CZ20021276A3

CZ20021276A3 - Disperzní farmaceutické přípravky obsahující inhibitory lipázy

Info

Publication number: CZ20021276A3
Application number: CZ20021276A
Authority: CZ
Inventors: Smidt Passchier Christiaan De; Paul Hadvary; Hans Lengsfeld; Thomas Rades; Hans Steffen; Joseph Tardio
Original assignee: F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date: 1999-09-13
Filing date: 2000-09-11
Publication date: 2003-04-16
Also published as: AR025587A1; ATE333866T1; PE20010595A1; MY130200A; NO331906B1; NO20021204D0; HRP20020205B1; SI1216025T1; MEP90808A; HUP0202737A2; CA2383916C; CN1197551C; DE60029602T2; RS50422B; RU2239428C2; HU228858B1; TR200200606T2; JP4217016B2; US20110275706A1; WO2001019340A1

Description

DISPERZNÍ FARMACEUTICKÉ PŘÍPRAVKY OBSAHUJÍCÍ INHIBITORY LIPÁZY

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká farmaceutických přípravků obsahujících inhibitory lipázy.

Dosavadní stav techniky

Příklady inhibitorů lipázy jsou lipstatin a orlistat. Druhý uvedený je také znám jak tetrahydrolipstatin nebo THL a pochází z přírodního produktu vylučovaného Streptomyces toxytricini. Bylo zjištěno, že tato skupina sloučenin projevuje in vitro stejně jako in vivo aktivitu proti různým lipázám, jako je například lingvální lipáza, pankreatická lipáza, gastrická lipáza, a karboxylesterlipáza. Je popisováno jejich použití pro kontrolu nebo prevenci obezity a hyperlipidémie, například v patentu Spojených Států č. 4 598 089.

Orlistat je současně podáván v dávkách 120 mg na jídlo a dávkování je nezávislé na tělesné hmotnosti humánního pacienta. Orlistat působí lokálně v gastrointestinálním (GI) traktu a brání lipáze štěpit triglyceridy a následně inhibuje vytváření absorbovatelných lipidových degradačních produktů. Z tohoto důvodu není vyžadována systémová dostupnost inhibitorů lipázy a spíše je výhodné lokální umístění v gastrointestinálním traktu.

Současně podávané přípravky inhibitorů lipázy inhibují kolem 30 % absorpce tuku po konzumaci smíšených jídel, zvýšení koncentrace inhibitorů lipázy ve farmaceutickém přípravku

nezvýší jeho klinickou účinnost, přičemž se zvyšuje intenzita lokálních vedlejších účinků.

Únik oleje řití (olejové špinění) je nežádoucí účinek, který je občas pozorován u pacientů léčených inhibitory lipázy. Tento jev odráží fyzikální separaci určitého tekutého neabsorbovaného tuku z potravy z jednoho celku pevných látek ve spodní části tlustého střeva.

Problém, který je řešen předkládaným vynálezem, je proto poskytnout takové přípravky inhibitoru lipázy, které jsou schopné zlepšit klinickou účinnost a/nebo schopnost inhibitoru samotného, a/nebo minimalizovat nebo potlačovat výše uvedené nevýhody.

Problém je podle předkládaného vynálezu řešen farmaceutickým přípravkem obsahujícím alespoň jeden inhibitor lipáz, alespoň jeden surfaktant a alespoň jedno dispergační činidlo.

Dispergační činidla nebo zkráceně dispergovadla jsou látky, které usnadňují počáteční rozklad přípravku a podporují další jemnou distribuci v prostředí.

Surfaktant (povrchově aktivní činidlo) je látka, jako je například saponát, která po přidání ke kapalině redukuje povrchové napětí mezi lipofilní a hydrofilní fází. Povrchově aktivní molekula musí být částečně hydrofilní (rozpustná ve vodě) a částečně lipofilní (rozpustná v lipidech nebo olejích). Koncentruje se na rozhraní mezi vodou a olejem nebo lipidy, a působí jako emulgátor nebo pěnicí činidlo. Výhodné surfaktanty jsou aniontové, neiontový a zwitteriontové surfaktanty.

