ES2901122T3 - Composición de liberación modificada de orlistat y acarbosa para el tratamiento de la obesidad y trastornos metabólicos relacionados - Google Patents

Abstract

Composición de liberación modificada que comprende orlistat y acarbosa, que comprende partes individualmente diferenciadas con patrones de liberación diferentes: a) una primera parte, G1, que comprende acarbosa y uno o más de: un polímero hidrófobo, un lípido y una cera, y G1 comprende desde el 5 hasta el 70% p/p de la dosis total de acarbosa; b) una segunda parte, G2, que comprende acarbosa, orlistat, un polímero entérico y un tensioactivo, y G2 comprende desde el 30 hasta el 95% p/p de la dosis total de acarbosa, y desde el 10 hasta el 90% p/p de la dosis total de orlistat; y c) una tercera parte, G3, que comprende orlistat y uno o más de un tensioactivo y un polímero soluble en agua, y G3 comprende desde el 10 hasta el 80% p/p de la dosis total de orlistat; y la concentración total de acarbosa y orlistat, respectivamente, en la composición es del 100% p/p.

Description

DESCRIPCIÓN

Composición de liberación modificada de orlistat y acarbosa para el tratamiento de la obesidad y trastornos metabólicos relacionados

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica de liberación modificada oral que comprende los principios activos orlistat y acarbosa. La composición se administra por vía oral y está diseñada para suministrar el principio activo individual a regiones específicas del tracto gastrointestinal (GI) en las que están ubicadas sus actividades farmacológicas. La composición es adecuada para su uso en el tratamiento de diversas enfermedades metabólicas tales como obesidad, sobrepeso y diabetes tipo 2. En aspectos independientes, la invención también se refiere a i) una composición farmacéutica de liberación modificada oral que comprende acarbosa, y ii) una composición farmacéutica de liberación modificada oral que comprende orlistat.

En un aspecto adicional, la invención se refiere al uso de las composiciones anteriormente mencionadas en cosmética, concretamente para reducir peso.

Antecedentes de la invención

Se estima que la prevalencia mundial es de 1,5 mil millones de individuos con sobrepeso y 500 millones de individuos obesos (Wan et al., Lancet 378, 815-825 (2011)). En total, más de uno de cada diez en la población adulta humana es obeso. En 2010, más de 40 millones de niños de menos de cinco años tenían sobrepeso. Anteriormente considerado un problema de países de altos ingresos, ahora el sobrepeso y la obesidad están aumentando en países de ingresos bajos y medios, particularmente en entornos urbanos. El sobrepeso y la obesidad son el quinto riesgo principal de muerte en el mundo. Al menos 2,8 millones de adultos mueren cada año a nivel mundial como resultado de tener sobrepeso o ser obesos. Además, el 44% de la carga de la diabetes, el 23% de la carga de cardiopatía isquémica y entre el 7% y el 41% de determinadas cargas de cáncer son atribuibles a sobrepeso y obesidad. En junio de 2013, la asociación médica estadounidense reconoció oficialmente la obesidad como enfermedad.

Existe una gran preocupación a nivel mundial por esta grave problema de salud, pero diferentes estrategias no han sido satisfactorias para revertir las tendencias de obesidad entre la población mundial. La conciencia por una dieta más saludable y el aumento de actividad física tampoco han resultado ser particularmente eficaces. Existen varias explicaciones posibles, tales como: la ausencia de acceso a alimentos saludables asequibles o lugares seguros para realizar actividad física, particularmente en comunidades y barrios de bajos ingresos; la inferioridad de alimentos recién preparados frente a comida rápida o alimentos previamente envasados en cuanto a la conservación, portabilidad y palatabilidad; la comercialización de productos principalmente no saludables por parte de la industria de alimentos y bebidas; y hábitos culturales modernos que aumentan comportamientos sedentarios, degradan los ritmos y ubicaciones para comer y provocan un exceso de niveles de estrés y falta de sueño. La intervención en el estilo de vida que afecta a la ingesta alimentaria y al gasto calórico es importante, sin embargo, con frecuencia no es suficiente. Resulta evidente que la obesidad debe considerarse como una enfermedad crónica incurable, que necesita mejores productos farmacológicos para un tratamiento satisfactorio. Por tanto, existe una necesidad de un tratamiento médico novedoso seguro y eficaz.

La diabetes tipo 2 es una epidemia en crecimiento y este aumento está estrechamente asociado con la obesidad. La diabetes tipo 2 tiene múltiples manifestaciones y un tratamiento inferior al óptimo está asociado con un fallo de células beta progresivo. Aunque medidas en el estilo de vida, incluyendo hábitos de comer y actividad física, deben ser el tratamiento de primera línea, es difícil de lograr un resultado satisfactorio y casi siempre se requiere intervención farmacéutica (Kim et al., Clin. Pharmacol. Ther. 95, 53-66 (2014)). Antes del diagnostico del diabetes tipo 2 evidente, los pacientes tienen habitualmente un periodo de tolerancia a la glucosa alterada. Si esta tolerancia a la glucosa alterada, que puede preceder o seguir a un aumento de peso, se trata correctamente, la progresión hacia diabetes puede detenerse o evitarse. Las opciones de tratamiento actuales se limitan a cambios en el estilo de vida o, en segundo lugar, metformina. Por tanto, existe una necesidad de un tratamiento médico novedoso seguro y eficaz.

Aún otra indicación para esta invención será el tratamiento de sobrepeso/obesidad en asociación con síndrome del ovario poliquístico (PCOS). El síndrome del ovario poliquístico (PCOS) es uno de los trastornos endocrinos más comunes entre las mujeres y produce síntomas en el 5% de las mujeres en edad de procrear (cifra conservativa). Uno de los síntomas inmediatos más comunes es la resistencia a la insulina. Esta resistencia a la insulina está con frecuencia asociada con obesidad, diabetes tipo 2 y altos niveles de colesterol. El tratamiento farmacológico recomendado actual (además de anticonceptivos) de las pacientes con PCOS obesas y/o con alteración de la glucosa se limita a metformina; aunque las directrices actuales mencionan que la base de evidencias no es fuerte. Otros sensibilizantes frente a insulina, por ejemplo tiazolidindionas, tienen una razón de riesgo/beneficio no deseada y no se recomiendan. Para las pacientes con PCOS, existe una necesidad clínica de un fármaco que tanto reduzca el peso como mejore la tolerancia a la glucosa de manera segura.

La esteatohepatitis no alcohólica (NASH) es inflamación del hígado y daño provocado por una acumulación de grasa en el hígado. NASH afecta a del 2 al 5 por ciento de los estadounidenses. Del 10 al 20 por ciento adicional de estadounidenses tienen grasa en el hígado, pero no inflamación o daño del hígado, un estado denominado “hígado graso” o NAFLD. Tanto NASH como ⁿA^fLD están volviéndose más comunes, posiblemente debido al mayor número de estadounidenses con obesidad. En la actualidad no existe ninguna terapia específica para NASH, excepto por intervenciones en el estilo de vida, de modo que existe una necesidad clínica no cubierta.

Según la nueva definición de la federación internacional de diabetes (IDF), para que se defina que una persona tiene el síndrome metabólico la persona debe tener:

Obesidad central más dos cualesquiera de los siguientes cuatro factores:

• nivel de triglicéridos (TG) aumentado o tratamiento específico para esta anomalía de lípidos

• colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) reducido o tratamiento específico para esta anomalía de lípidos

• tensión arterial aumentada o tratamiento de hipertensión anteriormente diagnosticada

• glucosa en plasma en ayunas aumentada o diabetes tipo 2 anteriormente diagnosticada

Los presentes inventores proponen que el producto propuesto afectará de manera directa o indirecta a la mayoría de los componentes del síndrome metabólico, principalmente reduciendo el peso, mejorando el control de la glucosa, lo cual conducirá a su vez a un metabolismo de grasas hepáticas mejorado con una reducción de la concentración de triglicéridos. Se espera que el producto también tenga un efecto directo sobre la concentración de triglicérido.

Opciones de tratamiento actuales para obesidad y sobrepeso

Se han considerado varios principios farmacológicos para el tratamiento de la obesidad o el sobrepeso incluyendo aumentar el gasto calórico (estimulantes), suprimir la ingesta calórica (agentes anorexígenos), limitar la absorción de nutrientes y modular la producción y/o acción de la insulina. Cuatro agentes noradrenérgicos de acción central (fentermina, dietilpropión, fendimetrazina, benzofetamina) están aprobados por la FDA para un tratamiento de la obesidad de habitualmente menos de 12 semanas. Todos se aprobaron antes de establecerse la necesidad de un tratamiento a largo plazo para la obesidad. Además, no se requirió que ninguno cumpliera con las referencias de eficacia actuales para pérdida de peso con respecto a placebo (pérdida de peso media >5% más que la del grupo de placebo o proporción de sujetos tratados con fármaco que pierden >5% del peso inicial es >35% y aproximadamente el doble de la proporción de los que pierden >5% en el grupo de placebo). Los fármacos para el tratamiento del peso que están aprobados para largo plazo dan habitualmente como resultado, de promedio, una pérdida de peso adicional con respecto al placebo que oscila entre -3% para orlistat y lorcaserina y el 9% para fentermina/topiramato-ER a un año. Ya en 2005 se abandonaron los estimulantes, incluyendo dinitrofenol, anfetamina y efedra. Entre los agentes anorexígenos, sibutramina estuvo en el mercado durante algunos años antes de que los efectos adversos condujeran a su retirada, junto con el supresor del apetito breve rimonabant. Lorcaserina es un agonista de receptor de serotonina 2C (5HT2c) selectivo que se esperaba que recuperara los efectos de pérdida de peso de fenfluramina sin sus efectos cardíacos adversos. Lorcaserina redujo de manera moderada el peso corporal, en aproximadamente 3,2 kg (-3,2% del peso corporal inicial) más que el placebo. Entre los pacientes con diabetes, el tratamiento con lorcaserina condujo a un peso corporal inferior y concentraciones de hemoglobina glicada mejoradas. Liraglutida (Saxenda®; inyección de liraglutida) se aprobó (tanto por la EMA como por la FDA) como opción de tratamiento para el control de peso crónico además de una dieta de contenido reducido en calorías y actividad física. El fármaco está aprobado para su uso en adultos con un índice de masa corporal (IMC) de 30 o mayor (obesidad) o adultos con un IMC de 27 o mayor (sobrepeso) que tienen al menos un estado relacionado con el peso tal como hipertensión, diabetes tipo 2 o nivel alto de colesterol (dislipidemia). Inicialmente se han usado análogos de GLP-1 (tales como liraglutida y exenatida) como medicamento para diabetes tipo 2, pero se han realizado ensayos de pérdida de peso satisfactorios en los que los pacientes perdieron 8 kg más después de un año con la dosis más alta de liraglutida; en comparación con el grupo de placebo que perdieron 2 kg. Un ensayo de fase 3 recientemente completado evaluó liraglutida 3,0 mg/día frente a placebo para el mantenimiento del peso en 422 pacientes no diabéticos con sobrepeso y obesos (retención del 72%). Los pacientes perdieron satisfactoriamente >5% del peso inicial durante un periodo de preinclusión alimentario de 4-12 semanas y también observaron una reducción del peso adicional del 6,2% en el grupo de tratamiento activo a lo largo de las 56 semanas siguientes, lo cual da finalmente una diferencia al restar el placebo de -6,1%. Sin embargo, existen preocupaciones de seguridad con respecto a estos fármacos, principalmente con respecto a un aumento sugerido del riesgo de desarrollar cáncer pancreático. Aun así la FDA aprueba el uso de liraglutida pero animan tanto a los médicos que lo recetan como a los pacientes a notificar posibles efectos secundarios.

La historia de liraglutida imita a la de muchos fármacos antiobesidad anteriores. Durante los últimos 20 años, se han puesto aproximadamente 10 fármacos diferentes en el mercado, sólo para retirarse después de unos pocos años. Las alternativas actuales incluyen intentos de limitar la absorción de nutrientes (lípidos) (orlistat) y quizás usar compuestos que afecten a la insulina (véase a continuación). En conclusión: los productos farmacéuticos disponibles basados en una única unidad que presenta una razón de riesgo-beneficio positiva para este grupo de pacientes son muy limitados.

Se ha sugerido que una combinación de fármacos será satisfactoria. Por ejemplo, la FDA aprobó recientemente la primera combinación para la obesidad con fentermina y topiramato. Topiramato, un agente antiepiléptico, produce una pérdida de peso moderada, pero el fabricante no buscó la aprobación de la FDA como fármaco individual para el tratamiento de la obesidad. Cuando se combinó topiramato con fentermina y se sometió extensamente a pruebas clínicas, se confirmó el perfil de seguridad de la combinación y, por tanto, obtuvo la aprobación de la FDA para la comercialización. La pérdida de peso presenta un promedio de aproximadamente el 13% a lo largo de 2 años. Otra combinación, bupropion y naltrexona (Mysimba®), produce aproximadamente el 6% de pérdida de peso en ensayos clínicos y se ha aprobado en ciertos países. Otros agentes individuales y combinaciones están en ensayos clínicos, pero todos parecen producir resultados similares a los comentados anteriormente.

Actualmente, orlistat (Xenical®) es el único fármaco antiobesidad disponible en todo el mundo. Está disponible a una concentración con receta (120 mg) y como especialidad farmacéutica publicitaria (60 mg) y se administra por vía oral. Orlistat es un inhibidor local y semirreversible de lipasas gástricas y pancreáticas en el tracto GI y actúa como fármaco antiobesidad impidiendo la absorción intestinal de grasas alimenticias (es decir, reduciendo el aporte calórico). La fracción de la dosis absorbida del orlistat altamente lipófilo (log P de 8,5) es baja (<3%) y, por consiguiente, la exposición al plasma es baja (<5 ng/ml). En la actualidad, orlistat está disponible en una forma de dosificación oral de liberación rápida relativa convencional. Sin embargo, orlistat, aunque es seguro, está asociado con algunos efectos secundarios que dificultan gravemente el cumplimiento. En ensayos clínicos, aproximadamente el 25% o más de los pacientes se quejan de efectos secundarios GI incluyendo diarrea, manchado aceitoso y tenesmo rectal. Esto, junto con el efecto más bien moderado sobre el peso (mejor situación: el 10% de pérdida de peso relativa frente al 6% de pérdida de peso relativa con placebo), hace que orlistat en esta forma de dosificación de liberación rápida relativa y convencional no sea atractivo para la gran mayoría de los pacientes obesos. Sin embargo, en un informe reciente, la FDA mencionó claramente que orlistat es seguro y tiene beneficio clínico.

Acarbosa (Glucobay®) es un inhibidor competitivo de a-glucosidasa y a-amilasa pancreática, que inhibe la hidrólisis de oligosacáridos durante la digestión luminal GI de una comida. Acarbosa tiene propiedades hidrófilas (log P de -8,1) y, por consiguiente, una baja permeabilidad intestinal, baja fracción de dosis absorbida (<5%), baja biodisponibilidad y exposición sistémica de acarbosa. Acarbosa, disponible en forma de dosificación de liberación inmediata convencional, se usa actualmente como fármaco antidiabético, principalmente en Asia, pero sólo de manera escasa en países occidentales. No se ha aprobado para el tratamiento de la obesidad.

Al igual que con orlistat, una gran parte de los pacientes que usan acarbosa notifican problemas de tolerabilidad GI (principalmente flatulencia, diarrea así como dolores GI y abdominales), lo cual limita su uso clínico actual en países occidentales.

Actualmente hay otros dos inhibidores de a-glucosidasa en el mercado, miglitol y voglibosa. Miglitol está aprobado por la FDA y está disponible en varios países, mientras que voglibosa sólo está aprobada en Japón. Acarbosa, miglitol y voglibosa reducen HbA1c más o menos en el mismo grado, con efectos secundarios ligeramente diferentes. Miglitol se absorbe hasta el 100% y se excreta a través de los riñones; mientras que voglibosa, de manera similar a acarbosa, sólo se absorbe de manera despreciable. Voglibosa, lo más probablemente debido a su baja dosis (0,2 mg de voglibosa / comida es una dosis habitual) muestra una frecuencia inferior de efectos secundarios GI en comparación con acarbosa; pero no disminuye la tasa de vaciado gástrico. Los estudios disponibles hasta ahora indican que los tres inhibidores de a-glucosidasa son seguros sin efectos sistémicos. También hay una gran cantidad (>1200 compuestos) de compuestos vegetales identificados que muestran efectos variables de inhibición de a-glucosidasa. Acarbosa destaca ya que es con diferencia el compuesto más investigado y más usado clínicamente, está aprobado en todo el mundo y su patente ha caducado.

Actualmente no hay ningún otro inhibidor de lipasa aprobado para el tratamiento de la obesidad, con la posible excepción de cetilistat. Se ha mostrado que cetilistat ha conducido a una reducción de peso similar a orlistat, pero con una frecuencia mucho menor de efectos secundarios. Actualmente cetilistat sólo está aprobado en Japón y la aprobación de la FDA está pendiente. También hay algunos inhibidores de lipasa procedentes de plantas, en los que algunos pueden adquirirse como fármacos de tipo OTC. Por tanto, la lista de posibles inhibidores de lipasa es muy corta.

Tal como se desprende de la discusión anterior, existe una necesidad de desarrollar una composición farmacéutica oral para el tratamiento de la obesidad o sobrepeso que sea más eficaz, pero también tenga efectos secundarios reducidos y tolerabilidad mejorada en comparación con los productos actualmente en el mercado, especialmente en comparación con comprimidos de Xenical®. Se espera que un producto oral de este tipo tenga una razón de beneficio:seguridad mejorada y tenga un perfil de economía de la salud favorable.

Los presentes inventores han desarrollado una composición que comprende acarbosa y orlistat, en una forma de dosificación de liberación modificada, que se ha diseñado para liberar acarbosa y/o orlistat en partes específicas del tracto GI y en cantidades y tasas de liberación específicas para optimizar la inhibición de enzimas de digestión y mecanismo de retroalimentación de saciedad inducida por nutrientes. Mediante este diseño de la forma de dosificación, es posible exponer receptores en el intestino a ligandos derivados a partir de la dieta ingerida, tales como ácidos grasos libres y hexosas, y después seleccionar como diana un sistema de regulación del apetito, denominado en esta solicitud de patente el freno gastrointestinal (freno GI, descrito en más detalle a continuación), para obtener un efecto mejorado del tratamiento y, al mismo tiempo, reducir los efectos secundarios. Por tanto, es posible obtener un efecto sinérgico de los dos principios activos con una forma de dosificación de liberación modificada oral. Además, se espera que pueda obtenerse un efecto adecuado con una cantidad reducida de orlistat y acarbosa en comparación con la dosis usada en Xenical® (dosis inicial de 120 mg) y Glucobay® (dosis inicial de 50 mg), respectivamente.

También hay una necesidad de proporcionar composiciones que comprendan o bien orlistat o bien acarbosa, composiciones que tengan propiedades adecuadas con respecto a la liberación del principio activo de modo que el principio activo se libere en las partes relevantes del tracto gastrointestinal y composiciones que conduzcan a efectos secundarios reducidos en comparación con composiciones conocidas.

Se ha sugerido una combinación de orlistat y acarbosa en un producto farmacéutico oral en el documento CN 2011 1195582 (Luan Pharm Group Corp). La combinación se proporciona en forma de comprimidos. Las formulaciones están diseñadas como comprimidos tradicionales sin ninguna modificación de la tasa de liberación para que alguno de los compuestos (es decir, acarbosa y orlistat) pueda seleccionar como diana el/los mecanismo(s) de freno GI. Tal como se observa a partir de los ejemplos en el presente documento, se ha realizado una comparación entre una composición del documento CN 2011 1195582 y la presente invención y se obtiene un perfil de disolución notablemente diferente (por ejemplo, compárense las figuras 11 y 12 con la figura 22).

También se ha sugerido una combinación de orlistat y acarbosa en el documento EP 0638 317 (Hoffmann-La Roche). Tal como se observa a partir de los ejemplos en el presente documento se ha realizado una comparación entre una composición del documento EP 0638317 y la presente invención y se obtiene un perfil de disolución notablemente diferente (por ejemplo, compárense las figuras 11 y 12 con la figura 21).

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona una composición de liberación modificada (MR) farmacéutica o cosmética para su uso oral para el tratamiento de la obesidad, sobrepeso y/u obesidad. La composición comprende orlistat y acarbosa como principios activos farmacéuticos (API) y está diseñada para liberar uno de los principios activos en diferentes partes del tracto GI y en diferentes cantidades con diversas tasas de liberación (cantidad/tiempo). La composición está diseñada para optimizar el equilibrio entre inhibiciones de enzimas eficaces y freno gastrointestinal inducido por nutrientes por un lado y efectos secundarios por otro para obtener una razón de beneficio/seguridad mejorada en comparación con la obtenida si se usan orlistat o acarbosa solos en una composición convencional o en comparación con la obtenida si se usa una combinación de orlistat y acarbosa en una formulación convencional con una tasa de liberación rápida relativa. Los API individuales (acarbosa y orlistat) también tendrán por sí mismos un efecto sobre el freno GI, pero en menor grado que la combinación. Los presentes inventores han encontrado sorprendentemente que acarbosa tiene una degradación dependiente del pH. Se observó una tendencia similar para orlistat, véase la figura 1A-B. Esto se ha tenido en cuenta en el diseño de esta forma de dosificación de MR usando principios de recubrimiento entérico.

Las tasas de liberación de los API están diseñadas de modo que la acarbosa se libera tanto en el estómago como en algunas partes del intestino delgado mediante diferentes principios de formulación definidos, mientras que orlistat se libera a lo largo de todo el intestino delgado, pero a diferentes tasas, hasta el final del yeyuno. Liberando los API sin cambiar a diferentes tasas, se logra una inhibición suficiente de enzimas digestivas; permitiendo que cantidades relevantes de hidratos de carbono y lípidos sin digerir alcancen las regiones distales del intestino delgado. Los metabolitos digeridos (ácidos grasos, monoacilgliceroles y hexosa) que se forman localmente mediante digestión local actuarán entonces como ligandos y estimularán el denominado efecto de freno gastrointestinal.

En el presente contexto el término RR designa liberación rápida, DR designa liberación retardada y PR designa liberación prolongada. La liberación retardada significa que la liberación se ha retardado, pero cuando comienza la liberación puede ser rápida o prolongada. El subíndice DC designa recubrimiento retardado, GÁSTRICA designa que la liberación empieza en el estómago, pero todavía puede haber algo de liberación del principio activo tras el paso al interior y a través del intestino delgado hasta el final del yeyuno, EC designa un recubrimiento entérico, es decir un recubrimiento con ciertos polímeros que tiene un punto de corte de pH de aproximadamente 4, es decir que no se disuelven a pH ácido y comienzan gradualmente a disolverse aproximadamente a pH 4. Tal como se observa a partir de los ejemplos en el presente documento, se emplean polímeros que tienen un valor de pK^a de aproximadamente 5,5, es decir que comienzan a disolverse aproximadamente a pH 5,5. Por consiguiente, dado que los principios activos no se liberan a pH por debajo de 4, I.D. PROX designa que la liberación debe empezar y tener lugar principalmente en el intestino delgado proximal, e INTESTINAL designa que la liberación debe tener lugar en la primera parte del intestino delgado hasta el final del yeyuno.

Esta invención proporciona una composición de liberación modificada (MR) que comprende orlistat y acarbosa, que comprende partes individualmente diferenciadas con patrones de liberación diferentes:

a) una primera parte, G1, que comprende acarbosa y uno o más de: un polímero hidrófobo, un lípido y una cera, y G1 comprende desde el 5 hasta el 70% p/p de la dosis total de acarbosa;

b) una segunda parte, G2, que comprende acarbosa, orlistat, un polímero entérico y un tensioactivo, y G2 comprende desde el 30 hasta el 95% p/p de la dosis total de acarbosa, y desde el 10 hasta el 90% p/p de la dosis total de orlistat;

y

c) una tercera parte, G3, que comprende orlistat y uno o más de un tensioactivo y un polímero soluble en agua, y G3 comprende desde el 10 hasta el 80% p/p de la dosis total de orlistat;

y la concentración total de acarbosa y orlistat, respectivamente, en la composición es del 100% p/p.

La composición de liberación modificada según la presente invención está diseñada para

i) liberar una parte de la dosis total de acarbosa en el estómago, pero de una manera retardada con el fin de garantizar que partículas con acarbosa se mezclarán bien con los componentes alimenticios y quimo en el estómago postprandial,

ii) liberar una parte de la dosis total de acarbosa y una parte de la dosis total de orlistat en el duodeno y el yeyuno; esta liberación debe ser relativamente rápida, dado que tanto acarbosa como orlistat deben estar disponibles para ejercer su efecto en el duodeno y el yeyuno, y

iii) liberar una parte de la dosis total de orlistat en el duodeno y el yeyuno.

Una composición tal como se describió anteriormente puede formularse como una forma de dosificación oral de muchas maneras diferentes tal como se describirá a continuación en el presente documento. Uno de los desafíos es garantizar que los principios activos individuales en dosis suficientes alcanzan la parte identificada del tracto GI.

Los inventores han encontrado que lo siguiente es importante para obtener una composición farmacéutica adecuada:

Acarbosa:

i) el 5-70% p/p de la dosis total de acarbosa debe liberarse de una manera prolongada, pero empezando ya en el estómago después de un retardo de aproximadamente 30-60 min y continuando en el duodeno y el yeyuno, y ii) el 30-95% p/p de la dosis total de acarbosa debe liberarse en la parte proximal del intestino delgado y la liberación debe ser relativamente rápida para obtener el efecto ya en el duodeno, y

iii) el 0-20% p/p de la dosis total de acarbosa puede liberarse de una manera de liberación prolongada, en otras partes del tracto GI, preferiblemente el 0-10% p/p, tal como el 0-5% p/p.

Orlistat:

iv) el 0-10% p/p de la dosis total de orlistat puede liberarse en el estómago, preferiblemente el 0-2% p/p o el 0% p/p. Si se libera algo de orlistat en el estómago, entonces debe haber un retardo en la liberación de aproximadamente 0-60 min o 30-60 min,

v) el 10-90% p/p de la dosis total de orlistat debe liberarse en el duodeno y el yeyuno proximal y la liberación debe ser relativamente rápida para obtener el efecto ya en el duodeno y el yeyuno proximal, y

vi) el 10-80% p/p de la dosis total de orlistat debe liberarse en el duodeno y el yeyuno de una manera de liberación prolongada, y

vii) el 0-5% p/p de la dosis total de orlistat puede liberarse en otras partes del tracto GI.

Una composición adecuada puede comprender partes individuales diseñadas para cumplir los puntos i), ii), v) y vi). Dado que las condiciones fisiológicas en el tracto GI son complejas y altamente dinámicas tal como se describe en el presente documento, una composición de este tipo también puede liberar principios activos tal como se describe en los puntos iii), iv) y/o vii).

Por tanto, una composición de esta invención puede ser una composición de liberación modificada oral que comprende acarbosa y orlistat, en la que la composición contiene partes individualmente diferenciadas, y puede contener tres o cuatro partes diferentes:

a) una primera parte, G1, que comprende desde el 5 hasta el 70% p/p de la dosis total de acarbosa, b) una segunda parte, G2A, que comprende desde el 30 hasta el 95% p/p de la dosis total de acarbosa, c) una tercera parte, G2B, que comprende desde el 10 hasta el 90% p/p de la dosis total de orlistat, y d) una cuarta parte, G3, que comprende desde el 10 hasta el 80% p/p de la dosis total de orlistat, y la concentración total de acarbosa y orlistat, respectivamente, es del 100% p/p;

si la composición sólo contiene tres partes, las partes b) y c) se combinan.

La parte combinada se denomina G2. Los patrones de liberación de las distintas partes son diferentes dado que las partes individuales están diseñadas para liberar acarbosa y orlistat en las diferentes partes del tracto gastrointestinal.

La parte de liberación modificada puede comprender las siguientes tres o cuatro partes diferentes:

a) una primera parte, G1, que comprende desde el 5 hasta el 60% p/p de la dosis total de acarbosa, b) una segunda parte, G2A, que comprende desde el 40 hasta el 95% p/p de la dosis total de acarbosa, c) una tercera parte, G2B, que comprende desde el 30 hasta el 85% p/p de la dosis total de orlistat, y d) una cuarta parte, G3, que comprende desde el 15 hasta el 70% p/p de la dosis total de orlistat, y la concentración total de acarbosa y orlistat, respectivamente, es del 100% p/p,

si la composición sólo contiene tres partes, las partes b) y c) se combinan como parte G2,

o puede contener las siguientes tres o cuatro partes diferentes:

a) una primera parte, G1, que comprende desde el 5 hasta el 50% p/p de la dosis total de acarbosa, b) una segunda parte, G2A, que comprende desde el 50 hasta el 95% p/p de la dosis total de acarbosa, c) una tercera parte, G2B, que comprende desde el 30 hasta el 80% p/p de la dosis total de orlistat, y d) una cuarta parte, G3, que comprende desde el 20 hasta el 70% p/p de la dosis total de orlistat, y la concentración total de acarbosa y orlistat, respectivamente, es del 100% p/p,

si la composición sólo contiene tres partes, las partes b) y c) se combinan como parte G2,

o la composición puede contener las siguientes tres o cuatro partes diferentes:

a) una primera parte, G1, que comprende desde el 5 hasta el 40% p/p de la dosis total de acarbosa, b) una segunda parte, G2A, que comprende desde el 60 hasta el 95% p/p de la dosis total de acarbosa, c) una tercera parte, G2B, que comprende desde el 30 hasta el 75% p/p de la dosis total de orlistat, y d) una cuarta parte, G3, que comprende desde el 25 hasta el 70% p/p de la dosis total de orlistat, y la concentración total de acarbosa y orlistat, respectivamente, es del 100% p/p,

si la composición sólo contiene tres partes, las partes a) y c) se combinan como parte G2.

Tal como se mencionó anteriormente, la liberación en el duodeno y la parte proximal del yeyuno tanto de acarbosa como de orlistat debe ser rápida y, por consiguiente, la formulación de las partes b) y c) anteriores puede combinarse para dar una única parte. En un caso de este tipo, una composición según esta invención también puede ser una composición que comprende acarbosa y orlistat, en la que la composición contiene tres partes diferentes:

a) una primera parte, G1, que comprende desde el 5 hasta el 70% p/p de la dosis total de acarbosa, b) una segunda parte, G2, que comprende desde el 30 hasta el 95% p/p de la dosis total de acarbosa, y desde el 10 hasta el 90% p/p de la dosis total de orlistat, y

c) una tercera parte, G3, que comprende desde el 10 hasta el 80% p/p de la dosis total de orlistat, y la concentración total de acarbosa y orlistat, respectivamente, es del 100% p/p.

La composición puede contener las siguientes tres partes diferentes:

a) una primera parte, G1, que comprende desde el 5 hasta el 60% p/p de la dosis total de acarbosa, b) una segunda parte, G2, que comprende desde el 40 hasta el 95% p/p de la dosis total de acarbosa, y desde aproximadamente el 30 hasta aproximadamente el 85% p/p de la dosis total de orlistat, y

c) una tercera parte, G3, que comprende desde el 15 hasta el 70% p/p de la dosis total de orlistat, y la concentración total de acarbosa y orlistat, respectivamente, es del 100% p/p.

La composición puede contener las siguientes tres partes diferentes:

a) una primera parte, G1, que comprende desde el 5 hasta el 50% p/p de la dosis total de acarbosa, b) una segunda parte, G2, que comprende desde el 50 hasta el 95% p/p de la dosis total de acarbosa, y desde el 30 hasta el 70% p/p de la dosis total de orlistat, y

c) una tercera parte, G3, que comprende desde el 30 hasta el 70% p/p de la dosis total de orlistat, y la concentración total de acarbosa y orlistat, respectivamente, es del 100% p/p.

La composición puede contener las siguientes tres partes diferentes:

a) una primera parte, G1, que comprende desde el 5 hasta el 40% p/p de la dosis total de acarbosa, b) una segunda parte, G2, que comprende desde el 60 hasta el 95% p/p de la dosis total de acarbosa, y desde el 30 hasta el 75% p/p de la dosis total de orlistat, y

c) una tercera parte, G3, que comprende desde el 25 hasta el 70% p/p de la dosis total de orlistat, y la concentración total de acarbosa y orlistat, respectivamente, es del 100% p/p.

Por tanto, esta invención proporciona una composición de MR farmacéutica oral que comprende orlistat y acarbosa, en la que la composición contiene componentes con diferentes características de liberación para la liberación en diferentes partes a lo largo del tracto GI:

i) una parte de acarbosa de DR^dc-PR^gástrica, G1, que está diseñada para liberar acarbosa de una manera retardada, pero prolongada, empezando en el estómago. Esto conducirá a un retardo en la liberación de 20­ 40 min, tras lo cual la liberación del API continuará tras el vaciado de la formulación al interior del intestino delgado. Una parte de este tipo de la composición puede estar, por ejemplo, en forma de gránulos, grageas, minicomprimidos, etc. Esta parte contiene normalmente desde el 5 hasta el 70% p/p de la dosis total de acarbosa. La liberación retardada se obtiene normalmente proporcionando a los gránulos, grageas, minicomprimidos, etc., un recubrimiento retardado.

ii) una parte de DR^ec-RR^{i.d. prox}, G2 o G2A y G2B, que está diseñada para iniciar una liberación de acarbosa y orlistat en el intestino delgado proximal. Una parte de este tipo de la composición puede estar, por ejemplo, en forma de gránulos, grageas, minicomprimidos, etc. Contiene desde el 30 hasta el 95% p/p de la cantidad total de acarbosa (G2 y G2A) y desde el 10 hasta el 90% p/p de la cantidad total de orlistat (^g2 y G2B). La liberación se retarda debido a un recubrimiento entérico formado alrededor de los gránulos, grageas, minicomprimidos, etc., es decir, la disolución del recubrimiento depende del pH y los polímeros de recubrimiento entérico se eligen de modo que el recubrimiento no se disolverá a pH 4 o menos. Los gránulos, grageas y/o minicomprimidos están diseñados para tener un tamaño de diámetro promedio de aproximadamente menos de 2 mm, tal como preferiblemente menos de 1,5 mm, en el punto de tiempo en el que se supone que entran en el duodeno. Una vez que empieza la liberación, es rápida, es decir, sin ningún retardo dado que acarbosa y orlistat deben ejercer su efecto en el duodeno y el yeyuno. En este segmento del tracto GI también tendrá lugar una liberación prolongada de acarbosa y orlistat, pero derivada de la liberación de la parte de acarbosa de DR^dc-PR^gástrica descrita en el punto i) anterior y la parte de orlistat de DR^dc-PR^gástrica o DR^ec-PR^intestinal descrita en el punto iii) a continuación.

iii) una parte de orlistat de DR^dc-PR^gástrica o de DR^ec-PR^intestinal, G3, que está diseñada para liberar orlistat de manera predominante en la parte proximal del intestino delgado hasta el final del yeyuno. Aunque se desea que no tenga lugar ninguna liberación de orlistat en el estómago, es aceptable que una pequeña cantidad (el 0-10% p/p, de manera notable el 0-5% p/p) de orlistat pueda liberarse ya en el estómago. Una parte de este tipo de la composición puede estar, por ejemplo, en forma de gránulos, grageas, minicomprimidos, etc. Contiene desde el 10 hasta el 80% p/p de la cantidad total de orlistat. En este segmento del tracto GI también tendrá lugar una liberación de acarbosa, pero derivada de la liberación de la parte de acarbosa de DR^dc-PR^gástrica descrita en el punto i) anterior. La cantidad total de orlistat y acarbosa, respectivamente, en la composición es del 100% p/p.

El patrón de liberación deseado puede obtenerse de maneras alternativas, por ejemplo mediante el uso de cuatro partes diferentes tal como se describe en el presente documento o mediante el uso de otros principios de formulación, por ejemplo mediante el uso de composiciones de matriz con liberación prolongada del principio activo (alternativas a las partes de DR^dc-PR^gástrica o DR^ec-PR^intestinal). Un experto en la técnica sabrá cómo encontrar soluciones alternativas.

La mayor parte de la dosis (>40% de acarbosa y >85% de orlistat) se libera durante la condición neutra en las partes proximal y central del intestino delgado (mitad del yeyuno) para evitar la degradación dependiente del pH en determinadas regiones del estómago con alimentación. Es importante reconocer que el estómago con alimentación sólo tiene determinadas regiones que son realmente ácidas (es decir, pH por debajo de 3). Por lo demás, el pH en el estómago con alimentación variará entre pH 2-6.

Contenido de acarbosa y orlistat en las partes individuales G1, G2 y G3 de una composición de la invención:

G1 - contenido de acarbosa: el contenido de acarbosa en la parte G1 de la composición corresponde a desde el 5% hasta el 75% p/p del contenido total de acarbosa en la composición. En particular, el contenido de acarbosa en G1 corresponde a desde el 10 hasta el 70% p/p del contenido total de acarbosa en la composición. Tal como se desprende de los ejemplos en el presente documento, G1 puede contener desde el 15% hasta el 70% p/p de la cantidad total de acarbosa en la composición, o puede contener desde el 30% hasta el 70% p/p de acarbosa en la composición. A partir de los ejemplos en el presente documento, se observa que muchas de las partes G1 contienen desde el 55% hasta el 70% p/p de la cantidad total de acarbosa en la composición.

