KR20100075260A - 리파아제 저해제의 부작용 개선을 위한 신규한 약제학적 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 리파아제 저해제 약물의 부작용을 개선시키기 위한 신규한 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 보다 구체적으로 본 발명은 약제학적으로 허용 가능한 폴리알킬렌옥사이드계열의 양친매성 중합체 및 수용성 점증제를 포함하는 리파아제 저해제의 부작용 개선용 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 의하여 리파아제 저해제의 섭취로 인한 유상반점변 또는 지방변 배설 등의 부작용을 현저히 개선할 수 있다.

리파아제 저해제, 부작용, 유상반점변

Description

리파아제 저해제의 부작용 개선을 위한 신규한 약제학적 조성물 {Novel Pharmaceutical Formulation for Improving Adverse Effects of Lipase Inhibitor}

본 발명은 리파아제 저해제의 섭취로 인한 항문에서의 오일 누출, 오일가스 배출 및 지용성 비타민의 흡수 저해 등의 문제점을 개선시키기 위한 리파아제 저해제의 개선용 약제학적 조성물에 관한 것이다.

리파아제(lipase)는 혈액이나 위액, 췌장 분비액, 장액에 들어있는 불용성 지질 내의 에스테르 결합을 가수분해하는 지방분해효소로서, 침에서 분비되는 Lingual lipase와 위장에서 분비되는 Gastric lipase, 십이지장에서 분비되는 Pancreatic lipase 등이 있다. 이러한 리파아제들은 지방의 구성성분인 트리글리세라이드 분자를 지방산과 글리세롤로 가수분해시켜 지방이 흡수되도록 유도하는 역할을 한다.

한편, 리파아제 저해제는 입, 위 및 췌장 등에서 분비되는 리파아제의 작용 을 억제할 수 있는 화합물을 지칭하며, 그 예로는 립스타틴(Lipstatin), 세틸리스타트(Cetilistat), 오르리스타트(Orlistat) 등이 있다. 그 중 테트라하이드로립스타틴 (Tetrahydrolipstatin)으로 공지되어 있는 오르리스타트는 스트렙토마이세스 톡시트리시니(Streptomyces toxytricini)에서 얻어진 립스타틴(Lipstatin)으로부터 추출된 합성 유도체로서, 지방친화성을 갖고 물에는 거의 녹지 않으며 구성 성분 중 β-락톤 고리(β-lactone ring)가 리파아제 억제작용을 하는 유력한 저해제로 비만과 고지혈증을 억제하거나 예방하는데 유용하다고 알려져 있다.

리파아제 저해제로 인하여 리파아제가 불활성화되면 중성지방 형태의 식이성 지방을 흡수가능한 모노글리세라이드(monoglyceride)와 유리지방산(fatty acid)으로 가수분해할 수 없으므로 분해되지 않는 중성지방은 체내로 흡수되지 않아 칼로리 감소를 초래하게 된다. 이러한 리파아제 저해제는 비만치료에 사용되며 저칼로리식이와 함께 체중의 감량 및 유지에 쓰일 수 있다. 하지만 리파아제저해제인 오르리스타트를 복용하게 되면 몇몇 비타민, 특히 지용성 비타민의 흡수 장애가 일어난다고 보고되고 있으므로 비타민 보충제를 복용하는 것이 권장되고 있다[참고문헌 : Journal of Pharmacology, 1996 Feb; 36(2): 152-159, Journal of Pharmacology, 1996, 36(7): 647-653]. 또한 오르리스타트는 분비물을 포함하는 방귀(flatus with discharge), 배변 급박, 유상반점변(oily spotting), 방귀 및 변의 빈삭, 배변실금 등의 부작용을 유발한다[참고문헌 : The Lancet; 1998 July; 352, 167-172]. 그 중, 유상반점변과 같은 오일의 항문 유출은 리파아제 저해제를 복용하는 환자에서 흔히 관찰되는 부작용으로 흡수되지 않은 지방의 일부, 약 30% 정도가 대장 하류의 고형물 덩어리로부터 물리적으로 분리되어 오일상으로 배출되는 증상을 일컫는다. 이러한 부작용은 환자에게 일상생활의 불편함, 치료중단 등의 문제를 초래하므로 이와 같은 부작용들을 감소시키려는 다양한 시도들이 지속적으로 이루어지고 있지만 아직까지 뚜렷한 해결을 하지 못하였다.

예를 들어, 국제특허공개 제WO 2000/09122호에서는 사카로즈 폴리에스테르 및 식품 등급 증점제를 사용하여 오일의 항문 유출 방지 효과를 기대할 수 있음을 개시하고 있다. 하지만 이 기술은 소량의 부형제만으로 많은 양의 오일을 흡착시킬 수 있는 본 발명과는 달리 실시예에서처럼 활성성분 대비 사용된 첨가제의 중량이 많아짐에 따라 실제 인체적용 제제로 설계화하기에 큰 어려움이 있으며, 상당량의 사카로즈 폴리에스테르가 사용되더라도 본 발명의 효과를 달성하기는 불가능하므로 본 발명과는 명백히 구분된다. 더욱이 상기 기술에서 사용된 사카로즈 폴리에스테르와 같은 통상적인 유화제들은 그 자체가 장관에서 일부분 흡수되고 정작 기능을 해야하는 대장에는 남아 있지도 못하고 그대로 배설되는 한계를 가지게 된다[참고문헌 : The EFSA Journal; 2004; 106]. 또한 상기 기술은 리파아제 저해제와 유화제, 리파아제 저해제와 증점제 각각 사용하여 그 효과를 검증하고자 하였으나, 본 발명은 복합된 성분을 이용하여 부작용의 효과를 극대화시켰기 때문에 선행기술과는 명백한 차이를 보인다.

국제특허공개 제WO 92/17077호에서는 지방대체물질 및 항설사제를 혼합 사용 하는 조성물을 개시하고 있다. 지방대체물질로서 최대 3개 이상의 지방산 에스테르기를 갖는 식용 폴리올 지방산 폴리에스테르를 언급하고 있고, 항설사제로서 당, 당알콜이 언급되어 있으며, 여기에 추가적인 보조 조성물로서 검(Gum)류를 첨가할 수 있다고 명시되어 있다. 또한 상기 문헌에서는 사카로스 폴리에스테르를 사용하였는데 이는 국제특허공개 제WO 2000/09122호와 중복된 물질로서 이 역시 장관에서 일부 흡수되고 그대로 배설되는 문제점을 가지고 있다. 또한 지방대체물질과 혼합시 검(Gum)류도 항설사제로 효과가 있다고 언급하고 있으나 실제로 검의 항문 누출 정도를 평가하는 점수를 보면 효과가 미약한 것으로 기재되어 있다. 본 발명자의 시험결과에서도 검류 자체만을 평가했을 때 전혀 개선 효과가 없었으나, 검을 포함한 신규 조성물을 제조하였을 때 놀라운 상승효과를 나타내므로 본 선행기술과는 명백한 차이를 가진다.

