nebo minimalizovat nebo potlačovat výše uvedené nevýhody.
Problém je podle předkládaného vynálezu řešen farmaceutickým přípravkem obsahujícím alespoň jeden inhibitor lipáz, alespoň jeden surfaktant a alespoň jedno dispergační Činidlo.
„Dispergační činidla“ nebo zkrácené „dispergovadla“ jsou látky, které usnadňují počáteční rozklad přípravku a podporují další jemnou distribuci v prostředí.
„Surfaktant (povrchově aktivní činidlo) je látka, jako je například saponát, která po přidání ke kapalině redukuje povrchové napětí mezi lipofilni a hydrofílní fází. Povrchově aktivní molekula musí být částečně hydrofílní (rozpustná ve vodě) a částečně lipofilni (rozpustná v lipidech nebo olejích). Koncentruje se na rozhraní mezi vodou a olejem nebo lipidy, a působí jako emulgátor nebo pěnicí činidlo. Výhodné surfaktanty jsou aniontové, neiontový a zwitteriontové surfaktanty.
Termín „inhibitor lipázy“ a „inhibitor lipáz“ se týkají sloučenin, které jsou schopné inhibovat účinek lipáz, například gastrické a pankreatické lipázy. Například orlistat a lipstatin, jak bylo popsáno v patentu Spojených států 4 598 089, jsou silné inhibitory lipáz. Lipstatin je přírodní produkt mikrobiálního původu a orlistat je výsledkem hydrogenace lipstatinu. Další inhibitory lipázy zahrnují skupinu sloučenin obecně nazývanou pankliciny, analogy orlistatu. Termín „inhibitor lipázy“ se také týká inhibitorů lipázy vázaných k polymeru, například popisované v meziná55 rodní patentové přihlášce WO99/34 786 (Geltex Pharmaceuticals lne.). Tyto polymery jsou
- 1 CZ 301901 B6 charakterizovány substitucí jednou nebo více skupinami, které inhibují lipázy. Termín „inhibitor lipázy“ také zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin. Termín „inhibitor lipázy“ se výhodně týká orlistatu.
Orlistat je známá sloučenina použitelná pro kontrolu nebo prevenci obezity a hyperlipidémie. Viz patent Spojených Států 4 598 089, vydaný 1. července, 1986, který také popisuje způsoby výroby orlistatu a patent Spojených Států 6 004 996, který popisuje příslušné farmaceutické přípravky. Další vhodné farmaceutické přípravky jsou popisovány například v mezinárodních patentových přihláškách WO 00/09 122 a WO 00/09 123. Další způsoby výroby orlistatu byly popsány io v evropských patentových přihláškách 185 359, 189 577, 443 449, a 524 495.
Orlistat je výhodně perorálně podáván v dávce od 60 do 720 mg na den v rozdělených dávkách dvakrát až třikrát denně. Výhodně je pacientovi podáváno od 180 do 360 mg, nejvýhodněji 360 mg na den inhibitoru lipázy, výhodně v rozdělených dávkách dvakrát nebo obzvláště třikrát za den. Pacient je výhodně obézní osoba nebo osoba s nadváhou, tj. osoba s indexem tělesné hmotnosti 25 nebo vyšším. Obecně je výhodné, že inhibitor lipázy je podáván během příjmu potravy obsahující tuk. Všeobecně, pro podávání inhibitoru lipázy, jak byl definován výše, je výhodné, že léčba je podávána osobě, která má rodinnou anamnézu výrazně obezity a dosáhla index tělesné hmotnosti 25 nebo vyšší.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice (či farmaceutický přípravek apod.), jehož pod25 stata spočívá v tom, že obsahuje alespoň jeden inhibitor lipázy, alespoň jeden surfaktant vybraný ze skupiny, kterou tvoří vitamín E(polyethylenglykol 1000) sukcinát (TPGS), poly(oxyethylen)stearáty, poly(oxyethylen)alkylethery, poly(oxyethylen)ricinové oleje, poly(glykolyzované)glyceridy a lecitiny a jejich směsi a alespoň jedno dispergační činidlo.
Překvapivě bylo zjištěno, že podávání inhibitoru lipázy v přípravku obsahujícím nejméně jeden surfaktant a alespoň jedno dispergační Činidlo zřetelně zlepší účinnost a/nebo schopnost inhibitoru lipázy samotného. Kromě toho je redukována variabilita mezi pacienty v účinnosti a/nebo schopnosti, stejně jako frekvence a intenzita vedlejších účinků.
Bylo zjištěno, že farmaceutické přípravky podle předkládaného vynálezu projevují velmi výhodné účinky při aplikací perorálně během konzumace jídel u lidí. Překvapivě byla pozorována zvýšená účinnost a schopnost ve srovnání s už známými přípravky. Kromě toho přípravky podle předkládaného vynálezu vyvolávají méně nepříjemných vedlejších účinků v jednoduchém potravinovém testu (viz příklad 1) než již známé přípravky, navzdory většímu množství tuku, který zůstane neabsorbován. Během jednoduchých potravinových studií s humánními pacienty bylo pozorováno, že stolice získaná po příjmu přípravků podle předkládaného vynálezu vykazuje menší separaci oleje od podstatné masy stolice ve srovnání s obvyklými přípravky. To bylo neočekávané, neboť v sebrané stolici bylo přítomno stejné nebo větší množství tuku.