Termín inhibitor lipázy a inhibitor lipáz se týkají sloučenin, které jsou schopné inhibovat účinek lipáz, například gastrické a pankreatické lipázy. Například orlistat a lipstatin, jak bylo popsáno v patentu Spojených Států č. 4 598 089, jsou silné inhibitory lipáz. Lipstatin je přírodní produkt mikrobiálního původu a orlistat je výsledek hydrogenace lipstatinu. Další inhibitory lipázy zahrnují skupinu sloučenin obecně nazývanou pankliciny, analogy orlistatu. Termín inhibitor lipázy se také týká inhibitorů lipázy vázaných k polymeru, například popisované v mezinárodní patentové přihlášce WO99/34786 (Geltex Pharmaceuticals lne.). Tyto polymery jsou charakterizovány substitucí jednou nebo více skupinami, které inhibují lipázy. Termín inhibitor lipázy také zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin. Termín inhibitor lipázy se výhodně týká orlistatu.

Orlistat je známá sloučenina použitelná pro kontrolu nebo prevenci obezity a hyperlipidémie. Viz patent Spojených Států č. 4 598 089, vydaný 1. července, 1986, který také popisuje způsoby výroby orlistatu a patent Spojených Států č. 6 004 996, který popisuje příslušné farmaceutické přípravky. Další vhodné farmaceutické přípravky jsou popisovány například v mezinárodních patentových přihláškách WO 00/09122 a WO 00/09123. Další způsoby výroby orlistatu byly popsány v evropských patentových přihláškách č. 185 359, 189 577, 443 449, a 524 495.

Orlistat je výhodně perorálně podáván v dávce od 60 do 720 mg na den v rozdělených dávkách dvakrát až třikrát denně. Výhodně je pacientovi podáváno od 180 do 360 mg, nejvýhodněji 360 mg na den inhibitoru lipázy, výhodně v rozdělených dávkách dvakrát nebo obzvláště třikrát za den. Pacient je výhodně obézní osoba nebo osoba s nadváhou, tj . osoba s indexem tělesné hmotnosti 25 nebo vyšším. Obecně je výhodné, že inhibitor lipázy je podáván během příjmu potravy obsahující tuk. Všeobecně, pro podávání inhibitoru lipázy, jak byl

definován výše, je výhodné, že léčba je podávána osobě, která má rodinnou anamnézu výrazné obezity a dosáhla index tělesné hmotnosti 25 nebo vyšší.

Podstata vynálezu

Překvapivě bylo zjištěno, že podávání inhibitoru lipázy v přípravku obsahujícím nejméně jeden surfaktant a alespoň jedno dispergační činidlo zřetelně zlepší účinnost a/nebo schopnost inhibitoru lipázy samotného. Kromě toho je redukována variabilita mezi pacienty v účinnosti a/nebo schopnosti, stejně jako frekvence a intenzita vedlejších účinků.

Bylo zjištěno, že farmaceutické přípravky podle předkládaného vynálezu projevují velmi výhodné účinky při aplikaci perorálně během konzumace jídel u lidí. Překvapivě byla pozorována zvýšená účinnost a schopnost ve srovnání s už známými přípravky. Kromě toho přípravky podle předkládaného vynálezu vyvolávají méně nepříjemných vedlejších účinků v jednoduchém potravinovém testu (viz příklad 1) než již známé přípravky, navzdory většímu množství tuku, který zůstane neabsorbován. Během jednoduchých potravinových studií s humánními pacienty bylo pozorováno, že stolice získaná po příjmu přípravků podle předkládaného vynálezu vykazuje menší separaci oleje od podstatné masy stolice ve srovnání s obvyklými přípravky. To bylo neočekávané, neboť v sebrané stolici bylo přítomno stejné nebo vyšší množství tuku.

Podle předkládaného vynálezu je inhibitor lipázy, výhodně inhibitor gastrointestinální a pankreatické lipázy, nejvýhodněji orlistat, přítomný v množství kolísajícím od 1 do 50 %, výhodně 5 až 30 % celkové hmotnosti přípravku.

···· ·» ·· ··« <* · · 4

Přítomnost alespoň jednoho surfaktantu je nezbytná pro získání optimální distribuce částic v žaludku. Ve výhodném provedení předkládaného vynálezu je surfaktant vybrán ze skupiny, kterou tvoří aniontové surfaktanty, neiontové surfaktanty, zwitteriontové surfaktanty a jejich směsi. Nejvýhodnější jsou surfaktanty vybrané ze skupiny, kterou tvoří vitamín E polyethylenglykol 1000 sukcinát (TPGS), póly(oxyethylen)sorbitan-estery mastných kyselin, poly(oxyethylen)stearáty, póly(oxyethylen)alkylethery, polyglykolované glyceridy, póly(oxyethylen)ricinové oleje, sorbitan-estery mastných kyselin, poloxamery, soli mastných kyselin, žlučové soli, alkylsulfáty, lecitiny, směsné micely žlučových solí a lecitiny, sacharidové estery a jejich směsi.