국제특허공개 제WO 2001/19340호에서는 리파아제 저해제와 함께 1종 이상의 분산제를 사용하여 자가유화약물전달시스템 방법으로 약물을 가용화한 기술이다. 하지만 이와 같은 방법은 약물을 가용화하는 과정에서 약물의 변질로 인한 안정성에 문제를 줄 수 있다. 또한 리파아제 저해제는 흡수되지 않고 장관에서만 작용하여야 하나 이러한 기술은 약물이 에멀젼화되어 장관으로 과량 흡수되기 때문에 오히려 지방의 흡수량을 증가시켜 오히려 비만치료에 대해 역효과를 유발시키는 문제점이 있다.

국제특허공개 제WO 2001/19378호에서는 폴리올인 글리세라이드 에스테르를 포함하는 조성물을 개시하고 있다. 하지만 이 화합물 역시 난용성 약물을 함유하 는 에멀젼(emulsion) 형태로 설계되므로 위장관내에서 많은 약물의 흡수가 일어나 지방의 흡수를 촉진시키는 등의 문제가 발생할 수 있다. 또한 폴리올은 복부팽만을 일으키는 문제점을 가지고 있기 때문에 오히려 약물의 또다른 부작용을 촉진시킬 수 있다.

대한민국 특허공개 제10-2006-0117752호에서는 카보머, 젤라틴 혹은 카제인 및 벤토나이트를 사용한 조성물을 공지하고 있다. 그 공지하고 있는 조성물은 리파아제 저해제 1 대비 0.1~0.9의 중량비로 함유하나, 실제 대장에서 오일을 붙잡기에는 턱없이 그 효과가 부족하며 양을 매우 과량으로 증가시키더라도 본 발명의 효과와는 거리가 멀다. 그리고 물에 녹지 않는 벤토나이트나 실리카와 같은 다공성 물질은 오일의 흡착에 이미 사용되어 왔으나, 이 또한 그 기능이 매우 제한적이므로 리파아제 저해제의 부작용을 개선하기 위해서는 인체적용이 불가능할 정도로 매우 과량이 사용되어야만 한다. 그리고 약물을 함유한 활성부를 장용코팅 하여 오일 유출 부작용을 개선시키고자 하였으나, 오르리스타트의 작용부위가 위(stomach)에서부터 소장상부까지 작용[참고문헌 : Journal of Applied Sciences Research; 2006; 2(4); 205-208, Drug store news, 1998; Jan. 2]하기 때문에 약물을 함유한 활성부를 장용코팅하게 되면 약물의 효력 자체에 문제가 생길 수 있다. 본 발명자는 약물의 코팅이 아닌 리파아제저해제의 작용이 이루어진 후에 유리된 오일에만 작용될 수 있도록 설계한 보조제이므로 본 선행기술과 차이가 있다.

기타 식이섬유 등의 물질을 사용한 국제특허공개 제WO 2000/09123호와 국제특허공개 제WO 2003/090742호에서는 각각 키토산과 글루코만난을 이용하여 대장내 에서 점성을 향상시켜 오일을 흡착시키는 방법이 개시되어 있다. 하지만 대장에 잔류되어 있는 오일을 충분히 흡착시키기 위해서는 과량의 섬유질이나 다공성 소재가 필요하므로 이 선행 기술에서 사용된 물질로는 마찬가지로 제제를 설계하기에 무리가 있다. 또한 키토산을 사용하여 유리오일을 감소하고자 한 In vivo 결과에서 효과가 없음이 확인되었다[참고문헌 : Obesity Research, 2001, 9(6): 364-367].

본 발명의 하나의 목적은 약제학적으로 허용 가능한 폴리알킬렌옥사이드계열의 양친매성 중합체 및 수용성 점증제를 포함하는 리파아제 저해제 부작용 개선용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 하나의 목적은 상기 리파아제 저해제 부작용 개선용 약제학적 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.

하나의 양태로서, 본 발명은 약제학적으로 허용 가능한 폴리알킬렌옥사이드계열의 양친매성 중합체 및 수용성 점증제를 포함하는 리파아제 저해제의 부작용 개선용 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명에서 "리파아제 저해제"는 입, 위 및 췌장 등에서 분비되고, 트라이 글리세라이드를 글리세롤 및 유리지방산으로 분해하는 지방분해효소인 리파아제의 작용을 억제하는 화합물을 말한다. 상기 리파아제 저해제는 지방의 체내 흡수율을 낮추고 배설시킴으로써 비만, 고지혈증 등의 예방 및 치료에 주로 사용되는데, 이의 예로는, 립스타틴(Lipstatin), 판클리신스(Panclicins), 헤스페리딘(Hesperidin), 에벨락톤즈(Ebelactones), 에스테라스틴(Esterastin) 및 이의 유도체, 발릭락톤(Valilactone), 세틸리스타트(Cetilistat), 오르리스타트(Orlistat) 등이 있다. 이들 중 특히 립스타틴계열의 오르리스타트 및 세틸리스타트는 트리글리세라이드와 구조적으로 유사하여 흡수되지 않고 위장과 소장의 관강 내에서 리파아제의 활성부위인 세린(serine)과 공유결합하여 리파아제를 불활성시키는 물질로 알려져 있다.

본 발명에서 "리파아제 저해제의 부작용"이란 상기 리파아제 저해제로 인해 흡수되지 못한 지방이 대장에서 수분 흡수를 저해하고 고상의 변으로부터 오일 성분으로 분리되어, 유상반점변, 복부팽만 및 방귀(가스 배출), 변의 빈삭, 지방/유상배변, 배변증가, 배변실금 등이 발생한 것을 말한다.

본 발명에서 "개선" 또는 "리파아제 저해제의 부작용 개선"은 상기 리파아제 저해제, 바람직하게는 트리글리세라이드와 구조적으로 유사한 리파아제 저해제, 보다 바람직하게는 립스타틴계열, 보다 더 바람직하게는 오르리스타트 및 세틸리스타트의 부작용, 바람직하게는 유상반점변, 복부팽만 및 방귀, 및 지방/유상배변, 보 다 바람직하게는 유상반점변 및 지방/유상배변의 발생을 감소시키는 것을 말한다.