G1- contenido de orlistat: el contenido de orlistat en la parte G1 de la composición corresponde a desde el 0% hasta el 10% p/p del contenido total de orlistat en la composición. Preferiblemente, el contenido de orlistat en G1 es del 0% p/p del contenido total de orlistat en la composición.

G2 - contenido de acarbosa: el contenido de acarbosa en la parte G2 de la composición corresponde a desde el 30% hasta el 95% p/p del contenido total de acarbosa en la composición. En particular, el contenido de acarbosa en G2 corresponde a desde el 25% hasta el 85% p/p del contenido total de acarbosa en la composición. Tal como se desprende de los ejemplos en el presente documento, G2 puede contener desde el 25% hasta el 70% p/p de la cantidad total de acarbosa en la composición, o puede contener desde el 30% hasta el 60% p/p de acarbosa en la composición. A partir de los ejemplos en el presente documento, se observa que muchas de las partes G2 contienen desde el 30% hasta el 45% p/p de la cantidad total de acarbosa en la composición.

G2 - contenido de orlistat: el contenido de orlistat en la parte G2 de la composición corresponde a desde el 10% hasta el 95% p/p del contenido total de orlistat en la composición. Preferiblemente, el contenido de orlistat en G2 es de desde el 40% hasta el 85% p/p del contenido total de orlistat en la composición. Tal como se desprende de los ejemplos en el presente documento, G2 puede contener desde el 60% hasta el 85% p/p de la cantidad total de orlistat en la composición, o puede contener desde el 70% hasta el 80% p/p de orlistat en la composición.

Tal como se mencionó anteriormente en el presente documento, G2 puede dividirse en dos partes independientes, una que contiene el componente de acarbosa y la otra que contiene el componente de orlistat.

G3 - contenido de acarbosa: el contenido de acarbosa en la parte G3 de la composición corresponde a desde el 0% hasta el 10% p/p del contenido total de acarbosa en la composición. Preferiblemente, el contenido de acarbosa en G3 es del 0% p/p del contenido total de acarbosa en la composición. Sin embargo, tal como se observa a partir de los ejemplos en el presente documento, puede haber situaciones en las que el contenido de acarbosa en G3 sea superior, tal como hasta el 40% p/p de la cantidad total de acarbosa en la composición (véase el ejemplo 3).

G3 - contenido de orlistat: el contenido de orlistat en la parte G3 de la composición corresponde a desde el 10% hasta aproximadamente el 80% p/p del contenido total de orlistat en la composición. Preferiblemente, el contenido de orlistat en G3 es de desde el 15 hasta el 50% p/p del contenido total de orlistat en la composición. Tal como se desprende de los ejemplos en el presente documento, G3 puede contener desde el 15% hasta el 40% p/p de la cantidad total de orlistat en la composición, o puede contener desde el 15% hasta el 30% p/p de orlistat en la composición.

El contenido total de acarbosa en la composición es del 100% p/p y el contenido total de orlistat en la composición es del 100% p/p.

En la siguiente tabla se facilitan más detalles:

Freno gastrointestinal

La esencia de la presente invención se basa en optimizar la función del freno gastrointestinal (freno GI). El freno GI (tal como se define en esta solicitud) es la suma de diversos sistemas de retroalimentación activados por nutrientes intraluminales ubicados a lo largo de todo el tracto GI. El freno GI es el mecanismo de retroalimentación inhibitorio primario para controlar el tránsito de una comida a través del tracto gastrointestinal con el fin de optimizar la digestión y absorción de nutrientes. El inicio del freno GI también conduce, a través de una secuencia de procesos neurohormonales, a un aumento de la sensación de saciedad y contribuirá a reducir la ingesta de alimentos. El freno GI se define como que está compuesto por cuatro tipos de célula diferenciados (ubicados a lo largo de todo el tracto GI), que son las dianas principales para esta invención. A continuación se proporciona una breve descripción de los tipos de células implicados y sus hormonas (véase en el presente documento para más detalles).

1. Las células de tipo X/A se encuentran en la zona del fondo del estómago. Tras la estimulación se reduce la secreción de ghrelina. La ghrelina difiere de otras hormonas en que los alimentos reducen su secreción y los altos niveles de ghrelina aumentan el apetito. El producto propuesto va dirigido a disminuir la actividad de las células X/A, dicho de otro modo disminuir la secreción de ghrelina.

2. Las células I están ubicadas en el duodeno y el yeyuno. Tras la estimulación se libera colecistoquinina (CCK). CCK inhibe el vaciado gástrico, la secreción de ácido gástrico y estimula el páncreas para liberar enzimas digestivas. CCK también aumenta la saciedad. El producto propuesto va dirigido a aumentar la actividad de las células I.

3. Las células K están ubicadas principalmente en el duodeno pero también en el yeyuno. Tras la estimulación se libera GIP, que aumenta la secreción de insulina y estimula actividad lipoproteína lipasa en adipocitos. El producto propuesto va dirigido a disminuir la actividad de las células K.

4. Las células L están ubicadas principalmente en la parte distal del intestino delgado, así como en el colon proximal. Tras la estimulación se liberan GLP-1, PYY y oxintomodulina. Entre otras cosas, GLP-1 mejora la homeostasis de la glucosa; GLP-1 y PYY disminuyen la motilidad GI e inhiben la secreción de enzimas digestivas al interior de la luz; y GLP-1, PYY y oxintomodulina reducen la ingesta de alimentos. Las células L forman el freno ileal mejor conocido. El producto propuesto va dirigido a aumentar la actividad de las células L. Las células L son la diana más importante del producto propuesto.

Dado que las células L, o el freno ileal, son la parte más importante del freno GI, se comentará en algo más de profundidad. El sistema de freno ileal conduce, tal como se mencionó anteriormente, a una reducción del apetito y motilidad GI y tiempo de tránsito de quimo más lentos. El efecto se induce principalmente de manera local en el intestino delgado mediante ácidos grasos, monoacilgliceroles y hexosas. Estos nutrientes que contienen energía se unen a receptores y afectan a mecanismos sobre (dentro de) células intestinales denominadas células L (véase la figura 2 para un resumen esquemático). A partir de estas células L, se generan señales que potencian la plenitud, suprimen el hambre y ponen un freno en la ingesta de alimentos. GLP-1, péptido YY (PYY) y oxintomodulina son los principales mediadores hormonales del freno ileal. Estas tres hormonas intestinales se denominan con frecuencia incretinas y son péptidos intestinales que afectan a la secreción de insulina de manera postprandial. La secreción y la concentración de estas hormonas, particularmente GLP-1 y PYY, aumentan tras la cirugía de derivación GI (GBP) en respuesta a una estimulación de nutrientes local. Otra incretina importante es el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP, anteriormente conocido como polipéptido inhibidor gástrico). Se ha estimado que el efecto mediado por incretinas locales representa el 50-70% de la secreción de insulina postprandial total y, aunque se considera principalmente que es una respuesta a glucosa oral, también puede desempeñar un papel fisiológico tras la ingestión de lípidos (véase a continuación para más información sobre los tipos de células y las hormonas que participan en el freno gastrointestinal).

En la figura 2 se presenta esquemáticamente cómo los principales componentes alimenticios grasa, hidrato de carbono y proteína durante la digestión afectan a quimiosensores en las células de freno gastrointestinal (GI) más importantes, es decir las células L, en el tracto GI. Los componentes alimenticios se unen a los quimiosensores y se liberan algunas hormonas intestinales. Se liberan diferentes hormonas dependiendo de en qué parte en el tracto GI se unen los componentes alimenticios digeridos a los quimiorreceptores.

Actualmente hay varios fármacos que imitan el aumento de GLP-1 provocado por el freno ileal, tales como los fármacos inyectables liraglutida y exenatida. Exenatida está en ensayos clínicos de fase final como tratamientos antiobesidad (Novo Nordisk, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases), y Saxenda® se ha aprobado recientemente (véase a continuación). Estos fármacos se han usado inicialmente como medicamentos contra diabetes tipo 2, pero se han realizado ensayos de pérdida de peso satisfactorios en los que los pacientes perdían más de 8 kg tras un año con la dosis más alta de liraglutida; en comparación con el grupo de placebo que perdía 2 kg. En un ensayo de fase III recientemente completado que evaluó liraglutida 3,0 mg/día frente a placebo para el mantenimiento del peso en 422 pacientes no diabéticos con sobrepeso y obesos (retención del 72%), los pacientes perdieron satisfactoriamente >5% del peso inicial durante un periodo de preinclusión alimentario de 4-12 semanas, y también observaron una reducción de peso adicional del 6,2% en el grupo de tratamiento activo a lo largo de las 56 semanas siguientes, lo cual da finalmente una diferencia al restar el placebo de -6,1%. Liraglutida (Saxenda®) se aprobó, a finales de 2014 (FDA) y principios de 2015 (EMEA), para su uso en adultos con un índice de masa corporal (IMC) de 30 o mayor (obesidad) o adultos con un IMC de 27 o mayor (sobrepeso) que tienen al menos un estado relacionado con el peso tal como hipertensión, diabetes tipo 2 o nivel alto de colesterol (dislipidemia).

Orlistat (tetrahidrolipstatina)

La estructura química de orlistat (2-formamido-4-metilpentanoato de (S)-((S)-1-((2S,3S)-3-hexil-4-oxooxetan-2-il)tridecan-2-ilo)):

Orlistat puede prepararse a partir de material (Streptomyces toxytricin) o puede prepararse de manera sintética o semisintética.

Según la bibliografía, orlistat aparece en dos formas cristalinas diferentes, forma I y forma II. El punto de fusión de la forma I y la forma II es de 44°C y 43°C, respectivamente. El producto comercializado por Roche con el nombre cápsulas Xenical® en Suecia contiene la forma II. No parece existir ninguna forma de sal de orlistat. Es prácticamente insoluble en agua.

En el presente contexto, el término “orlistat” cubre la estructura química mencionada anteriormente así como cualquier isómero óptico de la misma así como cualquier forma cristalina, cualquier polimorfo, cualquier hidrato, cualquier farmacéuticamente aceptable o cualquier profármaco de la misma.

Orlistat es un inhibidor local de lipasas gástricas y pancreáticas en el tracto GI y actúa impidiendo la absorción intestinal de grasas alimenticias mediante inhibición de la digestión luminal. Las condiciones fisicoquímicas en el estómago y a lo largo del intestino delgado son muy dinámicas y esta actividad y la cinética de inhibición de orlistat diferirán significativamente. Estas condiciones GI dinámicas se tienen en cuenta en los diseños de esta forma de dosificación de MR oral fija. La fracción de la dosis de orlistat oral absorbida a partir de una forma de dosificación convencional (Xenical®) es baja (<3%) y, por consiguiente, la exposición al plasma es baja (<5 ng/ml). Sin embargo, orlistat, aunque es seguro, está asociado con efectos secundarios que dificultan gravemente el cumplimiento. En ensayos clínicos, aproximadamente el 25% o más de los pacientes se quejan de efectos secundarios GI incluyendo diarrea, manchado aceitoso y tenesmo rectal. Esto, junto con el efecto más bien moderado sobre el peso (mejor situación: el 10% de pérdida de peso relativa frente al 6% de pérdida de peso relativa con placebo), hace que Xenical® sea menos atractivo para la gran mayoría de los pacientes obesos. Sin embargo, en un informe reciente, la FDA mencionó claramente que Xenical® es seguro y tiene beneficio clínico. El uso clínico de orlistat en una forma de dosificación de liberación modificada (MR) oral no sólo disminuye la absorción GI de grasa impidiendo que se descompongan triglicéridos para dar ácidos grasos libres y monoacilgliceroles; orlistat también cambia el tiempo de tránsito GI y afecta a la saciedad a través de muchos de los tipos de células mencionados anteriormente y a continuación.

En el estómago, la digestión de lípidos reducida provocada por orlistat aumenta el vaciado gástrico (los alimentos se suministran más rápido al duodeno). Si la comida tiene alto contenido en grasa, puede producirse diarrea dentro del plazo de 30 min desde el inicio de la comida. Esta diarrea se debe lo más probablemente al hecho de que los alimentos en el estómago activan normalmente el vaciado del colon. Esta señal, en combinación con cantidades superiores a las normales de grasa en las heces a partir de comidas anteriores (lo cual conduce a menos agua absorbida durante el tránsito por el colon), puede provocar la diarrea. Posiblemente, las comidas con alto contenido en grasa aumentarán adicionalmente la señal de estómago a colon, agravando de ese modo la situación. Dado que los ácidos grasos, y no los triglicéridos intactos, son los ligandos para los receptores en el tracto GI, muchas de las hormonas anteriormente mencionadas se secretarán a un nivel inferior cuando se inhiba la digestión de lípidos que se produce normalmente en el estómago. Debe observarse que:

1) En el duodeno, la señal de ácidos grasos a CCK será más débil y se secretará menos bilis, lo cual disminuye adicionalmente la digestión de grasa.

2) Se atenuará la reducción de la hormona estimulante del apetito, ghrelina, inducida por comida normal.

3) Las células L (que secretan las incretinas) también secretarán menos GLP-1, conduciendo a un menor freno ileal.

Los triglicéridos sin digerir entrarán en el colon y, tal como se mencionó anteriormente, la grasa sólo entra en el colon en pequeñas cantidades. Cantidades mayores de grasa conducirán a una propulsión más rápida a través del colon y se absorberá menos agua. En resumen, la manera actual de suministrar orlistat en una forma de dosificación convencional (que incluye liberación del fármaco en el estómago) al tracto GI por un lado elimina calorías en forma de triglicéridos sin digerir intactos, pero por otro lado provoca muchos efectos secundarios y evita muchos de los sistemas de ajuste del apetito en el tracto GI y también aumenta la tasa de vaciado gástrico, lo que de hecho reduce la sensación de plenitud y aumenta el apetito.

Acarbosa

La estructura química de acarbosa (0-4,6-didesoxi-4-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihidroxi-3-(hidroximetil)ciclohex-2-enil]amino]-a-D-glucopiranosil-(1^4)-0-a-D-gluco-piranosil-(1^4)-D-glucopiranosa):

Acarbosa puede prepararse a partir de material biológico (Actinoplanes) o puede prepararse de manera sintética o semisintética.

No puede encontrarse ninguna información sobre la forma cristalina de acarbosa en la bibliografía. Sin embargo, algunas fuentes indican que acarbosa puede ser amorfa y no parece existir ninguna forma de sal de acarbosa. Según la Farm. Eur., es muy soluble en agua.

En el presente contexto, el término “acarbosa” cubre la estructura anteriormente mencionada así como cualquier isómero óptico de la misma así como cualquier forma cristalina, cualquier polimorfo, cualquier hidrato, cualquier farmacéuticamente aceptable o cualquier profármaco de la misma.

Acarbosa (Glucobay®) es un inhibidor competitivo de a-glucosidasa y a-amilasa pancreática, que inhibe la hidrólisis de oligosacáridos durante la digestión luminal GI de una comida. Acarbosa se usa actualmente como fármaco antidiabético, principalmente en Asia, pero sólo escasamente en países occidentales. Inhibiendo la digestión luminal y posterior absorción de hidratos de carbono, las concentraciones de glucosa en azúcar en sangre aumentan más lentamente de manera postprandial, y se reduce la necesidad de insulina del paciente. La baja permeabilidad intestinal de acarbosa (debido a sus propiedades hidrófilas) conduce a que menos del 5% del fármaco se absorba tras la administración oral. La baja absorción GI y biodisponibilidad da como resultado una exposición en plasma muy baja, lo cual hace que acarbosa se considere un fármaco seguro sin efectos secundarios sistémicos. Al igual que con orlistat, una gran parte de los pacientes que usan acarbosa notifican problemas de tolerabilidad GI (principalmente flatulencia, diarrea así como dolores GI y abdominales), lo cual limita su uso clínico actual en países occidentales. La magnitud de los efectos secundarios GI está directamente asociada con la concentración de la dosis oral, de una manera gradual. Además, los efectos secundarios de acarbosa también parecen estar “impulsados por la dieta”. El consumo superior de hidratos de carbono, y quizás hidratos de carbono ligeramente más “resistentes” (con una digestión ligeramente más lenta), en países asiáticos parece reducir la tasa de efectos secundarios. Además, se recomienda a los pacientes que introduzcan acarbosa lentamente usando 50 mg al día durante un tiempo de 1-3 semanas y después aumentando lentamente la dosis oral hasta 100 mg por comida. A medida que más hidratos de carbono sin digerir llegan más lejos en el tracto GI, se producen más enzimas localmente en el intestino delgado distal para abordar los hidratos de carbono sin digerir. Aunque acarbosa también elimina ligandos de diversos tipos de células a lo largo de todo el tracto GI, se observan algunas diferencias destacables. Acarbosa reducirá la tasa de vaciado gástrico, posiblemente suministrando menos ligandos a células K que secretan GIP en el intestino delgado proximal, y más ligandos a células L que secretan GLP-1 distales. Acarbosa también provocará que entren más polisacáridos sin digerir en el colon proximal, en el que las bacterias fermentarán los polisacáridos, y los ácidos grasos de cadena corta resultantes pueden unirse a células L y aumentar el freno ileal.

Orlistat y acarbosa - efectos actuales sobre el freno GI

A pesar de que especialmente Xenical®, pero también Glucobay® hasta cierto grado, eliminan ligandos para los diversos sistemas de ajuste del apetito en el tracto GI, se ha mostrado que ambos aumentan la respuesta de incretinas tras las comidas. Merece la pena destacar que los resultados son más sistemáticos con Glucobay®. Un motivo verosímil para esto es que orlistat a alta dosis inhibe de manera semirreversible las lipasas gástricas y pancreáticas, lo cual conduce a que pasen triglicéridos intactos a través del íleo. Dado que estos triglicéridos sin digerir son malos ligandos para los receptores (FFA1-3) en las células L, habrá una respuesta de freno ileal escasa o inexistente. La irreversibilidad de orlistat se ve afectada por la composición y el tamaño de las gotitas de grasa, lo que a su vez se ve altamente influido por las sales biliares secretadas de manera endógena.

Por otro lado, acarbosa se une a, e inhibe, las enzimas en menor grado, permitiendo que se digieran hidratos de carbono y se forme glucosa a lo largo de todo el tracto GI. Los efectos secundarios se originan a partir de la fermentación bacteriana de los hidratos de carbono sin digerir en el colon, aunque esta fermentación también da lugar a ácidos grasos de cadena corta (SCFA). Esta formación tiene múltiples valores nutricionales positivos de tal manera que los SCFA actúan como ligandos para las células L en el colon (véase anteriormente).

Estudios clínicos también muestran una pequeña pérdida de peso, aproximadamente el 1% de pérdida de peso relativa, después de 12 meses tratamiento con 600 mg de acarbosa al día tras el uso de acarbosa, principalmente en poblaciones asiáticas.

Cómo optimizar el freno GI usando orlistat y acarbosa

La principal idea referente a una composición farmacéutica de liberación modificada (MR) oral de la invención es reducir la degradación dependiente del pH de ambos API, ralentizar el tiempo de tránsito GI, aumentar la saciedad y reducir el peso. Para lograr esto, orlistat y acarbosa tienen que liberarse con respecto al pH luminal ácido, la actividad de enzimas digestivas y los tipos de células epiteliales en el tracto GI. El objetivo médico global es hacer que se forme una cantidad clínica significativa de hexosas (especialmente glucosa) y ácidos grasos libres / monoacilgliceroles en puntos específicos en el tracto GI y se absorba en el íleo distal. Empezando en el estómago, en el que la liberación de orlistat global debe ser muy baja o estar ausente, dado que orlistat aumenta el vaciado gástrico (mecanismo descrito anteriormente). Por otro lado, acarbosa tendrá una parte de la dosis total diseñada para liberarse rápidamente en los intestinos, pero sólo lentamente en el estómago con el fin de garantizar que el mezclado gástrico con el contenido gástrico debe ser lo más exhaustivo posible. Se espera que esto proporcione un efecto aumentado y efectos secundarios reducidos. Se espera que los componentes de formulación, tanto con orlistat como con acarbosa, deben mezclarse lo más apropiadamente posible con alimentos independientemente de dónde se libere el fármaco dado que esto optimizará el efecto y reducirá los efectos secundarios. La degradación dependiente del pH ha sido uno de los motivos principales para el diseño como grageas con recubrimiento entérico de ambos API. La mayor parte de la forma de dosificación (>60% de acarbosa y >90% de orlistat) se libera durante la condición neutra en las partes proximal y central del intestino delgado (final del yeyuno) para evitar la degradación dependiente del pH en determinadas regiones del estómago con alimentación. Es importante reconocer que el estómago con alimentación sólo tiene ciertas regiones que son realmente ácidas (es decir, pH por debajo de 3). Por lo demás, el pH en el estómago con alimentación variará entre pH 2-6.

A medida que los alimentos (quimo) con esta formulación de MR oral mezclada de manera apropiada entran en el duodeno, una gran parte de la dosis total de orlistat está diseñada para liberarse, para contrarrestar la gran secreción y actividad de lipasa pancreática. Además, acarbosa está diseñada para liberarse en cantidades suficientes para minimizar la cantidad de glucosa que alcanza las células K (véase a continuación), minimizando de ese modo la liberación de GIP. Después, a medida que los alimentos (quimo) pasan a través del yeyuno, tasas de liberación inferiores de orlistat así como de acarbosa están diseñadas en la formulación de MR oral novedosa. En el yeyuno distal y el íleo proximal, la concentración de células L se vuelve más densa y la concentración de células K se vuelve más escasa. A partir de ahora, la digestión de triglicéridos y polisacáridos es óptima y no se libera nada de orlistat o acarbosa adicional en esta región intestinal. La concentración más alta de células L está en el íleo distal y el colon proximal, que es la diana conceptual para los mecanismos principales de este producto antiobesidad. El objetivo es tener el 1-20% o el 5-20% de la grasa y los hidratos de carbono ingeridos por vía oral disponibles para su digestión en el íleo y, por consiguiente, suficientes ligandos para un freno ileal clínicamente significativo.

Tal como se observa a partir de lo anterior, puede resultar ventajoso combinar orlistat y acarbosa en un producto de MR oral para garantizar la activación del freno GI, pero para que resulte satisfactorio deben tenerse en cuenta muchos factores, entre otros, las propiedades fisicoquímicas de los dos API, la presencia de las enzimas relevantes en diferentes partes del tracto GI, los mecanismos y la cinética de inhibición en las diversas partes, la influencia de los dos API sobre la tasa de vaciado del quimo del estómago en condición postprandial, la influencia de los dos API sobre la presencia de las sustancias que activan el freno GI, etc. Aunque se plantea la hipótesis de que el efecto sobre el freno GI es más intenso con la combinación de acarbosa y orlistat, la liberación modificada de acarbosa y orlistat debe tener un efecto en sí misma pero en menor grado sobre el freno GI.

El sistema enteroendocrino desempeña un papel fundamental en orquestar la fisiología postprandial y es fundamental para la regulación de la homeostasis de glucosa y la saciedad. El resultado satisfactorio de terapias basadas en GLP-1 actuales y los drásticos efectos de la cirugía bariátrica sobre la secreción de insulina y el apetito respaldan en gran medida el desarrollo futuro de estrategias terapéuticas que aprovechan dianas aguas arriba de la secreción enteroendocrina como tratamientos novedosos para diabetes tipo 2 y obesidad. A pesar del avance notable realizado hasta ahora en el análisis minucioso de los mecanismos de secreción enteroendocrina acoplada con estimulación, actualmente no hay ningún fármaco clínicamente aprobado que seleccione directamente como diana células enteroendocrinas endógenas. Sin embargo, el resultado satisfactorio inesperado de la cirugía bariátrica en el tratamiento de diabetes tipo 2 destaca los beneficios que pueden lograrse mediante un enfoque terapéutico basado en el intestino.

En la siguiente sección se proporciona una breve descripción de la digestión normal de grasa e hidratos de carbono y de los tipos de células implicados.

Digestión GI humana (GI)

La digestión GI humana de alimentos ingeridos está caracterizada por un gran exceso de capacidad para absorción y redundancia incorporada. Coexisten varios sistemas diferentes ubicados en el aparato GI para garantizar que se ingiere y se digiere energía adecuada. Esta sección describirá brevemente la digestión normal de grasa e hidratos de carbono (CHO).

Digestión de grasa

Ya en la boca empieza algo de digestión de lípidos limitada pero se considera que es una contribución minoritaria de la digestión de lípidos global. Los triglicéridos se hidrolizan para dar ácidos grasos y diacilgliceroles mediante lipasa(s) lingual(es). A medida que se tragan los alimentos, la lipasa lingual, ahora asistida por lipasa gástrica, continúa digiriendo los triglicéridos para dar ácidos grasos y diacilgliceroles. Hasta el 15-30% de los triglicéridos ingeridos pueden digerirse parcialmente por estas dos enzimas antes de vaciarse al interior del intestino delgado proximal. Comienzan a descomponerse grandes gotitas de grasa para dar gotitas más pequeñas mediante la agitación en el estómago. Los primeros ácidos grasos que se vacían a partir del estómago al interior del duodeno se unen a receptores en enterocitos especiales denominados células I. Después, estas células I liberan una hormona GI local especializada denominada colecistina cinasa (CCK, véase a continuación). CCK estimula a su vez la secreción biliar a partir de la vesícula biliar en el hígado al mismo tiempo que libera enzimas pancreáticas. Los ácidos biliares descomponen grandes gotitas de grasa para dar gotitas más pequeñas y evitan que las gotitas pequeñas se fusionen (emulsificación). La lipasa pancreática, liberada a partir del páncreas en grandes cantidades, digerirá rápidamente los triglicéridos que se vacían a partir del estómago. Los triglicéridos a partir de las gotitas de grasa pequeñas continúan descomponiéndose. Los ácidos biliares forman micelas pequeñas, que contienen ácidos grasos libres y monoacilglicerol. Estas micelas pequeñas pueden unirse entonces a los enterocitos y los ácidos grasos y monoacilgliceroles se absorben como monómeros. En el duodeno y el yeyuno proximal, se liberan casi todos los ácidos grasos y se absorben como monómeros. Algunos ácidos grasos se unen a células K y M a lo largo del intestino, lo cual conduce a respuesta hormonal (véanse los tipos de células anteriormente y a continuación). A medida que los alimentos entran en el íleo, la mayor parte de los ácidos grasos se han absorbido y entra muy poca (-5%) grasa sin digerir en el colon proximal. Cualquier ácido graso sin absorber puede unirse a receptores en células L y dar una potente respuesta hormonal: el freno ileal (véase anteriormente). Cualquier triglicérido sin digerir pasará a través del colon inalterado, normalmente sólo aproximadamente el 3-5% de la grasa ingerida.

Digestión de hidratos de carbono (CHO)

Una digestión limitada de hidratos de carbono comienza en la boca (aproximadamente el 5% del almidón ingerido) a medida que a-amilasa hidroliza los polisacáridos para dar oligosacáridos. Esta digestión de polisacáridos continúa después de haberse tragado los alimentos hasta que la a-amilasa se bloquea mediante pH gástrico bajo. Aproximadamente el 30% de los almidones ingeridos pueden digerirse durante este periodo. Cuando el quimo entra en el duodeno, se libera a-amilasa pancreática; y casi todos los polisacáridos se hidrolizan para dar oligosacáridos (maltosa es el oligosacárido dominante). Si el contenido en CHO de la dieta está dominado por CHO sin refinar (almidón resistente), la hidrólisis se ve algo retardada. Después se hidrolizan los oligosacáridos mediante oligosacaridasas que revisten los enterocitos para dar monosacáridos (glucosa es el monosacárido dominante). La mayor parte de los monosacáridos se absorben (se transportan conjuntamente con sodio) en el intestino delgado. Los monosacáridos se unen a células K y M, lo cual conduce a respuesta hormonal (véase a continuación para una descripción de los tipos de células). La concentración pico de oligosacáridos en la luz del intestino delgado se produce en la parte distal del duodeno y en el yeyuno proximal. Los polisacáridos continúan cortándose por amilasas para dar monosacáridos. La mayor parte de CHO se ha absorbido antes de que los alimentos abandonen el yeyuno. Los monosacáridos pueden unirse a células L y M (véase a continuación) en el yeyuno. En el íleo, quedan muy pocos monosacáridos por absorberse en esta parte, a menos que la dieta tenga una alta cantidad de CHO más resistentes. Los monosacáridos sin absorber pueden unirse a receptores en células L y M y dar lugar a una respuesta de incretinas. El almidón resistente y fibra sin digerir entrarán en el colon proximal. Algo de almidón resistente y fibra soluble se descomponen para dar monosacáridos, pero la mayor parte se fermentan para dar ácidos grasos de cadena corta. Los ácidos grasos de cadena corta pueden unirse a receptores en células L y dar lugar a una respuesta de incretinas.

Breve descripción de algunos de los tipos de células implicados y sus hormonas

Las células de tipo X/A se encuentran en la zona del fondo del estómago. Tras la estimulación a partir principalmente de glucosa, y en menor grado de ácidos grasos, se reduce la secreción de ghrelina. La ghrelina difiere de las otras hormonas en que los alimentos reducen su secreción y altos niveles de ghrelina aumentan el apetito. Las células X/A son antagonistas con respecto al freno gastrointestinal y el producto propuesto va dirigido a disminuir la actividad de las células X/A, dicho de otro modo, reducir la secreción de ghrelina.

Las células D están ubicadas en el estómago, pero también en otra parte del sistema GI. Tras la estimulación se libera somatostatina. La somatostatina es la “hormona” inhibidora y suprime la liberación de hormonas GI tales como: gastrina, motilina, VIP, GIP y GLP-1, así como insulina y glucagón. La somatostatina aumentada conduce a una reducción de la tasa de vaciado gástrico y reduce las contracciones de músculos lisos y el flujo de sangre dentro del intestino.

Las células I están ubicadas en el duodeno y el yeyuno. Tras la estimulación a partir de ácidos grasos y aminoácidos, se libera CCK. CCK inhibe el vaciado gástrico, la secreción de ácido gástrico y estimula el páncreas para liberar enzimas digestivas. CCK también aumenta la saciedad. A medida que disminuyen los niveles de las sustancias que estimulan la liberación de CCK, la concentración de CCK también disminuye. La liberación de CCK también se ve inhibida por somatostatina y péptido pancreático (PP). Las células I forman parte del freno GI y el producto propuesto va dirigido a aumentar la actividad de las células I.

Las células K están ubicadas principalmente en el duodeno pero también en el yeyuno. Tras la estimulación a partir principalmente de glucosa, y en menor grado a partir de ácidos grasos, se libera GIP, lo cual aumenta la secreción de insulina. GIP también estimula la actividad lipoproteína lipasa en adipocitos. Varios estudios muestran que la concentración de GIP está asociada de manera positiva con la obesidad. Los ratones deficientes en GIP son “resistentes a la obesidad”. Las células K son antagonistas con respecto al freno GI y el producto propuesto va dirigido a disminuir la actividad de las células K.

Las células S están ubicadas principalmente en el duodeno pero también en el yeyuno. Cuando el quimo entra en el duodeno, el pH disminuye y se libera secretina. La secretina estimula la secreción de bicarbonato y la inhibición de la secreción de ácido gástrico, contracción colónica y motilidad.

Las células M están ubicadas principalmente en el duodeno. Aquí se secreta motilina. La motilina aumenta la motilidad GI y estimula la producción de pepsina. Un alto nivel de motilina secretada entre comidas a la sangre estimula la contracción del fondo y antro y acelera el vaciado gástrico. La motilina estimula el vaciado de la vesícula biliar y aumenta la presión de apriete del esfínter esofágico inferior. La motilina estimula la liberación de polipéptido pancreático y somatostatina.

Las células L están ubicadas principalmente en la parte distal del intestino delgado, así como en el colon proximal. Tras la estimulación a partir de monosacáridos, ácidos grasos libres y aminoácidos; se liberan GLP-1, PYY y oxintomodulina. Además, en el colon los ácidos grasos cortos procedentes de fermentación bacteriana de oligosacáridos no digeridos pueden estimular las células L. ^g LP-1 mejora la homeostasis de glucosa aumentando la secreción de insulina durante comidas. GLP-1 también suprime la secreción de glucagón. GLP-1 y PYY disminuyen la motilidad GI e inhiben la secreción de enzimas digestivas al interior de la luz. GLP-1 en plasma aumenta más temprano durante la ingesta de hidratos de carbono que de grasas, probablemente debido a que la estimulación de los receptores del sabor dulce en la lengua inicia un reflejo neuronal frente a las células L. GLP-1, PYY y oxintomodulina reducen la ingesta de alimentos. Las células L forman parte del freno GI (componente principal del freno ileal) y el producto propuesto va dirigido a aumentar la actividad de las células L. Las células L son la diana más importante del producto propuesto.

Además de los tipos de células anteriormente mencionados que pueden encontrarse a lo largo de todo el tracto GI, se secretan hormonas a partir del páncreas. Aparte de glucagón e insulina, es importante mencionar otras dos hormonas: péptido intestinal vasoactivo (VIP) y polipéptido pancreático (PP). VIP tiene un importante papel inmunomodulador. En el tracto GI, VIP estimula la secreción de agua y electrolitos al interior del quimo, así como estimula la contracción del músculo liso entérico, estimula la secreción pancreática de bicarbonato e inhibe la secreción de ácido gástrico estimulada por gastrina. Todos estos efectos funcionan juntos para aumentar la motilidad GI. PP se secreta por células PP en los islotes de Langerhans. Las concentraciones en plasma son máximas después de las comidas, en proporción con la cantidad de energía consumida. PP regula por disminución la secreción de CCK y altas concentraciones disminuyen el apetito.

Composiciones de la invención

Tal como se mencionó anteriormente, la invención proporciona una composición que comprende tanto orlistat como acarbosa, la composición puede estar compuesta por diferentes partes tales como gránulos, capas de recubrimiento, minicomprimidos, etc.

Una composición de la invención está diseñada para liberar orlistat y acarbosa a diferentes tasas y ubicaciones a lo largo del tracto GI para lograr un efecto suficiente sobre el control metabólico (por ejemplo, gestión del peso así como homeostasis de glucosa y lípidos) y para reducir efectos secundarios y aumentar la tolerabilidad. Además, tal como se comentó en los párrafos anteriores, es importante garantizar que se activa el freno GI, es decir, garantizar que orlistat y acarbosa no se degradan en las regiones ácidas en el estómago postprandial y no dificultan la digestión hasta tal grado que están disponibles cantidades limitadas de glucosa y ácidos grasos para activar el freno GI.

Formulación de las partes G1, G2 y G3 de la composición

La parte G1 de la composición está diseñada para liberar acarbosa de una manera prolongada. La liberación prolongada se obtiene proporcionando una parte G1 que contiene acarbosa y un polímero de liberación prolongada o un lípido. El polímero de liberación prolongada tiene normalmente una escasa solubilidad en agua, es decir, es un polímero hidrófobo, y puede seleccionarse del grupo que consiste en etilcelulosa, acrilatos o derivados de ácido acrílico, gelatina, agente de recubrimiento seleccionado del grupo que consiste en copolímeros basados en poli(ácido metacrílico) y metacrilatos, acrilato de etilo y acrilato de metilo, copolímeros de ésteres de ácido acrílico y metacrílico, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo) o mezclas de los mismos. El lípido puede seleccionarse de ácidos y/o ésteres grasos, alcoholes grasos, alcohol cetílico, alcohol estearílico, aceites minerales, aceites vegetales hidrogenados, aceites vegetales, glicéridos de aceite de semilla de soja hidrogenados acetilados, aceite de ricino, preferiblemente sólidos a temperatura ambiente, lo más preferiblemente aceite vegetal hidrogenado.

El polímero hidrófobo o lípido está normalmente presente en G1 en una concentración de desde el 10% hasta el 50% p/p tal como desde el 15% hasta el 45% p/p o desde el 20 hasta el 40% p/p del peso total de G1.

El polímero hidrófobo o lípido puede sustituirse por, o suplementarse con, hidroxipropilmetilcelulosa o una cera tal como, por ejemplo, monoestearato de glicerol, cera blanca, cera de carnauba, alcohol estearílico, ácido esteárico, polietilenglicol y triglicéridos o mezclas de los mismos.

La hidroxipropilmetilcelulosa o cera está normalmente presente en G1 en una concentración de desde el 10% hasta el 50% p/p tal como desde el 15% hasta el 45% p/p o desde el 20 hasta el 40% p/p del peso total de G1. La parte G2 de la composición está diseñada para tener una liberación retardada de acarbosa y orlistat, pero una vez que empieza la liberación, entonces es relativamente rápida. Este patrón de liberación se obtiene combinando los principios activos con uno o más tensioactivos (especialmente con el fin de aumentar la solubilidad de orlistat) y un polímero entérico, es decir un polímero que tiene una solubilidad dependiente del pH de tal manera que no es soluble a pH bajo (normalmente a pH de 4 o menos), pero es soluble a pH neutro/alcalino. El polímero puede incorporarse en la formulación de G2 o puede usarse como material de recubrimiento para recubrir la formulación de G2.