Termín póly(oxyethylen)sorbitan-estery mastných kyselin označuje estery, které jsou komerčně dostupné, a týká se mono-, di- nebo tri-esterů sorbitanu s mastnými kyselinami (C8 až C18), např. POE(20) sorbitan-monolaurát (Polysorbate 20), POE(20) sorbitan-monopalmitát (Polysorbate 40), POE(20) sorbitan-monostearát (Polysorbate 60), POE(20) sorbitantristearát (Polysorbate 65), POE(6) (PEG-6 Sorbitan Stearate), POE(20) (Polysorbate 80), POE(20) sorbitan-trioleát (Polysorbate 85), POE(6) sorbitan-monooleát (PEG-6 sorbitan oleáte) a POE(20) sorbitan-monoisostearát (PEG-20 Sorbitan Isostearate).

sorbitan-monostearát sorbitan-monooleát

Termín polyoxyethylen stearáty se týká esterů polyoxyethylengiykolu se stearovou kyselinou, např. PEG 22 stearát, PEG 32 stearát, a PEG 40 stearát. Tyto sloučeniny jsou v oboru známy a jsou komerčně dostupné, např. skupina sloučenin označovaných Myrj.

Termín póly(oxyethylen)alkylethery se týká etherů složených z polyoxyethylenu a alkylových skupin, např. POE(7) ·· ···· ·· • · · · · · • · · · • · · · · • · · · · ···» · Λ *· · alkylether obsahující 12 až 14 atomů uhlíku, POE(9) alkylether obsahující 12 až 14 atomů uhlíku, POE(3) alkylether obsahující 12 až 14 atomů uhlíku a POE(9) alkylether obsahující 12 až 14 atomů uhlíku, např. sloučeniny skupiny Brij.

Polyglykolované glyceridy jsou surfaktanty vyrobené a) saponifikací olejů a b) opětovnou esterifikací mastných kyselin s polyethylenglykolem (PEG), např. skupina sloučenin Gelucire, nebo jsou to směsi glyceridů s póly(oxyethylen)estery mastných kyselin.

Termín póly(oxyethylen)ricinové oleje se týká ricinového oleje, který reagoval s polyethylenglykolem, např. polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor EL), PEG-30 ricinový olej, PEG-40 ricinový olej, PEG-25 hydrogenovaný ricinový olej, a PEG-40 hydrogenovaný ricinový olej (Cremophor RH).

Termín soli mastných kyselin se týká farmaceuticky přijatelných solí C12 až C18 mastných kyselin (obsahujících řetězec 12 až 18 atomů uhlíků), výhodně přírodních mastných kyselin, jako je např. natriumoleát (oleát sodný). .

Termín alkylsulfáty se týká C12 až C18 alkylsulfátů, např. dodecylsulfát sodný.

Termín sorbitan-estery mastných kyselin se týká esterů C12 až C18 mastných kyselin, výhodně přírodních mastných kyselin, jako například sorbitan-laurát, sorbitan-oleát, sorbitan-palmitát, sorbitan-stearát, sorbitan-tristearát, sorbitan-trioleát apod.

Termín lecitin se týká přírodního nebo syntetického lecitinu. Lecitin má následující strukturu:

kde R¹-COOH a R²-COOH jsou mastné R²-COOH, jak již bylo definováno výše mastných kyselin).

kyseliny R^COOH a (viz definici soli

Lecitiny mohou být vybrány ze skupiny, kterou tvoři přírodní lecitin, syntetický lecitin, sojový lecitin, vaječný lecitin, syntetický dipalmitinlecitin, částečně nebo úplně hydrogenovaný lecitin a jejich směsi.

Termín žlučové soli se týká farmaceuticky přijatelných solí, např. sodných solí, žlučových kyselin, např. cholát, stejně jako konjugovaných žlučových kyselin, např. glykocholát sodný.

. Termín sacharidové estery se týká esterů sacharidů s mastnými kyselinami, např. C12 - C18 mastnými kyselinami, např. mastné kyseliny sacharózy, jako například sacharóza stearát nebo sacharóza palmitát.

Termín poloxamer se týká blokového polymeru póly(ethylenglykolů) a póly(propylenglykolů) , např. obecného vzorce

kde a je 2 až 130, b je 15 až 67.