본 발명에서 "양친매성 중합체"란 친수성과 친유성을 동시에 가지고 있으며 위장관내에서 흡수되지 않는 중합체로 이루어진 화합물을 말하며, 바람직하게는 친수성과 친유성을 모두 가지며 분자량이 약 2,000 이상으로 이루어진 화합물을 말한다. 상기 양친매성 중합체는 위장관에서 흡수되지 않으며, 리파아제 저해제로 인해 대장에 잔류되는 오일을 붙잡는 역할을 수행한다. 본 발명에 포함되는 양친매성 중합체는 폴리알킬렌옥사이드 계열의 양친매성 중합체이며, 바람직하게는 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌옥사이드 또는 폴록사머이며, 보다 바람직하게는 폴록사머이다.

본 발명의 양친매성 중합체는 리파아제 저해제 대비 중량 기준으로 0.5 내지 10배의 양으로 사용할 수 있다. 하나의 구체적 실시에서, 상기 양친매성 중합체를 리파아제 저해제 대비 중량 기준으로 0.5배 미만의 범위를 사용하였을 때 많은 양의 유리된 오일을 전혀 붙잡지 못하는 문제점이 있다. 또한 10배 초과의 범위를 사용하게 되면 정제의 크기가 커져 복용이 불가능하게 되는 문제점이 있다. 평균적으로 사람 식도의 굵기는 약 2cm이며, 이를 초과하는 크기의 정제는 복용시 환자에게 불편함을 느끼게 되거나 식도에 손상을 입을 수 있으며, 정상적인 약물의 복용이 어렵게 된다. 본 발명의 양친매성 중합체를 리파아제저해제 대비 중량 대비 10배를 초과하여 사용하게 될 경우에도 정제의 크기는 2cm를 초과하게 되어 복용이 불가능하게 된다.

본 발명에서 "수용성 점증제"란 분자량이 40,000 이상의 거대분자로 구성되어 있으며, 적은 양의 수분에서도 팽윤(swelling)이 되어 겔(gel)을 형성하는 물질을 말한다. 수용성 점증제는 대변의 점도를 증가시켜 리파아제저해제의 부작용을 다소 개선하기는 하지만 그 자체로는 기능이 매우 약하다.. 그러나, 본 발명에서는 상기 수용성 점증제는 양친매성 중합체와 함께 조성되어 유변 개선의 현저한 상승작용을 일으키는 역할을 한다. 본 발명에 포함되는 수용성 점증제로는 전분, 덱스트란, 구아검, 잔탄검, 로커스트빈검, 아라비아검, 젤란검, 카라야검, 타라검, 트라가칸타검, 셀룰로오스검, 아카시아검, 펙틴, 알지네이트, 가라기난, 아가 등이 있으며, 본 발명에서는 상기 수용성 점증제 중의 어느 하나 이상을 사용한다.

본 발명의 수용성 점증제는 리파아제 저해제 대비 중량 기준으로 0.5 내지 10배의 양으로 사용할 수 있다. 하나의 구체적 실시에서, 상기 수용성 점증제를 리파아제 저해제 대비 중량 기준으로 0.5배 미만의 범위를 사용하였을 때 양친매성중합체의 경우와 마찬가지로 많은 양의 유리된 오일을 전혀 붙잡지 못하는 문제점이 있다. 또한 10배 초과의 범위를 사용하게 되면 정제의 크기가 커져 복용이 불가능하게 되는 문제점이 있다. 평균적으로 사람 식도의 굵기는 약 2cm이며, 이를 초과하는 크기의 정제는 복용시 환자에게 불편함을 느끼게 되거나 식도에 손상을 입을 수 있으며, 정상적인 약물의 복용이 어렵게 된다. 본 발명의 수용성 점증제를 리파아제저해제 대비 중량 대비 10배를 초과하여 사용하게 될 경우에도 정제의 크기는 2cm를 초과하게 되어 복용이 불가능하게 된다.

본 발명의 폴리알킬렌옥사이드계열의 양친매성 중합체와 수용성 점증제는, 지방산 구조를 가지는 유화제 등과 달리 모두 그 자체는 흡수되지 않고 대장까지 잔류하는 특징을 가진다. 그리고 리파아제 저해제에 의해 잔류된 트리글리세라이드를 단순히 흡착·흡수하는 것만이 아니라 오일 자체를 반고형화시키는 매우 독특한 상승작용을 나타낸다. 이는 기존의 리파아제 저해제로 인한 부작용을 개선하고자 하는 선행기술과 확연히 구분되는 특징이며, 이러한 기전으로 인하여 매우 소량의 부형제만으로도 월등한 유변 개선 효과를 발휘한다. 특히, 종래의 선행기술에 의하면 뛰어난 오일 흡착성분이라 하더라도 부형제 중량의 10배 까지 오일을 붙잡기가 어려우나, 본 발명의 양친매성 중합체와 수용성 점증제를 포함하는 조성물은 그 중량의 30배 내지 100배까지의 오일을 고형화하여 붙잡는 효과를 가지고 있다. 이에 본 발명의 하나의 구체적 실시에서, 본 발명의 조성물을 동물모델에 투여하고 오일의 항문 누출 및 지방변을 관찰한 결과에서도 종래의 리파아제 저해제의 부작용 개선제에 비하여 현저하게 오일의 항문 누출을 감소시키고, 지방변을 거의 관찰할 수 없었다. 따라서 본 발명의 조성물은 리파아제 저해제의 부작용 개선을 위하여 매우 유용하게 사용할 수 있을 것이다.

다른 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 조성물에 비타민, 소포제 및 장용성 코팅제 중의 어느 하나 이상을 추가적으로 포함하는 리파아제 저해제의 부작용 개선용 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 비타민은 리파아제 저해제로 인해 비타민, 특히 지용성 비타민의 흡수 장애가 일어나므로 이를 개선하기 위한 것이다. 상기 비타민의 예로는 비타민 A, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 K, 비타민 B₁, 비타민 B₂, 비타민 B₁₂, 비타민 C, 나이아신, 판토텐산, 엽산, 비오틴 및 이들의 유도체 등이 있으며, 이들 비타민을 1종 이상 선택하여 사용할 수 있다. 바람직하게는 지용성 비타민, 예를 들어 비타민 A, 비타민 D, 비타민 E 및 비타민 K로부터 1종 이상 선택하여 사용할 수 있다.