El tensioactivo se selecciona normalmente del grupo que consiste en tensioactivo aniónico, catiónico o no iónico. Son no iónicos, por ejemplo, polisorbato 20, polisorbato 21, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 61, polisorbato 65, polisorbato 80, polisorbato 81, polisorbato 85, polisorbato 120, monoisoestearato de sorbitano, monolaurato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, monooleato de sorbitano, sesquioleato de sorbitano, trioleato de sorbitano, monooleato de glicerilo y poli(alcohol vinílico). Los tensioactivos aniónicos incluyen docusato de sodio y laurilsulfato de sodio. Los tensioactivos catiónicos incluyen, por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio y cetrimida.

La concentración total de tensioactivos está normalmente presente en G2 en una concentración de desde el 0,5% hasta el 30% p/p del peso total de G2. Preferiblemente, la concentración es de desde el 1% hasta el 10% p/p tal como desde el 1% hasta el 8% p/p.

El polímero entérico es normalmente un polímero o copolímero de acrilato o ácido acrílico. El polímero acrílico puede comprender uno o más copolímeros de metacrilato de amonio. Los copolímeros de metacrilato de amonio se conocen bien en la técnica y se describen en NF XVII como copolímeros totalmente polimerizados de ésteres de ácido acrílico y metacrílico con un bajo contenido de grupos amonio cuaternario.

El polímero acrílico puede usarse en forma de una laca de resina acrílica usada en forma de una dispersión acuosa, tal como la que está comercialmente disponible de Rohm Pharma con el nombre comercial Eudragit® o de Colorcon con el nombre comercial Acryl-EZEO. El recubrimiento acrílico puede comprender una mezcla de dos lacas de resina acrílica comercialmente disponibles de Evonik con los nombres comerciales Eudragit® RL 30 D y Eudragit® RS 30 D, respectivamente. Eudragit® RL 30 D y Eudragit® RS 30 D son copolímeros de ésteres acrílicos y metacrílicos con un bajo contenido de grupos amonio cuaternario, siendo la razón molar de grupos amonio con respecto a los ésteres (met)acrílicos neutros restantes de 1:20 en Eudragit® RL30 D y de 1:40 en Eudragit® RS 30 D.

Las mezclas de Eudragit® RL/RS son insolubles en agua y en líquidos digestivos. Sin embargo, los recubrimientos formados a partir de las mismas son hinchables y permeables en disoluciones acuosas y líquidos digestivos. Las dispersiones de Eudragit® RL/RS pueden mezclarse entre sí en cualquier razón deseada con el fin de obtener en última instancia una formulación de liberación modificada que tiene un perfil de disolución deseable.

El polímero entérico también puede ser un agente de recubrimiento seleccionado del grupo que consiste en copolímeros basados en poli(ácido metacrílico) y metacrilatos, acrilato de etilo y acrilato de metilo, copolímeros de ésteres de ácido acrílico y metacrílico, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo) o mezclas de los mismos.

En la parte G2, el polímero entérico está normalmente presente en una concentración de desde aproximadamente el 15 hasta el 50% p/p basándose en el peso total de la formulación de G2. Se prefiere que la concentración sea de desde el 15% hasta el 40% p/p o desde el 20% hasta el 40% p/p. Tal como se desprende específicamente a partir de los ejemplos 1E, 2D, 4F, 4Q, 5D, pueden incluirse muchos otros excipientes farmacéuticamente aceptables en las formulaciones de G1, G2 o G3.

La parte G3 está diseñada para liberar orlistat de una manera prolongada. Orlistat puede liberarse ya a un bajo grado en el estómago. Orlistat es muy poco soluble en agua y, con el fin de lograr la liberación deseada, se combina orlistat con uno o más tensioactivos. El tensioactivo puede ser uno o más de los mencionados anteriormente en G2. El tensioactivo está presente en G3 en una concentración de desde el 1% hasta el 30% p/p del peso total de la formulación de G3. Preferiblemente, está presente a desde el 2% hasta el 20% p/p o desde el 3% hasta el 20% p/p.

Alternativa o adicionalmente, la liberación de orlistat a partir de G3 puede obtenerse mediante incorporación de un polímero soluble en agua o hinchable en agua tal como hidroxipropilmetilcelulosa u otros derivados de celulosa tales como, por ejemplo, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa.

Un polímero soluble en agua de este tipo se incorpora normalmente en la formulación de G3 en una concentración de desde el 70 hasta el 90% p/p basándose en el peso total de G3. Preferiblemente, la concentración es de desde el 80 hasta el 90% p/p.

Las partes G1, G2 (o G2A, G2B) y G3 también pueden contener otros componentes farmacéuticamente aceptables seleccionados de los mencionados en el presente documento. Además, con el fin de fabricar una composición final, pueden mezclarse G1, G2 (o G2A, G2B) y/o G3 con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables o puede recubrirse G1, G2 (o G2A, G2B) y/o G3, por ejemplo, con un recubrimiento de película o con un recubrimiento que dificulta o reduce el impacto negativo de una parte sobre otra parte.

La parte G1 de la composición puede estar en forma de gránulos, grageas, minicomprimidos, etc., o la parte G1 está incorporada en un comprimido de dos capas, en el que la parte G1 está contenida en una de las dos capas. La capa que contiene la parte G1 puede estar dotada de un recubrimiento de liberación retardada.

La parte G2, o G2A y G2B, de la composición puede estar en forma de gránulos, grageas, minicomprimidos, etc., que contienen un polímero entérico o dotada de un recubrimiento entérico, o G2, o G2A y G2B, está incorporada en un comprimido de dos capas, en el que la parte G2, o G2A y G2B, está contenida en una de las dos capas y la capa que contiene la parte G2, o G2A y G2B, está dotada de un recubrimiento entérico.

La parte G3 puede estar en forma de gránulos, grageas, minicomprimidos, etc., o está contenida en un comprimido de dos capas, en el que la parte G3 está contenida en una de las dos capas.

La composición de liberación modificada final según la invención puede estar en forma de un comprimido de múltiples unidades, un comprimido bicapa de múltiples unidades, un comprimido recubierto, una cápsula de múltiples unidades o un polvo oral de múltiples unidades. Normalmente, G1, G2, o G2A y G2B, y G3 están en forma de grageas, gránulos, esferas o similares, y la composición de liberación modificada según la invención está en forma de una cápsula, sobre, polvo o comprimido de múltiples unidades.

Para ayudar en el diseño de cuándo y dónde deben liberarse orlistat y acarbosa en el tracto GI a partir de una composición de MR de la invención, se ha usado un modelo de simulación in silico en las predicciones teóricas, lo cual se describe a continuación.

Simulación in-silico del proceso de absorción a partir del tracto GI para guiar la elección de la composición y distribución de dosis.

La predicción precisa y fiable in silico de la absorción GI para principios activos farmacéuticos (API) novedosos es un desafío principal y de gran importancia en el descubrimiento de fármacos y el desarrollo de productos farmacéuticos. Se desarrolló un modelo in silico semifisiológico (realizado mediante simulación informática) basándose en datos clínicos y de la bibliografía para ambos API (orlistat y acarbosa), fisiología GI y bioquímica (véase la descripción en el presente documento). Los principios del modelado y la simulación en el tracto GI se presentan en la figura 3.

La simulación biofarmacéutica de procesos GI utiliza una versión modificada del modelo de absorción y tránsito compartimental (CAT) para el tracto GI junto con un modelo farmacocinético de un compartimento para describir el perfil de concentración GI local-tiempo de cualquiera de los dos API (orlistat y acarbosa). El estómago y el intestino delgado se modelan como compartimentos acoplados en serie. Originalmente, CAT representa el intestino delgado (I.D.) mediante 7 compartimentos, mientras que el modelo GI adoptado utiliza 1 compartimento para el estómago y 6 compartimentos para el tránsito del intestino delgado, respectivamente. Los parámetros fisiológicos para las diferentes regiones tales como volúmenes, áreas, tiempos de tránsito y pH en los medios intestinales se adoptaron tal como se propone. Para describir mejor el vaciado gástrico fisiológico durante condiciones con alimentación, se describió el tránsito del estómago mediante una fase de latencia de 30 min seguida por una tasa de vaciado igual al 0,5% del volumen inicial por min (proceso de orden cero). El contenido intraluminal (es decir, API disuelto, componentes de producto) fluye desde un compartimento hasta el siguiente llevando materia disuelta, partículas y formulación. En cambio, las micelas de sales biliares y la actividad e inhibición de enzimas de digestión locales se modelan con una concentración constante en el tiempo en cada compartimento. Se supone que cada compartimento es ideal, es decir que las concentraciones, pH, etc., tienen el mismo valor en todas partes. Los compartimentos tienen diversos valores de pH y, por tanto, la solubilidad de fármacos ionizables cambia a lo largo del tracto GI.

Para un compartimento GI ideal con un tiempo de tránsito ^t , la cantidad de sustancia que sale del compartimento GI durante la unidad de tiempo es

F^{flujo de salida} _ X/^t (ecuación 1)

donde X es la cantidad de cada API presente en el compartimento GI. El flujo de salida de fármaco desde un compartimento pasa directamente al interior del siguiente. Sin embargo, hay una captación implícita de agua en cada depósito de modo que el flujo volumétrico se reduce a lo largo del tracto GI. Además del flujo al siguiente compartimento, hay otros procesos dinámicos que se producen en cada compartimento GI. Las partículas pueden disolverse o crecer, el fármaco disuelto puede distribuirse a partículas lipídicas y/o micelas de sales biliares, unirse a enzimas, liberarse a partir de enzimas o absorberse a través de la pared intestinal. En este modelo se ha simulado un sistema dispersado. Sin embargo, el modelo no supone ningún flujo de retorno a partir de la paread intestinal, es decir, una vez absorbido en la pared epitelial intestinal el fármaco no puede distribuirse de vuelta a los compartimentos intestinales.

Las áreas disponibles para la absorción en los compartimentos GI se calcularon a partir del volumen respectivo y un radio medio (ponderado mediante la longitud de segmentos) de 1,15 cm. Este enfoque se basó en la suposición de que el líquido en el tracto GI se distribuye como pequeños segmentos a partir de los cuales se produce la absorción, es decir, hay partes a lo largo del intestino sin líquido en las que no tiene lugar nada de absorción. Además, aunque el intestino puede representarse como un tubo, determinadas estructuras, tales como plegamientos, vellosidades y microvellosidades, afectan al área disponible para la absorción. Esto se tuvo en cuenta en este modelo GI usando un factor de amplificación de área que oscilaba entre 3 y 1, de proximal a distal, en el intestino delgado dado que se mencionó anteriormente que era fisiológicamente relevante.

El flujo desde un compartimento intestinal, es decir los compartimentos 2 a 7, a través de la membrana apical es proporcional a la permeabilidad intestinal, la concentración de monómero libre en el volumen y el área de superficie disponible para la absorción.

El análisis de datos de las observaciones in vitro y simulaciones de procesamiento GI de la formulación y cada uno de los dos perfiles de concentración de API-tiempo (acarbosa y orlistat) en los diferentes compartimentos GI se muestran en las figuras 4 y 5. Los datos de liberación in vitro observados demuestran que la forma de dosificación de liberación modificada oral de dosis fija proporciona los perfiles de liberación diseñados de acarbosa y orlistat. Las simulaciones realizadas con el modelo matemático descrito, basándose en la liberación in vitro observada, demuestran que la forma de dosificación de liberación modificada oral de dosis fija proporciona los perfiles de concentración-tiempo seleccionados como objetivo de acarbosa y orlistat a lo largo del tracto GI que optimizarán las propiedades de seguridad y efecto de la combinación de dosis fija de acarbosa y orlistat en esta forma de dosificación oral de liberación modificada diseñada. Si sólo se consideran las curvas para acarbosa u orlistat, respectivamente, estas curvas son un modelado matemático para una composición que contiene acarbosa de la invención (es decir sin orlistat) o una composición que contiene orlistat de la invención (es decir sin acarbosa).

Composiciones

Se han desarrollado composiciones de la invención basándose en investigación que implica caracterización e identificación del impacto tanto de la forma física de los dos API (i) como de la tecnología de formulación (ii) sobre la absorción Gⁱ, biodisponibilidad, fisiología digestiva y efectos locales. Estos factores determinan el perfil de concentración local-tiempo de ambos API a lo largo del tracto GI, lo cual determina el panorama de efecto y efectos secundarios. La composición en la luz GI, las volúmenes de los líquidos Gl y las condiciones hidrodinámicas generadas por la motilidad GI que se controlan mediante factores endocrinos y neuronales, también influyen en la liberación y disolución de fármacos. Sin embargo, el efecto de la disolución sobre la absorción GI también está modulado por una gran cantidad de otros factores implicados en el proceso de absorción de fármaco tal como se describe por Sjogren et al en 2014. Por ejemplo, el impacto global de la disolución sobre la absorción GI de fármaco se ve fuertemente influido por la permeabilidad intestinal efectiva (P^ef), muy probablemente mediado por un estado de la piel mejorado. De una manera similar, procesos de capacidad limitada tales como degradación intestinal y/o complejación, procesos de transporte mediado por portador y/o eflujo a través de la pared intestinal, metabolismo en la mucosa intestinal y transporte linfático, deben tenerse todos ellos en cuenta para determinar el impacto de la forma de fármaco y formulación sobre la absorción y biodisponibilidad. Además, muchos de estos procesos clave son específicos de la región Gl. La degradación dependiente del pH tanto de orlistat como de acarbosa en las regiones ácidas del estómago postprandial se ha reducido significativamente mediante el diseño de múltiples grageas con polímero(s) de recubrimiento entérico. El diseño de múltiples unidades de la formulación de MR optimizará el mezclado gástrico y reducirá la variabilidad dentro de un individuo así como entre individuos en el vaciado gástrico.

Por tanto, con el fin de predecir la influencia de la forma física de los API (i) y las tecnologías de formulación (ii) sobre la absorción GI de fármaco, se necesita tener en cuenta todos los factores descritos. Se han desarrollado composiciones de la presente invención basándose en un enfoque integrado, que considera la interacción entre los factores anteriormente mencionados con el fin de establecer la dosis y propiedades de liberación de fármaco óptimas para maximizar el efecto sobre el freno Gl (y posterior tratamiento de control metabólico) afectando a la digestión luminal de hidratos de carbono y lípidos en el estómago, duodeno, yeyuno, íleo y colon.

Las propiedades biofarmacéuticas de cada API son fundamentales para el diseño de un producto de liberación modificada (MR) de combinación oral fija que tiene el objetivo principal de optimizar los mecanismos de freno Gl. La selección de un diseño de producto que proporciona propiedades clínicas óptimas para estas indicaciones (es decir, obesidad, reducción de peso y tratamiento de diabetes tipo 2), el mantenimiento de un perfil de exposición local-tiempo definido en grupo(s) de pacientes objetivo, la generación de una baja exposición sistémica-tiempo (que debe ser baja para este producto de combinación oral fija destinado a efectos locales) son clave para un desarrollo de producto satisfactorio en este caso. Finalmente, la necesidad de vincular la formulación y fabricación con el rendimiento clínico ha recibido un énfasis mayor con la introducción de principios de calidad por diseño (QbD).

Estos dos API, acarbosa y orlistat, que muestran propiedades biofarmacéuticas que suponen un desafío, por ejemplo degradación dependiente del pH en condiciones ácidas, enorme diferencia de lipofilia, baja solubilidad acuosa, algunas veces en combinación con Pef intestinal limitada, requieren con frecuencia estrategias de formulación complejas para permitir un perfil de concentración local-tiempo satisfactorio en el tracto GI que pueda optimizar el mecanismo de freno GI, la intensidad y frecuencia de efectos secundarios, la eficacia clínica y el cumplimiento del paciente. El desarrollo de producto farmacéutico tenía el objetivo de optimizar el perfil de concentración GI local-tiempo y la inhibición de enzimas digestivas a través de todo el estómago y el intestino delgado así como en cierto grado en el intestino grueso. Una clave para un desarrollo satisfactorio es que se digieren cantidades suficientes de lípidos e hidratos de carbono y se absorben como hexosas y ácidos grasos libres en el íleo para estimular un fuerte mecanismo de freno ileal. En aquellos casos, en los que acarbosa es el único principio activo, una clave para el resultado satisfactorio es que se digieren cantidades suficientes de hidratos de carbono y se absorben como hexosas en el íleo para estimular un fuerte freno ileal, y en aquellos casos en los que orlistat es el único principio activo, los lípidos deben digerirse para dar ácidos grasos. Esto sólo puede lograrse estableciendo un equilibrio entre liberación de fármaco, estabilidad gástrica, solubilidad, precipitación, inhibición de enzimas y absorción de fármaco. Las formas de dosificación de MR orales pueden basarse en formas en estado sólido altamente energéticas del API, reducción del tamaño de partícula de API (algunas veces hasta la escala nanométrica), formulaciones de lípidos o complejos de fármaco solubles.

El diseño y desarrollo de formulaciones de MR orales de este tipo se han respaldado mediante el uso de simulaciones biofarmacéuticas de la interacción dinámica entre factores biofarmacéuticos, farmacéuticos y de fisiología GI. En las figuras 4a, 4b, 5a y 5b la concentración de monómero luminal total de orlistat y acarbosa, respectivamente, muestra el perfil más probable de cantidad de fármaco de monómero intra-intestinal regionaltiempo a lo largo de 5 horas y 10 horas tras la dosificación, respectivamente. La tasa de aparición de monómeros de fármaco en el volumen luminal se determinó mediante la tasa de liberación de fármaco diseñada a partir de la formulación en estas simulaciones.

Tal como se mencionó anteriormente en el presente documento, la presente invención proporciona una composición de MR oral que comprende orlistat y acarbosa, en la que la composición contiene partes individualmente diferenciadas con diferente patrón de liberación. La composición contiene normalmente tres o cuatro partes diferentes:

i) una primera parte, G1, dirigida a una liberación retardada en el estómago y liberación prolongada en el intestino delgado y que contiene desde el 5 hasta el 70% p/p de la cantidad total de acarbosa,

ii) una segunda parte, G2 o G2A y G2B, dirigida a una liberación en el intestino delgado proximal y que contiene desde el 10 hasta el 90% p/p de la cantidad total de orlistat y desde el 30 hasta el 95% p/p de la cantidad total de acarbosa, y

iii) una tercera parte, G3, dirigida a una liberación en el intestino delgado proximal que contiene desde el 10 hasta el 80% p/p de la cantidad total de orlistat, y

la cantidad total de orlistat y acarbosa, respectivamente, en la composición es del 100% p/p.

Tal como resulta evidente a partir de la divulgación en el presente documento, la parte ii) puede dividirse en dos partes independientes, una que contiene orlistat (G2B) y la otra que contiene acarbosa (G2A).

Tal como se observa a partir de la divulgación en el presente documento y los ejemplos, las diversas partes de la composición pueden obtenerse de muchas maneras diferentes.

En una realización, la composición de liberación modificada comprende

a) G1 es una parte de DR^dc-PR^gástrica que está diseñada para liberar acarbosa de una manera prolongada, b) G2 es una parte de DR^ec-RR^{i.d. prox} que está diseñada para liberar acarbosa y orlistat en el intestino delgado proximal, y

c) G3 es una parte de DR^dc-PR^gástrica y/o DR^ec-PR^intestinal que está diseñada para liberar orlistat en la parte proximal del intestino delgado hasta el final del yeyuno.

En otra realización, la composición de liberación modificada comprende la parte G1 de la composición que está en forma de gránulos, grageas, minicomprimidos, etc., o la parte G1 que está incorporada en un comprimido de dos capas, en el que la parte G1 está contenida en una de las dos capas.

En otra realización, la composición de liberación modificada comprende una capa que contiene la parte G1 que está dotada de un recubrimiento de liberación retardada.

En otra realización, la composición de liberación modificada comprende la parte G2 de la composición que está en forma de gránulos, grageas, minicomprimidos, etc., que contiene un polímero entérico y/o está dotada de un recubrimiento entérico, o G2 está incorporada en un comprimido de dos capas, en el que la parte G2 está contenida en una de las dos capas y la capa que contiene la parte G2 está dotada de un recubrimiento entérico. En otra realización, la composición de liberación modificada comprende la parte G3 que está en forma de gránulos, grageas, minicomprimidos, etc., o está contenida en un comprimido de dos capas, en el que la parte G3 está contenida en una de las dos capas.

En otra realización, la composición de liberación modificada comprende la parte G1 que comprende acarbosa y un polímero hidrófobo, y el polímero hidrófobo se selecciona del grupo que consiste en etilcelulosa, acrilatos o derivados de ácido acrílico, gelatina, agente de recubrimiento seleccionado del grupo que consiste en copolímeros basados en poli(ácido metacrílico) y metacrilatos, acrilato de etilo y acrilato de metilo, copolímeros de ésteres de ácido acrílico y metacrílico, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo) y mezclas de los mismos.

En otra realización, la composición de liberación modificada comprende la parte G1 que comprende acarbosa y un polímero hidrófobo, y el polímero hidrófobo es etilcelulosa.

En otra realización, la composición de liberación modificada comprende G1 que comprende acarbosa y un lípido, grasa, y el lípido se selecciona de ácidos y/o ésteres grasos, alcoholes grasos, alcohol cetílico, alcohol estearílico, aceites minerales, aceites vegetales hidrogenados, aceites vegetales, glicéridos de aceite de semilla de soja hidrogenados acetilados, aceite de ricino, aceites vegetales hidrogenados o mezclas de los mismos. En otra realización, el polímero hidrófobo, lípido o cera está presente en una concentración de desde el 10% hasta el 50% p/p del peso total de G1.

En otra realización, la composición de liberación modificada comprende G2 que comprende un polímero entérico seleccionado del grupo que consiste en acrilato, polímeros de ácido acrílico, copolímeros de ácido acrílico, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo) y mezclas de los mismos. En otra realización, el polímero entérico se selecciona de copolímeros basados en poli(ácido metacrílico) y metacrilatos, acrilato de etilo y acrilato de metilo, copolímeros de ésteres de ácido acrílico y metacrílico y mezclas de los mismos.

En otra realización 1, el polímero entérico está presente en una concentración de desde el 15 hasta el 50% p/p basándose en el peso total de G2.

En otra realización, la composición de liberación modificada comprende G2 que comprende un tensioactivo seleccionado del grupo que consiste en tensioactivos aniónicos, catiónicos y no iónicos y mezclas de los mismos. En otro el tensioactivo no iónico se selecciona de polisorbato 20, polisorbato 21, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 61, polisorbato 65, polisorbato 80, polisorbato 81, polisorbato 85, polisorbato 120, monoisoestearato de sorbitano, monolaurato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, monooleato de sorbitano, sesquioleato de sorbitano, trioleato de sorbitano, monooleato de glicerilo y poli(alcohol vinílico) y mezclas de los mismos; el tensioactivo aniónico se selecciona de docusato de sodio y laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos; y el tensioactivo catiónico se selecciona de cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio y cetrimida y mezclas de los mismos.

En otra realización, la concentración de tensioactivos es de desde el 0,5% hasta el 30% p/p del peso total de G2. En otra realización, la composición de liberación modificada comprende G3 en la que G3 comprende un polímero soluble en agua seleccionado de hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa y mezclas de las mismas.

En otra realización, el polímero soluble en agua está presente en una concentración de desde el 70 hasta el 90% p/p basándose en el peso total de G3.

El perfil de liberación objetivo puede lograrse usando tres gránulos (o grageas o minicomprimidos) diferentes que contienen acarbosa u orlistat o ambos API:

Gránulos o parte de la composición que contienen acarbosa

1. DR^dc-PR^gástrica (liberación retardada mediante “recubrimiento retardado” (DC), liberación prolongada que empieza en el estómago). Designado como gránulo 1 o G1.

2. DR^ec-RR^{i.d. prox} (liberación retardada mediante recubrimiento entérico (EC), liberación rápida en el intestino delgado proximal). Designado como gránulo 2 o G2 o G2A.

Gránulos o parte de la composición que contienen orlistat

3. DR^ec-RR^{i.d. prox} (liberación retardada mediante recubrimiento entérico (EC), liberación rápida en el intestino delgado proximal). Designado como gránulo 2 o G2 o G2B.

4. DR^dc-PR^gástrica y/o DR^ec-PR^intestinal (liberación retardada mediante “recubrimiento retardado” (DC) o recubrimiento entérico (EC), liberación prolongada predominantemente en el intestino proximal). Designado como gránulo 3 o G3.

En aquellos casos en los que la composición final no está compuesta por diferentes gránulos, grageas, minicomprimidos o similares, sino en los que la composición está en forma de un comprimido recubierto, la parte G1 es normalmente un recubrimiento que contiene acarbosa para una liberación relativamente lenta, la parte G2 es normalmente un recubrimiento entérico que contiene acarbosa y orlistat para una liberación rápida de acarbosa y orlistat en el intestino delgado y la parte G3 es para una liberación lenta de orlistat en el intestino delgado. Tal como se observa a partir de los ejemplos en el presente documento, también puede incluirse una cantidad de acarbosa en G3. Por tanto, una composición de este tipo tiene normalmente un núcleo, que es la parte G3. El núcleo está recubierto con un recubrimiento entérico, que es la parte G2, y encima de este recubrimiento entérico se proporciona un recubrimiento adicional, que es la parte G1. Entre el núcleo y/o entre las capas de recubrimiento, puede proporcionarse un recubrimiento adicional para proteger o bien el núcleo o bien el recubrimiento superior frente a cualquier efecto de degradación provocado por los materiales de recubrimiento entérico contenidos en la parte ^g 2.

G1 y G3 están diseñados para tener una liberación prolongada (PR) de orlistat y/o acarbosa empezando en el estómago, opcionalmente con un retardo de hasta 40 minutos, tal como preferiblemente un retardo de 20­ 40 minutos. G2 es una combinación tanto de acarbosa como de orlistat y está diseñado para ser gastrorresistente (recubrimiento entérico) y para liberar orlistat y acarbosa rápidamente tras entrar en el duodeno y el intestino delgado proximal debido al cambio de pH desde la condición ácida en el estómago hasta la condición neutra en el intestino delgado. G1 y G3 están diseñados para liberar orlistat y/o acarbosa de una manera prolongada con la intención de obtener la liberación de orlistat y acarbosa a partir del duodeno y el yeyuno distal, en los que está ubicado el mecanismo de retroalimentación de freno ileal, véase la figura 6.

En la figura 7a en el presente documento se ilustran los perfiles de liberación objetivo obtenidos mediante las tres subdosis de G1-G3 para cada uno de los dos API. Es importante equilibrar las cantidades de orlistat y acarbosa en las partes individuales de la composición de MR con el fin de obtener el desenlace clínico deseado.

Una composición de la invención tiene como objetivo cumplir el siguiente patrón de disolución cuando se somete a prueba según las pruebas de disolución in vitro descritas en la farmacopea de los EE.UU., capítulo de pruebas generales sobre disolución <711> usando el aparato 2 (inyector automático SAM SOTAX conectado a un aparato de HPLC o recolector de fracciones AT7 ^s M^a RT SOTAX). Se usan las siguientes condiciones; volumen de recipiente de 900 ml, paleta a 75 rpm, se preparan minigránulos en cápsulas de tamaño T00 blancas/blancas, se ponen las cápsulas en dispositivo de inmersión espiral de acero inoxidable 25-27 x 11 mm. Se emplea un medio de disolución bifásico (900 ml y 37,0 ± 0,5°C), durante de t=0 h a t=3 h, KH²PO⁴ 25 mM y pH=3,2 (correspondiente a condiciones de estado con alimentación gástrico in vivo) y durante de t=3 h a t=8 h, KH²PO⁴ 25 mM y pH=6,5 (ajustado mediante NaOH 5 M) y adición de dodecilsulfato de sodio hasta una concentración total del 0,5% p/p (correspondiente a condiciones de estado con alimentación intestinal in vivo).

Se recogen muestras en una serie temporal. Se determina la cantidad de API (orlistat y/o acarbosa) liberado mediante HPLC (dispositivo de HPLC Agilent Technologies tipo 1100 ó 1200 con detector de DAD, monitorizado con software OpenLab, Agilent Technologies) de la siguiente manera: 2 columnas de HPLC en serie; Hibar, Purosphere, RP-8 (L=150 mm, diámetro interno de 4,6 mm, tamaño de partícula de 5 |jm) y APS-2-Hypersyl (L=250 mm, diámetro interno de 4 mm, tamaño de partícula de 5 jm), velocidad de flujo de 2 ml/min, volumen de inyección de 50 jl, temperatura de muestra de 25°C, temperatura de columna de 40°C, tiempo de ejecución de ^{15 minutos. Disolución de tampón de elución: 0,6 g de KH2PO4 y 0,35 g de Na2HPO4 ,} 2^{H2O en 1 l de agua,} disolución de tampón de fase móvil: el 28% v/v; acetonitrilo: el 72% v/v. Detección mediante espectrómetro UV a 210 nm. Se usó una preparación de patrón de acarbosa y orlistat en agua/acetonitrilo 50/50 v/v con 3 puntos de calibración externos. No se prepararon las muestras y se pusieron en viales de color ámbar.

Un objetivo es que la composición completa de la invención tenga las siguientes cantidades disueltas de acarbosa y orlistat en diferentes puntos de tiempo durante la disolución in vitro:

Los datos de disolución in vitro para una cápsula de múltiples unidades, es decir el ejemplo 4H, se presentan en la figura 11 (acarbosa) y en la figura 12 (orlistat).

Un objetivo es que la composición de los gránulos G1 solos tenga las siguientes cantidades disueltas de acarbosa en diferentes puntos de tiempo durante la disolución in vitro:

Los datos de disolución in vitro para un gránulo G1 incluido en el ejemplo 4H se presentan en la figura 13 (acarbosa). La cantidad disuelta en % se refiere a la liberación en % del gránulo G1.

Un objetivo es que la composición de los gránulos G2 solos tenga las siguientes cantidades disueltas de acarbosa y orlistat en diferentes puntos de tiempo durante la disolución in vitro:

Los datos de disolución in vitro para una cápsula de múltiples unidades, es decir el ejemplo 4H, se presentan en la figura 14 (acarbosa) y en la figura 15 (orlistat). La cantidad disuelta en % se refiere a la liberación en % del gránulo G2.

Un objetivo es que la composición de los gránulos G3 solos tenga las siguientes cantidades disueltas de acarbosa y orlistat en diferentes puntos de tiempo durante la disolución in vitro:

Los datos de disolución in vitro para una cápsula de múltiples unidades, es decir el ejemplo 4H, se presentan en la figura 16 (orlistat). La cantidad disuelta en % se refiere a la liberación en % del gránulo G3.

Esta invención puede presentarse como (al menos) tres composiciones individuales destinadas a administrarse por vía oral al mismo tiempo o puede estar en forma de una forma de dosificación de MR oral (gránulos 1-3, véase anteriormente). Por tanto, puede estar, por ejemplo, en forma de tres formas de dosificación sólidas, en las que la primera forma de dosificación (correspondiente a G1) es una forma de dosificación de liberación prolongada (DR^dc-PR^gástrica) destinada a iniciar su liberación de acarbosa en el estómago liberando acarbosa gradualmente durante el tránsito a través del tracto GI hasta que se alcanza el yeyuno distal. La primera composición de DR^dc-PR^gástrica de liberación prolongada retardada puede formularse como comprimidos, cápsulas, gránulos, grageas, minicomprimidos o grageas realizados mediante extrusión/esferonización, etc., con un recubrimiento de retardo, en la que el recubrimiento se aplica para retardar la liberación del API en aproximadamente 0-40 minutos. La segunda composición (correspondiente a G2) está destinada a presentar un recubrimiento entérico (EC) y entonces tener una liberación rápida (RR) de los API cuando entra en el duodeno y el intestino delgado proximal. Esta segunda composición de DR^ec-RR^{i.d. prox} puede ser uno (API combinados) o dos (API separados) comprimidos, cápsulas, gránulos, grageas, minicomprimidos o grageas diferentes realizados mediante extrusión/esferonización, etc., con un recubrimiento EC. La tercera composición (correspondiente a G3) también puede ser una forma de dosificación sólida, destinada a iniciar su liberación principalmente de orlistat con un retardo de aproximadamente 0-40 minutos, es decir, de manera ideal justo antes de que la composición alcance el duodeno y la parte proximal del intestino delgado, y después liberar orlistat gradualmente durante el tránsito a través del tracto GI hasta que se alcanza el yeyuno distal. Esta tercera composición de DR^dc-PR^gástrica y/o DR^ec-PR^intestinal de liberación prolongada retardada puede formularse como comprimidos, cápsulas, gránulos, grageas, minicomprimidos o grageas realizados mediante extrusión/esferonización, etc., con un recubrimiento de retardo que retarda la liberación en aproximadamente 0­ 40 minutos y/o un recubrimiento entérico que retarda el inicio de la liberación incluso más. Por tanto, el objetivo es que la composición libere orlistat y acarbosa hasta que alcanza el yeyuno distal y que no tenga liberación de ninguno de los dos fármacos en el íleo, en el que está ubicado el mecanismo de retroalimentación de freno ileal. La idea es tener, en la primera fase, una liberación inicial prolongada y sostenida hasta el yeyuno distal tanto de acarbosa como de orlistat con un retardo de al menos aproximadamente hasta 20 minutos. En la segunda fase, en el duodeno y el intestino delgado proximal, tendrá lugar una liberación rápida tanto de acarbosa como de orlistat; y en la tercera fase en la parte central del yeyuno la última parte de la liberación prolongada completará la liberación total. Esto puede obtenerse usando una variedad de técnicas tales como formulación de la forma de dosificación como comprimidos de MR, cápsulas de MR, gránulos de MR, grageas de MR, minicomprimidos de MR, etc., opcionalmente con un recubrimiento que proporciona liberación prolongada y/o recubrimiento entérico o formulación de la forma de dosificación de MR con excipientes que permiten una liberación prolongada, por ejemplo, proporcionando formulaciones en matriz. En los siguientes párrafos se mencionan diversos principios de formulación, todos ellos dentro del alcance de la presente invención. Además, en la parte experimental se proporcionan numerosos ejemplos de composiciones adecuadas.

Si la composición de la invención está compuesta por tres o cuatro composiciones individuales tal como se describió anteriormente, entonces la presente invención también se refiere a un kit que comprende las composiciones primera, segunda, tercera y cuarta, si está presente, opcionalmente con instrucciones para el uso del mismo. El kit puede estar en forma de un envase o en forma de un envase de tipo blíster.

Sin embargo, resultará ventajoso proporcionar las tres o cuatro partes en una composición de liberación modificada (MR) individual. Alternativamente, como dos composiciones de liberación modificada individuales, una que contiene acarbosa (correspondiente a las partes G1 y G2A) y la otra que contiene orlistat (correspondiente a las partes G2B y ^g 3).

Una composición de este tipo es una composición de MR, en la que las dosis de la cantidad total de los API están subdivididas en las partes individuales que están diseñadas individualmente con el fin de controlar el patrón de liberación de cada subdosis.

Pueden usarse al menos cinco principios de diseño principales con el fin de conseguir el patrón de liberación de los dos API en este producto de combinación de dosis oral fija. Estos principios se explican a continuación. Sin embargo, se pretende que otros principios de formulación que conducen a resultados similares estén dentro del alcance de esta invención.

Las composiciones de la invención están en forma de formas de dosificación orales incluyendo comprimidos, cápsulas, gránulos, grageas, minicomprimidos, etc. Únicamente con fines ilustrativos, a continuación se describen comprimidos bicapa, comprimidos recubiertos, cápsulas, polvos orales y comprimidos de múltiples unidades, pero puede ser igualmente cualquiera de los otros tipos de formas de dosificación sólidas o combinación de formas de dosificación.

Debido a los perfiles de liberación favorables de los API a partir de las diferentes unidades, la invención también puede presentarse como una formulación que sólo contiene o bien acarbosa o bien orlistat. Una manera de fabricar tales composiciones es excluir un gránulo (G1 o G3) y intercambiar la parte de principio activo por una carga en G2 y después combinar los dos gránulos en una forma de dosificación de múltiples unidades mencionada a continuación (véase también el ejemplo 4Q, ejemplo 4R y ejemplo 4S). Esto es aplicable a todas las formas de dosificación a continuación, pero sólo se presenta para la cápsula de múltiples unidades.

La composición de liberación modificada según la invención puede estar en forma de un comprimido de múltiples unidades, un comprimido bicapa de múltiples unidades, un comprimido recubierto, una cápsula de múltiples unidades o un polvo oral de múltiples unidades.

La composición de liberación modificada según la invención puede estar en la forma en la que G1, G2 y G3 están en forma de grageas, gránulos, esferas o similares.

La composición de liberación modificada según la invención puede estar en forma de una cápsula, sobre, polvo o comprimido de múltiples unidades.

Una composición de la invención puede estar de manera adecuada en forma de una cápsula o comprimido de múltiples unidades o un comprimido en capas tal como un comprimido bicapa o un comprimido recubierto en forma de un comprimido combinado de múltiples unidades y de una única unidad (monolítico).