Výše uvedené sloučeniny jsou v oboru známy a jsou dostupné.

komerčně ·· ···· ·« · ·« • · · ···· 9 9 • * · · · 9 9 • 9 9 9 9 9 · 9 4

9 9 9 9 9 9 9 9 9 ···· 99 99 999 99 99

Termín farmaceuticky přijatelný, jak se v tomto textu používá, znamená, že např. excipienty jsou přijatelné z hlediska toxicity.

Výhodné surfaktanty mohou být vybrány ze skupiny, kterou tvoří vitamín E póly(ethylenglykol)1000 sukcinát, např. TPGS, Eastman Chemicals, póly(ethoxylovaný) ricinový olej, např. Cremophor El, BASF, a polyethylenglykol 40 stearát, Myrj 52, Serva, Crodet S40, Croda.

Surfaktanty jsou obvykle přítomné v množství alespoň 0,1 % celkové hmotnosti přípravku, výhodně v množství 0,1 až 90 %, výhodněji v množství 1 až 20 %.

Přítomnost alespoň jednoho dispergačního činidla je důležitá pro akceleraci počáteční disperze látek ve fyziologickém prostředí, kde musí působit inhibitor lipázy. Dispergační činidla mohou být vybrána ze skupiny, kterou tvoří voda a sloučeniny rozpustné v lipidech. Jsou obvykle přítomny v množství alespoň 5 % celkové hmotnosti přípravku, výhodně v množství kolísajícím mezi 5 a 70 % celkové hmotnosti přípravku.

Jedno provedení předkládaného vynálezu se týká ve vodě rozpustných dispergačních činidel. Vhodná ve vodě rozpustná dispergační činidla mohou být nalezena ve skupině, kterou tvoří sacharidy, cukerné alkoholy, alkoholy, effervescentní činidla, rozvolňovadla a jejich směsi. Výhodnější dispergační činidla mohou být vybrána ze skupiny, kterou tvoří glukóza, sorbitol, mannitol, maltodextrin, laktóza, sacharóza, polyethylenglykol, glycerol, triacetin, glykofurol, effervescentní činidla, např. směsi NaHCO₃/kyselina, např. NaHC0₃/citronová kyselina, a jejich směsi. Nejvýhodnější ve vodě rozpustná dispergační činidla jsou sorbitol, mannitol, maltodextrin, laktóza, sacharóza, polyethylenglykol, např. polyethylenglykol 100 až 10000, výhodněji polyethylenglykol

9999 • * 9 · · · · · 9 « • · 9 9 9 9 9«

9 9 9 9 «999 9

9 9 9·φ 9 9 9 9

9999 99 9» 999 9 9 99

400 až 6000, např. polyethylenglykol 400, glycerol, triacetin, glykofurol a jejich směsi. Gama scintigrafické studie ukázaly, že effervescentni směsi (NaHCOs/citronová kyselina) měly výrazné účinky na disperzi obsahu hydroxypropylmethylcelulózových (HPMC) tobolek v žaludku.

Některé přípravky podle vynálezu obsahující sloučeniny rozpustné v lipidech jako dispergační činidla jsou známa jako samo-emulgující se systémy pro aplikaci léků, SEDDS („SelfEmulsifying Drug Delivery Systems). Konkrétní vlastností SEDDS je emulgace olejnatých součástí v podmínkách jemného třepání, což vede k vytvoření mikro- nebo submikroemulze. Popis přípravků SEDDS může být nalezen například v práci C. W. Pouton, Advanced Drug Delivery Reviews, 25, (1997), 47-58.

Bylo pozorováno, po vzniku disperze ve vodném prostředí, že se SEDDS může rozdělit se na zřetelnou micelární fázi a lipidovou kapičkovou emulzi, přičemž je-li přítomen inhibitor lipázy, vyskytuje se v obou fázích.

V souladu s tím dalším aspektem předkládaného vynálezu jsou farmaceutické přípravky, jak popsány výše, obsahující alespoň jedno dispergační činidlo, což je sloučenina rozpustná v lipidech a tekutá při tělesné teplotě.