본 발명의 소포제는 리파아제 저해제의 또 다른 문제점인 복부팽만 및 가스배출을 억제하기 위한 것이다. 상기 소포제의 예로는 시메치콘 및/또는 디메치콘이 있다.

본 발명의 장용성 코팅제는 활성물질인 리파아제 저해제와 본 발명의 리파아제 저해제의 부작용 개선용 조성물의 상호작용을 고려하여 이들이 작용하는 시점을 상이하게 설계하는데 작용한다. 구체적으로 활성물질인 리파아제 저해제는 위장관 상부에서 작용하는 반면, 부작용 개선 조성물은 위장관 중·하부에 도달하는 시점부터 그 작용이 이루어져 대장에서 유리된 오일을 붙잡아 주기 때문에 약물의 효율과 부작용 개선을 충분히 만족시키게 된다. 상기 장용성 코팅제는 천연물에서 얻 을 수 있는 쉘락, 프롤라민 계열의 제인, 셀룰로오스 계열의 셀룰로오스아세테이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈아세테이트숙시네이트, 셀룰로오스아세테이트트리멜리테이트, 아크릴산 계열의 폴리메싸크릴레이트 및 그 유도체들인 폴리메틸메싸크릴레이트, 폴리에틸메싸크릴레이트, 폴리디메틸아미노에틸메싸크릴레이트, 폴리디메틸아미노에틸메싸크릴레이트, 및 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트 등을 사용할 수 있으며, 이들 중에서 1종 이상 선택하여 사용할 수 있다.

본 발명의 조성물에는 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 범위내에서 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 통상의 부형제 즉, 결합제, 붕해제, 윤활제, 가소제, 희석제 등을 추가적으로 첨가하여 제조될 수 있다. 상기 결합제는 예로, 폴리비닐필로리돈, 코포비돈, 젤라틴, 전분, 수크로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이드록시프로필알킬셀룰로오스 등이 있다. 상기 붕해제는 예로, 전분, 알긴산, 알기네이트, 나트륨 전분 글리콜레이트 등이 있다. 상기 윤활제는 예로, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트(behenate), 활석 등이 있다. 상기 가소제는 예로, 피마자유, 지방산, 치환된 트라이글리세라이드 및 글리세라이드, 트라이에틸레이트 등이 있다. 상기 희석제는 예로, 유당, 덱스트린, 솔비톨, 전분, 미결정셀룰로오스, 인산수소칼슘, 무수인산수소칼슘, 탄산칼슘 등이 있다.

다른 하나의 양태로서, 본 발명은 폴리알킬렌옥사이드계열의 양친매성 중합체 및 수용성 점증제를 혼합하거나 그 혼합물을 입자 또는 과립으로 제조하는 단계(a)를 포함하는 리파아제 저해제의 부작용 개선용 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

하나의 구체적 양태로서, 상기 단계는 약제학적으로 허용되는 통상의 부형제를 함께 또는 순차적으로 혼합하거나 그 혼합물을 입자 또는 과립으로 제조하는 단계로 구성될 수 있다.

다른 하나의 구체적 양태로서, 상기 단계 이후에 상기 제조된 혼합물, 입자 또는 과립에 소포제, 비타민 및 약제학적으로 허용되는 통상의 부형제를 혼합하는 단계(b)를 추가로 포함할 수 있다.

다른 하나의 구체적 양태로서, 상기 단계 (b)의 전 또는 후에 상기 단계 (a) 또는 (b)에서 제조된 혼합물, 입자 또는 과립을 장용성 코팅제로 코팅하는 단계(c)를 추가로 포함할 수 있다.

다른 하나의 구체적 양태로서, 상기 단계 (b)의 전 또는 후, 또는 상기 단계 (c)의 전 또는 후에 통상의 제제학적 방법으로 타정, 충전, 액상 등의 방법으로 정 제, 캡슐제, 과립제, 산제 또는 액제의 어느 하나의 형태로 제형화하는 단계를 포함할 수 있다.

다른 하나의 구체적 양태로서, 상기 단계 (a), (b) 또는 (c)에서 본 발명의 조성물은 리파아제 저해제와 혼합되어 제조될 수 있다.

상기 본 발명의 조성물의 제조방법은 당해 분야의 통상의 지식에 의하여 다양하게 변형될 수 있음은 당업자에게 자명할 것이다.

리파아제 저해제는 유상반점변, 복부팽만 및 방귀, 변의 빈삭, 지방/유상분변, 배변증가, 배변실금 등의 다양한 부작용을 유발하여 환자들이 일상 생활을 영위함에 있어서 많은 신체적 불편함을 초래한다. 또한 리파아제 저해제는 비타민의 흡수를 저해하기 때문에 추후 비타민의 보충이 필요하다는 등의 문제를 가지고 있다. 그러나 본 발명의 리파아제 저해제의 부작용 개선용 조성물은 대장에 유리된 많은 양의 오일을 고형화하여 붙잡을 수 있는 물질로서, 종래의 기술보다 제제학적으로 설계하기에 간편할 뿐만 아니라, 실제 복용이 가능한 0.5 g 내지 1 g 이하에서도 충분한 개선 효과를 나타내게 되어 상기와 같은 여러 리파아제 저해제의 복용에 의한 문제점을 해결할 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 보다 상세하게 설명하고자 하나, 이는 본 발명의 예시일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.

실시예 1 내지 12 :

실시예 1 내지 12는 다음 표 1의 조성과 같이 배합하여 제조하였다. 폴리알킬렌옥사이드 계열과 수용성 점증제 계열을 사용한 혼합물을 제조하고(Ⅰ), 여러가지 제형을 설계하기 위해 통상의 부형제를 추가로 첨가하여 제조하였다(Ⅱ). 실시예 1 내지 4는 각 조성물을 100 메쉬의 표준망체로 통과하여 혼합한 후 소량의 물로 연합하여 과립으로 제조하였다. 실시예 5 내지 8은 각 조성물을 100 메쉬 표준망체로 통과하여 혼합한 후 소량의 물로 연합하여 과립을 제조하고 정제로 압축 제조하였다. 실시예 9 내지 12는 각 조성물을 100 메쉬 표준망체로 통과하여 혼합한 후 강타하여 캡슐에 충전하였다.