Los cinco principios de diseño mostrados a modo de ejemplo son los siguientes:

1. Comprimido de múltiples unidades

2. Comprimido bicapa de múltiples unidades

3. Comprimido recubierto

4. Cápsula de múltiples unidades

5. Polvo oral de múltiples unidades

Las formas de dosificación se ilustran esquemáticamente en la figura 8 en el presente documento.

1. Comprimido de múltiples unidades

Un comprimido de múltiples unidades se formula preparando (al menos) tres tipos diferentes de gránulos (gránulos 1-3 o G1-3, véase anteriormente), grageas o minicomprimidos o grageas realizados mediante extrusión/esferonización con diferentes principios de diseño que posteriormente se combinan para dar una mezcla homogénea junto con excipientes farmacéuticos adicionales y después de eso se conforman para dar un comprimido mediante una operación de compresión de polvo convencional. El principio de diseño del comprimido de múltiples unidades se ilustra en las figuras 8 y 9 en el presente documento en las que los tres tipos de subunidades corresponden a unos gránulos de liberación prolongada retardada (DR^dc-PR^gástrica) de acarbosa (G1) y orlistat (G3) y gránulos de liberación rápida con recubrimiento entérico (DR^ec-RR^{i.d. prox}) que contienen tanto acarbosa como orlistat (G2).

El principio de diseño preferido es una forma de dosificación de MR de múltiples unidades, es decir los API se formulan como múltiples unidades, consistiendo cada una en API y excipientes farmacéuticos adecuados. Los fundamentos en los que se basa esa conclusión son:

1. De manera ideal, se considera que antes de vaciarse al interior del intestino delgado proximal acarbosa se dispersará principalmente de manera eficaz en el estómago, se mezclará con, y se distribuirá de manera homogénea dentro del, contenido de alimentos gástrico. Se supone que el mezclado con el quimo alimentario se mantendrá a lo largo de todo el intestino delgado. Esto se logra dispersando acarbosa en gránulos de DR^dc-PR^gástrica (G1) con un tamaño de 0,5 mm o menor (por ejemplo de 100-500 |jm) o minicomprimidos con un tamaño de 1,5 mm que pueden empezar a dispersarse después de un retardo de aproximadamente hasta 40 minutos en el contenido de alimentos del estómago y continuar dispersándose en el intestino delgado proximal tras la administración y disgregación del comprimido.

2. Se necesita una forma de múltiples unidades desde los puntos de vista biofarmacéutico y regulatorio para la administración de los gránulos de liberación rápida con recubrimiento entérico (DR^ec-RR^{i.d. prox} o G2); debe mencionarse que el recubrimiento entérico protege el API frente a su liberación hasta que hay un cambio del pH desde hasta un pH menos ácido, neutro, alcalino. Dicho de otro modo, la liberación no tendrá lugar en el estómago, pero una vez suministrado al intestino delgado, la liberación es rápida.

3. Un patrón de liberación de fármaco, que es aproximadamente el mismo para un comprimido completo que para medio comprimido, es posiblemente más fácil de obtener para un comprimido de múltiples unidades que para un comprimido de una única unidad (la rotura no dará como resultado la formación de una nueva superficie que pueda afectar a la liberación de fármaco).

2. Comprimido bicapa de múltiples unidades

Un comprimido bicapa de múltiples unidades debe considerarse como una alternativa al enfoque de formulación mencionado anteriormente. Sin embargo, la parte que contiene DR^ec-RR^{i.d. prox} (G2) del comprimido todavía debe diseñarse como un comprimido de múltiples unidades con el fin de obtener una protección entérica y una liberación lo más rápida posible de orlistat en el intestino proximal. Por tanto, la consecuencia es un comprimido bicapa que consiste en un comprimido combinado de múltiples unidades y de una única unidad (monolítico). La capa de PR puede comprimirse con una fuerza de compresión superior para aumentar el tiempo de disolución, mientras que la capa que contiene gránulos de DR^ec-RR^{i.d. prox} (G2) puede comprimirse con menos fuerza impidiendo que se rompan los gránulos y permitiendo una disgregación rápida y distribución antes de entrar en el intestino delgado proximal. Alternativamente, el comprimido bicapa puede formularse usando una prensa de comprimidos bicapa de compresión doble, por ejemplo Korsch modelo XM 12, equipada con un dispositivo de alimentación de segunda capa.

El principio de diseño del comprimido bicapa se ilustra en la figura 8 en el presente documento.

3. Comprimido recubierto

Un comprimido recubierto se formula preparando un núcleo de comprimido que contiene orlistat y acarbosa destinado para la liberación de fármaco en el intestino delgado proximal. El núcleo también puede contener gránulos, grageas o minicomprimidos de liberación prolongada de API, principalmente orlistat (DR^dc-PR^gástrica o “G3” en la figura 8). Después se recubre el núcleo de comprimido con un recubrimiento entérico. Encima del recubrimiento entérico hay una capa adicional con API (principalmente acarbosa) para su liberación en el estómago. Esta capa puede protegerse finalmente mediante un recubrimiento de retardo de aproximadamente 0­ 40 minutos.

También puede formularse un comprimido recubierto tal como se describe en los ejemplos en el presente documento, es decir un núcleo de comprimido que contiene acarbosa y orlistat para liberación prolongada, dotándose el núcleo de comprimido de un recubrimiento entérico que contiene acarbosa y orlistat (que se liberan rápidamente una vez que se disuelve el recubrimiento entérico) y encima del recubrimiento entérico hay un recubrimiento adicional que proporciona una liberación prolongada de acarbosa. Entre el núcleo y el recubrimiento entérico y/o entre el recubrimiento entérico y el recubrimiento superior puede proporcionarse una capa de recubrimiento adicional para proteger una o más sustancias frente a un impacto negativo a partir de la capa de recubrimiento entérico.

4. Cápsula de múltiples unidades

Una cápsula de múltiples unidades se formula preparando (al menos) tres gránulos, grageas o minicomprimidos con diferentes principios de diseño que posteriormente se combinan para dar una mezcla homogénea junto con excipientes farmacéuticos adicionales y después de eso se llenan en una cápsula mediante una operación de llenado de cápsulas convencional. El principio de diseño de la cápsula de múltiples unidades es el mismo que para el comprimido de múltiples unidades mencionado anteriormente en el que los tres tipos de subunidades corresponden a dos tipos de gránulos de liberación prolongada retardada de acarbosa (DR^dc-PR^gástrica) y de orlistat (DR^dc-PR^gástrica y/o DR^ec-PR^intestinal) y gránulos de liberación rápida con recubrimiento entérico tanto de acarbosa como de orlistat (DR^ec-RR^{i.d. prox}) tal como se ilustra en las figuras 8 y 9. Se presentan resultados de disolución in vitro para la combinación de tres gránulos (G1+G2+G3) a partir de una liberación de acarbosa de cápsula de gelatina dura en la figura 11 y orlistat en la figura 12. También se han sometido a prueba los gránulos individuales por separado, es decir liberación de acarbosa de G1 en la figura 13, liberación de acarbosa de G2 en la figura 14, liberación de orlistat de G2 en la figura 15 y liberación de orlistat de G3 en la figura 16. Las alternativas sometidas a prueba con respecto a G1 con recubrimiento de etilcelulosa/hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) se presentan como grajea extruida de G1 con etilcelulosa/HPMC en la figura 17 y como gragea extruida de G1 con grasa dura/GMS en la figura 18.

La alternativa sometida a prueba con respecto a G2 con recubrimiento de etilcelulosa/HPMC se presenta como núcleo de gragea extruida de G2 con liberación de acarbosa en la figura 19 y liberación de orlistat en la figura 20.

5. Polvo oral de múltiples unidades

Una composición de la invención puede estar de manera adecuada en forma de un sobre de una única unidad llenado con polvo para administración oral en forma de un polvo de múltiples unidades combinado. Un polvo de múltiples unidades se formula preparando (al menos) tres gránulos, grageas o minicomprimidos con diferentes principios de diseño que posteriormente se combinan para dar una mezcla homogénea junto con excipientes farmacéuticos adicionales y después de eso se llenan en un sobre de una única unidad mediante una operación de llenado de sobres convencional. El principio de diseño de la cápsula de múltiples unidades es el mismo que para la cápsula y el comprimido de múltiples unidades mencionados anteriormente en el que los tres tipos de subunidades corresponden a dos tipos de gránulos de liberación prolongada retardada de acarbosa (DR^dc-PR^gástrica) y de orlistat (DR^dc-PR^gástrica y/o DR^ec-PR^intestinal) y gránulos de liberación rápida con recubrimiento entérico tanto de acarbosa como de orlistat (DR^ec-RR^{i.d. prox}) tal como se ilustra en la figura 8 en el presente documento.

Otras dos composiciones dirigidas a una liberación modificada que incluyen la combinación de acarbosa y orlistat se han descrito anteriormente en la patente EP 0638317 A1 con un comprimido recubierto con HPMC y en la solicitud de patente CN 102872062 A con un comprimido de dos capas. Las composiciones se presentan en el ejemplo 7A (documento EP 0638317) y el ejemplo 7B (documento CN 102872062) a continuación. Se sometieron a prueba las composiciones fabricadas para determinar la disolución in vitro y los resultados se presentan en la figura 21 (documento EP 063831) y la figura 22 (documento CN 102872062).

Cuestiones de formulación generales

Además de los aspectos de suministro comentados anteriormente, la preparación debe mostrar las siguientes propiedades de producto generales:

• Variación aceptable de la dosis y distribución de dosis entre las diferentes partes de la composición

• Composiciones con buena resistencia mecánica y baja friabilidad

• Sin incompatibilidades entre API y excipientes farmacéuticos

• Preparación estable

• Sabor aceptable (de manera ideal sin sabor)

• Buen acabado farmacéutico, incluyendo color uniforme

• Fácil de romper en dos mitades, cuando la composición está en forma de un comprimido

• Propiedades de liberación de fármaco iguales para un comprimido completo y para medio comprimido, cuando la composición está en forma de un comprimido

• API que son estables en el tracto GI

• Los gránulos no deben ser bio(muco)adhesivos tras su disgregación in vivo

Cuestiones de formulación de gránulos de liberación rápida con recubrimiento entérico (DR^ec-RR^{i.d. prox}) (G2) • Los gránulos con recubrimiento entérico no deben verse afectados por las condiciones en el estómago sino disolverse rápidamente en la parte superior del intestino, es decir, una disolución completa de los API dentro de aproximadamente 30-60 min. La preparación debe mostrar el siguiente rendimiento:

• Rápida humectación, y penetración de líquido al interior, del comprimido o de la cápsula seguido por un breve tiempo de disgregación del comprimido o de la cápsula (tiempo objetivo de 1-5 min durante pruebas in vitro).

• Los gránulos/grageas/minicomprimidos disgregados deben dispersarse en el estómago y, después de eso, transferirse gradualmente al interior del intestino en forma físicamente intacta (un procedimiento que se produce durante aproximadamente 30 min).

• Tras su entrada en la parte superior del intestino, el recubrimiento entérico se disuelve de manera rápida (aproximadamente 5-30 min).

• Rápida humectación, y penetración de líquido, del resto de los gránulos/grageas/minicomprimidos con recubrimiento entérico seguido por rápida humectación de los API.

• Una rápida disolución de los API (aproximadamente 5-30 min).

Con el fin de preparar una composición de la invención pueden usarse uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Selección de un excipiente farmacéuticamente aceptable puede depender de si se usa en la parte DR^dc-PR^gástrica (G1), DR^dc-PR^gástrica y/o DR^ec-PR^intestinal (G3), DR^ec-RR^{i.d. prox} (G2) o extragranular de la composición; por tanto, un excipiente farmacéuticamente aceptable que funciona para retardar la liberación de un principio activo distinto del recubrimiento entérico normalmente no es adecuado para su uso en la parte DR^ec-RR^{i.d. prox} (G2) de la composición. Asimismo, un excipiente farmacéuticamente aceptable que es probable que libere rápidamente principios activos no será normalmente adecuado para su uso en las partes DR^dc-PR^gástrica (G1) o DR^dc-PR^gástrica y/o DR^ec-PR^intestinal (G3) de la composición. A continuación se facilita un resumen de excipientes farmacéuticamente aceptables para su uso según la presente invención. Un experto en la técnica sabrá qué excipientes son adecuados para su uso en las diferentes partes de la composición.

En el presente contexto, se pretende que el término “excipiente farmacéuticamente aceptable” designe cualquier material, que sea inerte en el sentido de que no tiene sustancialmente ningún efecto terapéutico y/o profiláctico en sí mismo. Puede añadirse un excipiente farmacéuticamente aceptable al/a los principio(s) activo(s) con el propósito de que sea posible obtener una formulación farmacéutica que tenga propiedades técnicas aceptables. Un excipiente farmacéuticamente aceptable con respecto a formas de dosificación sólidas incluye normalmente cargas, diluyentes, aglutinantes, agentes humectantes, agentes de ajuste del pH, solubilizantes, estabilizantes, tensioactivos, agentes de liberación modificada, colorantes, agentes aromatizantes, etc.

Si una o más de las partes de la composición está en forma de múltiples unidades, tales unidades pueden estar recubiertas. La composición final también puede estar dotada de un recubrimiento.

Con respecto a la función de un excipiente farmacéuticamente aceptable, normalmente hay cierto solapamiento. Por tanto, por ejemplo, la celulosa microcristalina puede funcionar como aglutinante al igual que como carga y el almidón puede funcionar como aglutinante al igual que como disgregante. Por consiguiente, los ejemplos específicos facilitados a continuación pueden pertenecer a otros grupos distintos de los mencionados específicamente.

Tal como se mencionó anteriormente, las cargas/diluyentes/aglutinantes pueden estar en formulaciones farmacéuticas según la presente invención. Ejemplos dextrinas, maltodextrinas (por ejemplo, Lodex® 5 y Lodex® 10), dextrosa, fructosa, glucosa, inositol, eritritol, isomalt, lactitol, maltitol, maltosa, manitol, sorbitol, sacarosa, tagatosa, trehalosa, xilitol, lactosa (por ejemplo, lactosa secada por pulverización (-lactose, ®-lactose, Tablettose®, diversas calidades de Pharmatose®, Microtose o Fast-Floc®), hidroxipropilcelulosa con bajo grado de sustitución (por ejemplo, LH 11, LH 20, LH 21, LH 22, LH 30, LH 31, LH 32 disponibles de Shin-Etsu Chemical Co.), L-hidroxipropilcelulosa (bajo grado de sustitución) (por ejemplo, L-HPC-CH31 y L-HPC-LH11), celulosa microcristalina (por ejemplo, diversas calidades de Avicel®, tales como Avicel® PH101, Avicel® PH102 o Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tai® y Solka-Floc®), dextrinas, maltodextrinas (por ejemplo, Lodex® 5 y Lodex® 10), almidones o almidones modificados (por ejemplo, almidón de patata, almidón de maíz, almidón de arroz, almidón pregelatinizado), polivinilpirrolidona, copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinilo, agar (por ejemplo, alginato de sodio), hidrogenofosfato de calcio, fosfato de calcio (por ejemplo, fosfato de calcio básico, hidrogenofosfato de calcio), sulfato de calcio, carbonato de calcio, carboxialquilcelulosa, dextratos, fosfato de calcio dibásico, gelatina, goma arábiga, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carbonato de magnesio, cloruro de magnesio, metilcelulosa, polietilenglicol, poli(óxido de etileno), polisacáridos por ejemplo dextrano, polisacárido de soja, carbonato de sodio, cloruro de sodio, fosfato de sodio.

Pueden incorporarse deslizantes y lubricantes tales como ácido esteárico, estearatos metálicos, talco, ceras y glicéridos con altas temperaturas de fusión, aceites vegetales hidrogenados, sílice coloidal, estearil-fumarato de sodio, polietilenglicoles y alquilsulfatos. Los lubricantes adecuados incluyen talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, aceites vegetales hidrogenados y similares.

Ácidos grasos, alcoholes grasos y ésteres grasos, por ejemplo:

oleato de etilo, oleato de sodio, ácido láurico, laurato de metilo, ácido oleico, caprato de sodio;

dioctil-sulfosuccinato de calcio, dioctil-sulfosuccinato de potasio, bromuro de dodeciltrimetilamonio, bromuro de hexadeciltrimetilamonio, bromuro de trimetiltetradecilamonio, éteres de polioxietileno (lauril éter de polioxietileno-9), dodecil-sulfato de sodio, dioctil-sulfosuccinato de sodio, laurato de sodio, 5-toxisalicilato de sodio, salicilato de sodio;

sales biliares, por ejemplo:

desoxicolato de sodio, ácido desoxicólico, colato de sodio, ácido cólico, glicocolato de sodio, glicodesoxicolato de sodio,

taurocolato de sodio, taurodesoxicolato de sodio.

Solubilizantes tales como ciclodextrinas, por ejemplo:

beta-ciclodextrina, dimetil-beta-ciclodextrina, gamma-ciclodextrina, hidroxipropil-beta-ciclodextrina, metilciclodextrina y dimetil-beta-ciclodextrina.

El solubilizante puede incluir un alcohol. Los ejemplos no limitativos de alcoholes que pueden usarse como solubilizantes incluyen tocoferol, alcohol etílico, isopropanol, butanol, alcohol bencílico, etilenglicol, propilenglicol, butanodiol, glicerol, pentaeritritol, transcutol, dimetil-isosorbida, polietilenglicol y mezclas de los mismos. En una realización, el solubilizante puede ser alcohol etílico, alcohol bencílico, tocoferol y mezclas de los mismos.

Puedan usarse agentes de modificación de la liberación tales como ácidos grasos y ésteres, alcoholes grasos, alcohol cetílico, alcohol estearílico, aceites minerales, aceites vegetales hidrogenados, aceites vegetales, glicéridos de aceite de semilla de soja hidrogenados acetilados, aceite de ricino, ésteres de fosfato, amidas, ésteres de ftalato, cocoato de glicerilo, alcohol oleílico, alcohol miristílico, octacetato de sacarosa, monoglicéridos diacetilados, monoestearato de dietilenglicol, monoestearato de etilenglicol, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, monoestearato de propilenglicol, ésteres de macrogol, estearato de macrogol 400, estearato de macrogol 2000, estearato de polioxietileno 50, éteres de macrogol, cetomacrogol 1000, lauromacrogoles, poloxámeros, poli(alcoholes vinílicos), monolaurato de sorbitano, monooleato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, sesquioleato de sorbitano, trioleato de sorbitano, triestearato de sorbitano, etilcelulosa, acetato de celulosa, propionato de celulosa, nitrato de celulosa, derivado de celulosa seleccionado del grupo que consiste en metilcelulosa, carboximetilcelulosa y sales de los mismos, acetato-ftalato de celulosa, celulosa microcristalina, etilhidroxietilcelulosa, etilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroximetilcelulosa e hidroximetilpropilcelulosa, acetato de celulosa, poli(ácido láctico) o poli(ácido glicólico) y copolímeros de los mismos, metacrilatos, un copolímero de metacrilato-galactomanano, etc., poli(alcoholes vinílicos), gelatina glicerada y manteca de cacao.

Tal como se mencionó anteriormente, las partes individuales, las múltiples unidades individuales o la composición final pueden estar recubiertas. El material de recubrimiento depende de la función del recubrimiento. En el caso en el que no se aplica el recubrimiento con el fin de retardar o prolongar la liberación, el recubrimiento puede ser un recubrimiento de película.

Los agentes de formación de película hidrófilos adecuados para su uso en un recubrimiento de este tipo (es decir, un recubrimiento que no retarda o prolonga la liberación), los agentes de formación de película pueden elegirse de polímeros solubles en agua o dispersables en agua tales como almidones o almidones modificados, gomas, celulosa modificada, poli(alcohol vinílico), poli(ácido acrílico), polivinilpirrolidona, polietilenimina o mezclas de los mismos. Los agentes de formación de película pueden ser normalmente hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) (por ejemplo, HPMC E5, HPMC E15), hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, polidextrosa y maltodextrina, Sepifilm™ y Sepifilm™ LP disponibles de Seppic S.A., Pharmacoat® disponible de Shin-Etsu Chemical Co. Otros polímeros adecuados pueden ser vinilos; tales como polivinilpirrolidona y poli(alcohol vinílico), o glicoles; tales como polietilenglicol, o compuestos acrílicos; tales como copolímeros de ácido metacrílico.

Con el fin de optimizar las propiedades de la película, pueden usarse uno o más aditivos de película tales como, por ejemplo, un plastificante. Los aditivos de película adecuados incluyen monoglicérido acetilado, acetiltributilo, citrato de acetiltributilo, citrato de acetiltrietilo, benzoato de bencilo, estearato de calcio, aceite de ricino, cetanol, clorobutanol, dióxido de sílice coloidal, ftalato de dibutilo, sebacato de dibutilo, oxalato de dietilo, malato de dietilo, maleato de dietilo, malonato de dietilo, fumarato de dietilo, ftalato de dietilo, sebacato de dietilo, succinato de dietilo, ftalato de dimetilo, ftalato de dioctilo, glicerina, tributirato de glicerol, triacetato de glicerol, behanato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, aceite vegetal hidrogenado, lecitina, leucina, silicato de magnesio, estearato de magnesio, polietilenglicol, propilenglicol, polisorbato, silicona, ácido esteárico, talco, dióxido de titanio, triacetina, citrato de tributilo, citrato de trietilo, estearato de cinc, cera.

El agente de formación de película también puede mezclarse con antiadhesivos tales como, por ejemplo, sílice coloidal, cargas inertes y pigmentos de una manera conocida en sí misma.

La pegajosidad de las sustancias de formación de película dispersables en agua puede superarse incorporando simplemente un antiadhesivo en el recubrimiento. El antiadhesivo es preferiblemente un polvo no humectante, farmacéuticamente aceptable, sustancialmente insoluble, finamente dividido, que tiene propiedades antiadhesivas en el recubrimiento. Los ejemplos de antiadhesivos son estearatos metálicos tales como estearato de magnesio o estearato de calcio, celulosa microcristalina, o sustancias minerales tales como calcita, fosfatos de calcio sustancialmente insolubles en agua o sulfatos de calcio sustancialmente insolubles en agua, sílice coloidal, dióxido de titanio, sulfatos de bario, silicatos de aluminio hidrogenados, silicatos de aluminio y potasio hidratados y talco. Un antiadhesivo preferido es talco.

Los aditivos de película anteriormente mencionados también pueden usarse en recubrimientos destinados a liberación retardada o prolongada.

Un recubrimiento entérico es normalmente gastrorresistente, lo que significa que está compuesto por material que es insoluble a un pH correspondiente al pH en el estómago (es decir, pH por debajo de 4), mientras que se disuelve cuando se cambio el pH a pH neutro/alcalino. Este material de recubrimiento entérico es normalmente un copolímero de ácido metacrílico, es decir un copolímero de metacrilato-galactomanano. El procedimiento de disolución del recubrimiento entérico depende del pKa del polímero aplicado.

Ejemplos de agentes de formación de película que son adecuados para su uso para obtener liberación prolongada son agentes seleccionados del grupo que consiste en derivados de celulosa tales como, por ejemplo, etilcelulosa, acetato de celulosa, propionato de celulosa, butirato de celulosa, valerato de celulosa, acetatopropionato de celulosa; polímeros acrílicos tales como poli(metacrilato de metilo); polímeros de vinilo tales como, por ejemplo, poli(acetato de vinilo), poli(formal de vinilo), polivinil-butirilo, copolímero de cloruro de vinilo-acetato de vinilo, copolímero de etileno-acetato de vinilo, copolímero de cloruro de vinilo-propileno-acetato de vinilo; polímeros de silicio tales como polímero en escalera de sesquifenil-siloxano, y sílice coloidal; policarbonato; poliestireno; poliéster; polímero de cumaronaindeno; polibutadieno; y otros polímeros sintéticos de alto peso molecular.

El polímero acrílico puede comprender uno o más copolímeros de metacrilato de amonio. Los copolímeros de metacrilato de amonio se conocen bien en la técnica y se describen en NF XVII como copolímeros totalmente polimerizados de ésteres de ácido acrílico y metacrílico con un bajo contenido de grupos amonio cuaternario. El recubrimiento acrílico puede ser una laca de resina acrílica usada en forma de una dispersión acuosa, tal como la que está comercialmente disponible de Rohm Pharma con el nombre comercial Eudragit® o de Colorcon con el nombre comercial Acryl-EZE®. El recubrimiento acrílico puede comprender una mezcla de dos lacas de resina acrílica comercialmente disponibles de Evonik con los nombres comerciales Eudragit® RL 30 D y Eudragit® RS 30 D, respectivamente. Eudragit® RL 30 D y Eudragit® RS 30 D son copolímeros de ésteres acrílicos y metacrílicos con un bajo contenido de grupos amonio cuaternario, siendo la razón molar de grupos amonio con respecto a los ésteres (met)acrílicos neutros restantes de 1:20 en Eudragit® RL30 D y de 1:40 en Eudragit® RS 30 D.

Las mezclas de Eudragit® RL/RS son insolubles en agua y en líquidos digestivos. Sin embargo, los recubrimientos formados a partir de las mismas son hinchables y permeables en disoluciones acuosas y líquidos digestivos. Las dispersiones de Eudragit® RL/RS pueden mezclarse entre sí en cualquier razón deseada con el fin de obtener en última instancia una formulación de liberación modificada que tiene un perfil de disolución deseable.

La cantidad del recubrimiento entérico aplicada se adapta para obtener una característica de disolución predeterminada de la fracción de la composición en el intestino delgado proximal, es decir la liberación de “segunda parte” de la invención descrita.

Una forma de dosificación oral de liberación rápida (RR) contiene normalmente un disgregante o superdisgregante. El disgregante o “agente de disgregación” que puede emplearse puede definirse como cualquier material que puede acelerar hasta un grado medible la disgregación/dispersión de una composición de la invención. Por tanto, el disgregante puede proporcionar un tiempo de disgregación in vitro de menos de 1­ 5 min, tal como se mide según, por ejemplo, el método de prueba de disgregación de la farmacopea de los EE.UU. (USP) convencional (FDA Guidance for Industry: Orally Disintegrating Tablets (2008)). Esto puede lograrse, por ejemplo, al poder hincharse, experimentar absorción capilar y/o deformarse el material cuando se pone en contacto con agua y/o mucosa (por ejemplo, líquido intestinal), provocando por tanto que los gránulos/grageas/minicomprimidos se disgreguen cuando se humedecen de este modo. Los disgregantes adecuados incluyen derivados de celulosa tales como hidroxipropilcelulosa (HPC), HPC con bajo grado de sustitución, metilcelulosa, etilhidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, celulosa microcristalina, goma de celulosa modificada; derivados de almidón tales como almidón moderadamente reticulado, almidón modificado, hidroxilpropil-almidón y almidón pregelatinizado; y otros disgregantes tales como alginato de calcio, alginato de sodio, ácido algínico, quitosano, docusato de sodio, goma guar, silicato de aluminio y magnesio, polacrilina potásica y polivinilpirrolidona. Pueden usarse combinaciones de dos o más disgregantes. Los disgregantes preferidos incluyen los denominados “superdisgregantes”, tales como polivinilpirrolidona reticulada, glicolato sódico de almidón y croscarmelosa de sodio. Pueden usarse combinaciones de dos o más superdisgregantes.

También pueden combinarse disgregantes con superdisgregantes en composiciones de la invención. Preferiblemente se emplean disgregantes y/o superdisgregantes en una cantidad (por ejemplo, total) de entre el 0,5 y el 15% en peso basándose en el peso total de una composición. Un intervalo preferido es desde el 0,1 hasta el 5%, tal como desde el 0,2 hasta el 3% (por ejemplo, el 0,5%, tal como el 2%) en peso. Si se emplean en forma particulada, pueden presentarse partículas de disgregantes y/o superdisgregantes con un tamaño de partícula (diámetro medio o promedio basado en peso y/o volumen, véase anteriormente) de entre 0,1 y 100 |jm (por ejemplo, 1 y 50 jm).

Alternativamente, también pueden estar presentes disgregantes y/o superdisgregantes como constituyente en excipientes compuestos. Los excipientes compuestos pueden definirse como mezclas de excipientes procesados conjuntamente. Ejemplos de excipientes compuestos que comprenden superdisgregantes son Parteck® ODT, Ludipress® y Prosolv® EASYtab.

Para facilitar la tasa de dispersión en el intestino delgado proximal, orlistat puede presentarse en las composiciones de la invención en forma de micropartículas. Las micropartículas presentan preferiblemente un diámetro medio basado en peso, diámetro medio basado en número, diámetro medio basado en superficie y/o un diámetro medio basado en volumen de entre 0,5 |jm y 30 |jm, por ejemplo 15 |jm, tal como entre 1 |jm y 10 |jm. Tal como se usa en el presente documento, el experto entenderá que el término “diámetro medio basado en peso” incluye que el tamaño de partícula promedio está caracterizado y definido a partir de una distribución de tamaño de partícula en peso, es decir una distribución en la que la fracción existente (cantidad relativa) en cada clase de tamaño se define como la fracción en peso, tal como se obtiene, por ejemplo, mediante tamizado (por ejemplo, tamizado en húmedo). Tal como se usa en el presente documento, el experto entenderá que el término “diámetro medio basado en número” incluye que el tamaño de partícula promedio está caracterizado y definido a partir de una distribución de tamaño de partícula en número, es decir una distribución en la que la fracción existente (cantidad relativa) en cada clase de tamaño se define como la fracción en número, tal como se mide, por ejemplo, mediante microscopía. Tal como se usa en el presente documento, el experto entenderá que el término “diámetro medio basado en volumen” incluye que el tamaño de partícula promedio está caracterizado y definido a partir de una distribución de tamaño de partícula en volumen-volumen, es decir una distribución en la que la fracción existente (cantidad relativa) en cada clase de tamaño se define como la fracción en volumen, tal como se mide, por ejemplo, mediante difracción por láser. Tal como se usa en el presente documento, el experto entenderá que el término “diámetro medio basado en superficie” incluye que el tamaño de partícula promedio está caracterizado y definido a partir de una distribución de tamaño de partícula en superficie, es decir tal como se mide, por ejemplo, mediante fotosedimentación.

Pueden prepararse micropartículas de orlistat mediante técnicas de micronización convencionales, tales como trituración, molienda por chorro, molienda en seco, molienda en húmedo, precipitación, etc. Posteriormente puede usarse un procedimiento de elutriación por aire para preparar fracciones de tamaño específico, si se requiere.

Adicional o alternativamente, pueden producirse nanopartículas de orlistat mediante procedimientos que incluyen, o que incluyen además, cualquier otro método de reducción del tamaño de partícula, tal como homogenización a alta presión, recristalización, trituración, tamizado y/o centrifugación, para producir nanopartículas que tienen un diámetro de tamaño de partícula promedio de menos de 1 um.

Las nanopartículas de orlistat pueden consistir únicamente en orlistat, tal como cuando el procedimiento de molienda se realiza sin el uso de un adyuvante de molienda u otros excipientes. Las nanopartículas de orlistat pueden consistir en orlistat y un adyuvante de molienda, tal como cuando el procedimiento de molienda incluye el uso de un adyuvante de molienda. La razón en peso/peso de orlistat con respecto a adyuvante de molienda en las nanopartículas de orlistat puede ser de desde aproximadamente 10:1 hasta 20:1. Las nanopartículas de orlistat pueden no incluir un portador. En algunos casos, las nanopartículas de orlistat no incluyen un aglutinante. Por tanto, las nanopartículas de orlistat pueden prepararse sin ningún portador o aglutinante para obtener nanopartículas de orlistat que tienen un tamaño de partícula promedio de menos de 1 um que no incluyen material portador o aglutinante.

Las nanopartículas de orlistat pueden tener un diámetro de tamaño de partícula promedio de 0,01 jim, 0,05 jim, 0,1 jim, 0,2 jim, 0,3 jim, 0,4 jim, 0,5 jim, 0,6 jim, 0,7 jim, 0,8 jim, 0,9 jim, menos de 1 jim o un diámetro de tamaño de partícula promedio entre dos cualesquiera de estos valores. Las nanopartículas de orlistat pueden tener un diámetro de tamaño de partícula promedio de más de 0,1 jim y menos de 1,0 jim. Las nanopartículas de orlistat tienen una mediana de diámetro de tamaño de partícula de 0,2 jim. Hasta el 10% de las nanopartículas de orlistat pueden tener un diámetro de tamaño de partícula de 0,1 jim o menos. En algunos casos, al menos el 90% de las nanopartículas de orlistat tienen un diámetro de tamaño de partícula de hasta 0,8 jim. En algunos casos, al menos el 80% de las nanopartículas de orlistat tienen un diámetro de tamaño de partícula de entre 0,1 jim y 0,8 jim. Las nanopartículas de orlistat pueden tener una mediana de diámetro de tamaño de partícula de 0,2 jim, en las que hasta el 10% de las nanopartículas de orlistat tienen un diámetro de tamaño de partícula de 0,1 jim o menos y el 90% de las nanopartículas de orlistat tienen un diámetro de tamaño de partícula de hasta 0,8 jim, o en las que al menos el 80% de las nanopartículas de orlistat tienen un diámetro de tamaño de partícula de entre 0,1 jim y 0,8 jim.

Para prevenir aglomerados o agrupaciones hidrófobos de orlistat o mejorar propiedades tales como, por ejemplo, disolución, puede estar presente un tensioactivo en la composición de la invención. Los tensioactivos que pueden emplearse son normalmente no iónicos (por ejemplo, polisorbato 20, polisorbato 21, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 61, polisorbato 65, polisorbato 80, polisorbato 81, polisorbato 85, polisorbato 120, monoisoestearato de sorbitano, monolaurato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, monooleato de sorbitano, sesquioleato de sorbitano, trioleato de sorbitano, monooleato de glicerilo y poli(alcohol vinílico)), aniónicos (por ejemplo, docusato de sodio y laurilsulfato de sodio) o catiónicos (por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio y cetrimida).

Con el fin de entender el entorno complejo en el que orlistat y acarbosa liberados a partir de esta invención ejercen sus acciones, los siguientes párrafos abordan los antecedentes fisiológicos de la invención.

Absorción gastrointestinal (GI) de productos farmacológicos administrados por vía oral, definición de absorción de fármaco

La administración oral de productos farmacéuticos (productos de liberación inmediata, controlada, extendida o modificada) es la vía preferida para la mayoría de los productos farmacéuticos. El enfoque más habitual para evaluar el rendimiento in vivo de fármacos y formas de dosificación administrados por vía oral es realizar un análisis de farmacocinética (PK) de las concentraciones en plasma determinadas del fármaco sin cambiar y/o sus metabolitos. Algunas veces este análisis de datos de PK se combina con un uso de técnicas de obtención de imágenes (tales como obtención de imágenes por resonancia magnética, MRI) que monitorizan simultáneamente el tránsito del fármaco/forma de dosificación a través del tracto GI. La biodisponibilidad oral (F) es uno de los parámetros de PK más útiles en este contexto y F está fuertemente relacionada con el efecto farmacológico y la seguridad para productos farmacológicos que actúan de manera sistémica administrados por vía oral. F se ve afectada por varios procedimientos, comentados a continuación. F es el resultado de tres procedimientos generales: fracción de dosis absorbida a través de la membrana celular apical al interior del espacio celular del enterocito, descrita como fa, metabolismo de primer paso intestinal (EG) y metabolismo de primer paso hepático (EH) (ecuación 1).

F = fa ■ (1 - EG) ■ (1 - EH) (ecuación 1) En la figura 10 en el presente documento también se proporciona un resumen esquemático de procedimientos más relevantes implicados.

La fracción de la dosis absorbida a través de la membrana epitelial apical de las células intestinales (tanto intestino delgado como grueso) (fa) (es decir, desaparecida de la luz GI) se ve afectada por diversos factores fisiológicos y bioquímicos. Estos factores influirán hasta diversos grados en la solubilidad de fármaco, liberación de fármaco, disolución, degradación/complejación luminal y permeabilidad efectiva en la pared intestinal. En general, estos factores pueden agruparse en tres categorías: (i) factores fisicoquímicos de la propia molécula de fármaco (es decir, principio farmacéutico activo; API), (ii) factores farmacéuticos tales como diseño de formulaciones, incluyendo elección de excipientes farmacéuticos y la forma en estado físico/sólido del API en el producto final, y (iii) factores fisiológicos y fisiopatológicos en el sistema GI.