Podle předkládaného vynálezu dispergační činidlo rozpustné v lipidech je výhodně aplikováno v množství kolísajícím mezi 20 a 90 % celkové hmotnosti přípravků a musí být tekuté při tělesné teplotě (tj. > 37°C). Dispergační činidla mohou být vybrána ze skupiny, kterou tvoří triglyceridy, diglyceridy, monoglyceridy, směsi di/mono/triglyceridů, vitamín E, tokoferolacetát, terpeny, skvalen a jejich směsi, výhodněji sloučenina rozpustná v lipidech je vybrána ze skupiny, kterou tvoří triglyceridy, diglyceridy, monoglyceridy, směsi di/mono/triglyceridů, vitamín E, tokoferolacetát, a jejich směsi. Výhodné příklady jsou triglyceridy se středním řetězcem ·· ·♦·· • · • · 9 9 · · · · · · • · 9 9 9 9 9 9

9 · 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9·

9999 99 99 999 99 99 nebo směsi triglyceridů se středním řetězcem, např. frakcionovaný kokosový olej (Medium Chain Triglycerides, MCT, např. Miglyol 812, Htils AG, Neobee M-5, Stepán, Captex 355, Abitec). Výhodně mohou přípravky podle předkládaného vynálezu dále zahrnovat další surfaktant (společný surfaktant).

Termín glycerid se týká esteru glycerolu s mastnými kyselinami se 2 až 7 atomy uhlíku (krátké glyceridy, glyceridy s krátkým řetězcem), 8 až 12 atomy uhlíku (střední, glyceridy se středním řetězcem) a více než 12 atomy uhlíku (dlouhý, glyceridy s dlouhým řetězcem). Příklady jsou glyceryltrilaurát, glyceryltristearát, apod. Příklady díglyceridů jsou glyceryldilaurát, glyceryldištearát, apod. Příklady monoglyceridů jsou glycerylmonolaurát a glycerylmonostearát. Vynález také zahrnuje odpovídající směsi mono-, di- a triglyceridů.

Přípravky podle předkládaného vynálezu mohou být podávány s použitím obvyklých lékových forem, jako jsou například hydroxypropylmethylcelulózové (HPMC) tobolky, měkké želatinové tobolky, tvrdé želatinové tobolky, škrobové tobolky, tablety, žvýkací tablety a tobolky, sirupy, apod.

Vynález je použitelný s kterýmkoliv inhibitorem lipázy, ale je obzvláště použitelný pro inhibitory gastrické a pankreatické lipázy a obzvláště pro účinnou sloučeninu orlistat. Výhodný přípravek podle předkládaného vynálezu obsahuje

A) 1 až 50 % inhibitoru lipázy z celkové hmotnosti přípravku

B) 5 až 70 % alespoň jednoho dispergačního činidla z celkové hmotnosti přípravku

C) 0,1 až 90 % alespoň jednoho surfaktantu z celkové hmotnosti přípravku, a volitelně

D) jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů.

• « · · · · · · · • · · · · · · • ♦·♦< · · « · «♦· · · · 9 9 • ••9 ·· 9· 999 99

Výhodněji je inhibitor lipázy, např. orlistat, přítomný v množství 3 až 30 % a surfaktant v množství 1 až 20 %.

Předkládaný vynález se také týká způsobu přípravy farmaceutických přípravků, jak popsány výše, tento postup obsahuje smíchání nejméně jednoho inhibitoru lipázy s alespoň jedním surfaktantem a alespoň jedním dispergačním činidlem.

Další aspekt předkládaného vynálezu je poskytnout způsob pro řízení nebo prevenci obezity zahrnující krok podávání farmaceutického přípravku, jak byl popsán výše, pacientovi.

Vynález se také týká použití přípravku, jak byl definován výše, pro přípravu léku pro prevenci a léčbu obezity.

Vynález bude nyní detailně ilustrován následujícími příklady,.

Účinnost přípravků orlistatu na vylučování tuku podle příkladů 1 až 7 a Xenicalu® jako referenčního přípravku jsou uvedeny v tabulce 1.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

150 mg MCT (triglyceridy se středním řetězcem, frakcionovaný kokosový olej, Miglyol 812, Hůls AG, Neobee M-5 Stepán, Captex 355, Abitec) a 120 mg vitamín E polyethylenglykol 1000 sukcinátu (TPGS, Eastman Chemicals) bylo odváženo do skleněné nádoby a smícháno zahříváním a mícháním ve 45°C. 30 mg orlistatu pak bylo rozpuštěno v takto získané čiré tekutině a mícháno až do homogenity. 200 mg jemně mletých šumivých tablet vitamínu C bylo přidáno za míchání a při ochlazení na teplotu místnosti (25°C), kdy směs ztuhla.

·· ♦♦·· • ·· · ♦ » · · · ·· · · • · 9 · 9 9 9

9 9 9 9 9 · 9 9 · «··««« · 9 9 · ···· 99 99 999 99 99

Takto získaný přípravek byl plněn do hydroxypropylmethylcelulózových tobolek.