실시예 1~12의 조성 (단위 : mg)

조성＼실시예		1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12
Ⅰ	폴록사머188 (Poloxamer188)	200	-	-	-	200	-	-	-	200	-	-	-
	폴록사머407 (Poloxamer407)	-	400	-	-	-	400	-	-	-	400	-	-
	폴리에틸렌글리콜 (PEG 6000)	-	-	400	-	-	-	-	400	-	-	400
	폴리에틸렌옥사이드 (PEO)	-	-	-	400	-	-	400	-	-	-	-	400
	구아검 (Guar gum)	140	-	-	-	140	-	-	-	140	-	-	-
	잔탄검 (Xanthan gum)	-	280	-	-	-	280	-	-	-	280	-	-
	아라비아검 (Arabic gum)		-	280	-	-	-	-	-	-	-	-	-
	셀룰로오스검 (Cellulose gum)	-	-	-	-	-	-	280		-	-	-	-
	전분(Starch)	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	280	-
	덱스트란(Dextran)	-	-	-	280	-	-	-	-	-	-	-	-
	알지네이트(Alginate)	-	-	-	-	-	-	-	280	-	-	-	-
	가라기난(Carrageenane)	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	280
Ⅱ	마그네슘 스테아레이트 (Mg.stearate)	2.5	5	5	5	2.5	5	5	5	-	-	-	-
	액디솔 (Ac-Di-Sol)	-	-	-	-	15	30	30	30	15	30	30	30
	에어로실 (Aerosil)	-	-	-	-	6.5	13	13	13	6.5	13	13	13
합계		342.5	685	685	685	364	728	728	728	361.5	723	723	723
제형		과립제				정제				캡슐제

실시예 13 내지 18 :

실시예 13 내지 18은 하기 표 2의 조성과 같이 배합하여 제조하였다. 제조방법은 상기 실시예 1 내지 12의 방법과 동일하다. 다만, 실시예 13 내지 14에서는 비타민 및 소포제를 표 1의 Ⅰ의 혼합물과 함께 혼합한 후 제조하였고, 실시예 15 내지 18은 비타민 및 소포제를 표 1의 Ⅰ과 Ⅱ의 혼합물과 함께 혼합한 후 제조하였다.

실시예 13 내지 18의 조성 (단위 : mg)

조성＼실시예		13	14	15	16	17	18
처방	실시예1	342.5	-	-	-	-	-
	실시예2	-	342.5	-	-	-	-
	실시예5	-	-	364	-	-	-
	실시예6	-	-	-	728	-	-
	실시예9	-	-	-	-	361.5	-
	실시예10	-	-	-	-	-	723
시메티콘 (Simethicone)		10	20	10	20	10	20
팔미틴산레린올 (Dry Vt. A Palmitate)		-	0.2	-	0.2	-	0.2
콜레칼시페롤 (Cholecalciferol)		-	0.005	-	0.005	-	0.005
초산 토코페롤 (Dry Vt. E actate)		-	10	-	10	-	10
합계		352.5	715.2	374	758.2	371.5	753.2
제형		과립제		정제		캡슐제

실시예 19 내지 30 :

실시예 19 내지 30은 상기 실시예 14, 16 및 18의 조성물을 하기 표 3의 조성을 이용하여 제조된 코팅용액을 분사하여 코팅하였다. 장용성 중합체로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 유드라짓 그리고 가소제로서 폴리에틸렌글리콜 6000, 트리에틸시트레이트를 조성하였으며, 에탄올, 메틸렌클로라이드를 이용하여 코팅액을 제조하였다.

실시예 19 내지 30의 조성 (단위 : mg)

조성＼실시예		19	20	21	22	23	24	25	26	27	28	29	30
처방	실시예 13	352.5	352.5	352.5	352.5	-	-	-	-	-	-	-	-
	실시예 15	-	-	-	-	374	374	374	374	-	-	-	-
	실시예 18	-	-	-	-	-	-	-	-	753.2	753.2	753.2	753.2
히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 220824 (HPMCP 220824)		70	-		-	-	-	15	-	-	-	-	-
히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 220731 (HPMCP 220731)		-	-	-	70	-	-	-	-	-	30	-	-
유드라짓 L100 (Eudragit L100)		-	70	-	-	-	-	-	15	-	-	-	-
유드라짓 L100-55 (EudragitL100-55)		-	-	-	-	15	-	-	-	30	-	-	-
하이드록시프로필-55 (HP-55)		-	-	70	-	-	-	-	-	-		30	-
폴리비닐아세테이트프탈레이트 (PVAP)		-	-	-	-	-	15	-	-	-	-	-	30
폴리에틸렌글리콜 6000 (PEG 6000)		8.2	8.2	-	-	8.2	8.2	-	-	16.4	16.4
트리에틸 시트레이트(Triethyl citrate)		-	-	10	10			10	10	-	-	20	20
탈크 (Talc)		2.9	2.9	2.9	2.9	2.9	2.9	2.9	2.9	2.9	2.9	2.9	2.9
에탄올(EtOH)*		45.8	45.8	45.8	45.8	45.8	45.8	45.8	45.8	45.8	45.8	45.8	45.8
메틸렌클로라이드 (MC)*		45.8	45.8	45.8	45.8	45.8	45.8	45.8	45.8	45.8	45.8	45.8	45.8
합계		433.6	433.6	435.4	435.4	400	400	402	402	802.5	802.5	806	806
제형		과립제				정제				캡슐제

(*: 휘발되는 성분으로 건조중 제거됨)

실시예 31 내지 36 :

실시예 31 내지 36은 상기 실시예의 조성에 리파아제저해제를 추가로 첨가한 조성물을 제조하였다. 표 3의 실시예 19, 21의 코팅된 과립과 하기 표 4의 조성물을 소량의 용매로 과립화한 과립물을 혼합한 후 캡슐에 충전하였다.

실시예 31 내지 36의 조성 (단위 : mg)

조성＼실시예		31	32	33	34	35	36
처방	실시예 19	433.6	-	433.6	-	433.6	-
	실시예 21	-	435.4	-	435.4	-	435.4
오르리스타트 (Orlistat)		120	120	60	60	30	30
콜리돈씨엘 (Kolidon-CL)		27	27	13.5	13.5	6.8	6.8
액디솔(Ac-Di-Sol)		25	25	12.5	12.5	6.3	6.3
소디움라우릴설페이트 (SLS)		10	10	5	5	2.5	2.5
미결정셀룰로오즈 (Microcrystalline celluolse)		100	100	50	50	25	25
합계		715.6	717.4	574.6	576.4	504.2	506
제형		캡슐제	캡슐제	캡슐제	캡슐제	캡슐제	캡슐제

비교예 1 내지 8 : 단일 성분의 오일 결합력 비교

비교예 1 내지 8은 하기 표 5와 같은 비율로 각각의 조성물을 사용하였다. 비교예 1 내지 8의 조성물은 본 발명의 구성성분이 복합되어 상승작용을 일으키기 전의 효과를 비교하기 위한 것으로 각각의 성분과 30 g의 오일을 결합시켜 그 효과를 비교하기 위한 것이다.