La composición de la presente invención es una formulación de combinación de dosis fija de liberación modificada (MR) oral, en la que la liberación de fármaco, disolución y permeabilidad intestinal efectiva (P^ef) se producirán en el estómago, en una parte mayor del intestino delgado y hasta cierto grado en el intestino grueso. Las simulaciones biofarmacéuticas han proporcionado un modelo que ayuda en el diseño y desarrollo de esta formulación de MR. Esto hace que la variación regional entre factores GI sea incluso más crítica. Este producto de combinación oral fija también tendrá sus sitios farmacológicos ubicados a lo largo del tracto GI. Por tanto, el efecto se verá directamente afectado por los perfiles de concentración-tiempo de ambos fármacos a lo largo del tracto GI. La incidencia y el grado de efectos secundarios y cuestiones de seguridad para esta combinación fija local estarán relacionados con ambos perfiles de concentración local-tiempo en el tracto GI para ambos API. Fisiología gastrointestinal (GI) y su papel en la absorción de fármaco

En general, la absorción de fármaco a partir del estómago está limitada principalmente debido a la baja área de superficie del epitelio gástrico y pH desfavorable. En vez de eso, el intestino delgado es el principal órgano de absorción y el intestino grueso contribuye hasta diversos grados dependiendo de la clase de BCS para el API. El intestino es un tubo muscular largo con regiones especializadas en las que se produce la digestión y el almacenamiento de la dieta. Estas regiones intestinales están abastecidas, en diferentes grados, por las arterias y drenadas por las venas y un tronco linfático, todos los cuales están soportados en una funda de tejido conjuntivo por debajo del tórax, denominada mesenterio. Funcionalmente, el sistema GI está dividido en una región preparativa y de almacenamiento primario (boca y estómago), una región secretora y de absorción (intestino delgado), un sistema de recuperación de agua (colon ascendente) y finalmente un sistema de almacenamiento de productos de desecho (el colon descendente y sigmoideo). Basándose en las condiciones luminales y la naturaleza del cambio de tejido a lo largo del tracto GI, sólo el intestino delgado está estructurado para permitir una absorción máxima tanto de nutrientes a partir de la dieta como de fármacos farmacéuticos. Los factores importantes para establecer terapias de fármacos locales eficaces incluyen la concentración luminal libre de API, el área efectiva, estabilidad química, interacción con partículas luminales (relacionadas con lípidos coloidales y otras) y tiempo de tránsito en las diferentes regiones.

Ingestión y fisiología del estómago en estados en ayunas y con alimentación

El procesamiento de alimentos comidos dentro de la cavidad bucal es esencial para definir y entender las condiciones iniciales del quimo en el estómago postprandial a las que se verá expuesto un producto farmacéutico de acción local. El mezclado inicial entre los componentes de la composición de combinación fija local de la presente invención y la dieta ingerida es crucial para la eficacia global y el panorama de efectos secundarios. La textura de los alimentos se cambia significativamente mediante la masticación y salivación conduciendo a partículas de diferente tamaño, forma, área de superficie y resistencia mecánica así como propiedades fisicoquímicas variables del medio circundante incluyendo valor de pH, tensión superficial o viscosidad. Todos estos parámetros afectan a las propiedades de solubilidad y disolución y, por consiguiente, a las concentraciones locales de ambos API en esta forma de dosificación oral sólida ingerida junto con una comida (lo cual puede ser justo antes de la ingesta de la comida, simultáneamente y/o justo después de finalizar la ingesta de la comida). La masticación y la salivación son las primeras etapas de la digestión y su interacción es esencial para preparar los alimentos para el vaciado gástrico y procesamiento GI adicionales. Después de que los alimentos entren en la cavidad bucal, las partículas individuales se trituran y se mezclan simultáneamente con saliva para la lubricación y unión cohesiva con el fin de formar un bolo que puede tragarse (una mezcla de alimentos masticados y saliva).

El estómago está dividido en general en tres partes funcionales. La región de fondo actúa junto con la parte central del estómago (cuerpo) como compartimento de almacenamiento. En la parte distal (antro), las partículas de alimentos se muelen, se tamizan y finalmente se vacían a través del píloro gástrico al interior del intestino delgado proximal (duodeno). El volumen del estómago depende en gran medida de su estado de llenado. En el estado en ayunas, el estómago está bastante vacío conteniendo únicamente un pequeño volumen de jugo gástrico (aproximadamente 30-80 ml) y algo de gas. En el estado postprandial, el volumen de llenado del estómago puede aumentar hasta 1000 ml o incluso más, dependiendo del volumen de los alimentos y las bebidas ingeridos así como del estado fisiológico individual. Este volumen dinámico es un factor esencial para el diseño de este producto de acción local.

El volumen intragástrico real del contenido es dinámico y depende del volumen gástrico en ayunas, el volumen ingerido de la comida, la secreción acumulativa gástrica y de saliva y se reduce mediante vaciado gástrico. Se ha mostrado que el volumen gástrico total es mayor que el volumen de comida consumido hasta 3 h tras la ingesta de una comida ligera. Durante la digestión, se produce jugo gástrico con un volumen de secreción diaria total de aproximadamente 2000-3000 ml. En el estado en ayunas, se produce una tasa de secreción sin estimulación de aproximadamente 1 ml/min que aumenta tras la ingesta de comida hasta tasas de desde 10 ml/min hasta 50 ml/min. El volumen de llenado gástrico dinámico es el proceso de saliva con velocidad de flujo dinámica de hasta 10 ml/min. El volumen de secreción diaria total es de 1000-1600 ml al día. Debido al mezclado peristáltico moderado, el contenido gástrico no se distribuye de manera homogénea, lo cual tiene una gran importancia para el diseño de la composición de combinación de MR oral fija de la presente invención en la que un efecto local a lo largo de todo el GIT es esencial. Normalmente, una capa lipídica está ubicada encima del líquido gástrico debido a la densidad inferior de la grasa en comparación con la del agua. Sin embargo, la postura del paciente y el orden de ingestión de la comida influirán en la ubicación intragástrica de la capa lipídica. Las partículas sólidas se acumulan en las partes más distales del estómago debido a su gravedad superior, en las que se trituran mediante molienda antral. El vaciado gástrico se produce como un proceso de decantación de la fase acuosa con pequeñas partículas en suspensión y gotitas en emulsión. Esta distribución gástrica no uniforme se tiene en cuenta en el diseño de esta forma de dosificación oral con el fin de optimizar la eficacia y el panorama de efectos secundarios.

Las propiedades de flujo del contenido gástrico oscilan entre flujo newtoniano para agua pura y comportamiento de flujo pseudoplástico, no newtoniano, con dilución por cizalladura en presencia de partículas sólidas. Los valores estimados para la viscosidad del contenido gástrico están en el intervalo de 10 a 2000 mPas.

La motilidad gástrica se caracteriza por dos patrones motores gástricos diferentes que se originan a partir de células marcapasos ubicadas en la curvatura mayor del cuerpo. En el estado en ayunas, se produce el complejo de motor de migración interdigestivo (IMMC) que permite el vaciado de objetos no digeribles a partir de la luz gástrica durante fases de alta intensidad con presiones máximas en la región pilórica de hasta 300 mbar. Un frente de IMMC se mueve desde el estómago proximal hasta el íleo cada de 1 a 2 h. El IMMC se ve interrumpido por la ingestión de comida a medida que se inicia la actividad de motor digestivo. La intensidad de las ondas de presión gástrica es normalmente menor en el estado con alimentación que durante fases de alta intensidad en el estado en ayunas.

La escasez de datos in vivo sobre flujo gástrico se debe a las dificultades experimentales para estas determinaciones in vivo. Sin embargo, Boulby et al. observaron velocidades pico de 2 a 8 cm/s. También se han realizado simulaciones informáticas basadas en dinámica de fluidos computacional pero notificaron un intervalo más bien amplio de valores estimados. En condiciones postprandiales, probablemente también pueden despejarse líquidos dentro del plazo de unos pocos minutos desde el estómago debido a un mecanismo denominado “Magenstrasse" (canal del estómago).

En cuanto a la hidrodinámica, los datos sobre condiciones mecánicas intragástricas son altamente variables. Parece que las fuerzas de trituración antrales representan las fuerzas de cizalladura más altas que actúan sobre sólidos en el estómago con alimentación con valores de fuerza de trituración en el intervalo de 0,2 a 1,89 N.

Durante la digestión, sólo se suministran líquidos y pequeñas partículas en suspensión al intestino delgado mientras que partículas más grandes se retienen mediante tamizado gástrico mediado por píloro. Debido a la diversidad de los parámetros alimentarios relevantes, no es posible definir un tamaño de corte claro para el vaciado a través del píloro.

Los líquidos se vacían según cinética de primer orden con tasas de vaciado que se ven influidas tanto por el contenido calórico como por la composición de la comida. Se notifican intervalos de desde 2 hasta 4 ml/min, en los que las tasas de vaciado iniciales pueden alcanzar valores de desde 10 hasta 40 ml/min. También se observan tasas de vaciado gástrico altas comparables tras la ingestión de agua (líquidos no calóricos) en condiciones en ayunas. Las partículas sólidas se vacían según un patrón bifásico.

Área de superficie intestinal y permeabilidad efectiva

Habitualmente se considera que el área de superficie del intestino es un tubo muscular largo, que se aumenta mediante pliegues y mediante pequeñas vellosidades y microvellosidades intestinales. Basándose en morfología estática, varios investigadores han calculado que el área de superficie mucosa aparente del intestino delgado tras la retirada, fijación y tinción es de aproximadamente 2,2 m2 Parece que para la nutrición hay un exceso de capacidad y sólo la parte superior de la vellosidad puede usarse para la absorción de nutrientes. Los pliegues de vellosidades cambian de manera dinámica con el tránsito de alimentos y las microvellosidades se desprenden para formar fases micelares mixtas cerca del límite apical. El área de superficie epitelial efectiva es altamente dinámica y se ve afectada por el estado nutricional, por la exposición a agentes nocivos y por la viscosidad luminal. Se ha indicado hasta una longitud total de ~5 m (oroanal), en la que aproximadamente el 70% se refiere al intestino delgado (región principal para captación de nutrientes). Existe una variación interindividual considerable. El diámetro interno del intestino delgado presenta un promedio de 2,5 cm y el del intestino grueso presenta un promedio de 4,8 cm. La mucosa del intestino delgado está agrandada ~1,6 veces mediante los pliegues circulares. Se espera que las vellosidades y microvellosidades juntas amplifiquen el área de superficie del intestino delgado 60-120 veces. La amplificación de superficie debida a las microvellosidades en el colon es de ~6,5 veces. La superficie mucosa total media del interior del tracto digestivo presenta un promedio de ~32 m2, de los cuales aproximadamente 2 m2 se refieren al intestino grueso.

La permeabilidad del intestino delgado efectiva humana (Pef) se basa con frecuencia en múltiples procedimientos de transporte en paralelo. Los fármacos con una Pef en el yeyuno (in vivo) > 1,5 * 10-4 cm/s se absorberán completamente independientemente de qué mecanismo(s) de transporte se use(n). Muchos fármacos que presentan un eflujo significativo in vitro tienen una absorción intestinal rápida y completa (es decir, >85%) mediada por difusión transcelular pasiva. El epitelio intestinal humano tiene una gran resistencia (es decir, baja Pef) frente a compuestos grandes e hidrófilos. Además, la vía paracelular tiene una baja contribución para compuestos con un peso molecular de más de aproximadamente 200.

El pH del tracto GI

El pH intraluminal a lo largo de todo el tracto GI afecta a la liberación, disolución y solubilidad de excipientes farmacéuticos, API y la digestión de dieta y puede tener un fuerte efecto sobre la actividad de este producto de acción local. En el estado en ayunas, se notifica que el valor de pH gástrico de adultos sanos está dentro de pH 1 a pH 3 y no representa ninguna diferencia entre sexos. En pacientes ancianos y también en función de diferencia étnica, se han notificado diversos grados de aclorhidria. La ingesta diaria de alimentos provoca aumentos en el pH, provocando las comidas grasas un aumento sustancial del pH del intestino proximal, lo cual puede ser importante si se toma una comida pesada por la noche. Tras un desayuno con alto contenido en grasa, el pH pico gástrico máximo se alcanzó dentro del plazo de los primeros 5 min y el pH disminuyó gradualmente hasta valores por debajo de pH 3 después de 1-2 horas. Debido a diferencias regionales en presencia de glándulas secretoras de ácido, se han observado gradientes de pH en el contenido del estómago. Los datos también reflejan la observación de que, en el estómago, el pH en el fondo será normalmente una unidad de pH superior al del antro pilórico. En el estómago con alimentación, el dispositivo de toma de muestras puede encontrarse en bolsas de ácido o en la masa alimentaria.

Tránsito y motilidad del tracto GI

En la fisiología del tracto GI normal, existe un equilibrio entre contracciones propulsoras, de movimientos peristálticos y de mezclado, que se controlan mediante señalización entre nervios externos, especialmente el vago, mediante rutas de corto alcance intestinales y a través de los plexos. También se producen respuestas locales y pueden provocar espasmos. Estos estados diferentes (es decir, estados en ayunas y con alimentación) junto con diversos estados fisiológicos del tracto GI están provocando una alta variabilidad tanto inter como intraindividual que afecta fuertemente a la tasa y el grado de absorción a partir de diversos productos farmacéuticos administrados por vía oral. Para un producto de acción local, estos factores tendrán una fuerte influencia sobre los efectos y efectos secundarios.

Las motilidades GI en ayunas y con alimentación son distintas y diferentes. En el modo con alimentación, las contracciones se desplazan hacia abajo por la pared del estómago, originándose por debajo del fondo y formando un anillo anular, el cilindro pilórico. Hacia el píloro, las paredes se pliegan, aprietan el contenido mediante un esfínter parcialmente cerrado y provocan la retropulsión de partículas más grandes de vuelta al interior del estómago. El mecanismo tamiza el contenido, reteniendo objetos más grandes (tales como partículas con recubrimiento entérico y/u otras partículas farmacéuticas relacionadas) para su trituración y es un determinante principal del vaciado gástrico y del principio de la absorción de fármaco para cualquier forma de dosificación sólida farmacéutica. Los objetos disgregados cerca del esfínter se vacían como una serie de impulsos. Entonces, esta onda de contracción se desplaza desde el estómago hasta el íleo terminal y después se desvanece y desaparece.

Las condiciones luminales cambian a lo largo del tracto GI y afectan fuertemente a la liberación in vivo, disolución, solubilidad y permeabilidad y, por consiguiente, al rendimiento in vivo de cualquier dosificación farmacéutica (es decir, tasa global y grado de absorción). La presión intraluminal tras el paso a través del esfínter pilórico y la válvula ileocecal puede alcanzar valores de hasta 300 mbar. Además, también se ha notificado que existen amplitudes de presión similares en el colon. Estos acontecimientos de alta presión pueden afectar al/a los mecanismo(s) de liberación a partir de formas de dosificación de MR. El tiempo de tránsito en el intestino delgado está en el intervalo de 3-5 h y parece ser independiente de la forma de dosificación. Sin embargo, este valor refleja probablemente el régimen de alimentación típico usado en estos ensayos clínicos específicos dado que un tránsito en el intestino delgado se activa mediante ingesta de alimentos a través de un mecanismo conocido como reflejo gastro-ileocecal. El movimiento de formas de dosificación a través del intestino delgado está caracterizado por episodios de transporte normalmente cortos en los que pueden alcanzarse velocidades pico de hasta 50 cm/s (propulsión por chorro) y fases de reposo. Normalmente, las formas de dosificación pasan la mayor parte del tiempo de tránsito total en reposo en el intestino delgado, normalmente en el íleo terminal. En condiciones en ayunas, las formas de dosificación no están necesariamente en contacto continuo con agua intestinal.

Presencia de líquidos GI

Se producen líquidos GI mediante saliva, secreciones gástricas e intestinales, secreciones pancreáticas y agua tal como se describió anteriormente. El intestino delgado es un absorbedor de agua muy eficiente, que tiene una alta permeabilidad efectiva (Pef) en el yeyuno in vivo, de aproximadamente 2*10'4cm. La tasa de vaciado gástrico (descrita como semivida) de agua desde un estómago en ayunas es de aproximadamente 10 a 15 minutos o menos. Tras vaciarse al interior del intestino delgado, el agua se absorbe rápidamente al interior de la circulación sistémica. En estudios de obtención de imágenes (obtención de imágenes por resonancia magnética; MRI), sólo puede observarse agua residual en unas pocas bolsas a lo largo del intestino delgado. Raras veces se observa agua libre en el colon.

Absorción GI en el estado con alimentación

Los dos API (orlistat y acarbosa) y la forma de dosificación de MR oral formulada según la presente invención están diseñados para actuar mediante mecanismos locales que dan como resultado el efecto terapéutico sobre la reducción tanto del peso como de factores de riesgo cardiovascular. Cualquiera de estos dos API en esta formulación de MR oral novedosa median sus efectos terapéuticos mediante mecanismos locales ubicados en el intestino delgado y grueso, pero en particular en el íleo. El mecanismo de acción principal se basa en un principio en dos etapas en el que una inhibición enzimática específica es la primera etapa para provocar una digestión retardada en la que los ligandos formados que se originan a partir de la dieta actuarán sobre receptores a lo largo de todo el tracto GI. Además, las propiedades de inhibición de energía de orlistat todavía estarán presentes, aunque a un grado menor. No hay ningún efecto farmacológico en la circulación sistémica que se añada al efecto terapéutico, lo cual significa que el perfil de concentración local-tiempo a lo largo de todo el tracto GI y la interacción con enzima son cruciales tanto para efectos como para el panorama de efectos secundarios. Por consiguiente, estos API tienen propiedades biofarmacéuticas y farmacéuticas que conducen a una baja tasa y grado de absorción GI. Por ejemplo, la acarbosa tiene propiedades muy hidrófilas (log P — 8,1) que clasifican el API como fármaco de clase III del sistema de clasificación biofarmacéutico (BCS). También se ha notificado que la absorción intestinal (fa) y la biodisponibilidad están por debajo del 5%. Orlistat tiene propiedades muy lipófilas (log P de 8,4) que clasifican el API como fármaco de clase II o IV del sistema de clasificación biofarmacéutico (BCS). También se ha notificado que la absorción intestinal (fa) y la biodisponibilidad están por debajo del 5%. Las propiedades muy lipófilas de orlistat predicen que la permeabilidad efectiva en el intestino delgado puede ser de entre baja y alta, pero la baja tasa y grado de absorción intestinal se explican por la baja solubilidad y baja tasa de disolución en los líquidos GI. Una composición de la invención está diseñada para tener en cuenta las diferentes propiedades fisicoquímicas y los diferentes mecanismos de acción de los dos API. Otros aspectos de la invención

Otros aspectos de la invención se desprenden a partir de las reivindicaciones adjuntas.

En particular, la invención también se refiere a

A. Una composición de liberación modificada tal como se describe en el presente documento para su uso en la activación del freno gastrointestinal para inducir la saciedad.

B. Una composición de liberación modificada tal como se describe en el presente documento para su uso en la activación del freno gastrointestinal para reducir la ingesta de alimentos.

C. Una composición de liberación modificada tal como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de sobrepeso y obesidad; diabetes tipo 2; nivel de glucemia elevado (tal como tolerancia a la glucosa alterada), síndrome del ovario poliquístico; trastornos del metabolismo de lipoproteínas y otras lipidemias (tales como hipergliceridemia); enfermedad de hígado graso no alcohólico (NAFLD); esteatohepatitis no alcohólica; o síndrome metabólico.

D. Un método cosmético para reducir el peso corporal, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesita una composición de liberación modificada tal como se describe en el presente documento.

Leyendas de los dibujos

Figura 1a-b. La degradación dependiente del pH de orlistat (ORL) y acarbosa (ACA) cuando se investigó la solubilidad a partir de un polvo a 37°C. También se observó el producto de degradación en el cromatograma. Figura 2. Un resumen esquemático de cómo actúan los nutrientes digeridos a través de diversos mecanismos para afectar a la motilidad gastrointestinal y la saciedad.

Figura 3. Una vista esquemática del modelo de simulación gastrointestinal. A la izquierda, los siete depósitos ideales del tracto gastrointestinal. A la derecha, la interacción entre procedimientos biofarmacéuticos generales y la inhibición enzimática.

Figura 4a-b. En los dos conjuntos de figuras superiores se presentan el modelado y las simulaciones del perfil de liberación in vivo basándose en (a) un perfil de liberación ideal y (b) perfil de liberación in vitro medido para acarbosa. a. En las dos figuras superiores se presentan el modelado y las simulaciones del perfil de liberación in vivo y el perfil de liberación ideal para acarbosa. Debajo, en las cuatro figuras la cantidad gastrointestinal local de acarbosa (como monómero y en la formulación) a lo largo del tiempo en los diferentes segmentos GI 5 y 10 horas tras la dosificación. Queda claro que la concentración luminal más alta de fármaco sin absorber (cantidad que queda en el segmento GI luminal) es la más alta en el intestino delgado proximal y menor en el estómago y el intestino delgado distal. b. En las dos figuras superiores se presentan el modelado y las simulaciones del perfil de liberación in vivo basándose en el perfil de liberación in vitro medido para acarbosa. Debajo, en las cuatro figuras se muestra la cantidad gastrointestinal local de acarbosa (como monómero y en la formulación) a lo largo del tiempo en los diferentes segmentos GI 5 y 10 horas tras la dosificación basándose en los datos de liberación in vitro. Queda claro que la concentración luminal más alta de fármaco sin absorber (cantidad que queda en el segmento GI luminal) es la más alta en el intestino delgado proximal y en el estómago y menor en el intestino delgado distal. Esto proporcionará a este producto de MR oral el objetivo de los mecanismos de acción tal como se prevé. Si sólo se consideran las curvas para acarbosa u orlistat, respectivamente, estas curvas son modelos y simulaciones del perfil de liberación in vivo basándose en el perfil de liberación in vitro medido para una composición que contiene acarbosa de la invención (es decir sin orlistat) o una composición que contiene orlistat de la invención (es decir sin acarbosa).

Figura 5a-b. En los dos conjuntos de figuras superiores se presentan el modelado y las simulaciones del perfil de liberación in vivo basándose en (a) un perfil de liberación ideal y (b) perfil de liberación in vitro medido para orlistat. a. En las dos figuras superiores se presentan el modelado y las simulaciones del perfil de liberación in vivo y el perfil de liberación ideal para orlistat. Debajo, en las cuatro figuras la cantidad gastrointestinal local de orlistat (como monómero y en la formulación) a lo largo del tiempo en los diferentes segmentos GI 5 y 10 horas tras la dosificación. Queda claro que la concentración luminal más alta de fármaco sin absorber (cantidad que queda en el segmento GI luminal) es la más alta en el intestino delgado proximal y en el estómago y menor en el intestino delgado distal. b. En las dos figuras superiores se presentan el modelado y las simulaciones del perfil de liberación in vivo basándose en el perfil de liberación in vitro medido para orlistat. Debajo, en las cuatro figuras se muestra la cantidad gastrointestinal local de orlistat (como monómero y en la formulación) a lo largo del tiempo en los diferentes segmentos GI 5 y 10 horas tras la dosificación basándose en los datos de liberación in vitro. Queda claro que la concentración luminal más alta de fármaco sin absorber (cantidad que queda en el segmento GI luminal) es la más alta en el intestino delgado proximal y menor en el estómago y en el intestino delgado distal. Esto proporcionará a este producto de MR oral el objetivo de los mecanismos de acción tal como se prevé. Si sólo se consideran las curvas para acarbosa u orlistat, respectivamente, estas curvas son modelos y simulaciones del perfil de liberación in vivo basándose en el perfil de liberación in vitro medido para una composición que contiene acarbosa de la invención (es decir sin orlistat) o una composición que contiene orlistat de la invención (es decir sin acarbosa).

Figura 6. Liberación de fármaco objetivo y disposición de células/hormonas en el tracto GI.

Figura 7a-b. Perfiles de liberación objetivo de acarbosa (ACAR) y orlistat (ORL), en los que 0-3 horas corresponde al tiempo de retención promedio (liberación de primera parte) en el estómago, 3,0-3,5 horas (liberación de segunda parte) al intestino delgado proximal y 3,5 — 5,0 horas (liberación de tercera parte) al yeyuno. b. Para cada fracción investigada de la forma de dosificación (G1 y G2 para acarbosa y G2 y G3 para orlistat) se ajustó un modelo de liberación a los datos in vitro observados (gráfico 7b.1-4). Las observaciones se representan mediante puntos y la curva ajustada de modelo se muestra como una línea continua. Los dos gráficos en la parte inferior (7b.5 y 7b.6) presentan la liberación combinada global simulada (línea continua) basándose en los datos de liberación in vitro observados para acarbosa (G1 y G2) y orlistat (G2 y G3), respectivamente. Si sólo se consideran las curvas para acarbosa u orlistat, respectivamente, estas curvas son modelos y simulaciones del perfil de liberación in vivo basándose en el perfil de liberación in vitro medido para una composición que contiene acarbosa de la invención (es decir sin orlistat) o una composición que contiene orlistat de la invención (es decir sin acarbosa).

^Figura 8^{. Cinco principios de diseño de forma de dosificación. G = gránulo.}

Figura 9. Tras la administración oral junto con cualquiera de las comidas, los API se suministrarán a las tres regiones diferentes en el tracto GI.

Figura 10. Resumen esquemático de los procedimientos más relevantes implicados en la liberación, absorción y biodisponibilidad de fármaco.

Figura 11. Perfiles de disolución individuales para acarbosa para el ejemplo 4H, cápsula de múltiples unidades G1+G2+G3 en tampón fosfato 25 mM a pH 3,2 durante un tiempo de 0-180 min y a pH 6,5 >180 min con adición de SDS al 0,5% a 180 min.

Figura 12. Perfiles de disolución individuales para orlistat para el ejemplo 4H, cápsula de múltiples unidades G1+G2+G3 en tampón fosfato 25 mM a pH 3,2 durante un tiempo de 0-180 min y a pH 6,5 >180 min con adición de SDS al 0,5% a 180 min.

Figura 13. Perfil de disolución media para acarbosa, esferas de MCC recubiertas con etilcelulosa/HPMC de G1 (G1 346670) del ejemplo 4H, cápsula de múltiples unidades en tampón fosfato 25 mM a pH 3,2 durante un tiempo de 0-180 min y a pH 6,5 >180 min con adición de SDS al 0,5% a 180 min.

Figura 14. Perfil de disolución media para acarbosa, esferas de MCC con recubrimiento entérico de G2 (346626) del ejemplo 4H, cápsula de múltiples unidades en tampón fosfato 25 mM a pH 3,2 durante un tiempo de 0­ 180 min y a pH 6,5 >180 min con adición de SDS al 0,5% a 180 min.

Figura 15. Perfil de disolución media para orlistat, esferas de MCC con recubrimiento entérico de G2 (346626) del ejemplo 4H, cápsula de múltiples unidades en tampón fosfato 25 mM a pH 3,2 durante un tiempo de 0­ 180 min y a pH 6,5 >180 min con adición de SDS al 0,5% a 180 min.

Figura 16. Perfiles de disolución individuales para orlistat, granulación en húmedo de G3 del ejemplo 4H, cápsula de múltiples unidades en tampón fosfato 25 mM a pH 3,2 durante un tiempo de 0-180 min y a pH 6,5 >180 min con adición de SDS al 0,5% a 180 min.

Figura 17. Perfil de disolución media para acarbosa, etilcelulosa/HPMC extruido de G1 (SG150313:1) del ejemplo ^{1J, comprimido de múltiples unidades en tampón fosfato 50 mM a pH} 6^,8^.

Figura 18. Perfil de disolución para acarbosa, grasa dura extruida/GMS de G1 del ejemplo 1M, comprimido de múltiples unidades en tampón fosfato 50 mM a pH 3,5 y SDS al 3,0%.

Figura 19. Perfil de disolución para acarbosa, núcleo de gragea extruido con recubrimiento entérico de G2 del ejemplo 1K, comprimido de múltiples unidades en tampón fosfato 100 mM a pH 3,2 durante un tiempo de 0­ 180 min y a pH 6,5 >180 min.

Figura 20. Perfil de disolución para orlistat, núcleo de gragea extruido con recubrimiento entérico de G2 del ejemplo 1K, comprimido de múltiples unidades en tampón fosfato 25 mM a pH 3,2 durante un tiempo de 0­ 180 min y a pH 6,5 >180 min con adición de SDS al 0,5% a 180 min.

Figura 21. Formulación de la patente de Roche (documento EP 0638317 A1). a: liberación de acarbosa a partir de la composición. b: liberación de orlistat a partir de la composición. Tanto a. como b. están en tampón fosfato ^{25 mM a pH 3,2 durante un tiempo de 0-180 min y a pH 6,5 >180 min con adición de SDS al 0,5% a} 180 ^min. Figura 22. Formulación de la patente china (documento CN 102872062 A). a: liberación de acarbosa a partir de una preparación independiente de la mitad que contiene acarbosa de la formulación completa. b: liberación de orlistat a partir de una preparación independiente de la mitad que contiene orlistat de la formulación completa.

Tanto a. como b. están en tampón fosfato 25 mM a pH 3,2 durante un tiempo de 0-180 min y a pH 6,5 >180 min con adición de SDS al 0,5% a 180 min.

Figura 23a-d.

a. En los dos conjuntos de figuras superiores se presentan el modelado y las simulaciones del perfil de liberación in vivo basándose en (izquierda) una simulación del perfil de liberación y (derecha) perfil de liberación in vitro medido para orlistat a partir de una forma de dosificación sólida oral según la patente EP 0638317 A1. Debajo, en las cuatro figuras la cantidad gastrointestinal local de orlistat (como monómero y en la formulación) a lo largo del tiempo en los diferentes segmentos GI 5 y 10 horas tras la dosificación. Queda claro que la concentración luminal más alta de fármaco sin absorber (cantidad que queda en el segmento GI luminal) es la más alta en el estómago y menor en el intestino delgado distal. Esta forma de dosificación oral tiene un perfil de liberación in vitro muy diferente del de la invención

b. En las dos figuras superiores se presentan el modelado y las simulaciones del perfil de liberación in vivo basándose en el perfil de liberación in vitro medido para acarbosa para una forma de dosificación sólida oral según la patente E^p 0638317 A1. Debajo, en las cuatro figuras se muestra la cantidad gastrointestinal local de acarbosa (como monómero y en la formulación) a lo largo del tiempo en los diferentes segmentos GI 5 y 10 horas tras la dosificación basándose en los datos de liberación in vitro. Queda claro que la concentración luminal más alta de fármaco sin absorber (cantidad que queda en el segmento GI luminal) es la más alta en el estómago y menor en el intestino delgado distal. Esta forma de dosificación oral tiene un perfil de liberación in vitro muy diferente del de la invención.

c. En los dos conjuntos de figuras superiores se presentan el modelado y las simulaciones del perfil de liberación in vivo basándose en (izquierda) una simulación del perfil de liberación y (derecha) perfil de liberación in vitro medido para acarbosa a partir de una forma de dosificación sólida oral según la patente CN 102872062 A. Debajo, en las cuatro figuras la cantidad gastrointestinal local de acarbosa (como monómero y en la formulación) a lo largo del tiempo en los diferentes segmentos GI 5 y 10 horas tras la dosificación. Queda claro que la concentración luminal más alta de fármaco sin absorber (cantidad que queda en el segmento GI luminal) es la más alta en el estómago y menor en el intestino delgado distal. Esta forma de dosificación oral tiene un perfil de liberación in vitro muy diferente del de la invención

d. En las dos figuras superiores se presentan el modelado y las simulaciones del perfil de liberación in vivo basándose en el perfil de liberación in vitro medido para orlistat para una forma de dosificación sólida oral según la patente CN 102872062 A. Debajo, en las cuatro figuras se muestra la cantidad gastrointestinal local de orlistat (como monómero y en la formulación) a lo largo del tiempo en los diferentes segmentos GI 5 y 10 horas tras la dosificación basándose en los datos de liberación in vitro. Queda claro que la concentración luminal más alta de fármaco sin absorber (cantidad que queda en el segmento GI luminal) es la más alta en el estómago y menor en el intestino delgado distal. Esta forma de dosificación oral tiene un perfil de liberación in vitro muy diferente del de la invención.

La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos no limitativos:

Material y métodos

Material

Acarbosa (Bayer Shering Pharma AG, Alemania y Zhejiang Hisun, China), orlistat (Biocon, India, Chongqing, China, Zhejiang Hisun, China y Ranbaxy, India), celulosa microcristalina (MCC, Avicel® PH-101, FMC, Irlanda), lactosa (monohidrato de a-lactosa, Inhalose® 230 y SuperTab® SD secada por pulverización, DMV-Fonterra Excipients GmbH & Co. KG, Países bajos), manitol (Parteck® M 200, Merck, KGaA, Alemania), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC K4M), etilcelulosa (con dos viscosidades diferentes; Ethocel™ 10FP y Ethocel™ 100FP, Dow Chemical Company, EE.UU.), carboximetilcelulosa de sodio (Blanose™, Ashland, EE.UU.), monoestearato de glicerilo (Alfa Aesar GmbH & Co KG, Alemania), laurilmonoestearato de sodio (estearil-fumarato de sodio, Pruv®, JRS Pharma, Alemania), etanol (al 99,7% p/p, Solveco Chemicals and Kemetyl AB, Suecia), agua estéril (Fresenius AB, Suecia), cloruro de sodio (Sigma-Aldrich, Alemania), fosfato de potasio monobásico (Sigma-Aldrich, Alemania), hidróxido de sodio (Fixanal Fluka Analytical, Sigma-Aldrich, Alemania), ácido clorhídrico (Titripur, Merck KGaA, Alemania), docecil-sulfato de sodio (laurilsulfato de sodio o “SDS”, Sigma-Aldrich, Alemania), aceite vegetal hidrogenado tipo II (“grasa dura”, Dynasan® P60, Sasol GmbH, Alemania), polisorbato 80 (Tween™ 80, Alfa Aesar GmbH & Co KG, Alemania), polivinilpirrolidona K25 (Povidone® K25, BASF s E, Alemania) y croscarmelosa de sodio (Ac-Di-Sol®, s D-711, FMC, Irlanda). Composiciones de recubrimiento Opadry® (basada en HPMC) 03K19229 transparente (Colorcon Ltd., R.U.) y Acryl-EZE® II 493Z120005 amarilla (Colorcon Ltd., R.U.).

Métodos de disolución in vitro

Método A. Detección mediante HPLC

Un objetivo de una composición de la invención es cumplir el siguiente patrón de disolución cuando se somete a prueba según las pruebas de disolución in vitro descritas en el capítulo de prueba general de la Farmacopea de los EE.UU. sobre disolución <711> usando el aparato 2 (inyector automático SAM SOTAX conectado a un aparato de HPLC o colector de fracciones AT7 SMART SOTAX). Se usan las siguientes condiciones; volumen de recipiente de 900 ml, paleta a 75 rpm, se preparan minigránulos en cápsulas de tamaño T00 blancas/blancas, se ponen las cápsulas en dispositivo de inmersión espiral de acero inoxidable 25-27 * 11 mm. Se emplea un medio ^{de disolución bifásico (900 ml y 37,0 ± 0,5°C), durante de t=0 h a t=3 h, KH}2^PO4^{25 mM y pH=3,2 (correspondiente a condiciones de estado con alimentación gástrico in vivo) y durante de t=3 h a t=8 h, KH}2^PO4 25 mM y pH=6,5 (ajustado mediante NaOH 5M) y adición de dodecil-sulfato de sodio hasta una concentración total del 0,5% p/p (correspondiente a condiciones de estado con alimentación intestinal in vivo).

Se recogen muestras en una serie temporal. Se determina la cantidad de API (orlistat y/o acarbosa) liberado mediante HPLC (dispositivo de HPLC Agilent Technologies tipo 1100 ó 1200 con detector de DAD, monitorizado con software OpenLab, Agilent Technologies) de la siguiente manera: 2 columnas de HPLC en serie; Hibar, Purosphere, RP-8 (L=150 mm, diámetro interno de 4,6 mm, tamaño de partícula de 5 |jm) y APS-2-Hypersyl (L=250 mm, diámetro interno de 4 mm, tamaño de partícula de 5 jm), velocidad de flujo de 2 ml/min, volumen de inyección de 50 jl, temperatura de muestra de 25°C, temperatura de columna de 40°C, tiempo de ejecución de ^{15 minutos. Disolución de tampón de elución: 0,6 g de KH}2^PO4 ^{y 0,35 g de Na2HPO4,} 2^H2^{O en 1 l de agua,} disolución de tampón de fase móvil: el 28% v/v; acetonitrilo: el 72% v/v. Detección mediante espectrómetro UV a 210 nm. Se usó una preparación de patrón de acarbosa y orlistat en agua/acetonitrilo 50/50 v/v con 3 puntos de calibración externos. No se prepararon las muestras y se pusieron en viales de color ámbar.