Tobolky obsahující 60 mg orlistatu ve výše uvedeném přípravku byly aplikovány humánním dobrovolníkům během testu s jedním jídlem. Pacienti konzumovali jídlo, které tvořilo 130 g masového hamburgeru, 10 g másla a 100 g hranolků (smažených v arašídovém oleji) a obsahovalo celkem přibližně 35 g tuku. Stolice byly sbírány ode dne -1 (den před požitím jídla) až do dne 5 po testovacím jídle. První a poslední stolice byly použity pro zhodnocení základního vylučování tuku. Stolice byly zmraženy a celkové lipidy byly extrahovány podle autorů Bligh a Dyer (Bligh, E.G., a Dyer, W.J., Can. J. Biochem. Physiol., 37, (1959), 911). Základní vylučování lipidů bylo subtrahováno, čímž se získalo množství tuku vyloučeného díky léčbě orlistatem. Vylučovaný tuk byl kvantifikován gravimetrií a vyjádřen jako procento obsahu tuku testovacího jídla.

Příklad 2

Přípravek obsahující 180 mg Cremophor EL (polyethoxylovaný ricinový olej, BASF), 60 mg MCT, 60 mg orlistatu a 200 mg jemně mletých šumivých tablet vitamínu C byl získán podle přípravy popsané v příkladu 1. Hydroxypropylmethylcelulózové tobolky obsahující 60 mg orlistatu ve výše uvedeném přípravku byly aplikovány humánním dobrovolníkům způsobem popsaným v příkladu 1.

Příklad 3

Přípravek obsahující 450 mg (lauroyímakrogol-32 glyceridy, Gattefosse,

Gelucire Francie),

44/14 90 mg ·♦·· • 4 · ·· ·

4 4 4 4 4« · * · <4 «44 ««· • 4 · 4 4 · » « · · * 4 4 4 4 · « · · • 44* ·· 44 «*· .· ..

MCT, 60 mg orlistatu a 200 mg jemně mletých šumivých tablet vitamínu C byl získán podle přípravy popsané v příkladu 1. Hydroxypropylmethylcelulózové tobolky obsahující 60 mg orlistatu ve výše uvedeném přípravku byly aplikovány humánním dobrovolníkům způsobem popsaným v příkladu 1.

Příklad 4

Byl připraven přípravek z příkladu 1, kromě toho, že místo šumivé směsi bylo použito jako dalšího excipientu 200 mg jemné mleté glukózy. Hydroxypropylmethylcelulózové tobolky obsahující 30 mg orlistatu ve výše uvedeném přípravku byly aplikovány humánním dobrovolníkům způsobem popsaným v příkladu 1.

Příklad 5

Kompozice obsahující 1700 mg TPGS a 300 mg orlistatu byla přidána do planetového mixéru, ve kterém byla kovová kádinka zahřátá na 60°C. Po roztavení byla směs míchána a bylo přidáno 10 g pevného sorbitolu za nepřetržitého míchání ve 150 rpm. Míchání pokračovalo po dobu 30 minut, během kterých směs chladla na teplotu místnosti. Poté byla pevná směs prosívána přes síto o velikosti ok 2 mm. Hydroxypropylmethylcelulózové tobolky obsahující 30 mg orlistatu ve výše uvedeném přípravku byly aplikovány humánním dobrovolníkům způsobem popsaným v příkladu 1.

Příklad 6

210 mg polyethylenglykolu 400 (PEG 400, Clariant) bylo «·|·

9

9999 • 99 *

9 mícháno se 300 mg glycerolu. Bylo přidáno 30 mg polyethylenglykolu 40 stearátu (Myrj 52, Serva Německo, Crodet S40, Croda, Velká Británie) . Směs byla zahřívána na 60 °C a pak byla ochlazena na teplotu místnosti za míchání. Pak bylo k takto získané suspenzi přidáno 60 mg orlistatu a mícháno až do homogenity. Takto získaný přípravek byl plněn do hydroxypropylmethylcelulózových tobolek. Tobolky obsahující 60 mg orlistatu ve výše uvedeném přípravku byly aplikovány humánním dobrovolníkům způsobem popsaným v příkladu 1.