비교예 1 내지 8의 조성 (단위 : mg)

조성＼비교예		1	2	3	4	5	6	7	8
폴리알킬렌옥사이드 계열	폴록사머188 (Poloxamer188)	400	-	-	-	-	-	-	-
	폴록사머407 (Polxamer407)	-	400	-	-	-	-	-	-
	폴리에틸렌글리콜 (PEG 6000)	-	-	400	-	-	-	-	-
	폴리에틸렌옥사이드 (PEO)	-	-	-	400	-	-	-	-
수용성 점증제	구아검 (Guar gum)	-	-	-	-	400	-	-	-
	잔탄검 (Xanthan gum)	-	-	-	-	-	400	-	-
	아라비아검 (Arabic gum)	-	-	-	-	-	-	400	-
	셀룰로오스검(Cellulose gum)	-	-	-	-	-	-	-	400

비교예 9 내지 12 : 최소량의 성분으로 오일 결합력 비교

비교에 9 내지 12는 하기 표 6과 같은 비율로 각각의 조성물을 사용하였다. 비교예 9 내지 12는 리파아제저해제 대비 중량 0.1 내지 0.4배의 중량만으로 오일과 결합하여 이들의 효과를 측정하기 위한 것으로 각 성분과 30 g의 오일을 결합시켜 그 효과를 비교하기 위한 것이다.

비교예 9 내지 12의 조성 (단위 : mg)

조성＼비교예		9	10	11	12
비 율(%)		0.1	0.2	0.3	0.4
폴리알킬렌옥사이드 계열	폴록사머188 (Poloxamer188)	12	-	-	-
	폴록사머407 (Polxamer407)	-	24	-	-
	폴리에틸렌글리콜 (PEG 6000)	-	-	36	-
	폴리에틸렌옥사이드 (PEO)	-	-	-	48
폴리사카라이드 계열	구아검 (Guar gum)	12	-	-	-
	잔탄검 (Xanthan gum)	-	24	-	-
	아라비아검 (Arabic gum)	-	-	36	-
	셀룰로오스검(Cellulose gum)	-	-	-	48

비교예 13 내지 18 : 선행기술(단일성분)의 오일 결합력 비교

비교예 13 내지 18은 하기 표 7과 같은 비율로 각각의 조성물을 사용하였다. 비교예 13 내지 18은 선행기술에서 사용된 통상적인 유화제나 다공성 물질의 효과를 비교하기 위한 것으로 각 성분과 30 g의 오일을 결합시켜 그 효과를 비교하였다.

비교예 13 내지 18의 조성 (단위 : mg)

조성＼비교예	13	14	15	16	17	18
사카로스폴리에스테르 (Sucrose polyester)	360	-	-	-	-	-
글리세라이드에스테르 (Glyceride ester)	-	450	-	-	-	-
수크로스 스테아리에이트 S-170 (Sucrose S-170)	-	-	240	-	-	-
수소화 대두유 (Hydrogenated soybean oil)	-	-	-	400	-	-
글루코마난 (Gulcomannan)	-	-	-	-	1000	-
실리카규수무산물 (SiO2)	-	-	-	-	-	300

비교예 19 내지 23 : 선행기술(복합 성분)의 오일 결합력 비교

비교예 19 내지 23은 혼합된 성분의 조성물을 이용하여 하기 표 8과 같은 비율로 조성물을 제조하였다. 비교예 19 내지 23은 각 조성물을 100 메쉬의 표준망체로 통과하여 혼합한 후 소량의 물로 연합하여 과립으로 제조하였다. 비교예 19 내지 23 또한 선행기술에서 사용된 통상적인 유화제나 다공성 물질 또는 점증제의 복합효과를 비교하기 위한 것으로 각 성분과 30 g의 오일을 결합시켜 그 효과를 비교하였다.

비교예 19 내지 23의 조성 (단위 : mg)

조성＼비교예	19	20	21	22	23
사카로스폴리에스테르 (Sucrose polyester)	360	-	-	-	-
글리세릴베헤네히트 (Glyceryl behenate)	-	400	-	-	-
수소화피마자유 (Hydrogenated Castor oil)	-	-	405	-	-
카보폴(Carbopol)	-	-	-	680	-
실리카규수무산물(SiO2)	-	-	-	10	-
트리미리스틴(Trimyristin)	-	-	-	-	60
잔탄검 (Xanthan gum)	400	-	-	-	-
구아검 (Guar gum)	-	280	-	-	-
폴리에틸렌옥사이드(PEO)	-	-	200	-	-
히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트(HPMCP)	-	-	-	40	-
글루코스 (Glucose)	-	-	-	-	60

시험예 1 : 오일 결합력 평가

본 발명에 따른 오일 결합/흡착 정도를 측정하기 위하여 실시예 2, 6, 10 및 비교예 1 내지 23에 의해 제조된 성분을 물 약 20 mL에 용해 또는 현탁하였다. 원심분리용 튜브에 각각 조성물의 용액 또는 현탁액을 넣고 혼합한 후 오일 30 g을 넣고 충분히 교반한 후 3000 rpm에서 10분간 원심분리하였다. 분리된 상부의 오일층을 확인하여 오일의 결합 정도를 표 9 및 표 10에 나타내었다.

실시예 2, 6 및 10의 오일의 결합 정도

실시예	2	6	10
결과	○	○	○
○ : 오일의 결합력이 좋음 △ : 오일층이 분리되었고 부형제층보다 작은 경우 × : 오일층이 분리되었고 부형제층보다 큰 경우

비교예 1 내지 23의 오일의 결합 정도

비교예	1~2	3~4	5~8	9~12	13~16	17~20	21	22	23
결과	△	X	△	X	X	△	X	△	X
○ : 오일의 결합력이 좋음 △ : 오일층이 분리되었고 부형제층보다 작은 경우 × : 오일층이 분리되었고 부형제층보다 큰 경우

시험예 2 : 결합된 오일의 점도 측정

상기 시험예 1의 오일 결합력을 구체적으로 평가하기 위해 실시예 2, 6, 10 및 비교예 1 내지 23의 점도를 각각 측정하여 수치화하였다. 일반적으로 사용하는 점도 측정방법으로 측정하였으며 실험장치는 Brookfield Viscometer를 사용하였고 검체 속에 담긴 spindle을 회전시켜 필요한 힘을 측정하는 것을 원리로 하고 있다. Spindle 64, RPM 5의 조건에서 수행하였고, 그 결과를 표 11과 12에 나타내었다.