Método B, detección mediante UV

Los estudios de disolución se realizaron usando un instrumento de disolución de cesta de la USP (aparato I de la USP) (PTWS 310, Hainburg, Alemania) equipado con recipientes de 1000 ml. Se usaron un volumen convencional de 500 ml a 37±2°C, cantidad de muestra de 150 mg y velocidad de agitación de 100 rpm. Máximo de absorbancia de acarbosa a 210 nm. Se prepararon los medios de disolución de tampón mezclando 250 ml de dihidrogenofosfato de potasio 0,2 M con 112 ml de hidróxido de sodio 0,2 M (23,31 g de 1 M) y se diluyeron hasta 1000 ml con agua desionizada. Se midió que el pH era de ~6,8 ± 0,1. Antes de llenar los recipientes, se sometieron los medios de compendio a desaireación según la metodología descrita en la Ph. Eur., es decir mediante calentamiento (~41°C) seguido por filtrado a vacío (porosidad de filtro de 0,22 jm). La temperatura de los medios de disolución durante las pruebas se mantuvo a 37 ± 0,5°C. Cada prueba de disolución (n > 2) estuvo precedida como mucho por 3 horas. Se inició la agitación directamente cuando se bajaron las cestas en el medio mientras que la agitación de las paletas se inició antes de la adición de gránulos. Cuando se usaron cestas, se pesaron los gránulos directamente en una bolsa de red de malla fina colocada en el fondo de la cesta. Cuando se usaron paletas se añadieron los gránulos directamente en el medio permitiendo de ese modo la dispersión directa de las partículas. Se eligió el peso de los gránulos para corresponder a dosis de 20 mg de fármaco. El método B sólo se ha usado para grageas de G1 esferonizadas que contienen acarbosa y los excipientes de limitación de la tasa de disolución etilcelulosa/hidroxipropilmetilcelulosa o grasa dura/monoestearato de glicerilo, véanse la figura 17 y la figura 18. Todas las demás pruebas de disolución in vitro se realizaron con detección mediante HPLC según el método A tal como se describió anteriormente o con ligeras diferencias en cuanto a la intensidad iónica y la adición de laurilsulfato de sodio durante el desarrollo.

Ejemplo 1. Comprimido de múltiples unidades

Ejemplo 1A, 90 mg de orlistat/30 mg de acarbosa

Componente % p/p Gránulos de DR^dc-PR^gástrica (G1)

Acarbosa 0,2-1

Carga 0-20 Disgregante 0-5 Aglutinante 0-5

Polímero de liberación prolongada 0-10

Polímero de recubrimiento, retardo de 30-60 min 1-10 Subtotal: 1-51 Gránulos de DR^ec-RR^{i.d. prox} (G2)

Orlistat 4-12 Acarbosa 2-4

Carga 0-10 Aglutinante 0-5

Disgregante 0-10 Solubilizante 0-5 Polímero de recubrimiento secundario 0-5 Polímero de recubrimiento entérico 1-11 Ejemplo 1A, 90 mg de orlistat/30 mg de acarbosa

Componente % p/p Subtotal: 7-52 Gránulos de DR^dc-PR^gástrica (G3)

Orlistat 3-6 Polímero de liberación prolongada 10-40 Polímero de recubrimiento, retardo de 30-60 min 0-10 Subtotal: 13-56 Componentes extragranulares

Carga 0-50 Deslizante 0-2 Lubricante 0-2 Total: 100 Ejemplo 1B, 90 mg de orlistat/30 mg de acarbosa Componente mg/comprimido % p/p Gránulos de DR^dc-PR^gástrica (G1)

Acarbosa 5 0,6 Carga 47 5,9 Disgregante 5 0,6 Aglutinante 3 0,4 Polímero de liberación prolongada 30 3,8 Polímero de recubrimiento, retardo de 30-60 min 10 1,3 Subtotal: 100 13 Gránulos de DR^ec-RR^{i.d. prox} (G2)

Orlistat 65 8,1 Acarbosa 25 3,1 Carga 30 3,8 Aglutinante 25 3,1 Disgregante 30 3,8 Solubilizante 5 0,6 Polímero de recubrimiento secundario 12 1,5 Polímero de recubrimiento entérico 48 6,0 Subtotal: 230 29 Gránulos de DR^dc-PR^gástrica (G3)

Orlistat 25 3,1 Polímero de liberación prolongada 215 27 Polímero de recubrimiento, retardo de 30-60 min 10 1,3 Subtotal: 250 31 Componentes extragranulares

Carga 211 26 Deslizante 4 0,5 Lubricante 5 0,6 Total: 800 100 Ejemplo 1C, 90 mg de orlistat/30 mg de acarbosa Componente mg/comprimido % p/p Gránulos de DR^dc-PR^gástrica (G1)

Acarbosa 5 6,3 Manitol 47 5,9 Croscarmelosa de sodio 5 0,6 Polivinilpirrolidona 3 0,4 Etilcelulosa 30 3,8 Eudragit L30 D-55 (dispersión de copolímero de ácido metacrílico - 10 1,3 acetato de etilo (1:1) al 30 por ciento)

Subtotal: 100 13 Granulos de DR^ec-RR^{i.d. prox} (G2)

Orlistat 65 8,1 Acarbosa 25 3,1 Celulosa microcristalina 30 3,8 Polivinilpirrolidona, Povidone 25 3,1 Glicolato sódico de almidón, Primojel 30 3,8 Laurilsulfato de sodio, SDS 5 0,6 Opadry II transparente (macrogol 3350, polisorbato 80, poli(alcohol 12 1,5 vinílico) y talco)

Acryl-EZE transparente (copolímero de ácido metacrílico tipo C, 48 6,0 laurilsulfato de sodio, macrogol, talco, bicarbonato de sodio y sílice

coloidal anhidra)

Subtotal: 230 29

Gránulos de DR^dc-PR^gástrica (G3)

Orlistat 25 3,1 Hipromelosa, HPMC K100 215 27 Eudragit L30 D-55 (dispersión de copolímero de ácido metacrílico - 10 1,3 acetato de etilo (1:1) al 30 por ciento)

Subtotal: 250 31

Componentes extragranulares

Isomalt 130 16 Manitol 60 7,5 Xilitol 21 2,6 Sílice coloidal anhidra 4 0,5 Estearato de magnesio 5 0,6 Total: 800 100

Ejemplo 1D, 90 mg de orlistat/30 mg de acarbosa

Componente mg/comprimido % p/p Gránulos de DR^dc-PR^gástrica (G1)

Acarbosa 5 6,3 Manitol 47 5,9 Croscarmelosa de sodio 5 0,6 Polivinilpirrolidona 3 0,4 Monoestearato de glicerilo 30 3,8 Eudragit L30 D-55 (dispersión de copolímero de ácido metacrílico - 10 1,3 acetato de etilo (1:1) al 30 por ciento)

Subtotal: 100 13

Gránulos de DR^ec-RR^{i.d. prox} (G2)

Orlistat 65 8,1 Acarbosa 25 3,1 Celulosa microcristalina 30 3,8 Polivinilpirrolidona, Povidone 25 3,1 Glicolato sódico de almidón, Primojel 30 3,8 Laurilsulfato de sodio, SDS 5 0,6 Opadry II transparente (macrogol 3350, polisorbato 80, poli(alcohol 12 1,5 vinílico) y talco)

Acryl-EZE transparente (copolímero de ácido metacrílico tipo C, 48 6,0 laurilsulfato de sodio, macrogol, talco, bicarbonato de sodio y sílice

coloidal anhidra)

Subtotal: 230 29

Gránulos de DR^dc-PR^gástrica (G3)

Orlistat 25 3,1 Hipromelosa, HPMC K100 215 27 Eudragit L30 D-55 (dispersión de copolímero de ácido metacrílico - 10 1,3 acetato de etilo (1:1) al 30 por ciento)

Subtotal: 250 31 Componentes extragranulares

Isomalt 130 16 Manitol 60 7,5 Xilitol 21 2,6

Sílice coloidal anhidra 4 0,5 Estearato de magnesio 5 0,6 Total: 800 100

Los comprimidos de múltiples unidades de los ejemplos 1A-D se preparan de la siguiente manera:

Se usó una mezcladora de alta cizalladura de escala pequeña, Diosna P1/6 con un cuenco de granulación de 0,5 l para combinar y granular. Inicialmente se combinaron en seco los excipientes y los API durante cinco minutos (MM-act 690 rpm, CM-set 200 rpm, CM-set 4,4 rpm). Para los tres gránulos, se añadió gota a gota el líquido de granulado (agua purificad) a la mezcla para evitar la gelificación y/o formación de grumos. Las dispersiones de recubrimiento se preparan capa por capa; cuando se prepara la dispersión se coloca la hélice cerca del fondo del cubo de disolución de recubrimiento. Se aumenta la velocidad de agitación hasta que se forma un vórtice profundo. Se añade suavemente el polvo para dispersarse en el vórtice. Después de eso, se ajusta la velocidad de agitación de modo que se evita la sedimentación y espumación. Se recubren los gránulos en un dispositivo de recubrimiento de grageas convencional. El recubrimiento avanza, con controles de procedimiento, hasta un aumento de peso promedio objetivo final tras el secado (secado hasta lograr una pérdida por desecación de menos de aproximadamente el 2% p/p determinado a 105°C). Cuando los gránulos están secos y solidificados; se añaden isomalt, manitol, xilitol y los gránulos solidificados en una mezcladora de tambor. Se mezcla durante 10-30 minutos, dependiendo de la mezcladora. Se tamiza estearato de magnesio a través de un tamiz de 100-250 |jm, se añade el estearato de magnesio a la mezcladora de tambor y se mezcla durante aproximadamente 2 minutos adicionales, dependiendo de la mezcladora. Se transfiere la combinación final a una prensa de comprimidos rotatoria y se comprimen los comprimidos con un peso total de 800 mg.

Ejemplo 1E, 60 mg de orlistat/20 mg de acarbosa

Componente % p/p Gránulos de DR^dc-PR^gástrica (G1)

Acarbosa 2,0 Polímero de recubrimiento de película, soluble en agua 1-10 Polímero de recubrimiento de liberación retardada, escasamente soluble en agua 1-5

Esfera de recubrimiento, carga 1-5 Subtotal: 5-20 Gránulos de DR^ec-RR^{i.d. prox} (G2)

Orlistat 7,2 Acarbosa 1,4 Polímero de recubrimiento de película 2-6

Esfera de recubrimiento, carga 10-30 Agente tensioactivo 0-10 Película de recubrimiento entérico basada en copolímero de ácido metacrílico 20-40 Subtotal: 45-85 Gránulos de DR^dc-PR^gástrica (G3)

Orlistat 2,8 Agente tensioactivo 0-2

Carga 1-5 Subtotal: 3-10 Componentes extragranulares

Carga 0-50 Deslizante 0-2 Lubricante 0-2

Total: 100

Ejemplo 1F, 60 mg de orlistat/20 mg de acarbosa

Componente mg/comprimido % p/p Gránulos de DR^dc-PR^gástrica (G1)

Acarbosa 11,7 2,0 Hidroxipropilmetilcelulosa 1,6 0,3 Etilcelulosa, Surelease 6,8 1,1 Celulosa microcristalina, Celphere CP 203 9,9 1,6

Subtotal: 30,0 5,0

Gránulos de DR^ec-RR^{i.d. prox} (G2)

Orlistat 43,3 7.2 Acarbosa 8,3 1.4 Hidroxipropilcelulosa, Klucel 15,4 2,6 Celulosa microcristalina, Celphere CP 203 109 18.2 Polisorbato 80, Tween 80 5,6 0,9 Opadry (HPMC, calidad de baja viscosidad, 6 cps, triacetina y 9,4 1,6 talco)

Eudragit L 100-55 (copolímero de ácido metacrílico - acrilato de 99,4 16,6 etilo (1:1), tipo A)

Citrato de trietilo 10,1 1,7 Talco 74,6 12.4 Subtotal: 375 62.5

Gránulos de DR^dc-PR^gástrica (G3)

Orlistat 16,7 2,8 Polisorbato 80, Tween 80 5,8 1,0 Celulosa microcristalina 7,5 1,3 Subtotal: 30,0 5,0

Componentes extragranulares

Isomalt 84,0 14,0 Celulosa microcristalina 75,0 12,5 Sílice coloidal anhidra 3,0 0,5 Estearato de magnesio 3,0 0,5 Total: 600 100

Los comprimidos tienen buena resistencia mecánica y comportamiento de disolución.

Ejemplo 1G, 90 mg de orlistat/30 mg de acarbosa

Componente mg/comprimido % p/p Gránulos de DR^dc-PR^gástrica (G1)

Acarbosa 18,0 2.3 Hidroxipropilmetilcelulosa 2,4 0,3 Etilcelulosa, Surelease 10,2 1.3 Celulosa microcristalina, Celphere CP 203 14,9 1,9 Subtotal: 45,5 5,7

Gránulos de DR^ec-RR^{i.d. prox} (G2)

Orlistat 65,0 8,1 Acarbosa 12,0 1.5 Hidroxipropilcelulosa, Klucel 23,0 2.9 Celulosa microcristalina, Celphere CP 203 163 20,4 Polisorbato 80, Tween 80 8,3 1,0 Eudragit L 100-55 (copolímero de ácido metacrílico - ■ acrilato de 199 24.9 etilo (1:1), tipo A)

Citrato de trietilo 20,1 2.5 Talco 99,9 12.5 Subtotal: 591 73.9

Gránulos de DR^dc-PR^gástrica (G3)

Orlistat 25,0 3.1 Polisorbato 80, Tween 80 1,4 0,2 Celulosa microcristalina 9,3 1.2 Subtotal: 35,7 4,5

componentes extragranulares

Isomalt 65,0 8,1 Celulosa microcristalina 54,8 6,9 Sílice coloidal anhidra 4,0 0,5 Estearato de magnesio 4,0 0,5 Total: 800 100 Los comprimidos tienen buena resistencia mecánica y comportamiento de disolución.

Ejemplo 1H, 60 mg de orlistat/20 mg de acarbosa

En este ejemplo, se preparan comprimidos de múltiples unidades. Es idéntico al ejemplo 1F, pero G2 se ha sometido a extrusión y los núcleos de gragea están esferonizados.

Componente mg/comprimido % p/p Gránulos de DR^dc-PR^gástrica (G1)

Acarbosa 11,7 2,9 Hidroxipropilmetilcelulosa 1,6 0,4 Etilcelulosa, Surelease 6,8 1,7 Celulosa microcristalina, Celphere CP 203 9,9 2,5 Subtotal: 30,0 7,5 Gránulos de DR^ec-RR^{i.d. prox} (G2)

Orlistat 43,3 10,8 Acarbosa 8,3 2,1 Celulosa microcristalina 65,8 16,5 Polisorbato 80, Tween 80 13,4 3,4 Manitol 9,8 2,5 Croscarmelosa de sodio 5,9 1,5 Estearil-fumarato de sodio, Pruv 2,1 0,5 Opadry (HPMC, calidad de baja viscosidad, triacetina y talco) 4,5 1,1 Acryl-EZE (copolímero de ácido metacrílico tipo C, laurilsulfato de 59,5 14,9 sodio, macrogol, talco, bicarbonato de sodio y sílice coloidal

anhidra)

Subtotal: 212 53,0 Gránulos de DR^dc-PR^gástrica (G3)

Orlistat 16,7 4,2 Polisorbato 80, Tween 80 5,8 1,5 Celulosa microcristalina 7,5 1,9 Subtotal: 30,0 7,5 Componentes extragranulares

Isomalt 70,0 17,5 Celulosa microcristalina 54,0 13,5 Sílice coloidal anhidra 2,0 0,5 Estearato de magnesio 2,0 0,5 Total: 400 100

Ejemplo 1I, 60 mg de orlistat/20 mg de acarbosa

Se extruye G1 y se esferoniza con etilcelulosa/hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC).

Componente % p/p Granulos de DR^dc-PR^gástrica (G1)

Acarbosa 2,0 Polímero basado en celulosa, soluble en agua 1-10 Polímero de liberación retardada, escasamente soluble en agua 1-10 Lubricante 0-5 Subtotal: 5-20 Granulos de DR^ec-RR^{i.d. prox} (G2)

Orlistat 7,2 Acarbosa 1,4 Polímero de recubrimiento de película 2-6 Esfera de recubrimiento, carga 10-30 Agente tensioactivo 0-10 Película de recubrimiento entérico basada en copolímero de ácido metacrílico 20-40 Subtotal: 45-85 Gránulos de DR^dc-PR^gástrica (G3)

Orlistat 2,8 Agente tensioactivo 0-2

Carga 1-5 Subtotal: 3-10 Componentes extragranulares

Carga 0-50 Deslizante 0-2 Lubricante 0-2 Total: 100

Ejemplo 1J, 60 mg de orlistat/20 mg de acarbosa

Se extruye G1 y se esferoniza con etilcelulosa/hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC).

Componente mg/comprimido % p/p Granulos de DR^dc-PR^gástrica (G1)

Acarbosa 11,7 2,0 Hidroxipropilmetilcelulosa 22,8 3,8 Etilcelulosa, Ethocel 10 FP 23,4 3,9 Estearil-fumarato de sodio, Pruv 0,6 0,1 Subtotal: 58,5 9,8 Gránulos de DR^ec-RR^{i.d. prox} (G2)

Orlistat 43,3 7,2 Acarbosa 8,3 1,4 Hidroxipropilcelulosa, Klucel 15,4 2,6 Celulosa microcristalina, Celphere CP 203 109 18,2 Polisorbato 80, Tween 80 5,6 0,9 Opadry (HPMC, calidad de baja viscosidad, 6 cps, triacetina y talco) 9,4 1,6 Eudragit L 100-55 (copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etilo 99,4 16,6 (1:1), tipo A)

Citrato de trietilo 10,1 1,7 Talco 74,6 12,4 Subtotal: 375 62,5 Gránulos de DR^dc-PR^gástrica (G3)

Orlistat 16,7 2,8 Polisorbato 80, Tween 80 5,8 1,0 Celulosa microcristalina 7,5 1,3 Subtotal: 30,0 5,0 Componentes extragranulares

Isomalt 70,0 11,7 Celulosa microcristalina 60,5 10,1 Sílice coloidal anhidra 3,0 0,5 Estearato de magnesio 3,0 0,5 Total: 600 100

Ejemplo 1K, 60 mg de orlistat/20 mg de acarbosa

Se extruye G1 y se esferoniza con etilcelulosa/hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). G2 son núcleos de gragea extruidos y esferonizados.

Componente mg/comprimido % p/p Gránulos de DR^dc-PR^gástrica (G1)

Acarbosa 11,7 2,9 Hidroxipropilmetilcelulosa 22,8 5,7 Etilcelulosa, Ethocel 10 FP 23,4 5,9 Estearil-fumarato de sodio, Pruv 0,6 0,2 Subtotal: 58,5 14,6 Gránulos de DR^ec-RR^{i.d. prox} (G2)

Orlistat 43,3 10,8 Acarbosa 8,3 2,1 Celulosa microcristalina 65,8 16,5 Polisorbato 80, Tween 80 13,4 3,4 Manitol 9,8 2,5 Croscarmelosa de sodio 5,9 1,5 Estearil-fumarato de sodio, Pruv 2,1 0,5 Opadry (HPMC, calidad de baja viscosidad, 6 cps, triacetina y talco) 4,5 1,1 Acryl-EZE (copolímero de ácido metacrílico tipo C, laurilsulfato de sodio, 59,5 14,9 macrogol, talco, bicarbonato de sodio y sílice coloidal anhidra)

Subtotal: 212 53,0 Granulos de DR^dc-PR^gástrica (G3)

Orlistat 16,7 4,2 Polisorbato 80, Tween 80 5,8 1,5 Celulosa microcristalina 7,5 1,9 Subtotal: 30,0 7,5 Componentes extragranulares

Isomalt 50,0 12,5 Celulosa microcristalina 45,0 11,3 Sílice coloidal anhidra 2,0 0,5 Estearato de magnesio 2,0 0,5 Total: 400 100 El perfil de disolución de G1 se muestra en la figura 17 y muestra que se obtiene el retardo deseado en la liberación de acarbosa.

Ejemplo 1L, 60 mg de orlistat/20 mg de acarbosa

Se extruye G1 y se esferoniza con grasa dura.

Componente % p/p Gránulos de DR^dc-PR^gástrica (G1)

Acarbosa 2,0 Cera, soluble en agua 1-10 Grasa dura 1-10 Carga 0-5 Subtotal: 5-20 Gránulos de DR^ec-RR^{i.d. prox} (G2)

Orlistat 7,2 Acarbosa 1,4 Polímero de recubrimiento de película 2-6 Esfera de recubrimiento, carga 10-30 Agente tensioactivo 0-10 Película de recubrimiento entérico basada en copolímero de ácido metacrílico 20-40 Subtotal: 45-85 Gránulos de DR^dc-PR^gástrica (G3)

Orlistat 2,8 Agente tensioactivo 0-2 Carga 1-5 Subtotal: 3-10 Componentes extragranulares

Carga 0-50 Deslizante 0-2 Lubricante 0-2 Total: 100

Ejemplo 1M, 60 mg de orlistat/20 mg de acarbosa

Se extruye G1 y se esferoniza con grasa dura.

Componente mg/comprimido % p/p Gránulos de DR^dc-PR^gástrica (G1)

Acarbosa 11,7 2,0 Monoestearato de glicerilo 18,7 3,1

Aceite vegetal hidrogenado tipo II, Dynasan P60 14,6 2,4 Manitol 13,5 2,2 Subtotal: 58,5 9,8

Gránulos de DR^ec-RR^{i.d. prox} (G2)

Orlistat 43,3 7,2 Acarbosa 8,3 1,4 Hidroxipropilcelulosa, Klucel 15,4 2,6 Celulosa microcristalina, Celphere CP 203 109 18,2 Polisorbato 80, Tween 80 5,6 0,9 Opadry (HPMC, calidad de baja viscosidad, 6 cps, triacetina y 9,4 1,6 talco)

Eudragit L 100-55 (copolímero de ácido metacrílico - acrilato de 99,4 16,6 etilo (1:1), tipo A)

Citrato de trietilo 10,1 1,7 Talco 74,6 12,4 Subtotal: 375 62,5 Gránulos de DR^dc-PR^gástrica (G3)

Orlistat 16,7 2,8 Polisorbato 80, Tween 80 5,8 1,0 Celulosa microcristalina 7,5 1,3 Subtotal: 30,0 5,0 Componentes extragranulares

Isomalt 70,0 11,7 Celulosa microcristalina 60,5 10,1 Sílice coloidal anhidra 3,0 0,5 Estearato de magnesio 3,0 0,5 Total: 600 100 La figura 16 muestra el perfil de disolución de G3.

Ejemplo 1N, 60 mg de orlistat/20 mg de acarbosa

Se extruye G1 y se esferoniza con grasa dura.

G2 son núcleos de gragea extruidos y esferonizados.

Componente mg/comprimido % p/p Gránulos de DR^dc-PR^gástrica (G1)

Acarbosa 11,7 2,0 Monoestearato de glicerilo 18,7 3,1 Aceite vegetal hidrogenado tipo II, Dynasan P60 14,6 2,4 Manitol 13,5 2,2 Subtotal: 58,5 9,8 Gránulos de DR^ec-RR^{i.d. prox} (G2)

Orlistat 43,3 10,8 Acarbosa 8,3 2,1 Celulosa microcristalina 65,8 16,5 Polisorbato 80, Tween 80 13,4 3,4 Manitol 9,8 2,5 Croscarmelosa de sodio 5,9 1,5 Estearil-fumarato de sodio, Pruv 2,1 0,5 Opadry (HPMC, calidad de baja viscosidad, 6 cps, triacetina y talco) 4,5 1,1 Acryl-EZE (copolímero de ácido metacrílico tipo C, laurilsulfato de sodio, 59,5 14,9 macrogol, talco, bicarbonato de sodio y sílice coloidal anhidra)

Subtotal: 212 53,0 Gránulos de DR^dc-PR^gástrica (G3)

Orlistat 16,7 4,2 Polisorbato 80, Tween 80 5,8 1,5 Celulosa microcristalina 7,5 1,9 Subtotal: 30,0 7,5 componentes extragranulares

Isomalt 50,0 12,5 Celulosa microcristalina 45,0 11,3 Sílice coloidal anhidra 2,0 0,5 Estearato de magnesio 2,0 0,5

Total: 400 100

Los comprimidos de múltiples unidades de los ejemplos 1E-N se preparan de la siguiente manera:

Dado que la formulación consiste en tres gránulos activos diferentes, pueden designarse G1-G3; es decir los gránulos de DR^dc-PR^gástrica pueden designarse G1 (gránulo 1), los gránulos de DR^ec-RR^{i.d. prox} pueden designarse G2 (gránulo 2) y los gránulos de DR^dc-PR^gástrica pueden designarse G3 (gránulo 3).

Los gránulos recubiertos G1 se fabrican en un dispositivo de recubrimiento de lecho fluidizado en configuración de pulverización desde abajo (Wurster) (ejemplos 1E-H), tal como un dispositivo Glatt GPCG-1 de tamaño de sobremesa o similar. Se usan esferas basadas en celulosa microcristalina o alcohol de azúcar con un tamaño inicial de aproximadamente 250 |jm como núcleos en el recubrimiento. Se realiza el recubrimiento en dos etapas: la etapa 1 incluye una disolución de recubrimiento acuosa con una mezcla de acarbosa y un aglutinante/película de recubrimiento, tal como HPMC, y la etapa 2 consiste en una capa de recubrimiento de retardo de la liberación con una mezcla de etilcelulosa y HPMC, es decir un recubrimiento adicional sobre los núcleos recubiertos que contienen acarbosa. Los gránulos finales tienen aproximadamente 400 jm de tamaño.

Los gránulos esferonizados G1 se fabrican mediante un procedimiento o bien de granulación en húmedo convencional (ejemplos 1I-K) o bien de granulación en estado fundido (ejemplos 1L-N) en una mezcladora de alta cizalladora convencional, tal como un dispositivo Diosna P1/6 con un cuenco de granulación de 0,5 l, con una extrusión y esferonización siguientes en equipo convencional, tal como un dispositivo NICA modelo E140 y NICA S320-450. La combinación ajustada de grasa dura escasamente soluble con monoestearato de glicerilo ceroso, fundidos conjuntamente a 80°C, genera suficiente tiempo para tener un material blando durante la esferonización antes de la solidificación. Las esferas de G1 granuladas en húmedo con etilcelulosa/HPMC se secan en armarios de calentamiento convencionales a 40°C para terminarse. Los gránulos finales tienen aproximadamente 1 mm de tamaño.

Los gránulos con recubrimiento entérico G2 se fabrican o bien usando núcleos de gragea esferonizados con API distribuidos a través de todo el núcleo o bien usando esferas de núcleo de celulosa microcristalina o alcohol de azúcar con un tamaño inicial de aproximadamente 250 jm con los principios activos recubiertos en una capa sobre la superficie. Los núcleos de gragea esferonizados se producen usando un procedimiento de granulación en húmedo convencional (ejemplos 1H, 1K y 1N) en una mezcladora de alta cizalladura convencional, tal como un dispositivo Diosna P1/6 con un cuenco de granulación de 0,5 l, con una extrusión y esferonización siguientes en equipo convencional, tal como un dispositivo NICA modelo E140 y NICA S320-450. El recubrimiento entérico se realiza en un dispositivo de recubrimiento de lecho fluidizado en configuración de pulverización desde abajo (Wurster), tal como un dispositivo Glatt GPCG-1 de tamaño de sobremesa o similar. Las suspensiones de recubrimiento se preparan usando un agitador superior con hélice de alas y se añade mediante una bomba peristáltica convencional. Cuando se usa Eudragit L30 D-55 (dispersión de copolímero de ácido metacrílico -acetato de etilo (1:1) al 30 por ciento) la dispersión es en etanol al 99,5% y cuando se usa Acryl-EZE (copolímero de ácido metacrílico tipo C, laurilsulfato de sodio, macrogol, talco, bicarbonato de sodio y sílice coloidal anhidra) la dispersión es en agua. Para los núcleos recubiertos y una adición de polisorbato 80, se usa una cantidad de talco adicional en la capa de recubrimiento para evitar la aglomeración. Los gránulos finales con esferas microcristalinas tienen aproximadamente 500 jm de tamaño y con núcleos de gragea extruidos aproximadamente 1 mm.

Los gránulos granulados en húmedo G3 se preparan mediante granulación en húmedo. Se realiza en una mezcladora de alta cizalladura tal como un dispositivo Diosna P1/6 con un cuenco de granulación de 0,5 l con cortadora lateral. La velocidad de hélice es de 690 rpm en el cuenco de 0,5 l, es decir, correspondiente a una velocidad de punta de 4,0 m/s y la velocidad de la cortadora es de 1200 rpm. Se mezcla el líquido de granulación de agua/etanol junto con polisorbato 80 (Tween™ 80) durante 2 minutos en un vaso de precipitados de vidrio de 100 ml con agitador magnético a temperatura ambiente. Después se extrae la disolución líquida en una jeringa de plástico de 50 ml y se acopla una cánula. El procedimiento de granulación se realiza en tres etapas con breves paradas de aproximadamente 30 segundos para inspección visual entre cada etapa:

1. 30 segundos — Mezclado de polvo seco

2. 30 segundos — 1a adición de líquido; adición de 17 ml (~ 1/2) con una presión uniforme mediante jeringa y cánula

3. 30 segundos — 2a adición de líquido — adición de 17 ml (última ~ 1/2) como anteriormente

En una cuarta etapa de 30 segundos se usa “tiempo de agrupación” (mezclado en húmedo) para lotes de alto contenido en líquido. Para lotes de bajo contenido en líquido, no se necesita ninguna agrupación adicional. Directamente tras la agrupación, se fuerzan suavemente los gránulos húmedos a través de un tamiz de 1,0 mm (tamiz convencional para análisis por tamiz, diámetro de 200 mm, tamaño de malla de 1 mm, Retsch GmbH, Alemania) ayudándose con una cuchara de acero inoxidable y se distribuyen uniformemente sobre una bandeja de secado. Se pone la bandeja en un armario de calentamiento a 35°C, es decir, por debajo del punto de fusión de orlistat, para secarse durante al menos 12 horas para finalizar G3. Los gránulos finales tienen aproximadamente 500 |jm de tamaño.

Cuando se secan y se solidifican los gránulos; se añaden isomalt, manitol, xilitol y los gránulos solidificados en una mezcladora de tambor. Se mezcla durante 10-30 minutos, dependiendo de la mezcladora. Se tamiza estearato de magnesio a través de un tamiz de 100 - 250 jm, se añade a la mezcladora de tambor y se mezcla durante aproximadamente 2 minutos adicionales, dependiendo de la mezcladora. Se transfiere la combinación final a una prensa de comprimidos rotatoria y se comprimen los comprimidos con un peso total de 400 mg, 600 mg o 800 mg.

Especialmente las composiciones de los ejemplos 1E, 1F, 1G tienen propiedades excelentes. Todos los demás ejemplos tienen propiedades buenas/aceptable.

Ejemplo 2. Comprimido bicapa de múltiples unidades

Ejemplo 2A, 90 mg de orlistat/30 mg de acarbosa

Componente % p/p Gránulos de DR^dc-PR^gástrica (G1)

Acarbosa 0,2-1

Carga 0-20 Disgregante 0-5 Aglutinante 0-5

Polímero de liberación prolongada 0-10 Polímero de recubrimiento, retardo de 30-60 min 1-10 Subtotal: 1-51

Gránulos de DR^ec-RR^{i.d. prox} (G2)

Orlistat 4-12 Acarbosa 2-4

Carga 0-10 Aglutinante 0-5 Disgregante 0-10 Solubilizante 0-5

Polímero de recubrimiento secundario 0-5

Polímero de recubrimiento entérico 1-11 Subtotal: 7-52 Gránulos de DR^dc-PR^gástrica (G3)

Orlistat 3-6

Polímero de liberación prolongada 10-40 Polímero de recubrimiento, retardo de 30-60 min 0-10 Subtotal: 13-56

Componentes extragranulares, capa de DR^dc-PR

Carga 0-50 Polímero de liberación prolongada 0-10 Deslizante 0-2 Lubricante 0-2

Componentes extragranulares, capa de DR^ec-RR^{i.d. prox}

Carga 0-50 Disgregante 0-2 Deslizante 0-2 Lubricante 0-2

Total: 100

Ejemplo 2B, 90 mg de orlistat/30 mg de acarbosa

Componente mg/comprimido % p/p Gránulos de DR^dc-PR^gástrica (G1)

Acarbosa 5 0,6 Carga 47 5,9 Disgregante 5 0,6 Aglutinante 3 0,4

Polímero de liberación prolongada 30 3,8 Polímero de recubrimiento, retardo de 30-60 min 10 1,3 Subtotal: 100 13 Granulos de DR^ec-RR^{i.d. prox} (G2)

Orlistat 65 8,1 Acarbosa 25 3,1 Carga 30 3,8 Aglutinante 25 3,1 Disgregante 30 3,8 Solubilizante 5 0,6 Polímero de recubrimiento secundario 12 1,5 Polímero de recubrimiento entérico 48 6,0 Subtotal: 230 29 Gránulos de DR^dc-PR^gástrica (G3)

Orlistat 25 3,1 Polímero de liberación prolongada 215 27 Polímero de recubrimiento, retardo de 30-60 min 10 1,3 Subtotal: 250 31 Componentes extragranulares, capa de DR^dc-PR

Carga 80 10 Polímero de liberación prolongada 16 2,0 Deslizante 2 0,3 Lubricante 2 0,3 Componentes extragranulares, capa de DR^ec-RR^{i.d. prox}

Carga 112 14 Disgregante 6 0,7 Deslizante 2 0,3 Lubricante 2 0,3 Total: 800 100 Ejemplo 2C, 90 mg de orlistat/30 mg de acarbosa

Componente mg/comprimido % p/p Gránulos de DR^dc-PR^gástrica (G1)

Acarbosa 5 6,3 Manitol 47 5,9 Croscarmelosa de sodio 5 0,6 Polivinilpirrolidona 3 0,4 Etilcelulosa 30 3,8 Eudragit L30 D-55 (dispersión de copolímero de ácido metacrílico - acetato 10 1,3 de etilo (1:1) al 30 por ciento)

Subtotal: 100 13 Gránulos de DR^ec-RR^{i.d. prox} (G2)

Orlistat 65 8,1 Acarbosa 25 3,1 Celulosa microcristalina 30 3,8 Polivinilpirrolidona, Povidone 25 3,1 Glicolato sódico de almidón, Primojel 30 3,8 Laurilsulfato de sodio, SDS 5 0,6 Opadry II transparente (macrogol 3350, polisorbato 80, poli(alcohol vinílico) 12 1,5 y talco)

Acryl-EZE transparente (copolímero de ácido metacrílico tipo C, laurilsulfato 48 6,0 de sodio, macrogol, talco, bicarbonato de sodio y sílice coloidal anhidra)

Subtotal: 230 29 Gránulos de DR^dc-PR^gástrica (G3)

Orlistat 25 3,1 Hipromelosa, HPMC K100 215 27 Eudragit L30 D-55 (dispersión de copolímero de ácido metacrílico - acetato 10 1,3 de etilo (1:1) al 30 por ciento)

Subtotal: 250 31 Componentes extragranulares, capa de DR^dc-PR

Isomalt 80 10 Hidroxietilcelulosa 16 2,0 Sílice coloidal anhidra 2 0,3 Estearato de magnesio 2 0,3 Componentes extragranulares, capa de DR^ec-RR^{i.d. prox}

Isomalt 112 14 Croscarmelosa de sodio 6 0,7 Sílice coloidal anhidra 2 0,3 Estearato de magnesio 2 0,3 Total: 800 100

Los comprimidos bicapa de múltiples unidades de los ejemplos 2A-C se preparan de la siguiente manera:

Se preparan las combinaciones de polvo que incluyen componentes granulares (G1, G2, G3) y extragranulares tal como se describió en los ejemplos 1A-D anteriormente pero en dos mezcladoras independientes, una para cada capa. Se transfieren las combinaciones a una máquina de comprimidos rotatoria con dos estaciones de llenado ajustadas para formación de comprimidos bicapa en dos etapas; PR/D-PR hasta 450 mg y después adicionalmente EC-BR a 350 mg con un peso de comprimido total de 800 mg.