Podle předkládaného vynálezu je inhibitor lipázy, výhodně inhibitor gastrointestinální a pankreatické lipázy, nejvýhodněji orlistat, přítomný v množství kolísajícím od 1 do 50 %, výhodně 5 až 30 % celkové hmotnosti přípravku.
Přítomnost alespoň jednoho surfaktantu je nezbytná pro získání optimální distribuce částic v žaludku. Ve výhodném provedení předkládaného vynálezu je surfaktant vybrán ze skupiny, kterou tvoří vitamín E (polyethylenglykol 1000)sukcinát (TPGS), poly(ethoxylovaný)ricinový olej a polyethylenglykol 40)stearát.
-2 CZ 301901 B6
Termín „polyoxyethylen stearáty“ se týká esterů polyoxyethylenglykolu se stearovou kyselinou, např. PEG 22 stearát, PEG 32 stearát, a PEG 40 stearát. Tyto sloučeniny jsou v obou známy a jsou komerčně dostupné, např. skupina sloučenin označovaných Myrj.
Termín „poly(oxyethylen)alkylethery“ se týká etherů složených z polyoxyethylenu a al kýlových skupin, např. POE(7) alkylether obsahující 12 až 14 atomů uhlíku, POE (9) alkylether obsahující 12 až 14 atomů uhlíku, POE(3) alkylether obsahující 12 až 14 atomů uhlíku a POE(9) alkylether obsahující 12 až 14 atomů uhlíku, např. sloučeniny skupiny Brij.
„Polyglykolyžované glyceridy“ jsou surfaktanty vyrobené a) saponifikací olejů a b) opětovnou esterifikaci mastných kyselin s polyethylenglykolem (PEG) např. skupina sloučenin Gelucire, nebojsou to směsi glyceridů s poly(oxyethylen)estery mastných kyselin.
Termín „póly(oxyethylen)ricinové oleje“ se týká ricinového oleje, který reagoval s polyethylenglykolem, např. polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor EL), PEG-30 ricinový olej, PEG-40 ricinový olej, PEG-25 hydrogenovaný ricinový olej, a PEG-40 hydrogenovaný ricinový olej (Cremophor RH).
Termín „lecitin“ se týká přírodní nebo syntetického lecitinu. Lecitin má následující strukturu:
kde R'-COOH a R2-COOH jsou mastné kyseliny Rl-COOH a R2-COOH, jak již bylo definováno výše (viz definici solí mastných kyselin).
Lecitiny mohu být vybrány ze skupiny, kterou tvoří přírodní lecitin, syntetický lecitin, sojový lecitin, vaječný lecitin, syntetický dipalmitinlecitin, částečně nebo úplně hydrogenovaný lecitin ajejich směsi.
Výše uvedené sloučeniny jsou v oboru známy a jsou komerčně dostupné.
Termín „farmaceuticky přijatelný“, jak se v tomto textu používá, znamená, např. excipienty jsou přijatelné z hlediska toxicity.
Výhodné surfaktanty mohou být vybrány ze skupiny, kterou tvoří vitamín Epoly(ethylenglykol)1000 sukcinát, např. TPGS, Eastman Chemicals, poly(ethoxylovaný ricinový olej, např. Cremophor El, BASF, a polyethylenglykol 40 stearát, Myrj 52, Serva, Crodet S40, Croda.
Surfaktanty jsou obvykle přítomné v množství alespoň 0,1 % celkové hmotnosti přípravku, výhodně v množství 0,1 až 90 %, výhodněji v množství 1 až 20 %.
Přítomnost alespoň jednoho dispergačního činidla je důležitá pro akceleraci počáteční disperze látek ve fyziologickém prostředí, kde musí působit inhibitor lipázy. Dispergační činidla mohou být vybrána ze skupiny, kterou tvoří voda a sloučeniny rozpustné v lipidech. Jsou obvykle přítomny v množství alespoň 5 % celkové hmotnosti přípravku, výhodně v množství kolísajícím mezi 5 a 70 % celkové hmotnosti přípravku.
-3 CZ 301901 B6
Jedno provedení předkládaného vynálezu se týká ve vodě rozpustných díspergačních Činidel. Vhodná ve vodě rozpustná dispergační činidla mohou být nalezena ve skupině, kterou tvoří sacharidy, cukerné alkoholy, alkoholy, effervescentní činidla, rozvolňovadla a jejich směsi. Výhodnější dispergační činidla mohou být vybrána ze skupiny, kterou tvoří glukóza, sorbitol, mannitol, maltodextrin, laktóza, sacharóza, polyethylenglykol, glycerol, triacetin, glykofurol, effervescentní činidla, např, směsi NaHCO3/kyselina, např. NaHCO3/cítronová kyselina, a jejich směsi. Nej výhodnější ve vodě rozpustná dispergační činidla jsou sorbitol, mannitol, maltodextrin, laktóza, sacharóza, polyethylenglykol, např. polyethylenglykol 100 až 10000, výhodněji polyethylenglykol 400 až 6000, např. polyethylenglykol 400, glycerol, triacetin, glykofurol a jejich směsi. Gama scintigrafické studio ukázaly, že effervescentní směsi (NaHCO3/citronová kyselina) měly výrazné účinky na disperzi obsahu hydroxypropylmethylcelulózových (HPMC) tobolek v žaludku.