본 발명의 조성물은 점도가 약 50000 ~ 85000 kg/ms으로 매우 높은 점도값이 측정되었고, 이것은 본 발명의 조성물의 성분과 오일이 결합한 후 반고형상태로 유지가 되는 것을 나타내며 실제로 대장 내 유리된 오일을 붙잡아 부작용 개선에 탁월하다는 것을 의미한다. 비교예의 경우 각각의 조건에 따라 다른 결과값을 보였으나 약 100 ~ 9000 kg/ms의 값이 측정되었다. 이것은 비교예의 성분이 오일을 붙잡지 못하거나 약간의 오일 결합력을 보여도 대장내 잔류된 많은 양의 오일을 붙잡기에는 어렵다는 것을 나타낸다.

실시예 2, 6 및 10의 오일 결합에 대한 점도 측정

실시예	2	6	10
kg/ms	52630	85173	75006

비교예의 오일 결합에 대한 점도 측정

비교예	1	2	3	4	5	6
kg/ms	6921	4750	239	812	5417	5091
비교예	7	8	9	10	11	12
kg/ms	8167	6008	391	538	612	1018
비교예	13	14	15	16	17	18
kg/ms	561	556	906	756	5908	2837
비교예	19	20	21	22	23	-
kg/ms	8721	3732	403	5920	109	-

시험예 3 : 비이커 흐름성 평가

오일의 고형화 정도를 확인하기 위하여, 비이커에 실시예 2, 6, 10 및 비교예 2, 12, 18, 19, 21에 의해 제조된 성분을 물 20 mL에 용해 또는 현탁하고 오일 30 g을 넣어 혼합한 후 육안으로 관찰하였다. 도 1은 이 결과를 나타낸 것으로, 실시예 2, 6 및 10의 조성은 오일을 흡착할 뿐 아니라 반고형 상태로 유지시키는 것을 확인하였다. 이에 반해 비교예 2, 12, 18, 19, 21에서는 오일층이 고형화되지 못하고 분리되어 비이커에서 흐르는 것이 관찰되었다.

시험예 4 : 리파아제저해제와의 약물 상호작용 평가

본 발명의 조성물과 활성물질인 리파아제 저해제와의 약물 상호작용을 평가하기 위해 실시예 32의 조성과 오르리스타트를 이용하여 용출시험을 실시하였다. 용출 조건은 0.5% 염화나트륨 / 3% 라우릴황산나트륨액(pH 6.0) 900 mL를 써서 약전 용출시험법 제 2법(패들법)에 따라 50 회전으로 시험하였다. 용출 시험 개시 0, 1, 3, 6, 12, 24 시간 후에 용출액 5 mL 씩을 정취하여 공경 0.45 ㎛ 멤브레인필터로 여과하고 이 여액을 다음의 HPLC 분석법으로 분석하여 용출률을 산출하고 도 2와 같이 용출선을 작성하였다.

<오르리스타트의 HPLC 분석법>

칼럼 : 크로마실 C18 (150 X 4.6 mm, 5 ㎛)

검출기 : 자외부흡광광도계 (측정파장 210 nm)

유속 : 2.0 mL/min

주입량 : 20 ㎕

컬럼온도 : 30 ℃

이동상 : 0.1% ortho-인산용액/아세토니트릴 (10:90)의 혼합액

그 결과를 도 2에 나타내었으며, 구체적으로는 단독 투여된 오르리스타트(A)과 실시예 32에서 제조된 본 발명의 조성물(B)의 용출 결과를 나타낸 그래프이다. 그 결과, A군과 B군의 용출 곡선이 일치하여 본 발명의 조성물로 인한 오르리스타트의 흡착이나 분해가 전혀 발생되지 않고 용출의 지연도 발생되지 않음을 확인할 수 있었다. 이 결과로 위장관내에서 본 발명의 조성물이 리파아제저해제와 상호작용이 이뤄지지 않음을 확인하였다.

시험예 5 : 부작용 개선 실험

5-1. 실험쥐에서의 항비만 효과 시험

생체 내 시험을 위해 실시예 27의 조성과 비교예 13 및 비교예 19, 리파아제저해제를 사용하였다. 비교예 13 및 19는 상기 선행문헌(국제특허공개 제WO 2000/09122호)에 기재된 조성물을 하나 혹은 두 개의 성분으로 제조하여 실험쥐에서 그 효과를 확인하고자 선택하였다. 본 발명자의 본 시험에 사용된 모델로는 Sprague-Dawley Rat (Male, 6 weeks)이며 일반사료와 물은 자유롭게 공급하면서 적응기간을 갖도록 하였다. 체중을 측정하기 위해 군 분리전에 평균체중이 되도록 하였으며 군당 10마리씩 총 5개 군으로 나누었다. 처방군은 하기 표 13과 같으며 각각 준비된 사료 및 물은 자유로이 섭취하도록 하였다.

	시험군	투여량
A군	고지방사료	-
B군	고지방사료/오르리스타트 투여군	오르리스타트: 12 mg/kg
C군	고지방사료/오르리스타트/실시예 27 투여군	오르리스타트: 12 mg/kg 실시예 27 : 38.5 mg/kg
D군	고지방사료/오르리스타트/비교예 13 투여군	오르리스타트 : 12 mg/kg 비교예13 : 36 mg/kg
E군	고지방사료/오르리스타트/비교예 19 투여군	오르리스타트 : 12 mg/kg 비교예19 : 72 mg/kg

상기 처방군으로 12시간 간격으로 1일 2회 약물을 투여하였고 14일간 관찰하였다. 그 관찰된 동물모델의 시험군별 14일째의 체중 변화를 도 3에 나타내었다.

도 3으로부터 알 수 있듯이, 각 시험군에서 약물 처리 후의 체중 변화는, 고지방 사료군(A군)에서 월등한 체중 증가를 보였고, 고지방사료/오르리스타트 투여군(B군)과 고지방사료/오르리스타트/실시예 27 투여군(C군)은 고지방사료군(A군)과 비교하여 유의한 체중 감소효과가 있었다. 그리고 B군과 C군 사이에는 유의차가 없어 본 발명의 조성물이 오르리스타트의 약효에 영향을 미치지 않음을 알 수 있었다.