Příklad 7

340 mg glycerolu bylo mícháno s 30 mg póly(ethylenglykol)40 stearátu. Směs byla zahřívána na 60 °C a pak za míchání byla ochlazena na teplotu místnosti. K takto získanému roztoku pak bylo přidáno 30 mg orlistatu, 100 mg póly(ethylenglykolu) 400 (PEG 400) a 100 glukózy a mícháno až do homogenity. Hydroxypropylmethylcelulózové tobolky obsahující 30 mg orlistatu ve výše uvedeném přípravku byly aplikovány humánním dobrovolníkům způsobem popsaným v příkladu 1.

Jak je ukázáno v tabulce 1, účinnost a/nebo schopnost přípravků podle předkládaného vynálezu je mnohem vyšší než u dosud běžných formulací. Přípravky podle vynálezu obsahující jen polovinu nebo dokonce jen čtvrtinu množství inhibitoru lipázy známého přípravku jsou mnohem účinnější a/nebo silnější. Pro dosažení stejného stupně inhibice lipázy je nyní možné silně snížit množství účinné sloučeniny v přípravku, a tak minimalizovat nežádoucí vedlejší účinky.

Tabulka 1 ukazuje také množství vzorků stolice » · · • · • · • · · ···» ·· ·· ···« obsahujících volný olej pro každý z výše uvedených přípravků. Vzorky stolice získané po příjmu přípravků podle předkládaného vynálezu nevykazují žádnou nebo vykazují jen příležitostnou separaci oleje od hlavní masy stolice. Přípravky podle předkládaného vynálezu umožňují proto minimalizovat nebo kompletně potlačit únik oleje řití, což je jeden z nejvíce nežádoucích vedlejších účinků přípravků stavu techniky.

Tabulka 1

In vivo výsledky

Příklad	Dávka orlistatu (mg)	Vyloučený tuk⁽¹⁾		Volný olej ve vzorcích stolice*³¹
Refer. Sl.	120 mg (Xenical®)	41,8 ± 11,5	18	9/18
1	60 mg	64,5 ± 3,0	5	1/5
2	60 mg	72,0 ± 3,4	5	0/5
3	60 mg	61,1 ± 10,0	4	0/5
4	30 mg	39,9 ± 11,4	5	0/5
5	30 mg	57,6 + 27,8	5	0/5
6	60 mg	53,7 ± 13,0	5	0/5
7	30 mg	26,5 ± 9,9	5	0/5

^(1,procento vyloučeného tuku jako procento příjmu tuku ⁽²⁾ počet dobrovolníků podrobených experimentům ⁽³⁾ počet vzorků stolice obsahujících volný olej / počet dobrovolníků

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden inhibitor lipázy, alespoň jeden surfaktant a alespoň jedno dispergační činidlo.

£ r
2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 vyznačující se tím, že surfaktant je vybrán ze skupiny, kterou tvoří aniontové surfaktanty, neiontové surfaktanty, zwitteriontové surfaktanty a jejich směsi.
3. Farmaceutický přípravek podle nároku 2 vyznačující se tím, že surfaktant je vybrán ze skupiny, kterou tvoří vitamín E (polyethylenglykol 1000)sukcinát (TPGS), póly(oxyethylen)sorbitan-estery mastných kyselin, póly(oxyethylen)stearáty, póly(oxyethylen)alkylethery, póly(oxyethylen)ricinové oleje, póly(glykolované)glyceridy, sorbitan-estery mastných kyselin, poloxamery, soli mastných kyselin, žlučové soli, alkylsulfáty, lecitiny, směsné micely žlučových solí a lecitiny, sacharidové estery a jejich směsi.
4. Farmaceutický přípravek podle nároku 3 vyznačující se tím, že surfaktant je vybrán ze skupiny, kterou tvoří vitamín E(polyethylenglykol 1000)sukcinát (TPGS), póly(ethoxylovaný)ricinový olej a póly(ethylenglykol 40)stearát.
5. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 vyznačující se tím, že surfaktant je přítomný •4 44··

4 4

4 4 ·· 4 4·4 v množství alespoň 0,1 % celkové hmotnosti přípravku.
6. Farmaceutický přípravek podle nároku 5 vyznačující se tím, že surfaktant je přítomný v množství 0,1 až 90 % celkové hmotnosti přípravku.
7. Farmaceutický přípravek podle vyznačující se tím, že činidlo rozpustné ve vodě.