Některé přípravky podle vynálezu obsahující sloučeniny rozpustné v lipidech jako dispergační činidla jsou známa jako samo-emulgující se systémy pro aplikaci léků, SEDDS („Self-Emulsifying Drug Delivery Systems“). Konkrétní vlastností SEDDS je emulgace olejnatých součástí v podmínkách jemného třepání, což vede k vytvoření mikro- nebo submikroemulze. Popis přípravků SEDDS může být nalezen například v práci C.W. Pouton, Advanced Drug Delivery Reviews, 25, (1997), 47-58. Bylo pozorováno, po vzniku disperze ve vodném prostředí, že se SEDDS může rozdělit se na zřetelnou, micelámí fázi a lipidovou kapičkovou emulzi, přičemž jeli přítomen inhibitor lipázy, vyskytuje se v obou fázích.
V souladu stím dalším aspektem předkládaného vynálezu jsou farmaceutické přípravky, jak popsány výše, obsahující alespoň jedno dispergační činidlo, což je sloučenina rozpustná v lipidech a tekutá při tělesné teplotě.
Podle předkládaného vynálezu dispergační činidlo rozpustné v lipidech je výhodně aplikováno v množství kolísajícím mezi 20 a 90 % celkové hmotnosti přípravků a musí být tekuté při tělesné teplotě (tj. > 37 °C). Dispergační činidla mohou být vybrána ze skupiny, kterou tvoří triglyceridy, diglyceridy, monoglyceridy, směsi di/mono/triglyceridů, vitamín E, tokoferolacetát, terpeny, skvalen a jejich směsi, výhodněji sloučenina rozpustná v lipidech je vybrána ze skupiny, kterou tvoří triglyceridy, diglyceridy, monoglyceridy, směsi di/mono/triglyceridů, vitamín E, tokoferolacetát, a jejich směsi. Výhodné příklady jsou triglyceridy se středním řetězcem nebo směsi triglyceridů se středním řetězcem, např. frakcionovaný kokosový olej (Medium Chain Triglycerides, MCT, např. Miglyol 812, Hiils AG, Neobee M-5, Stapen, Captex 355, Abitec). Výhodně mohou přípravky podle předkládaného vynálezu dále zahrnovat další surfaktant (společný surfaktant).
Termín „glycerid“ se týká esteru glycerolu s mastnými kyselinami se 2 až 7 atomy uhlíku (krátké glyceridy, glyceridy s krátkým řetězcem) 8 až 12 atomy uhlíku (střední, glyceridy se středním řetězcem) a více než 12 atomy uhlíku (dlouhý, glyceridy s dlouhým řetězcem). Příklady jsou glyceryltrilaurát, glyceryltr i stearát, apod. Příklady diglyceridů jsou glyceryldilaurát, glyceryldistearát, apod. Příklady monoglyceridů jsou glycerylmonolaurát a glycerylmonostearát. Vynález také zahrnuje odpovídající směsi mono-, di- a triglyceridů.
Přípravky podle předkládaného vynálezu mohou být podávány s použitím obvyklých lékových forem, jako jsou například hydroxypropyl methyl celu lóžové (HPMC) tobolky, měkké želatinové tobolky, tvrdé želatinové tobolky, škrobové tobolky, tablety, žvýkací tablety a tobolky, sirupy, apod.
Vynález je použitelný s kterýmkoliv inhibitorem lipázy, aleje obzvláště použitelný pro inhibitory gastrické a pankreatické lipázy a obzvláště pro účinnou sloučeninu orlistat. Výhodný přípravek podle předkládaného vynálezu obsahuje
-4CZ 301901 B6
A) 1 až 50 % inhibitoru lipázy z celkové hmotnosti přípravku
B) 5 až 70 % alespoň jednoho dispergačního činidla z celkové hmotnosti přípravku
C) 0,1 až 90 % alespoň jednoho surfaktantu z celkové hmotnosti přípravku, a volitelně.
D) jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů.
Výhodně je inhibitor lipázy, např. orlistat, přítomný v množství 3 až 30 % a surfaktant v množství 1 až 20 %.
io Předkládaný vynález se také týká způsobu přípravy farmaceutických přípravků, jak popsány výše, tento postup obsahuje smíchání nejméně jednoho inhibitoru lipázy s alespoň jedním surfaktantem a alespoň jedním dispergaěním činidlem.
Další aspekt předkládaného vynálezu je poskytnout způsob pro řízení nebo prevenci obezity i s zahrnující krok podávání farmaceutického přípravku, jak byl popsán výše, pacientovi.
Vynález se také týká použití přípravku, jak byl definován výše, pro přípravu léku pro prevenci a léčbu obezity.
Vynález bude nyní detailně ilustrován následujícími příklady.