5-2. 배설된 변 및 항문주위 육안 확인

오르리스타트의 부작용으로 잘 알려진 오일의 항문누출 및 지방변의 정도를 확인하기 위하여 24시간 동안 배설된 변을 수거하였고 쥐의 항문주위를 관찰하였다. 이의 실험방법은 미국 등록특허 제5,431,949호를 참고하였다.

도 4는 시험군별 배설한 변의 상태를 보여주는 사진이다. 도 4에서 알 수 있듯이, 고지방사료/오르리스타트투여군(B군)에서는 10마리 중 7마리에서 오르리스타트의 주된 부작용인 지방변이 관찰되었으나, 고지방사료/오르리스타트약물/실시예27 투여군(C군)에서는 정도의 차이는 있으나 변의 점도 및 변의 상태를 관찰해 보면 10마리 중 1마리에서만 약한 유변이 관찰됨으로서 리파아제억제제의 부작용 개선에 현저한 효과를 보였다. 이에 반해 고지방사료/오르리스타트약물/비교예13 투여군(D군) 및 고지방사료/오르리스타트약물/비교예19 투여군(E군)에서는 10마리 중 각각 7마리와 6마리에서 지방변이 관찰이 되었으며 고지방사료/오르리스타트투여군(B군)에서 나타낸 결과와 유사하여 부작용의 개선 효과를 보이지 않음을 알 수 있었다.

도 5는 쥐의 항문주위를 관찰한 것으로, 쥐가 털을 고르는 경우 이들의 털 위에 분비된 유리 기름이 분포함을 관찰함에 기초한다. 도 4와 마찬가지로 고지방사료/오르리스타트투여군(B군)에서는 털 주위에 기름이 분포함을 확인할 수 있었으며, 이이 반해 고지방사료/오르리스타트약물/실시예27 투여군(C군)에서는 기름진 털 영역이 고지방사료/오르리스타트투여군(B군)군에 비해서 현저히 감소되는 것을 관찰함으로서 유변 방지 효과를 확인할 수 있었다. 고지방사료/오르리스타트약물/비교예13(D군) 및 고지방사료/오르리스타트약물/비교예19(E군)에서는 고지방사료/오르리스타트투여군(B군)과 마찬가지로 기름진 털 영역이 넓게 분포함을 관찰하였다.

상기와 같은 결과들을 종합하여 볼 때, 본 발명의 조성물은 상기 비교예의 조성물에 비해 리파아제저해제의 약효에 영향을 미치지 않으면서 매우 소량으로도 생체내에서 효과적으로 리파아제 저해제의 부작용을 개선시키는 조성물임을 알 수 있었다.

도 1은 본 발명의 약학 조성물의 부형제부 및 오일을 넣어 오일 결합 시험을 실시한 후의 사진이다.

도 2는 부작용 개선 조성물과 리파아제저해제의 용출그래프이다.

도 3은 동물시험을 통한 시험군별 체중 변화를 나타낸 그래프이다.

도 4는 동물시험을 통한 시험군별 배설한 변의 상태를 보여주는 사진이다.

도 5는 동물시험을 통한 시험군별 흰주의 항문 주위 상태를 보여주는 사진이다.

Claims (16)

1. 약제학적으로 허용 가능한 폴리알킬렌옥사이드계열의 양친매성 중합체 및 수용성 점증제를 포함하는 리파아제 저해제의 부작용 개선용 약제학적 조성물.
2. 제1항에 있어서, 상기 리파아제 저해제는 오르리스타트 또는 세틸리스타트인 약제학적 조성물.
3. 제1항에 있어서, 상기 리파아제 저해제 부작용은 유상반점변 및 지방/유상배변인 약제학적 조성물.
4. 제1항에 있어서, 상기 양친매성 중합체는 리파아제 저해제 대비 중량 기준으로 0.5 내지 10배의 함량인 약제학적 조성물.
5. 제1항에 있어서, 상기 수용성 점증제는 리파아제 저해제 대비 중량 기준으로 0.5 내지 10배의 함량인 약제학적 조성물.
6. 제1항에 있어서, 양친매성 중합체가 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌옥사이드 및 폴록사머로 구성된 폴리알킬렌옥사이드 계열 중에서 1종 이상 선택된 것인 약제학적 조성물.
7. 제1항에 있어서, 수용성 점증제가 전분, 덱스트란, 구아검, 잔탄검, 로커스트빈검, 아라비아검, 젤란검, 카라야검, 타라검, 트라가칸타검, 셀룰로오스검, 아카시아검, 펙틴, 알지네이트, 가라기난 및 아가로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것인약제학적 조성물.
8. 제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 비타민, 소포제 및 장용성 코팅제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 추가적으로 포함하는 약제학적 조성물.
9. 제8항에 있어서, 상기 비타민은 리파아제 저해제로 인한 비타민의 흡수 장애를 개선하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
10. 제9항에 있어서, 상기 비타민이 비타민 A, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 K, 비타민 B1, 비타민 B2, 비타민 B12, 비타민 C, 나이아신, 판토텐산, 엽산, 비오틴 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 것인 약제학적 조성물.
11. 제8항에 있어서, 상기 소포제는 리파아제 저해제로 인한 복부 팽만 및 방귀의 부작용을 개선하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
12. 제11항에 있어서, 상기 소포제가 시메티콘 및 디메티콘으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 것인 약제학적 조성물.
13. 제8항에 있어서, 상기 장용성 코팅제가 천연물에서 얻을 수 있는 쉘락, 프롤라민 계열의 제인, 셀룰로오스 계열의 셀룰로오스아세테이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈아세테이트숙시네이트, 셀룰로오스아세테이트트리멜리테이트, 아크릴산 계열의 폴리메싸크릴레이트 및 그 유도체들인 폴리메틸메싸크릴레이트, 폴리에틸메싸크릴레이트, 폴리디메틸아미노에틸메싸크릴레이트, 폴리디메틸아미노에틸메싸크릴레이트, 그 이외에 폴리비닐아세테이트 프탈레이트 및 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 약제학적 조성물.
14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 첨가제로서 결합제, 붕해제, 희석제, 윤활제, 활택제 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물의 제형이 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 및 액제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.
16. 제14항에 있어서, 상기 약제학적 조성물의 제형이 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 및 액제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.

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