nároků 1 až 6, obsahuje dispergační
8. Farmaceutický přípravek podle nároku 7 vyznačující se tím, že dispergační činidlo je vybráno ze skupiny, kterou tvoří sacharidy, cukerné alkoholy, alkoholy, effervescentní činidla, rozvolňovadla a jejich směsi.
9. Farmaceutický přípravek podle nároku 8 vyznačující se tím, že dispergační činidlo je vybráno ze skupiny, kterou tvoří glukóza, sorbitol, mannitol, maltodextrin, laktóza, sacharóza, polyethylenglykol, glycerol, triacetin, glykofurol, effervescentní činidla, a jejich směsi.
10. Farmaceutický přípravek podle nároku 8 nebo 9 vyznačující se tím, že dispergační činidlo je vybráno ze skupiny, kterou tvoří sorbitol, mannitol, maltodextrin, laktóza, sacharóza, polyethylenglykol, glycerol, triacetin, glykofurol a jejich směsi.
11. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až ·* ««>· ·<

« · · · · • · · · • · · · · • · · · « ··« · ·4 ♦· že obsahuj sloučenina teplotě.

10, vyznačující se tím, jedno dispergační činidlo, kterým je v lipidech, která je tekutá při tělesné e alespoň rozpustná
12. Farmaceutický přípravek podle nároku 11 vyznačující se tím, že sloučenina rozpustná v lipidech je vybrána ze skupiny, kterou tvoří triglyceridy, diglyceridy, monoglyceridy, směsi di-, mono- a triglyceridů, vitamín E, tokoferolacetát, terpeny, skvalen a jejich směsi.
13. Farmaceutický přípravek podle nároku 12 vyznačující se tím, že sloučenina rozpustná v lipidech je vybrána ze skupiny, kterou tvoří triglyceridy, diglyceridy, monoglyceridy, směsi di/mono/triglyceridy, vitamín E, tokoferolacetát, a jejich směsi.
14. Farmaceutický přípravek podle nároku 13 vyznačující se tím, že sloučenina rozpustná v lipidech je triglycerid se středním řetězcem nebo směs triglyceridů se středním řetězcem.
15. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 vyznačující se tím, že dispergační činidlo je přítomno v množství alespoň 5 % celkové hmotnosti přípravku.
16. Farmaceutický přípravek podle nároku 15 vyznačující se tím, že dispergační činidlo je přítomno v množství mezi 5 a 70 % celkové hmotnosti přípravku.

• 4 44*4 44 «4 4 4 4 * 4 · » • 4 4 4 4 • 4 4 4 ·»

4444 »4 <4 ·4 • · * • 4 4

4 4 4

4 4 4 4 • » ·»
17. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až

16 vyznačující se tím, že dispergační činidlo rozpustné v lipidech je přítomno v množství mezi 20 a 90 % celkové hmotnosti přípravku.
18. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 17, vyznačující se tím, že dále obsahuje další kosurfaktant.
19. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18 vyznačující se tím, že inhibitor lipázy je inhibitor gastrointestinální a pankreatické lipázy.
20. Farmaceutický přípravek podle nároku 19 vyznačující se tím, že inhibitor gastrointestinální lipázy je orlistat.

*
21. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až

5 20 vyznačující se tím, že inhibitor lipázy je ·# přítomný v množství od 1 do 50 % celkové hmotnosti přípravku.
22. Farmaceutický přípravek podle nároku 21 vyznačující se tím, že inhibitor lipázy je přítomný v množství od 5 do 30 % celkové hmotnosti přípravku.
23. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 21, vyznačující se tím, že dále obsahuje farmaceuticky přijatelné excipienty vybrané ze skupiny, kterou tvoří sacharidy, antioxidanty, společná rozpouštědla, jakož i ·· «>·· • · to to • · «toto· • to • to· • · ·· to • · zahušťovadla, konzervační činidla, a lubrikanty.
24. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 23 vyznačující se tím, že obsahuje

A) 1 až 50 % z celkové hmotnosti přípravku inhibitoru lipázy

B) 5 až 70 % z celkové hmotnosti přípravku alespoň jednoho dispergačního činidla

C) 0,1 % až 90 % z celkové hmotnosti přípravku alespoň jednoho surfaktantu, a volitelně

D) jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů.
25. Způsob přípravy farmaceutického přípravku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 24, vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání alespoň jednoho inhibitoru lipázy s alespoň jedním surfaktantem a alespoň jedním dispergačním činidlem.
26. Použití farmaceutického přípravku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 24 pro řízení nebo prevenci obezity.
27. Způsob řízení nebo prevence obezity vyznačující se tím, že obsahuje krok podávání farmaceutického přípravku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 24 pacientovi.
28. Použití přípravku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 24 pro výrobu léku pro prevenci a léčení obezity.
29. Vynález jak je popsán ve výše uvedeném textu.