Účinnost přípravků orlistatu na vylučování tuku podle příkladů 1 až 7 a Xenicalu® jako referenčního přípravku jsou uvedeny v tabulce 1.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
150 mg MCT (triglyceridy se středním řetězcem, frakcionovaný kokosový olej, Miglyol 812, Híils AG, Neobee M-5 Stepán, Captex 355, Abitec) a 120 mg vitamín E polyethylenglykol 1000 sukcinátu (TPGS, Eastman Chemicals) bylo odváženo do skleněné nádoby a smícháno zahříváním a mícháním ve 45 °C. 30 mg orlistatu pak bylo rozpuštěno v takto získané čiré tekutině a mícháno až do homogenity. 200 mg jemně mletých šumivých tablet vitamínu C bylo přidáno za míchání a při ochlazení na teplotu místnosti (25 °C), kdy směs ztuhla.
Takto získaný přípravek byl plněn do hydroxypropylmethylcelu lóžových tobolek.
Tobolky obsahující 60 mg orlistatu ve výše uvedeném přípravku byly aplikovány humánním dobrovolníkům během testu s jedním jídlem. Pacienti konzumovali jídlo, které tvořilo 130 g masového hamburgeru, 10 g másla a 100 g hranolků (smažených v arašídovém oleji) a obsahovalo celkem přibližně 35 g tuku. Stolice byly sbírány ode dne-1 (den před použitím jídla) až do dne 5 po testovacím jídle. První a poslední stolice byly použity pro zhodnocení základního vylu45 Čování tuku. Stolice byly zmraženy a celkové lipidy byly extrahovány podle autorů Bligh a Dyer (Bligh, E.G., a Dyer, W.J., Can. J. Biochem. Physiol., 37, (1959), 911). Základní vylučování lipidů bylo odečteno, čímž se získalo množství tuku vyloučeného díky léčbě orlistatem. Vylučovaný tuk byl kvantifikován gravimetrií a vyjádřen jako procento obsahu tuku testovacího jídla.
Příklad 2
Přípravek obsahující 180 mg Cremophor EL (polyethoxylovaný ricinový olej, BASF), 60 mg MCT, 60 mg orlistatu a 200 mg jemně mletých šumivých tablet vitamínu C byl získán podle
-5CZ 301901 B6 přípravy popsané v příkladu 1. Hydroxypropyl methyl celu lóžové tobolky obsahující 60 mg orlistatu ve výše uvedeném přípravku byly aplikovány humánním dobrovolníkům způsobem popsaným v příkladu 1.
Příklad 3
Přípravek obsahující 450 mg Gelucire 44/14 (lauroylmakrogol-32 glyceridy, Gattefosse, Francie), 90 mg MCT, 60 mg orlistatu a 200 mg jemně mletých šumivých tablet vitamínu C byl io získán podle přípravy popsané v příkladu 1. Hydroxypropylmethylcelulózové tobolky obsahující mg orlistatu ve výše uvedeném přípravku byly aplikovány humánním dobrovolníkům způsobem popsaným v příkladu 1.
i5 Příklad 4
Byl připraven přípravek z příkladu 1, kromě toho, že místo šumivé směsí bylo použito jako dalšího excipientu 200 mg jemně mleté glukózy. Hydroxypropylmethylcelulózové tobolky obsahující 30 mg orlistatu ve výše uvedeném přípravku byly aplikovány humánním dobrovolníkům způso20 bem popsaným v příkladu 1.
Příklad 5
Kompozice obsahující 1700 mg TPGS a 300 mg orlistatu byla přidána do planetového mixéru, ve kterém byla kovová kádinka zahřáta na 60 °C. Po roztažení byla směs míchána a bylo přidáno 10 g pevného sorbitolu za nepřetržitého míchání při 150rpm. Míchání pokračovalo po dobu 30 minut, během kterých směs chladla na teplotu místnosti. Poté byla pevná směs prosívána přes síto o velikosti ok 2 mm. Hydroxypropylmethylcelulózové tobolky obsahující 30 mg orlistatu ve výše uvedeném přípravku byly aplikovány humánním dobrovolníkům způsobem popsaným v příkladu 1.
Příklad 6
210 mg polyethylenglykolu 400 (PEG 400, Clariant) bylo mícháno se 300 mg glycerolu. Bylo přidáno 3 mg polyethylenglykolu 40 stearátu (Myrj 52, Serva Německo, Crodet S40, Croda, Velká Británie). Směs byla zahřívána na 60 °C a pak byla ochlazena na teplotu místnosti za míchání. Pak bylo k takto získané suspenzi přidáno 60 mg orlistatu a mícháno až do homogenity.
Takto získaný přípravek byl plněn do hydroxypropylmethylcelulózových tobolek. Tobolky obsahující 60 mg orlistatu ve výše uvedeném přípravku byly aplikovány humánním dobrovolníkům způsobem popsaným v příkladu 1.
Příklad 7
340 mg glycerolu bylo mícháno s 30 mg poly(ethylenglykol)40 stearátu. Směs byla zahřívána na 60 °C a pak se míchání byla ochlazena na teplotu místnosti. K takto získanému roztoku pak bylo přidáno 30 mg orlistatu, 100 mg poly(ethylenglykolu) 400 (PEG 400) a 100 glukózy a mícháno až do homogenity. Hydroxypropylmethylcelulózové tobolky obsahující 30 mg orlistatu ve výše uvedeném přípravku byly aplikovány humánním dobrovolníkům způsobem popsaným v příkladu 1.