Ejemplo 2D, 60 mg de orlistat/20 mg de acarbosa

Componente % p/p Granulos de DR^dc-PR^gástrica (G1)

Acarbosa 2,0 Polímero de recubrimiento de película, soluble en agua 1-10 Polímero de recubrimiento de liberación retardada, escasamente soluble en agua 1-5 Esfera de recubrimiento, carga 1-5 Subtotal: 5-20

Gránulos de DR^dc-PR^gástrica (G3)

Orlistat 2,8 Agente tensioactivo 0-2 Carga 1-5 Subtotal: 3-10

Componentes extragranulares, capa de DR^dc-PR

(capa de G1, G3)

Carga 0-50 Polímero de liberación prolongada 0-10 Deslizante 0-2 Lubricante 0-2

Gránulos de DR^ec-RR^{i .d. prox} (G2)

Orlistat 7,2 Acarbosa 1,4 Polímero de recubrimiento de película 2-6 Esfera de recubrimiento, carga 10-30 Agente tensioactivo 0-10 Película de recubrimiento entérico basada en copolímero de ácido metacrílico 20-40 Subtotal: 45-85

Componentes extragranulares, capa de DR^ec-RR^{i.d. prox}

(capa de G2)

Carga 0-50 Disgregante 0-2 Deslizante 0-2 Lubricante 0-2 Total: 100

Ejemplo 2E, 60 mg de orlistat/20 mg de acarbosa

Componente mg/comprimido % p/p Gránulos de DR^dc-PR^gástrica (G1)

Acarbosa 11,7 2,0 Hidroxipropilmetilcelulosa 1,6 0,3 Etilcelulosa, Surelease 6,8 1,1 Celulosa microcristalina, Celphere CP 203 9,9 1,6 Subtotal: 30,0 5,0

Granulos de DR^dc-PR^gástrica (G3)

Orlistat 16,7 2,8 Polisorbato 80, Tween 80 5,8 1,0 Celulosa microcristalina 7,5 1,3 Subtotal: 30,0 5,0

Componentes extragranulares, capa de DR^dc-PR (capa de G1,

G3)

Isomalt 60,0 10 Hidroxietilcelulosa 12,0 2,0 Sílice coloidal anhidra 1,3 0,3 Estearato de magnesio 1,3 0,3

Gránulos de DR^ec-RR^{i.d. prox} (G2)

Orlistat 43,3 7,2 Acarbosa 8,3 1,4 Hidroxipropilcelulosa, Klucel 15,4 2,6 Celulosa microcristalina, Celphere CP 203 109 18,2 Polisorbato 80, Tween 80 5,6 0,9 Opadry (HPMC, calidad de baja viscosidad, 6 cps, triacetina, y 9,4 1,6 talco)

Eudragit L 100-55 (copolímero de ácido metacrílico - acrilato de 99,4 16,6 etilo (1:1), tipo A)

Citrato de trietilo 10,1 1,7 Talco 74,6 12,4 Subtotal: 375 62,5

Componentes extragranulares, capa de DR^ec-RR^{i.d. prox} (capa de

G2)

Isomalt 83,3 13,9 Croscarmelosa de sodio 4,5 0,7 Sílice coloidal anhidra 1,3 0,3 Estearato de magnesio 1,3 0,3 Total: 600 100

Ejemplo 2F, 90 mg de orlistat/30 mg de acarbosa

Componente mg/comprimido % p/p Gránulos de DR^dc-PR^gástrica (G1)

Acarbosa 18,0 2,3 Hidroxipropilmetilcelulosa 2,4 0,3 Etilcelulosa, Surelease 10,2 1,3 Celulosa microcristalina, Celphere CP 203 14,9 1,9 Subtotal: 45,5 5,7

Gránulos de DR^dc-PR^gástrica (G3)

Orlistat 25,0 3,1 Polisorbato 80, Tween 80 1,4 0,2 Celulosa microcristalina 9,3 1,2 Subtotal: 35,7 4,5

Componentes extragranulares, capa de DR^dc-PR (capa de G1, G3)

Isomalt 50,0 6,3 Hidroxietilcelulosa 16,0 2,0 Sílice coloidal anhidra 2,4 0,3 Estearato de magnesio 2,4 0,3

Gránulos de DR^ec-RR^{i.d. prox} (G2)

Orlistat 65,0 8,1 Acarbosa 12,0 1,5 Hidroxipropilcelulosa, Klucel 23,0 2,9 Celulosa microcristalina, Celphere CP 203 163 20,4 Polisorbato 80, Tween 80 8,3 1,0 Eudragit L 100-55 (copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etilo 199 24.9 (1:1), tipo A)

Citrato de trietilo 20,1 2.5 Talco 99,9 12.5 Subtotal: 591 73.9

Componentes extragranulares, capa de DR^ec-RR^{i.d. prox} (capa de

G2)

Isomalt 48,0 6,0 Croscarmelosa de sodio 4,2 0,7 Sílice coloidal anhidra 2,4 0,3 Estearato de magnesio 2,4 0,3 Total: 800 100

Ejemplo 2G, 60 mg de orlistat/20 mg de acarbosa

Como el ejemplo 2E, pero G2 son núcleos de gragea extruidos y esferonizados.

Componente mg/comprimido % p/p Gránulos de DR^dc-PR^gástrica (G1)

Acarbosa 11,7 2,9 Hidroxipropilmetilcelulosa 1,6 0,4 Etilcelulosa, Surelease 6,8 1,7 Celulosa microcristalina, Celphere CP 203 9,9 2,5 Subtotal: 30,0 7,5 Gránulos de DR^dc-PR^gástrica (G3)

Orlistat 16,7 4,2 Polisorbato 80, Tween 80 5,8 1,5 Celulosa microcristalina 7,5 1,9 Subtotal: 30,0 7,5

Componentes extragranulares, capa de DR^dc-PR (capa de G1, G3)

Isomalt 57,0 14,3 Hidroxietilcelulosa 8,0 2,0 Sílice coloidal anhidra 1,2 0,3 Estearato de magnesio 1,2 0,3

Gránulos de DR^ec-RR^{i.d. prox} (G2)

Orlistat 43,3 10,8 Acarbosa 8,3 2,1 Celulosa microcristalina 65,8 16,5 Polisorbato 80, Tween 80 13,4 3,4 Manitol 9,8 2,5 Croscarmelosa de sodio 5,9 1,5 Estearil-fumarato de sodio, Pruv 2,1 0,5 Opadry (HPMC, calidad de baja viscosidad, triacetina y talco) 4,5 1,1 Acryl-EZE (copolímero de ácido metacrílico tipo C, laurilsulfato de

sodio, macrogol, talco, bicarbonato de sodio y sílice coloidal 59,5 14,9 anhidra)

Subtotal: 212 53,0

Componentes extragranulares, capa de DR^ec-RR^{i.d. prox} (capa de

G2)

Isomalt 55,4 13,9 Croscarmelosa de sodio 2,8 0,7 Sílice coloidal anhidra 1,2 0,3 Estearato de magnesio 1,2 0,3 Total: 400 100

Ejemplo 2H, 60 mg de orlistat/20 mg de acarbosa

Se extruye G1 y se esferoniza con etilcelulosa/hidroxipropilmetilcelulosa.

Componente % p/p Granulos de DR^dc-PR^gástrica (G1)

Acarbosa 2,0 Polímero basado en celulosa, soluble en agua 1-10 Polímero de liberación retardada, escasamente soluble en agua 1-10 Lubricante 0-5 Subtotal: 5-20

Granulos de DR^dc-PR^gástrica (G3)

Orlistat 2,8 Agente tensioactivo 0-2 Carga 1-5 Subtotal: 3-10

Componentes extragranulares, capa de DR^dc-PR

(capa de G1, G3)

Carga 0-50 Polímero de liberación prolongada 0-10 Deslizante 0-2 Lubricante 0-2

Gránulos de DR^ec-RR^{i.d. prox} (G2)

Orlistat 7,2 Acarbosa 1,4 Polímero de recubrimiento de película 2-6 Esfera de recubrimiento, carga 10-30 Agente tensioactivo 0-10 Película de recubrimiento entérico basada en copolímero de ácido metacrílico 20-40 Subtotal: 45-85

Componentes extragranulares, capa de DR^ec-RR^{i.d. prox}

(capa de G2)

Carga 0-50 Disgregante 0-2 Deslizante 0-2 Lubricante 0-2 Total: 100

Ejemplo 2l, 60 mg de orlistat/20 mg de acarbosa

extruye G1 y se esferoniza con etilcelulosa/hidroxipropilmetilcelulosa.

Componente mg/comprimido % p/p Gránulos de DR^dc-PR^gástrica (G1)

Acarbosa 11,7 2,0 Hidroxipropilmetilcelulosa 22,8 3,8 Etilcelulosa, Ethocel 10 FP 23,4 3,9 Estearil-fumarato de sodio, Pruv 0,6 0,1 Subtotal: 58,5 9,8

Gránulos de DR^dc-PR^gástrica (G3)

Orlistat 16,7 2,8 Polisorbato 80, Tween 80 5,8 1,0 Celulosa microcristalina 7,5 1,3 Subtotal: 30,0 5,0

Componentes extragranulares, capa de DR^dc-PR

(capa de G1, G3)

Isomalt 60,0 10 Hidroxietilcelulosa 12,0 2,0 Sílice coloidal anhidra 1,3 0,3 Estearato de magnesio 1,3 0,3

Gránulos de DR^ec-RR^{i.d. prox} (G2)

Orlistat 43,3 7,2 Acarbosa 8,3 1,4 Hidroxipropilcelulosa, Klucel 15,4 2,6 Celulosa microcristalina, Celphere CP 203 109 18,2 Polisorbato 80, Tween 80 5,6 0,9 Opadry (HPMC, calidad de baja viscosidad, 6 cps, triacetina y talco) 9,4 1,6 Eudragit L 100-55 (copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etilo 99,4 16,6 (1:1), tipo A)

Citrato de trietilo 10,1 1,7 Talco 74,6 12,4 Subtotal: 375 62,5

Componentes extragranulares, capa de DR^ec-RR^{i.d. prox} (capa de

G2)

Isomalt 54,8 9,1 Croscarmelosa de sodio 4,5 0,7 Sílice coloidal anhidra 1,3 0,3 Estearato de magnesio 1,3 0,3 Total: 600 100

Ejemplo 2J, 60 mg de orlistat/20 mg de acarbosa

Se extruye G1 y se esferoniza con etilcelulosa/hidroxipropilmetilcelulosa. Núcleos de gragea extruidos y esferonizados de G2.

Componente mg/comprimido % p/p Granulos de DR^dc-PR^gástrica (G1)

Acarbosa 11,7 2,9 Hidroxipropilmetilcelulosa 22,8 5,7 Etilcelulosa, Ethocel 10 FP 23,4 5,9 Estearil-fumarato de sodio, Pruv 0,6 0,2 Subtotal: 58,5 14,6

Gránulos de DR^dc-PR^gástrica (G3)

Orlistat 16,7 4,2 Polisorbato 80, Tween 80 5,8 1,5 Celulosa microcristalina 7,5 1,9 Subtotal: 30,0 7,5

Componentes extragranulares, capa de DR^dc-PR (capa de G1,

G3)

Isomalt 43,9 11,0 Hidroxietilcelulosa 8,0 2,0 Sílice coloidal anhidra 1,2 0,3 Estearato de magnesio 1,2 0,3

Gránulos de DR^ec-RR^{i.d. prox} (G2)

Orlistat 43,3 10,8 Acarbosa 8,3 2,1 Celulosa microcristalina 65,8 16,5 Polisorbato 80, Tween 80 13,4 3,4 Manitol 9,8 2,5 Croscarmelosa de sodio 5,9 1,5 Estearil-fumarato de sodio, Pruv 2,1 0,5 Opadry (HPMC, calidad de baja viscosidad, 6 cps, triacetina y 4,5 1,1 talco)

Acryl-EZE (copolímero de ácido metacrílico tipo C, laurilsulfato

de sodio, macrogol, talco, bicarbonato de sodio y sílice coloidal 59,5 14,9 anhidra)

Subtotal: 212 53,0

Componentes extragranulares, capa de DR^ec-RR^{i.d. prox} (capa

de G2)

Isomalt 40,0 10,0 Croscarmelosa de sodio 2,8 0,7 Sílice coloidal anhidra 1,2 0,3 Estearato de magnesio 1,2 0,3 Total: 400 100 Ejemplo 2K, 60 mg de orlistat/20 mg de acarbosa

extruido y esferonizado con grasa dura. Componente % p/p Granulos de DR^dc-PR^gástrica (G1)

Acarbosa 2,0

Cera, soluble en agua 1-10 Grasa dura 1-10 Carga 0-5 Subtotal: 5-20

Granulos de DR^dc-PR^gástrica (G3)

Orlistat 2,8 Agente tensioactivo 0-2 Carga 1-5 Subtotal: 3-10 Componentes extragranulares, capa de DR^dc-PR (capa de G1, G3)

Carga 0-50 Polímero de liberación prolongada 0-10 Deslizante 0-2 Lubricante 0-2

Gránulos de DR^ec-RR^{i.d. prox} (G2)

Orlistat 7,2 Acarbosa 1,4 Polímero de recubrimiento de película 2-6 Esfera de recubrimiento, carga 10-30 Agente tensioactivo 0-10 Película de recubrimiento entérico basada en copolímero de ácido metacrílico 20-40 Subtotal: 45-85

Componentes extragranulares, capa de DR^ec-RR^{i.d. prox} (capa de G2)

Carga 0-50 Disgregante 0-2 Deslizante 0-2 Lubricante 0-2

Total: 100

Ejemplo 2L, 60 mg de orlistat/20 mg de acarbosa

o y esferonizado con grasa dura.

Componente mg/comprimido %

p/p Gránulos de DR^dc-PR^gástrica (G1)

Acarbosa 11,7 2,0 Monoestearato de glicerilo 18,7 3,1 Aceite vegetal hidrogenado tipo II, Dynasan P60 14,6 2,4 Manitol 13,5 2,2 Subtotal: 58,5 9,8

Gránulos de DR^dc-PR^gástrica (G3)

Orlistat 16,7 2,8 Polisorbato 80, Tween 80 5,8 1,0 Celulosa microcristalina 7,5 1,3 Subtotal: 30,0 5,0

Componentes extragranulares, capa de DR^dc-PR (capa de G1, G3)

Isomalt 60,0 10,0 Hidroxietilcelulosa 12,0 2,0 Sílice coloidal anhidra 1,3 0,3 Estearato de magnesio 1,3 0,3

Gránulos de DR^ec-RR^{i.d. prox} (G2)

Orlistat 43,3 7,2 Acarbosa 8,3 1,4 Hidroxipropilcelulosa, Klucel 15,4 2,6 Celulosa microcristalina, Celphere CP 203 109 18,2 Polisorbato 80, Tween 80 5,6 0,9 Opadry (HPMC, calidad de baja viscosidad, 6 cps, triacetina y talco) 9,4 1,6 Eudragit L 100-55 (copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etilo 99,4 16,6 (1:1), tipo A)

Citrato de trietilo 10,1 1,7 Talco 74,6 12,4 Subtotal: 375 62,5

Componentes extragranulares, capa de DR^ec-RR^{i.d. prox} (capa de

G2)

Isomalt 54,8 9,1 Croscarmelosa de sodio 4,5 0,7 Sílice coloidal anhidra 1,3 0,3 Estearato de magnesio 1,3 0,3 Total: 600 100

Ejemplo 2M, 60 mg de orlistat/20 mg de acarbosa

ido y esferonizado con grasa dura. Núcleos de gragea extruidos y esferonizados de G2.

Componente mg/comprimido % p/p Granulos de DR^dc-PR^gástrica (G1)

Acarbosa 11,7 2,9 Monoestearato de glicerilo 18,7 4,7 Aceite vegetal hidrogenado tipo II, Dynasan P60 14,6 3,7 Manitol 13,5 3,4 Subtotal: 58,5 14,6

Gránulos de DR^dc-PR^gástrica (G3)

Orlistat 16,7 4,2 Polisorbato 80, Tween 80 5,8 1,5 Celulosa microcristalina 7,5 1,9 Subtotal: 30,0 7,5

Componentes extragranulares, capa de DR^dc-PR

(capa de G1, G3)

Isomalt 43,9 11,0 Hidroxietilcelulosa 8,0 2,0 Sílice coloidal anhidra 1,2 0,3 Estearato de magnesio 1,2 0,3

Gránulos de DR^ec-RR^{i.d. prox} (G2)

Orlistat 43,3 10,8 Acarbosa 8,3 2,1 Celulosa microcristalina 65,8 16,5 Polisorbato 80, Tween 80 13,4 3,4 Manitol 9,8 2,5 Croscarmelosa de sodio 5,9 1,5 Estearil-fumarato de sodio, Pruv 2,1 0,5 Opadry (HPMC, calidad de baja viscosidad, 6 cps, triacetina y 4,5 1,1 talco)

Acryl-EZE (copolímero de ácido metacrílico tipo C, laurilsulfato 59,5 14,9 de sodio, macrogol, talco, bicarbonato de sodio y sílice coloidal

anhidra)

Subtotal: 212 53,0

Componentes extragranulares, capa de DR^ec-RR^{i.d. prox} (capa

de G2)

Isomalt 40,0 10,0 Croscarmelosa de sodio 2,8 0,7 Sílice coloidal anhidra 1,2 0,3 Estearato de magnesio 1,2 0,3 Total: 400 100 Los comprimidos bicapa de múltiples unidades de los ejemplos 2D-M se preparan de la siguiente manera:

Las combinaciones de polvo que incluyen componentes granulares (G1, G2, G3) y extragranulares se preparan tal como se describió en el ejemplo 1 anteriormente pero en dos mezcladoras independientes, una para cada capa. Se transfieren las combinaciones a una máquina de comprimidos rotatoria con dos estaciones de llenado ajustadas para formación de comprimidos bicapa en dos etapas; primero la capa de DR^dc-PR (capa de G1, G3) y después adicionalmente la capa de DR^ec-RR^{i.d. prox} (capa de G2) con un peso de comprimido total de 400 mg, 600 mg o 800 mg.

Especialmente las composiciones de los ejemplos 2D-F tienen resultados excelentes. Las otras composiciones tenían propiedades buenas/aceptables.

Ejemplo 3. Comprimido recubierto

Ejemplo 3A, 90 mg de orlistat/30 mg de acarbosa

Componente % p/p

Núcleo de comprimido de PR

Orlistat 1-5

Acarbosa 0-3

Polímero de liberación prolongada 0-5

Carga 0-60 Disgregante 0-5

Deslizante 0-5

Lubricante 0-5

Subtotal: 1-88 Componentes de recubrimiento

Polímero de recubrimiento de sellado 0-5

Orlistat 6-18

Acarbosa 0-5

Polímero de formación de película 1-25

Polímero de recubrimiento de sellado 0-5

Polímero de recubrimiento entérico 1-20

Polímero de recubrimiento de sellado 0-5

Acarbosa 0-5

Polímero de recubrimiento, retardo de 30-60 min 0-5

Polímero de recubrimiento de sellado 0-5

Total: 100

Ejemplo 3B, 90 mg de orlistat/30 mg de acarbosa

Componente mg/comprimido % p/p Núcleo de comprimido de PR

Orlistat 20 3,3 Acarbosa 10 1,7 Polímero de liberación prolongada 5 0,8

Carga 236 39,3 Disgregante 25 4,2 Deslizante 2 0,3 Lubricante 2 0,3 Subtotal: 300 50,0 Componentes de recubrimiento

Polímero de recubrimiento de sellado 12 2,0 Orlistat 70 11,7 Acarbosa 10 1,7 Polímero de formación de película 20 3,3 Polímero de recubrimiento de sellado 12 2,0 Polímero de recubrimiento entérico 97 16,2 Polímero de recubrimiento de sellado 12 2,0 Acarbosa 10 1,7 Polímero de recubrimiento, retardo de 30-60 min 50 8,3 Polímero de recubrimiento de sellado 7 1,2

Total: 600 100

Ejemplo 3C, 90 mg de orlistat/30 mg de acarbosa

Componente mg/comprimido % p/p Núcleo de comprimido de PR

Orlistat 20 3,3 Acarbosa 10 1,7 Etilcelulosa, Ethocel std 7FP 5 0,8 Celulosa microcristalina 150 25,0 Lactosa 86 14,3 Croscarmelosa de sodio 25 4,2 Sílice coloidal anhidra 2 0,3 Estearato de magnesio 2 0,3 Subtotal: 300 50,0 Componentes de recubrimiento

Opadry II transparente (macrogol 3350, polisorbato 80, poli(alcohol 12 2,0 vinílico) y talco) - Recubrimiento de sellado

Orlistat 70 11,7 Acarbosa 10 1,7 Opadry II transparente - Agente de formación de película 20 3,3 Opadry II transparente - Recubrimiento de sellado 12 2,0 Acryl-EZE transparente (copolímero de ácido metacrílico tipo C, 97 16,2 laurilsulfato de sodio, macrogol, talco, bicarbonato de sodio y sílice

coloidal anhidra) - Recubrimiento entérico

Opadry II transparente - Recubrimiento de sellado 12 2,0 Acarbosa - Fármaco de RR 10 1,7 Eudragit L30 D-55 (dispersión de copolímero de ácido metacrílico - 50 8,3 acetato de etilo (1:1) al 30 por ciento) - Agente de formación de

película

Opadry II transparente - Recubrimiento superior 7 1,2 Total: 600 100

Ejemplo 3D, 60 mg de orlistat/20 mg de acarbosa

Componente mg/comprimido % p/p Núcleo de comprimido de PR

Orlistat 13,3 3,3 Acarbosa 6,7 1,7 Etilcelulosa, Ethocel std 7FP 3,3 0,8

Celulosa microcristalina 100 25,0

Manitol 57,3 14,3 Croscarmelosa de sodio 16,7 4,2

Sílice coloidal anhidra 1,3 0,3 Estearato de magnesio 1,3 0,3

Subtotal: 200 50,0 Componentes de recubrimiento

Opadry II transparente (macrogol 3350, polisorbato 80, 8,0 2,0 poli(alcohol vinílico) y talco) - Recubrimiento de sellado

Orlistat 46,7 11,7 Acarbosa 6,7 1,7

Opadry II transparente - Agente de formación de película 13,3 3,3

Opadry II transparente - Recubrimiento de sellado 8,0 2,0

Acryl-EZE transparente (copolímero de ácido metacrílico tipo 64,8 16.2

C, laurilsulfato de sodio, macrogol, talco, bicarbonato de sodio

y sílice coloidal anhidra) - Recubrimiento entérico

Opadry II transparente - Recubrimiento de sellado 8,0 2,0 Acarbosa - Fármaco de RR 6,7 1,7

Eudragit L30 D-55 (dispersión de copolímero de ácido

metacrílico - acetato de etilo (1:1) al 30 por ciento) - Agente 33,3 8,3

de formación de película

Opadry II transparente - Recubrimiento superior 4,8 1,2

Total: 400 100

Los comprimidos recubiertos del ejemplo 3 se preparan de la siguiente manera:

Se mezclan previamente orlistat y acarbosa con etilcelulosa y alcohol de azúcar, tal como lactosa o manitol, en una mezcladora de tambor durante aproximadamente 10-30 minutos. Se granula en seco la mezcla de polvo (se compacta con rodillos) y se tamiza en filtro a través de un filtro de 2 mm. Se añaden celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio y sílice coloidal anhidra y se mezclan adicionalmente durante 10 - 30 minutos dependiendo de la mezcladora. Se tamiza estearato de magnesio a través de un tamiz de 100 - 250 |jm, se añade a la mezcladora de tambor y se mezcla durante aproximadamente 2 minutos adicionales, dependiendo de la mezcladora. Se transfiere la mezcla de polvo a una prensa de comprimidos rotatoria para comprimir núcleos de comprimido de 200 mg o 300 mg. Se preparan las dispersiones de recubrimiento capa a capa en un dispositivo de recubrimiento de lecho fluidizado con pulverización desde abajo o similar hasta un peso en seco promedio objetivo final por comprimido de 400 mg o 600 mg.

Especialmente la composición del ejemplo 3D tenía propiedades excelentes. La otra composición tenía propiedades buenas/aceptables.

Ejemplo 4. Cápsula de múltiples unidades

Ejemplo 4A, 90 mg de orlistat/30 mg de acarbosa

Componente % p/p

Granulos de DR^dc-PR^gástrica (G1)

Acarbosa 0,4-1,2

Carga 0-20

Disgregante 0-5

Aglutinante 0-5

Polímero de liberación prolongada 0-10

Polímero de recubrimiento, retardo de 30-60 min 1-10

Subtotal: 1,4-51

Granulos de DR^ec-RR^{i.d. prox} (G2)

Orlistat 6-16

Acarbosa 3-6

Carga 0-10

Aglutinante 0-10

Disgregante 0-10

Solubilizante 0-5

Polímero de recubrimiento secundario 0-5

Polímero de recubrimiento entérico 1-11

Subtotal: 10-73

Gránulos de DR^dc-PR^gástrica (G3)

Orlistat 3-6

Polímero de liberación prolongada 10-60

Polímero de recubrimiento, retardo de 30-60 min 0-10

Subtotal: 13-76

Componentes extragranulares

Deslizante 0-2

Lubricante 0-5

Total: 100

Ejemplo 4B, 90 mg de orlistat/30 mg de acarbosa

Componente mg/cápsula % p/p

Gránulos de DR^dc-PR^gástrica

Acarbosa 5 0,8

Carga 47 7,8

Disgregante 5 0,8

Aglutinante 3 0,5

Polímero de liberación prolongada 30 5,0

Polímero de recubrimiento, retardo de 30-60 min 10 1,7

Subtotal: 100 17

Gránulos de DR^ec-RR^{i .d. prox}

Orlistat 65 11

Acarbosa 25 4,2

Carga 30 5,0

Aglutinante 25 4,2

Disgregante 30 5,0

Solubilizante 5 0,8

Polímero de recubrimiento secundario 12 2,0

Polímero de recubrimiento entérico 48 8,0 Subtotal: 230 38

Gránulos de DR^dc-PR^gástrica

Orlistat 25 4,2 Polímero de liberación prolongada 215 36 Polímero de recubrimiento, retardo de 30-60 min 10 1,7 Subtotal: 250 42

Componentes extragranulares

Deslizante 5 0,8 Lubricante 15 2,5 Total: 600 100

Ejemplo 4C (tamaño 0, HPMC), 90 mg de orlistat/30 mg de acarbosa

Componente mg/cápsula % p/p Gránulos de DR^dc-PR^gástrica

Acarbosa 5 0,8 Manitol 47 7,8 Croscarmelosa de sodio 5 0,8 Polivinilpirrolidona 3 0,5 Etilcelulosa 30 5,0 Eudragit L30 D-55 (dispersión de copolímero de ácido metacrílico - 10 1,7 acetato de etilo (1:1) al 30 por ciento)

Subtotal: 100 17 Gránulos de DR^ec-RR^{i.d. prox}

Orlistat 65 11 Acarbosa 25 4,2 Celulosa microcristalina 30 5,0 Polivinilpirrolidona, Povidone 25 4,2 Glicolato sódico de almidón, Primojel 30 5,0 Laurilsulfato de sodio, SDS 5 0,8 Opadry II transparente (macrogol 3350, polisorbato 80, poli(alcohol 12 2,0 vinílico) y talco)

Acryl-EZE transparente (copolímero de ácido metacrílico tipo C, 48 8,0 laurilsulfato de sodio, macrogol, talco, bicarbonato de sodio y sílice

coloidal anhidra)

Subtotal: 230 38

Gránulos de DR^dc-PR^gástrica

Orlistat 25 4,2 Hipromelosa, HPMC K100 215 36 Eudragit L30 D-55 (dispersión de copolímero de ácido metacrílico - 10 1,7 acetato de etilo (1:1) al 30 por ciento)

Subtotal: 250 42

componentes extragranulares

Sílice coloidal anhidra 5 0,8 Estearil-fumarato de sodio 15 2,5 Total: 600 100

Ejemplo 4D (tamaño 0, HPMC), 90 mg de orlistat/30 mg de acarbosa

Componente mg/cápsula % p/p Gránulos de DR^dc-PR^gástrica

Acarbosa 5 0,8 Manitol 47 7,8 Croscarmelosa de sodio 5 0,8 Polivinilpirrolidona 3 0,5 Etilcelulosa 30 5,0 Eudragit L30 D-55 (dispersión de copolímero de ácido metacrílico - 10 1,7 acetato de etilo (1:1) al 30 por ciento)

Subtotal: 100 17

Gránulos de DR^ec-RR^{i.d. prox}

Orlistat 65 11 Acarbosa 25 4,2 Celulosa microcristalina 30 5,0 Polivinilpirrolidona, Povidone 25 4,2 Glicolato sódico de almidón, Primojel 30 5,0 Laurilsulfato de sodio, SDS 5 0,8 Opadry II transparente (macrogol 3350, polisorbato 80, poli(alcohol 12 2,0 vinílico) y talco)

Acryl-EZE transparente (copolímero de ácido metacrílico tipo C, 48 8,0 laurilsulfato de sodio, macrogol, talco, bicarbonato de sodio y sílice

coloidal anhidra)

Subtotal: 230 38

Granulos de DR^dc-PR^gástrica

Orlistat 25 4,2 Hipromelosa, HPMC K100 215 36 Eudragit L30 D-55 (dispersión de copolímero de ácido metacrílico - 10 1,7 acetato de etilo (1:1) al 30 por ciento)

Subtotal: 250 42 Componentes extragranulares

Sílice coloidal anhidra 5 0,8 Estearil-fumarato de sodio 15 2,5 Total: 600 100

Ejemplo 4E (tamaño 1, HPMC), 60 mg de orlistat/20 mg de acarbosa

Componente mg/cápsula % p/p Gránulos de DR^dc-PR^gástrica

Acarbosa 3,3 0,8 Manitol 31,3 7,8 Croscarmelosa de sodio 3,3 0,8 Polivinilpirrolidona 2,0 0,5 Etilcelulosa 20,0 5,0 Eudragit L30 D-55 (dispersión de copolímero de ácido metacrílico - acetato de 6,7 1,7 etilo (1:1) al 30 por ciento)

Subtotal: 66,7 16,7

Gránulos de DR^ec-RR^{i.d. prox}

Orlistat 43,3 10,8 Acarbosa 16,7 4,2 Celulosa microcristalina 20,0 5,0 Polivinilpirrolidona, Povidone 16,7 4,2 Glicolato sódico de almidón, Primojel 20,0 5,0 Laurilsulfato de sodio, SDS 3,3 0,8 Opadry II transparente (macrogol 3350, polisorbato 80, poli(alcohol vinílico) y 8,0 2,0 talco)

Acryl-EZE transparente (copolímero de ácido metacrílico tipo C, laurilsulfato 32,0 8,0 de sodio, macrogol, talco, bicarbonato de sodio y sílice coloidal anhidra)

Subtotal: 160 40,0 Gránulos de DR^dc-PR^gástrica

Orlistat 16,7 4,2 Hipromelosa, HPMC K100 143 35,8 Eudragit L30 D-55 (dispersión de copolímero de ácido metacrílico - acetato de 6,7 1,7 etilo (1:1) al 30 por ciento)

Subtotal: 167 41,7

Componentes extragranulares

Sílice coloidal anhidra 3,3 0,8 Estearil-fumarato de sodio 10 2,5 Total: 400 100

Ejemplo 4F (tamaño 00, gelatina dura), 60 mg de orlistat/20 mg de acarbosa

Componente % p/p Gránulos de DR^dc-PR^gástrica (G1)

Acarbosa 1-5 Polímero de recubrimiento de película, soluble en agua 1-10 Polímero de recubrimiento de liberación retardada, escasamente soluble en agua 1-5 Esfera de recubrimiento, carga 1-5 Subtotal: 5-20 Gránulos de DR^ec-RR^{i.d. prox} (G2)

Orlistat 5-10 Acarbosa 0-5 Polímero de recubrimiento de película 2-6 Esfera de recubrimiento, carga 10-30 Agente tensioactivo 0-10 Película de recubrimiento entérico basada en copolímero de ácido metacrílico 20-40 Subtotal: 45-95 Gránulos de DR^dc-PR^gástrica (G3)

Orlistat 0-5 Agente tensioactivo 0-2 Carga 0-5 Subtotal: 0-10 Componentes extragranulares

Deslizante 0-2 Lubricante 0-5 Total: 100 Ejemplo 4G (tamaño 00, gelatina dura), 60 mg de orlistat/20 mg de acarbosa Componente mg/comprimido % p/p Gránulos de DR^dc-PR^gástrica (G1)

Acarbosa 11,7 2,7 Hidroxipropilmetilcelulosa 1,6 0,4 Etilcelulosa, Surelease 6,8 1,6 Celulosa microcristalina, Celphere CP 203 9,9 2,3 Subtotal: 30,0 6,9 Gránulos de DR^ec-RR^{i.d. prox} (G2)

Orlistat 43,3 9,9 Acarbosa 8,3 1,9 Hidroxipropilcelulosa, Klucel 15,4 3,5 Celulosa microcristalina, Celphere CP 203 109 24,9 Polisorbato 80, Tween 80 5,6 1,3 Opadry (HPMC, calidad de baja viscosidad, 6 cps, triacetina y talco) 9,4 2,2 Eudragit L 100-55 (copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etilo 99,4 22,7 (1:1), tipo A)

Citrato de trietilo 10,1 2,3 Talco 74,6 17,1 Subtotal: 375 85,8 Gránulos de DR^dc-PR^gástrica (G3)

Orlistat 16,7 3,8 Polisorbato 80, Tween 80 5,8 1,3 Celulosa microcristalina 7,5 1,7 Subtotal: 30,0 6,9 componentes extragranulares

Estearato de magnesio 2,2 0,5 Total: 437 100

Ejemplo 4H (tamaño 00, gelatina dura), 90 mg de orlistat/30 mg de acarbosa Componente mg/comprimido % p/p Gránulos de DR^dc-PR^gástrica (G1)

Acarbosa 18,0 2,7 Hidroxipropilmetilcelulosa 2,4 0,4 Etilcelulosa, Surelease 10,2 1,5 Celulosa microcristalina, Celphere CP 203 14,9 2,2 Subtotal: 45,5 6,8 Gránulos de DR^ec-RR^{i.d. prox} (G2)

Orlistat 65,0 9,7 Acarbosa 12,0 1,8 Hidroxipropilcelulosa, Klucel 23,0 3,4 Celulosa microcristalina, Celphere CP 203 163 24,3 Polisorbato 80, Tween 80 8,3 1,2 Eudragit L 100-55 (copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etilo 199 29,6

(1:1), tipo A)

Citrato de trietilo 20,1 3,0

Talco 99,9 14,9 Subtotal: 591 87,9 Gránulos de DR^dc-PR^gástrica (G3)

Orlistat 25,0 3,7 Polisorbato 80, Tween 80 1,4 0,2 Celulosa microcristalina 9,3 1,4 Subtotal: 35,7 5,3

Total: 672 100

El comportamiento in vitro de la disolución se desprende de las figuras 11-16. A partir de estas figuras se observa que se obtienen los perfiles de disolución deseados para los gránulos individuales G1, G2 y G3 así como para la composición final, en la que se combinan G1, G2 y G3.

Ejemplo 4l (tamaño 00, gelatina dura), 60 mg de orlistat/20 mg de acarbosa Como 4G, pero núcleo de gragea extruido y esferonizado de G2.

Componente mg/comprimido % p/p Gránulos de DR^dc-PR^gástrica (G1)

Acarbosa 11,7 4,3 Hidroxipropilmetilcelulosa 1,6 0,6 Etilcelulosa, Surelease 6,8 2,5 Celulosa microcristalina, Celphere CP 203 9,9 3,6 Subtotal: 30,0 11,0 Gránulos de DR^ec-RR^{i.d. prox} (G2)

Orlistat 43,3 15,9 Acarbosa 8,3 3,0 Celulosa microcristalina 65,8 24,1 Polisorbato 80, Tween 80 13,4 4,9 Manitol 9,8 3,6 Croscarmelosa de sodio 5,9 2,2 Estearil-fumarato de sodio, Pruv 2,1 0,8 Opadry (HPMC, calidad de baja viscosidad, triacetina y talco) 4,5 1,6

Acryl-EZE (copolímero de ácido metacrílico tipo C, laurilsulfato de 59,5 21,8 sodio, macrogol, talco, bicarbonato de sodio y sílice coloidal

anhidra)

Subtotal: 212 77,7 Gránulos de DR^dc-PR^gástrica (G3)

Orlistat 16,7 6,1 Polisorbato 80, Tween 80 5,8 2,1 Celulosa microcristalina 7,5 2,7 Subtotal: 30,0 11,0 Componentes extragranulares

Estearato de magnesio 1,4 0,5

Total: 273 100

Ejemplo 4J (tamaño 00, gelatina dura), 60 mg de orlistat/20 mg de acarbosa

xtruido y eseronizado con etilcelulosahidroxipropilmetilcelulosa.

Componente % p/p Gránulos de DR^{d c -}PR^{g á s t r i c a} (G1)

Acarbosa 1-5 Polímero basado en celulosa, soluble en agua 1-10 Polímero de liberación retardada, escasamente soluble en agua 1-10 Lubricante 0-5 Subtotal: 5-20

Gránulos de DR^{e c -}RR^{i .d . p r o x} (G2)

Orlistat 5-10 Acarbosa 0-5 Polímero de recubrimiento de película 2-6 Esfera de recubrimiento, carga 10-30 Agente tensioactivo 0-10 Película de recubrimiento entérico basada en copolímero de ácido metacrílico 20-40 Subtotal: 45-95

Gránulos de DR^{d c -}PR^{g á s t r i c a} (G3)

Orlistat 0-5 Agente tensioactivo 0-2 Carga 0-5 Subtotal: 0-10

Componentes extragranulares

Deslizante 0-2 Lubricante 0-5 Total: 100

Ejemplo 4K (tamaño 00, gelatina dura), 60 mg de orlistat/20 mg de acarbosa

extruido y esferonizado con etilcelulosa/hidroxipropilmetilcelulosa.

Componente mg/comprimido % p/p Gránulos de DR^{d c -}PR^{g á s t r i c a} (G1)

Acarbosa 11,7 2,5 Hidroxipropilmetilcelulosa 22,8 4,9 Etilcelulosa, Ethocel 10 FP 23,4 5,0 Estearil-fumarato de sodio, Pruv 0,6 0,1 Subtotal: 58,5 12,6

Gránulos de DR^{e c -}RR^{i .d . p r o x} (G2)

Orlistat 43,3 9,3 Acarbosa 8,3 1,8 Hidroxipropilcelulosa, Klucel 15,4 3,3 Celulosa microcristalina, Celphere CP 203 109 23,4 Polisorbato 80, Tween 80 5,6 1,2 Opadry (HPMC, calidad de baja viscosidad, 6 cps, triacetina 9,4 2,0 y talco)

Eudragit L 100-55 (copolímero de ácido metacrílico - 99,4 21,3 acrilato de etilo (1:1), tipo A)

Citrato de trietilo 10,1 2,2 Talco 74,6 16,0 Subtotal: 375 80,5

Gránulos de DR^{d c -}PR^{g á s t r i c a} (G3)

Orlistat 16,7 3,6 Polisorbato 80, Tween 80 5,8 1,2 Celulosa microcristalina 7,5 1,6 Subtotal: 30,0 6,4

componentes extragranulares

Estearato de magnesio 2,3 0,5 Total: 466 100 G1 extruido y esferonizado con etilcelulosa/hidroxipropilmetilcelulosa. Núcleos de gragea extruidos y

esferonizados de G2.