Jak je ukázáno v tabulce 1, účinnost a/nebo schopnost přípravků podle předkládaného vynálezu je mnohem vyšší než u dosud běžných formulací. Přípravek podle vynálezu obsahující jen polovinu
-6CZ 301901 B6 nebo dokonce jen čtvrtinu množství inhibitoru lipázy známého přípravku jsou mnohem účinnější a/nebo silnější. Pro dosažení stejného stupně inhibice lipázy je nyní možné silně snížit množství účinné sloučeniny v přípravku, a tak minimalizovat nežádoucí vedlejší účinky.
Tabulka 1 ukazuje také množství vzorků stolice obsahující volný olej pro každý z výše uvedených přípravků. Vzorky stolice získané po příjmu přípravků podle předkládaného vynálezu nevykazují žádnou nebo vykazující jen příležitostnou separaci oleje od hlavní masy stolice. Přípravky podle předkládaného vynálezu umožňují proto minimalizovat nebo kompletně potlačit únik oleje řití, což je jeden z nejvíce nežádoucích vedlejších účinků přípravků stavu techniky.
Tabulka 1
7n vivo výsledky
| Příklad | Dávka orlistatu (mg) | Vyloučený tukiir | Volný olej ve vzorcích stolice13* | |
| Refer. Sl. | 120 mg (Xenical*) | 41,8 ± 11,5 | 18 | 9/18 |
| 1 | 60 mg | 64,5 ± 3,0 | 5 | 1/5 |
| 2 | 60 mg | 72,0 ± 3,4 | 5 | 0/5 |
| 3 | 60 mg | 61,1 ± 10,0 | 4 | 0/5 |
| 4 | 30 mg | 39,9 ± 11,4 | 5 | 0/5 |
| 5 | 30 mg | 57,6 ± 27,8 | 5 | 0/5 |
| 6 | 60 mg | 53,7 ± 13,0 | 5 | 0/5 |
| 7 | 30 mg | 26,5 ± 9,9 | 5 | 0/5 |
(t) procento vyloučeného tuku jako procento příjmu tuku (2) počet dobrovolníků podrobených experimentům <3) počet vzorků stolice obsahujících volný olej / počet dobrovolníků
Claims (20)
1. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden inhibitor Itpázy, alespoň jeden surfaktant vybraný ze skupiny, kterou tvoří vitamín E(polyethylenglykol 1000)sukcinát (TPGS), poly(oxyethylen)stearáty, poly(oxyethylen)alkylethery, poly(oxyethylen)ricinové oleje, poly(glykolyzované)glyceridy a lecitiny a jejich směsi a alespoň jedno dispergační činidlo.
2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že surfaktant je vybrán ze skupiny, kterou tvoří vitamín E(polyethylenglykol 1000)sukcinát (TPGS), poly(cthoxylovaný)ricinový olej a poly(ethylenglykol 40)stearát.
3. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků ta 2, vyznačující se tím, že surfaktant je přítomný v množství alespoň 0,1 % celkové hmotnosti kompozice.
4. Farmaceutická kompozice podle nároku 3, vyznačující se tím, že surfaktant je přítomný v množství 0,1 až 90 % celkové hmotnosti kompozice.
5. Farmaceutická kompozice podle nároků laž4, vyznačující se tím, že obsahuje dispergační činidlo rozpustné ve vodě.
6. Farmaceutická kompozice podle nároku 5, vyznačující se tím, že dispergační činidlo je vybráno ze skupiny, kterou tvoří sacharidy, cukerné alkoholy, alkoholy, effervescentní činidla, rozvolňovadla ajejich směsi.
7. Farmaceutická kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že dispergační činidlo je vybráno ze skupiny, kterou tvoří glukóza, sorbitol, mannitol, maltodextrin, laktóza, sacharóza, polyethylenglykol, glycerol, triacetin, glykofurol, effervescentní činidla, ajejich směsi.
8. Farmaceutická kompozice podle nároku 6 nebo 7, vyznačující se tím, že dispergační Činidlo je vybráno ze skupiny, kterou tvoří sorbitol, mannitol, maltodextrin, laktóza, sacharóza, polyethylenglykol, glycerol, triacetin, glykofurol ajejich směsi.
9. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jedno dispergační činidlo, kterým je sloučenina rozpustná v lipidech, která je kapalná při tělesné teplotě.
10. Farmaceutická kompozice podle nároku 9, vyznačující se tím, že sloučenina rozpustná v lipidech je vybrána ze skupiny, kterou tvoří triglycridy, diglyceridy, monoglyceridy, směsí di-, mono- a triglyceridů, vitamín E, tokoferolacetát, terpeny, skvalen ajejich směsi.
11. Farmaceutická kompozice podle nároku 10, vyznačující se tím, že sloučenina rozpustná v lipidech je vybrána ze skupiny, kterou tvoří triglyceridy, diglyceridy, monoglyceridy, směsi di-, mono- a triglyceridů, vitamín E, tokoferolacetát, ajejich směsi.
12. Farmaceutická kompozice podle nároku 11, vyznačující se tím, že sloučeninou rozpustnou v lipidech je triglycerid se středním řetězcem nebo směs triglyceridů se středním řetězcem.
13. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12, vyznačující se tím, že dispergační činidlo je přítomno v množství alespoň 5 % celkové hmotnosti kompozice.
-8CZ 301901 B6
14. Farmaceutická kompozice podle nároku 13, vyznačující se tím, že dispergační činidlo je přítomno v množství mezi 5 a 70 % celkové hmotnosti kompozice.
5 15. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 9 až 13, vyznačující se tím, že dispergační činidlo rozpustné v lipidech je přítomno v množství mezi 20 a 90 % celkové hmotnosti kompozice.
16. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků lažl5, vyznačující se (0 tím, že dále obsahuje přídavný kosurfaktant.
17. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků lažló, vyznačující se tím, že inhibitorem lipázy je inhibitor gastrointestinální a pankreatické lipázy.
15 18. Farmaceutická kompozice podle nároku 17, vyznačující se tím, že inhibitorem gastrointestinální lipázy je orlistat.
19. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků I až 18, vyznačující se tím, že inhibitor lipázy je přítomný v množství od 1 do 50 % celkové hmotnosti kompozice.
20. Farmaceutická kompozice podle nároku 19, vyznačující se tím, že inhibitor lipázy je přítomný v množství od 5 do 30 % celkové hmotnosti kompozice.
21. Farmaceutická kompozice podle nároků laž20, vyznačující se tím, že dále
25 obsahuje farmaceuticky přijatelné excipienty vybrané ze skupiny, kterou tvoří sacharidy, antioxidanty, pomocná rozpouštědla, jakož i zahušťovadla, konzervační činidla, a lubrikanty.
22. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků laž21, vyznačující se tím, že obsahuje
a) 1 až 50 % z celkové hmotnosti kompozice inhibitoru lipázy,
b) 5 až 70 % z celkové hmotnosti kompozice alespoň jednoho dispergačního činidla,
c) 0,1 až 90 % z celkové hmotnosti kompozice alespoň jednoho surfaktantu, a popřípadě
d) jeden nebo více farmaceuticky přijatelných exciptentů.
23. Způsob přípravy farmaceutické kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22, vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání alespoň jednoho inhibitoru lipázy s alespoň jedním surfaktantem a alespoň jedním dispergačním činidlem.
40 24. Použití kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22 pro výrobu léčiva pro prevenci a léčení obezity.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99118180 | 1999-09-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021276A3 CZ20021276A3 (cs) | 2003-04-16 |
| CZ301901B6 true CZ301901B6 (cs) | 2010-07-28 |
Family
ID=8238990
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021276A CZ301901B6 (cs) | 1999-09-13 | 2000-09-11 | Farmaceutická kompozice obsahující inhibitor lipázy, zpusob její prípravy a použití |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20030181512A1 (cs) |
| EP (1) | EP1216025B1 (cs) |
| JP (1) | JP4217016B2 (cs) |
| KR (1) | KR100572434B1 (cs) |
| CN (1) | CN1197551C (cs) |
| AR (1) | AR025587A1 (cs) |
| AT (1) | ATE333866T1 (cs) |
| AU (1) | AU769415B2 (cs) |
| BR (2) | BRPI0013939B1 (cs) |
| CA (1) | CA2383916C (cs) |
| CO (1) | CO5180587A1 (cs) |
| CY (1) | CY1106180T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ301901B6 (cs) |
| DE (1) | DE60029602T2 (cs) |
| DK (1) | DK1216025T3 (cs) |
| EG (1) | EG24117A (cs) |
| ES (1) | ES2267563T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20020205B1 (cs) |
| HU (1) | HU228858B1 (cs) |
| IL (1) | IL148494A0 (cs) |
| JO (1) | JO2386B1 (cs) |
| MA (1) | MA26818A1 (cs) |
| ME (1) | ME00674B (cs) |
| MX (1) | MXPA02002034A (cs) |
| MY (1) | MY130200A (cs) |
| NO (1) | NO331906B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ517545A (cs) |
| PE (1) | PE20010595A1 (cs) |
| PL (1) | PL199870B1 (cs) |
| PT (1) | PT1216025E (cs) |
| RS (1) | RS50422B (cs) |
| RU (1) | RU2239428C2 (cs) |
| SI (1) | SI1216025T1 (cs) |
| TR (1) | TR200200606T2 (cs) |
| TW (1) | TWI243060B (cs) |
| UY (1) | UY26338A1 (cs) |
| WO (1) | WO2001019340A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200201518B (cs) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1307264E (pt) * | 2000-07-28 | 2005-02-28 | Hoffmann La Roche | Nova composicao farmaceutica |
| US20030027786A1 (en) | 2001-06-06 | 2003-02-06 | Karsten Maeder | Lipase inhibiting composition |
| US6730319B2 (en) * | 2001-06-06 | 2004-05-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pharmaceutical compositions having depressed melting points |
| US8372430B2 (en) * | 2002-12-17 | 2013-02-12 | The Procter & Gamble Company | Compositions, methods, and kits useful for the alleviation of gastrointestinal effects |
| FI20045076A7 (fi) * | 2004-03-15 | 2005-09-16 | Bioferme Oy | Funktionaalinen elintarvike |
| US8241664B2 (en) * | 2005-04-15 | 2012-08-14 | Clarus Therapeutics, Inc | Pharmaceutical delivery systems for hydrophobic drugs and compositions comprising same |
| KR100910000B1 (ko) * | 2005-05-13 | 2009-07-29 | 씨제이제일제당 (주) | 리파아제 저해제 함유 약학 조성물 |
| SI1897558T1 (sl) * | 2005-06-09 | 2014-03-31 | Norgine Bv | Trden pripravek 2-heksadeciloksi-6-metil-4h-3,1-benzoksazin-e-on |
| KR100669497B1 (ko) * | 2005-08-17 | 2007-01-16 | 보람제약주식회사 | 안정성과 용출률이 뛰어난 약리학적 조성물 및 그 제조방법 |
| WO2007033522A1 (fr) * | 2005-09-21 | 2007-03-29 | Shenzhen Tys R & D Co., Ltd. | Formulation de gélule contenant de la moxifloxacine et son procédé de préparation |
| KR101252635B1 (ko) * | 2006-04-20 | 2013-04-10 | (주)아모레퍼시픽 | 리파아제 저해제 및 친유성 오일흡수제를 포함하는 약학조성물 및 이로부터 제조된 경구 투여용 제제 |
| TR200607613A2 (tr) * | 2006-12-29 | 2008-07-21 | NOBEL İLAÇ SAN.ve TiC.A.Ş. | Lipaz inhibitörü içeren farmasötik formülasyonlar |
| EP1970051A1 (en) * | 2007-03-14 | 2008-09-17 | Merz Pharma GmbH & Co.KGaA | Use of an aqueous micro-emulsion for the preparation of a formulation for the treatment of adipose diseases |
| KR101439470B1 (ko) * | 2007-05-22 | 2014-09-16 | 한미사이언스 주식회사 | 오를리스타트 및 대변 연화제를 포함하는 비만의 예방 또는치료용 조성물 |
| ES2350798T3 (es) * | 2007-09-12 | 2011-01-27 | Mader S.R.L. | Composiciones farmacéuticas para uso oral para tratar a pacientes afectados por la obesidad. |
| EP2044930A1 (en) * | 2007-10-01 | 2009-04-08 | Nestec S.A. | Composition for controlling lipase catalyzed reactions |
| PL216542B1 (pl) | 2008-03-20 | 2014-04-30 | Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna | Sposób wytwarzania stabilnej kompozycji orlistatu w postaci kapsułkowanego proszku |
| WO2010042499A1 (en) * | 2008-10-06 | 2010-04-15 | Banner Pharmacaps, Inc. | Stable solutions of orlistat for pharmaceutical dosage forms |
| KR20100075260A (ko) * | 2008-12-24 | 2010-07-02 | 주식회사종근당 | 리파아제 저해제의 부작용 개선을 위한 신규한 약제학적 조성물 |
| BRPI0901602B8 (pt) | 2009-04-03 | 2021-05-25 | Ems S/A | formulação farmacêuticas |
| RU2441654C2 (ru) * | 2010-02-17 | 2012-02-10 | Лабораториос Баго С.А. | Фармацевтическая композиция с активностью против ожирения, включающая премикс чистого орлистата, и способ ее изготовления |
| ITRM20120331A1 (it) | 2012-07-12 | 2014-01-13 | Guidotti & C Spa Labor | Composizioni pediatriche orali liquide contenenti nepadutant. |
| WO2016166767A1 (en) * | 2015-04-14 | 2016-10-20 | Zim Laboratories Limited | Pharmaceutical formulation comprising low melting, highly lipophilic drugs |
| CN106310287B (zh) * | 2015-06-25 | 2019-03-19 | 山东省药学科学院 | 新利司他药用组合物及其制备方法 |
| MY196635A (en) * | 2018-06-22 | 2023-04-25 | Sime Darby Plantation Intellectual Property Sdn Bhd | Method For Reducing Formation of Free Fatty Acids in Plants |
| CN115105476B (zh) * | 2021-03-23 | 2023-11-14 | 山东新时代药业有限公司 | 一种奥利司他冻干口服制剂及其制备工艺 |
| CN114983938A (zh) * | 2022-05-19 | 2022-09-02 | 广东嘉博制药有限公司 | 一种奥利司他口服复合乳液及其制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998034630A1 (en) * | 1997-02-05 | 1998-08-13 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Use of gastrointestinal lipase inhibitors |
| WO1998034607A1 (en) * | 1997-02-05 | 1998-08-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tetrahydrolipstatin containing compositions |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1247547A (en) | 1983-06-22 | 1988-12-28 | Paul Hadvary | Leucine derivatives |
| DE3887179T2 (de) * | 1987-03-02 | 1994-06-16 | Brocades Pharma Bv | Pharmazeutische Zusammensetzung, pharmazeutisches Granulat und Verfahren zu ihrer Herstellung. |
| SU1510148A1 (ru) * | 1988-01-26 | 1995-04-30 | Всесоюзный научно-исследовательский институт химии и технологии лекарственных средств | Способ получения ингибитора липазы |
| CA2128044C (en) | 1993-08-05 | 2007-02-20 | Klaus-Dieter Bremer | Pharmaceutical compositions comprising a glucosidase and/or amylase inhibitor, and a lipase inhibitor |
| IT1282673B1 (it) | 1996-02-23 | 1998-03-31 | Ist Naz Stud Cura Dei Tumori | Derivati della camptotecina e loro uso come agenti antitumorali |
| JP2001523221A (ja) | 1996-09-01 | 2001-11-20 | ファーモス コーポレイション | 親油性物質の促進された生物学的利用能のための固形共沈物 |
| US5891469A (en) * | 1997-04-02 | 1999-04-06 | Pharmos Corporation | Solid Coprecipitates for enhanced bioavailability of lipophilic substances |
| US6267952B1 (en) | 1998-01-09 | 2001-07-31 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Lipase inhibiting polymers |
| AU761351B2 (en) | 1998-08-14 | 2003-06-05 | Cheplapharm Arzneimittel Gmbh | Pharmaceutical compositions containing lipase inhibitors |
| KR20010079636A (ko) | 1998-08-14 | 2001-08-22 | 프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르 | 라이페이즈 저해제 및 키토산을 포함하는 약학 조성물 |
| US6368622B2 (en) * | 1999-01-29 | 2002-04-09 | Abbott Laboratories | Process for preparing solid formulations of lipid regulating agents with enhanced dissolution and absorption |
-
2000
- 2000-09-07 AR ARP000104679A patent/AR025587A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-09-11 ES ES00960643T patent/ES2267563T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-11 RU RU2002107428/15A patent/RU2239428C2/ru active
- 2000-09-11 WO PCT/EP2000/008858 patent/WO2001019340A1/en active IP Right Grant
- 2000-09-11 BR BRPI0013939-4A patent/BRPI0013939B1/pt unknown
- 2000-09-11 CA CA002383916A patent/CA2383916C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-11 CN CNB008126801A patent/CN1197551C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-11 CZ CZ20021276A patent/CZ301901B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-09-11 AT AT00960643T patent/ATE333866T1/de active
- 2000-09-11 SI SI200030888T patent/SI1216025T1/sl unknown
- 2000-09-11 DK DK00960643T patent/DK1216025T3/da active
- 2000-09-11 TR TR2002/00606T patent/TR200200606T2/xx unknown
- 2000-09-11 AU AU72863/00A patent/AU769415B2/en not_active Expired
- 2000-09-11 JP JP2001522975A patent/JP4217016B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-11 DE DE60029602T patent/DE60029602T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-11 KR KR1020027003269A patent/KR100572434B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-11 EP EP00960643A patent/EP1216025B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-11 PT PT00960643T patent/PT1216025E/pt unknown
- 2000-09-11 HU HU0202737A patent/HU228858B1/hu unknown
- 2000-09-11 PL PL356174A patent/PL199870B1/pl unknown
- 2000-09-11 BR BR0013939-4A patent/BR0013939A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-09-11 ME MEP-2008-908A patent/ME00674B/me unknown
- 2000-09-11 IL IL14849400A patent/IL148494A0/xx active IP Right Grant
- 2000-09-11 MX MXPA02002034A patent/MXPA02002034A/es active IP Right Grant
- 2000-09-11 NZ NZ517545A patent/NZ517545A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-09-11 HR HR20020205A patent/HRP20020205B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-09-11 RS YUP-172/02A patent/RS50422B/sr unknown
- 2000-09-12 EG EG20001159A patent/EG24117A/xx active
- 2000-09-12 UY UY26338A patent/UY26338A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-09-12 JO JO2000157A patent/JO2386B1/en active
- 2000-09-12 CO CO00068859A patent/CO5180587A1/es active IP Right Grant
- 2000-09-13 PE PE2000000949A patent/PE20010595A1/es not_active IP Right Cessation
- 2000-09-13 MY MYPI20004253A patent/MY130200A/en unknown
- 2000-10-19 TW TW089121968A patent/TWI243060B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-02-22 ZA ZA200201518A patent/ZA200201518B/xx unknown
- 2002-03-11 MA MA26545A patent/MA26818A1/fr unknown
- 2002-03-12 NO NO20021204A patent/NO331906B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-04-21 US US10/419,346 patent/US20030181512A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-03-05 US US10/794,123 patent/US8012494B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-09-29 CY CY20061101416T patent/CY1106180T1/el unknown
-
2011
- 2011-07-19 US US13/185,558 patent/US20110275706A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998034630A1 (en) * | 1997-02-05 | 1998-08-13 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Use of gastrointestinal lipase inhibitors |
| WO1998034607A1 (en) * | 1997-02-05 | 1998-08-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tetrahydrolipstatin containing compositions |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ301901B6 (cs) | Farmaceutická kompozice obsahující inhibitor lipázy, zpusob její prípravy a použití | |
| RU2248218C2 (ru) | Твердые липидные композиции | |
| US8343543B2 (en) | Lipase inhibiting composition | |
| HK1049966B (en) | Dispersion formulations containing lipase inhibitors | |
| HK1067312B (en) | Pharmaceutical composition comprising a lipase inhibitor and a sucrose fatty acid ester |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20200911 |