Componente mg/comprimido % p/p Granulos de DR^{d c -}PR^{g á s t r i c a} (G1)

Acarbosa 11,7 3,9 Hidroxipropilmetilcelulosa 22,8 7,5 Etilcelulosa, Ethocel 10 FP 23,4 7,7 Estearil-fumarato de sodio, Pruv 0,6 0,2 Subtotal: 58,5 19,4

Granulos de DR^{e c -}RR^{i .d . p r o x} (G2)

Subtotal: 212 70,2

Orlistat 43,3 14,3 Acarbosa 8,3 2,7 Celulosa microcristalina 65,8 21,8 Polisorbato 80, Tween 80 13,4 4,4 Manitol 9,8 3,2 Croscarmelosa de sodio 5,9 2,0 Estearil-fumarato de sodio, Pruv 2,1 0,7 Opadry (HPMC, calidad de baja viscosidad, 6 cps, triacetina y 4,5 1,5

talco)

Acryl-EZE (copolímero de ácido metacrílico tipo C, laurilsulfato 59,5 19,7 de sodio, macrogol, talco, bicarbonato de sodio y sílice coloidal

anhidra)

Gránulos de DR^{d c -}PR^{g á s t r i c a} (G3)

Orlistat 16,7 5,5 Polisorbato 80, Tween 80 5,8 1,9 Celulosa microcristalina 7,5 2,5 Subtotal: 30,0 9,9

Componentes extragranulares

Estearato de magnesio 1,5 0,5

Total: 302 100

Ejemplo 4M (tamaño 00, gelatina dura), 60 mg de orlistat/20 mg de acarbosa

extruido y esferonizado con grasa dura.

Componente % p/p Gránulos de DR^{d c -}PR^{g á s t r i c a} (G1)

Acarbosa 1-5 Cera, soluble en agua 1-10 Grasa dura 1-10 Carga 0-5 Subtotal: 5-20

Gránulos de DR^{e c -}RR^{i .d . p r o x} (G2)

Subtotal: 45-95

Orlistat 5-10 Acarbosa 0-5 Polímero de recubrimiento de película 2-6 Esfera de recubrimiento, carga 10-30 Agente tensioactivo 0-10 Película de recubrimiento entérico basada en copolímero de ácido metacrílico 20-40 Gránulos de DR^{d c -}PR^{g á s t r i c a} (G3)

Orlistat 0-5 Agente tensioactivo 0-2 Carga 0-5 Subtotal: 0-10

componentes extragranulares

Deslizante 0-2 Lubricante 0-5 Total: 100

Ejemplo 4N (tamaño 00, gelatina dura), 60 mg de orlistat/20 mg de acarbosa uido y esferonizado con grasa dura.

Componente mg/comprimido % p/p Granulos de DR^{d c -}PR^{g á s t r i c a} (G1)

Acarbosa 11,7 2,5 Monoestearato de glicerilo 18,7 4,0 Aceite vegetal hidrogenado tipo II, Dynasan P60 14,6 3,1 Manitol 13,5 2,9 Subtotal: 58,5 12,6 Granulos de DR^{e c -}RR^{i .d . p r o x} (G2)

Orlistat 43,3 9,3 Acarbosa 8,3 1,8 Hidroxipropilcelulosa, Klucel 15,4 3,3 Celulosa microcristalina, Celphere CP 203 109 23,4 Polisorbato 80, Tween 80 5,6 1,2 Opadry (HPMC, calidad de baja viscosidad, 6 cps, triacetina y talco) 9,4 2,0 Eudragit L 100-55 (copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etilo 99,4 21,3 (1:1), tipo A)

Citrato de trietilo 10,1 2,2 Talco 74,6 16,0 Subtotal: 375 80,5 Gránulos de DR^{d c -}PR^{g á s t r i c a} (G3)

Orlistat 16,7 3,6 Polisorbato 80, Tween 80 5,8 1,2 Celulosa microcristalina 7,5 1,6 Subtotal: 30,0 6,4 Componentes extragranulares

Estearato de magnesio 2,3 0,5 Total: 466 100

Ejemplo 4O (tamaño 00, gelatina dura), 60 mg de orlistat/20 mg de acarbosa uido y esferonizado con grasa dura. Núcleos de gragea extruidos y esferonizados de G2. Componente mg/comprimido % p/p Gránulos de DR^{d c -}PR^{g á s t r i c a} (G1)

Acarbosa 11,7 3,9 Monoestearato de glicerilo 18,7 6,2 Aceite vegetal hidrogenado tipo II, Dynasan P60 14,6 4,8 Manitol 13,5 4,5 Subtotal: 58,5 19,4 Gránulos de DR^{e c -}RR^{i .d . p r o x} (G2)

Orlistat 43,3 14,3 Acarbosa 8,3 2,7 Celulosa microcristalina 65,8 21,8 Polisorbato 80, Tween 80 13,4 4,4 Manitol 9,8 3,2 Croscarmelosa de sodio 5,9 2,0 Estearil-fumarato de sodio, Pruv 2,1 0,7 Opadry (HPMC, calidad de baja viscosidad, 6 cps, triacetina y talco) 4,5 1,5 Acryl-EZE (copolímero de ácido metacrílico tipo C, laurilsulfato de 59,5 19,7 sodio, macrogol, talco, bicarbonato de sodio y sílice coloidal

anhidra)

Subtotal: 212 70,2 Gránulos de DR^{d c -}PR^{g á s t r i c a} (G3)

Orlistat 16,7 5,5 Polisorbato 80, Tween 80 5,8 1,9 Celulosa microcristalina 7,5 2,5 Subtotal: 30,0 9,9

Componentes extragranulares

Estearato de magnesio 1,5 0,5

Total: 302 100

Ejemplo 4P (tamaño 00, gelatina dura), 60 mg de orlistat/20 mg de acarbosa

Como 4G, pero G3 se recubre en lecho fluidizado.

Componente mg/comprimido % p/p Gránulos de DR^{d c -}PR^{g á s t r i c a} (G1)

Acarbosa 11,7 2,7 Hidroxipropilmetilcelulosa 1,6 0,4 Etilcelulosa, Surelease 6,8 1,6 Celulosa microcristalina, Celphere CP 203 9,9 2,3 Subtotal: 30,0 6,9

Gránulos de DR^{e c -}RR^{i .d . p r o x} (G2)

Orlistat 43,3 9,9 Acarbosa 8,3 1,9 Hidroxipropilcelulosa, Klucel 15,4 3,5 Celulosa microcristalina, Celphere CP 203 109 24,9 Polisorbato 80, Tween 80 5,6 1,3 Opadry (HPMC, calidad de baja viscosidad, 6 cps, triacetina y talco) 9,4 2,2 Eudragit L 100-55 (copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etilo 99,4 22,7

(1:1), tipo A)

Citrato de trietilo 10,1 2,3

Talco 74,6 17,1 Subtotal: 375 85,8

Gránulos de DR^{d c -}PR^{g á s t r i c a} (G3)

Orlistat 16,7 3,8 Hidroxipropilcelulosa, Klucel 5,8 1,3 Celulosa microcristalina, Celphere CP 203 7,5 1,7 Subtotal: 30,0 6,9

Componentes extragranulares

Estearato de magnesio 2,2 0,5

Total: 437 100

Ejemplo 4Q (tamaño 00, gelatina dura), 60 mg de orlistat o 20 mg de acarbosa

Composición que sólo contiene acarbosa (G1 y G2 sin orlistat) o composición que sólo contiene orlistat (G2 sin acarbosa) y G3.

Componente % p/p Gránulos de DR^{d c -}PR^{g á s t r i c a} (G1)

Acarbosa 0-5 Polímero de recubrimiento de película, soluble en agua 0-10 Polímero de recubrimiento de liberación retardada, escasamente soluble en agua 0-5 Esfera de recubrimiento, carga 0-5 Subtotal: 0-25

Gránulos de DR^{e c -}RR^{i .d . p r o x} (G2)

Orlistat 0-10 Acarbosa 0-5 Polímero de recubrimiento de película 2-6 Esfera de recubrimiento, carga 10-30 Agente tensioactivo 0-10 Película de recubrimiento entérico basada en copolímero de ácido metacrílico 20-40 Subtotal: 45-95

Gránulos de DR^{d c -}PR^{g á s t r i c a} (G3)

Orlistat 0-5 Agente tensioactivo 0-2

Carga 0-8 Subtotal: 0-15 Componentes extragranulares

Carga 0-50 Deslizante 0-2 Lubricante 0-5 Total: 100

Ejemplo 4R (tamaño 00, gelatina dura), 20 mg de acarbosa

Componente mg/comprimido % p/p Gránulos de DR^{d c -}PR^{g á s t r i c a} (G1)

Acarbosa 11,7 2,9 Hidroxipropilmetilcelulosa 1,6 0,4 Etilcelulosa, Surelease 6,8 1,7 Celulosa microcristalina, Celphere CP 203 9,9 2,4 Subtotal: 30,0 7,4 Gránulos de DR^{e c -}RR^{i .d . p r o x} (G2)

Acarbosa 8,3 2,0 Hidroxipropilcelulosa, Klucel 15,4 3,8 Celulosa microcristalina, Celphere CP 203 152 37,3 Polisorbato 80, Tween 80 5,6 1,4 Opadry (HPMC, calidad de baja viscosidad, 6 cps, triacetina y 9,4 2,3 talco)

Eudragit L 100-55 (copolímero de ácido metacrílico - acrilato de 99,4 24,4 etilo (1:1), tipo A)

Citrato de trietilo 10,1 2,5 Talco 74,6 18,3 Subtotal: 375 92,1 Componentes extragranulares

Estearato de magnesio 2,0 0,5 Total: 407 100

Ejemplo 4S (tamaño 00, gelatina dura), 60 mg de orlistat

Componente mg/comprimido % p/p Gránulos de DR^{e c -}RR^{i .d . p r o x} (G2)

Orlistat 43,3 10,6 Hidroxipropilcelulosa, Klucel 15,4 3,8 Celulosa microcristalina, Celphere CP 203 121 29,7 Polisorbato 80, Tween 80 5,6 1,4 Opadry (HPMC, calidad de baja viscosidad, 6 cps, triacetina y 9,4 2,3 talco)

Eudragit L 100-55 (copolímero de ácido metacrílico - acrilato de 99,4 24,4 etilo (1:1), tipo A)

Citrato de trietilo 10,1 2,5 Talco 74,6 18,3 Subtotal: 375 92,1 Gránulos de DR^{d c -}PR^{g á s t r i c a} (G3)

Orlistat 16,7 4,1 Polisorbato 80, Tween 80 5,8 1,4 Celulosa microcristalina 7,5 1,8 Subtotal: 30,0 7,4 Componentes extragranulares

Estearato de magnesio 2,0 0,5 Total: 407 100

Las cápsulas de múltiples unidades del ejemplo 4 se preparan de la siguiente manera:

Se preparan los gránulos tal como se describió en el ejemplo 1 anteriormente excepto por los gránulos G3 en el ejemplo 4P, en el que los gránulos G3 no se preparan mediante granulación en húmedo sino mediante recubrimiento en un dispositivo de recubrimiento de lecho fluidizado. Cuando se secan los gránulos; se añaden todos los componentes en una mezcladora de tambor. Se mezclan durante aproximadamente 45 minutos, dependiendo de la mezcladora, o se añaden los gránulos a la(s) tolva(s) de una máquina de llenado de cápsulas por separado mediante el uso de múltiples estaciones de llenado. Cuando se usa estearato de magnesio como lubricante, se añade después de tamizar durante los 2 últimos minutos de combinación. Se transfiere la combinación final o los gránulos independientes a una máquina de llenado de cápsulas convencional y se llenan cápsulas basadas en HPMC o de gelatina dura de tamaños apropiados según un contenido en polvo ajustado para la densidad de polvo y para el peso de llenado por cápsula.

Las composiciones de los ejemplos 4G, 4H, 4Q, 4R y 4S tienen propiedades excelentes.

Ejemplo 5. Polvo oral de múltiples unidades

Ejemplo 5A (llenado en sobres), 90 mg de orlistat/30 mg de acarbosa

Componente % p/p

Gránulos de DR^{d c -}PR^{g á s t r i c a}

Acarbosa 0,4-1,2

Carga 0-20

Disgregante 0-5

Aglutinante 0-5

Polímero de liberación prolongada 0-10

Polímero de recubrimiento, retardo de 30-60 min 1-10

Subtotal: 1,4-51

Gránulos de DR^{e c -}RR^{i .d . p r o x}

Orlistat 6-16

Acarbosa 3-6

Carga 0-10

Aglutinante 0-10

Disgregante 0-10

Solubilizante 0-5

Polímero de recubrimiento secundario 0-5

Polímero de recubrimiento entérico 1-11

Subtotal: 10-73

Gránulos de DR^{d c -}PR^{g á s t r i c a}

Orlistat 3-6

Polímero de liberación prolongada 10-60

Polímero de recubrimiento, retardo de 30-60 min 0-10

Subtotal: 13-76

Componentes extragranulares

Deslizante 0-2

Lubricante 0-5

Total: 100

Ejemplo 5B (llenado en sobres), 90 mg de orlistat/30 mg de acarbosa

Componente mg/sobre % p/p

Gránulos de DR^{d c -}PR^{g á s t r i c a}

Acarbosa 5 0,8

Carga 47 7,8

Disgregante 5 0,8

Aglutinante 3 0,5

Polímero de liberación prolongada 30 5,0

Polímero de recubrimiento, retardo de 30-60 min 10 1,7

Subtotal: 100 17

Gránulos de DR^{e c -}RR^{i .d . p r o x}

Orlistat 65 11

Acarbosa 25 4,2

Carga 30 5,0

Aglutinante 25 4,2

Disgregante 30 5,0

Solubilizante 5 0,8

Polímero de recubrimiento secundario 12 2,0 Polímero de recubrimiento entérico 48 8,0 Subtotal: 230 38 Gránulos de DR^{d c -}PR^{g á s t r i c a}

Orlistat 25 4,2 Polímero de liberación prolongada 215 36 Polímero de recubrimiento, retardo de 30-60 min 10 1,7 Subtotal: 250 42

Componentes extragranulares

Deslizante 5 0,8 Lubricante 15 2,5

Total: 600 100

Ejemplo 5C (llenado en sobres), 90 mg de orlistat/30 mg de acarbosa

Componente mg/sobre % p/p Gránulos de DR^{d c -}PR^{g á s t r i c a}

Acarbosa 5 0,8 Manitol 47 7,8 Croscarmelosa de sodio 5 0,8 Polivinilpirrolidona 3 0,5 Etilcelulosa 30 5,0 Eudragit L30 D-55 (dispersión de copolímero de ácido metacrílico - acetato 10 1,7 de etilo (1:1) al 30 por ciento)

Subtotal: 100 17

Gránulos de DR^{e c -}RR^{i .d . p r o x}

Orlistat 65 11 Acarbosa 25 4,2 Celulosa microcristalina 30 5,0 Polivinilpirrolidona, Povidone 25 4,2 Glicolato sódico de almidón, Primojel 30 5,0 Laurilsulfato de sodio, SDS 5 0,8 Opadry II transparente (macrogol 3350, polisorbato 80, poli(alcohol 12 2,0 vinílico) y talco)

Acryl-EZE transparente (copolímero de ácido metacrílico tipo C, 48 8,0 laurilsulfato de sodio, macrogol, talco, bicarbonato de sodio y sílice coloidal

anhidra)

Subtotal: 230 38

Gránulos de DR^{d c -}PR^{g á s t r i c a}

Orlistat 25 4,2 Hipromelosa, HPMC K100 215 36 Eudragit L30 D-55 (dispersión de copolímero de ácido metacrílico - acetato 10 1,7 de etilo (1:1) al 30 por ciento)

Subtotal: 250 42

Componentes extragranulares

Sílice coloidal anhidra 5 0,8 Estearil-fumarato de sodio 15 2,5 Total: 600 100

Los polvos orales de múltiples unidades de los ejemplos 5A-C se preparan de la siguiente manera:

Se preparan los gránulos tal como se describió en el ejemplo 1 anteriormente. Cuando se secan los gránulos; se añaden todos los componentes en una mezcladora de tambor. Se mezcla durante aproximadamente 45 minutos, dependiendo de la mezcladora. Se transfiere la combinación final a una máquina de llenado y sellado de sobres y se llenan sobres con un contenido en polvo de 600 mg por sobre.

Ejemplo 5D (llenado en sobres), 60 mg de orlistat/20 mg de acarbosa

Componente % p/p Gránulos de DR^{d c -}PR^{g á s t r i c a} (G1)

Acarbosa 1-5 Polímero de recubrimiento de película, soluble en agua 1-10 Polímero de recubrimiento de liberación retardada, escasamente soluble en agua 1-5 Esfera de recubrimiento, carga 1-5 Subtotal: 5-20 Gránulos de DR^{e c -}RR^{i .d . p r o x} (G2)

Orlistat 5-10 Acarbosa 0-5 Polímero de recubrimiento de película 2-6 Esfera de recubrimiento, carga 10-30 Agente tensioactivo 0-10 Película de recubrimiento entérico basada en copolímero de ácido metacrílico 20-40 Subtotal: 45-95 Gránulos de DR^{d c -}PR^{g á s t r i c a} (G3)

Orlistat 0-5 Agente tensioactivo 0-2 Carga 0-5 Subtotal: 0-10 Componentes extragranulares

Deslizante 0-2 Lubricante 0-5 Total: 100

Ejemplo 5E (llenado en sobres), 60 mg de orlistat/20 mg de acarbosa Componente mg/comprimido % p/p Gránulos de DR^{d c -}PR^{g á s t r i c a} (G1)

Acarbosa 11,7 2,7 Hidroxipropilmetilcelulosa 1,6 0,4 Etilcelulosa, Surelease 6,8 1,6 Celulosa microcristalina, Celphere CP 203 9,9 2,3 Subtotal: 30,0 6,9 Gránulos de DR^{e c -}RR^{i .d . p r o x} (G2)

Orlistat 43,3 9,9 Acarbosa 8,3 1,9 Hidroxipropilcelulosa, Klucel 15,4 3,5 Celulosa microcristalina, Celphere CP 203 109 24,9 Polisorbato 80, Tween 80 5,6 1,3 Opadry (HPMC, calidad de baja viscosidad, 6 cps, triacetina y talco) 9,4 2,2 Eudragit L 100-55 (copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etilo 99,4 22,7 (1:1), tipo A)

Citrato de trietilo 10,1 2,3 Talco 74,6 17,1 Subtotal: 375 85,8 Gránulos de DR^{d c -}PR^{g á s t r i c a} (G3)

Orlistat 16,7 3,8 Polisorbato 80, Tween 80 5,8 1,3 Celulosa microcristalina 7,5 1,7 Subtotal: 30,0 6,9 componentes extragranulares

Estearato de magnesio 2,2 0,5 Total: 437 100

Ejemplo 5F (llenado en sobres), 90 mg de orlistat/30 mg de acarbosa Componente mg/comprimido % p/p Gránulos de DR^{d c -}PR^{g á s t r i c a} (G1)

Acarbosa 18,0 2,7 Hidroxipropilmetilcelulosa 2,4 0,4 Etilcelulosa, Surelease 10,2 1,5 Celulosa microcristalina, Celphere CP 203 14,9 2,2 Subtotal: 45,5 6,8 Gránulos de DR^{e c -}RR^{i .d . p r o x} (G2)

Orlistat 65,0 9,7 Acarbosa 12,0 1,8 Hidroxipropilcelulosa, Klucel 23,0 3,4 Celulosa microcristalina, Celphere CP 203 163 24,3 Polisorbato 80, Tween 80 8,3 1,2 Eudragit L 100-55 (copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etilo 199 29,6 (1:1), tipo A)

Citrato de trietilo 20,1 3,0 Talco 99,9 14,9 Subtotal: 591 87,9

Gránulos de DR^{d c -}PR^{g á s t r i c a} (G3)

Orlistat 25,0 3,7 Polisorbato 80, Tween 80 1,4 0,2 Celulosa microcristalina 9,3 1,4 Subtotal: 35,7 5,3

Total: 672 100

Ejemplo 5G (llenado en sobres), 60 mg de orlistat/20 mg de acarbosa

^{Como 5E, pero G2 son núcleos de gragea extruidos y esferonizados.}

Componente mg/comprimido % p/p Gránulos de DR^{d c -}PR^{g á s t r i c a} (G1)

Acarbosa 11,7 4,3 Hidroxipropilmetilcelulosa 1,6 0,6 Etilcelulosa, Surelease 6,8 2,5 Celulosa microcristalina, Celphere CP 203 9,9 3,6 Subtotal: 30,0 11,0

Gránulos de DR^{e c -}RR^{i .d . p r o x} (G2)

Orlistat 43,3 15,9 Acarbosa 8,3 3,0 Celulosa microcristalina 65,8 24,1 Polisorbato 80, Tween 80 13,4 4,9 Manitol 9,8 3,6 Croscarmelosa de sodio 5,9 2,2 Estearil-fumarato de sodio, Pruv 2,1 0,8 Opadry (HPMC, calidad de baja viscosidad, 6 cps, triacetina y talco) 4,5 1,6 Acryl-EZE (copolímero de ácido metacrílico tipo C, laurilsulfato de 59,5 21,8 sodio, macrogol, talco, bicarbonato de sodio y sílice coloidal

anhidra)

Subtotal: 212 77,7

Gránulos de DR^{d c -}PR^{g á s t r i c a} (G3)

Orlistat 16,7 6,1 Polisorbato 80, Tween 80 5,8 2,1 Celulosa microcristalina 7,5 2,7 Subtotal: 30,0 11,0

Componentes extragranulares

Estearato de magnesio 1,4 0,5 Total: 273 100

Ejemplo 5H (llenado en sobres), 60 mg de orlistat/20 mg de acarbosa

Se extruye G1 y se esferoniza con etilcelulosa/hidroxipropilmetilcelulosa.

Componente % p/p Gránulos de DR^{d c -}PR^{g á s t r i c a} (G1)

Acarbosa 1-5 Polímero basado en celulosa, soluble en agua 1-10 Polímero de liberación retardada, escasamente soluble en agua 1-10 Lubricante 0-5 Subtotal: 5-20

Granulos de DR^{e c -}RR^{i .d . p r o x} (G2)

Orlistat 5-10 Acarbosa 0-5 Polímero de recubrimiento de película 2-6 Esfera de recubrimiento, carga 10-30 Agente tensioactivo 0-10 Película de recubrimiento entérico basada en copolímero de ácido metacrílico 20-40 Subtotal: 45-95

Gránulos de DR^{d c -}PR^{g á s t r i c a} (G3)

Orlistat 0-5 Agente tensioactivo 0-2 Carga 0-5 Subtotal: 0-10

Componentes extragranulares

Deslizante 0-2 Lubricante 0-5

Total: 100

Ejemplo 5l (llenado en sobres), 60 mg de orlistat/20 mg de acarbosa

Se extruye G1 y se esferoniza con etilcelulosa/hidroxipropilmetilcelulosa.

Componente mg/comprimido % p/p Gránulos de DR^{d c -}PR^{g á s t r i c a} (G1)

Acarbosa 11,7 2,5 Hidroxipropilmetilcelulosa 22,8 4,9 Etilcelulosa, Ethocel 10 FP 23,4 5,0

Estearil-fumarato de sodio, Pruv 0,6 0,1

Subtotal: 58,5 12,6

Gránulos de DR^{e c -}RR^{i .d . p r o x} (G2)

Orlistat 43,3 9,3

Acarbosa 8,3 1,8 Hidroxipropilcelulosa, Klucel 15,4 3,3

Celulosa microcristalina, Celphere CP 203 109 23,4 Polisorbato 80, Tween 80 5,6 1,2

Opadry (HPMC, calidad de baja viscosidad, 6 cps, triacetina y 9,4 2,0

talco)

Eudragit L 100-55 (copolímero de ácido metacrílico - acrilato 99,4 21,3

de etilo (1:1), tipo A)

Citrato de trietilo 10,1 2,2

Talco 74,6 16,0 Subtotal: 375 80,5

Gránulos de DR^{d c -}PR^{g á s t r i c a} (G3)

Orlistat 16,7 3,6 Polisorbato 80, Tween 80 5,8 1,2

Celulosa microcristalina 7,5 1,6

Subtotal: 30,0 6,4

componentes extragranulares

Estearato de magnesio 2,3 0,5

Total: 466 100

Ejemplo 5J (llenado en sobres), 60 mg de orlistat/20 mg de acarbosa

Se extruye G1 y se esferoniza con etilcelulosa/hidroxipropilmetilcelulosa. G2 son núcleos de gragea extruidos y esferonizados.

Componente mg/comprimido % p/p Gránulos de DR^{d c -}PR^{g á s t r i c a} (G1)

Acarbosa 11,7 3,9 Hidroxipropilmetilcelulosa 22,8 7,5 Etilcelulosa, Ethocel 10 FP 23,4 7,7 Estearil-fumarato de sodio, Pruv 0,6 0,2 Subtotal: 58,5 19,4

Gránulos de DR^{e c -}RR^{i .d . p r o x} (G2)

Orlistat 43,3 14,3 Acarbosa 8,3 2,7 Celulosa microcristalina 65,8 21,8 Polisorbato 80, Tween 80 13,4 4,4 Manitol 9,8 3,2 Croscarmelosa de sodio 5,9 2,0 Estearil-fumarato de sodio, Pruv 2,1 0,7 Opadry (HPMC, calidad de baja viscosidad, 6 cps, triacetina 4,5 1,5 y talco)

Acryl-EZE (copolímero de ácido metacrílico tipo C, 59,5 19,7 laurilsulfato de sodio, macrogol, talco, bicarbonato de sodio y

sílice coloidal anhidra)

Subtotal: 212 70,2

Gránulos de DR^{d c -}PR^{g á s t r i c a} (G3)

Orlistat 16,7 5,5 Polisorbato 80, Tween 80 5,8 1,9 Celulosa microcristalina 7,5 2,5 Subtotal: 30,0 9,9

Componentes extragranulares

Estearato de magnesio 1,5 0,5 Total: 302 100

Ejemplo 5K (llenado en sobres), 60 mg de orlistat/20 mg de acarbosa

^{ido y esferonizado con grasa dura.}

Componente % p/p Gránulos de DR^{d c -}PR^{g á s t r i c a} (G1)

Acarbosa 1-5 Cera, soluble en agua 1-10 Grasa dura 1-10 Carga 0-5 Subtotal: 5-20

Gránulos de DR^{e c -}RR^{i .d . p r o x} (G2)

Orlistat 5-10 Acarbosa 0-5 Polímero de recubrimiento de película 2-6 Esfera de recubrimiento, carga 10-30 Agente tensioactivo 0-10 Película de recubrimiento entérico basada en copolímero de ácido metacrílico 20-40 Subtotal: 45-95

Gránulos de DR^{d c -}PR^{g á s t r i c a} (G3)

Orlistat 0-5 Agente tensioactivo 0-2 Carga 0-5 Subtotal: 0-10

componentes extragranulares

Deslizante 0-2 Lubricante 0-5 Total: 100 Ejemplo 5L (llenado en sobres), 60 mg de orlistat/20 mg de acarbosa

extruido y esferonizado con grasa dura.

Componente mg/comprimido % p/p Gránulos de DR^{d c -}PR^{g á s t r i c a} (G1)

Acarbosa 11,7 2,5 Monoestearato de glicerilo 18,7 4,0 Aceite vegetal hidrogenado tipo II, Dynasan P60 14,6 3,1 Manitol 13,5 2,9 Subtotal: 58,5 12,6

Gránulos de DR^{e c -}RR^{i .d . p r o x} (G2)

Orlistat 43,3 9,3 Acarbosa 8,3 1,8 Hidroxipropilcelulosa, Klucel 15,4 3,3 Celulosa microcristalina, Celphere CP 203 109 23,4 Polisorbato 80, Tween 80 5,6 1,2 Opadry (HPMC, calidad de baja viscosidad, 6 cps, triacetina y talco) 9,4 2,0 Eudragit L 100-55 (copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etilo 99,4 21,3 (1:1), tipo A)

Citrato de trietilo 10,1 2,2 Talco 74,6 16,0 Subtotal: 375 80,5

Gránulos de DR^{d c -}PR^{g á s t r i c a} (G3)

Orlistat 16,7 3,6 Polisorbato 80, Tween 80 5,8 1,2 Celulosa microcristalina 7,5 1,6 Subtotal: 30,0 6,4

Componentes extragranulares

Estearato de magnesio 2,3 0,5 Total: 466 100

Ejemplo 5M (llenado en sobres), 60 mg de orlistat/20 mg de acarbosa

ido y esferonizado con grasa dura. Núcleos de gragea extruidos y esferonizados de G2.

Componente mg/comprimido % p/p Gránulos de DR^{d c -}PR^{g á s t r i c a} (G1)

Acarbosa 11,7 3,9 Monoestearato de glicerilo 18,7 6,2 Aceite vegetal hidrogenado tipo II, Dynasan P60 14,6 4,8 Manitol 13,5 4,5 Subtotal: 58,5 19,4 Gránulos de DR^{e c -}RR^{i .d . p r o x} (G2)

Orlistat 43,3 14,3 Acarbosa 8,3 2,7 Celulosa microcristalina 65,8 21,8 Polisorbato 80, Tween 80 13,4 4,4 Manitol 9,8 3,2 Croscarmelosa de sodio 5,9 2,0 Estearil-fumarato de sodio, Pruv 2,1 0,7 Opadry (HPMC, calidad de baja viscosidad, 6 cps, triacetina y talco) 4,5 1,5 Acryl-EZE (copolímero de ácido metacrílico tipo C, laurilsulfato de 59,5 19,7 sodio, macrogol, talco, bicarbonato de sodio y sílice coloidal

anhidra)

Subtotal: 212 70,2

Gránulos de DR^{d c -}PR^{g á s t r i c a} (G3)

Orlistat 16,7 5,5 Polisorbato 80, Tween 80 5,8 1,9 Celulosa microcristalina 7,5 2,5 Subtotal: 30,0 9,9

Componentes extragranulares

Estearato de magnesio 1,5 0,5 Total: 302 100 Los polvos orales de múltiples unidades de los ejemplos 5D-M se preparan de la siguiente manera:

Se preparan los gránulos tal como se describió en el ejemplo 1 anteriormente. Cuando se secan los gránulos; se añaden todos los componentes en una mezcladora de tambor. Se mezclan durante aproximadamente 45 minutos, dependiendo de la mezcladora. Cuando se usa estearato de magnesio como lubricante, se añade después de tamizar durante los 2 últimos minutos de combinación. Se transfiere la combinación final a una máquina de llenado y sellado de sobres y se llenan sobres de tamaños apropiados según un contenido en polvo ajustado para la densidad de polvo y para el peso de llenado por sobre.

Ejemplo 6

Datos in vivo preliminares (investigación clínica)

Se han obtenido datos in vivo preliminares a partir de dos sujetos varones que se investigaron en dos días de prueba separados, en los que ingirieron o bien una composición según la invención (90 mg de orlistat / 30 mg de acarbosa, n.° de lote 326222) con el desayuno y el almuerzo, o bien sólo ingirieron las comidas con ninguna ingesta concomitante de la composición según la invención. La composición se ingirió 5 minutos tras iniciarse la comida para garantizar un mezclado óptimo con los alimentos. Se extrajeron muestras de sangre cada 30 min hasta 300 min después del inicio del estudio (cuando se inició la ingesta de la comida). Se monitorizaron la tolerabilidad y el apetito durante el día usando cuestionarios. Los sujetos notificaron sustancialmente más sensación de saciedad durante el día del estudio cuando se tomó el producto propuesto junto con alimentos que sin el producto propuesto (puntuaciones de saciedad de aproximadamente 8-7 de 10 con producto, y de aproximadamente 3 sin producto). Esta saciedad superior parece estar relacionada con los mecanismos de freno Gl, que son el principal objetivo para la invención. No se observaron efectos secundarios, aparte de unas ligeras náuseas y distensión gástrica temporales. No pudo observarse nada de orlistat en el plasma usando un método de detección con una sensibilidad de 0,05 ng/ml.

Ejemplo 7. Ejemplos de referencia de patentes

Ejemplo 7A, comprimido recubierto, 60 mg de orlistat/acarbosa 50 mg

Según la composición “Beispiel D” sugerida en el documento EP 0638317.

Componente mg/comprimido % p/p

Núcleo de comprimido

Acarbosa 50,0 19,6

Orlistat 60,0 23,5

Lactosa 70,0 27,5

Hidroxipropilmetilcelulosa 52,5 20,6

Polivinilpirrolidona 7,5 2,9

Talco 8,0 3,1

Estearato de magnesio 1,0 0,4

Ejemplo 7A, comprimido recubierto, 60 mg de orlistat/acarbosa 50 mg

Según la composición “Beispiel D” sugerida en el documento EP 0638317

Sílice coloidal anhidra 1,0 0,4

Subtotal: 250 98,0

Recubrimiento de HPMC

Hidroxipropilmetilcelulosa 2,5 1,0

Talco 1,25 0,5

Dióxido de titanio 1,25 0,5

Total: 255 100

El perfil de liberación in vitro se muestra en las figuras 21a y 21b.

Ejemplo 7B, comprimido de dos capas, 60 mg de orlistat/30 mg de acarbosa

Según la composición “ejemplo 3” sugerida en el documento CN 2011 1195582

Componente mg/comprimido % p/p

Capa de orlistat

Orlistat 60,0 6,3

Hidroxipropilmetilcelulosa, 4 M 40,0 5,9 Celulosa microcristalina 20,0 0,6 Polivinilpirrolidona 0,8 0,4

Estearato de magnesio 3,0 3,8

Subtotal: 123,8 13

Capa de acarbosa

Acarbosa 30,0 3,1

Sodio carboximetilcelulosa 4,0 3,8

Lactosa 3,0 3,1 Polivinilpirrolidona 0,3 3,8

Estearato de magnesio 0,2 6,0

Subtotal: 37,5 29

Total: 161,3 100

El perfil de disolución in vitro se muestra en las figuras 22a y 22b.

El ejemplo de referencia de patente de comprimidos se producen usando equipos de fabricación farmacéuticos convencionales según lo que se describe en las patentes.

Claims (25)

REIVINDICACIONES

1. Composición de liberación modificada que comprende orlistat y acarbosa, que comprende partes individualmente diferenciadas con patrones de liberación diferentes:

a) una primera parte, G1, que comprende acarbosa y uno o más de: un polímero hidrófobo, un lípido y una cera, y G1 comprende desde el 5 hasta el 70% p/p de la dosis total de acarbosa;

b) una segunda parte, G2, que comprende acarbosa, orlistat, un polímero entérico y un tensioactivo, y G2 comprende desde el 30 hasta el 95% p/p de la dosis total de acarbosa, y desde el 10 hasta el 90% p/p de la dosis total de orlistat;

y

c) una tercera parte, G3, que comprende orlistat y uno o más de un tensioactivo y un polímero soluble en agua, y G3 comprende desde el 10 hasta el 80% p/p de la dosis total de orlistat; y la concentración total de acarbosa y orlistat, respectivamente, en la composición es del 100% p/p.

2. Composición de liberación modificada según la reivindicación 1, en la que

a) G1 es una parte de DR^dc-PR^gástrica que está diseñada para liberar acarbosa de una manera prolongada, b) G2 es una parte de DR^ec-RR^{i.d. prox} que está diseñada para liberar acarbosa y orlistat en el intestino delgado proximal, y

c) G3 es una parte de DR^dc-PR^gástrica y/o DR^ec-PR^intestinal que está diseñada para liberar orlistat en la parte proximal del intestino delgado hasta el final del yeyuno.

3. Composición de liberación modificada según la reivindicación 1 ó 2, en la que la parte G1 de la composición está en forma de gránulos, grageas, minicomprimidos, etc., o la parte G1 está incorporada en un comprimido de dos capas, en el que la parte G1 está contenida en una de las dos capas.

4. Composición de liberación modificada según la reivindicación 3, en la que la capa que contiene la parte G1 está dotada de un recubrimiento de liberación retardada.

5. Composición de liberación modificada según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la parte G2 de la composición está en forma de gránulos, grageas, minicomprimidos, etc., que contienen un polímero entérico y/o está dotada de un recubrimiento entérico, o G2 está incorporada en un comprimido de dos capas, en el que la parte G2 está contenida en una de las dos capas y la capa que contiene la parte G2 está dotada de un recubrimiento entérico.

6. Composición de liberación modificada según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la parte G3 está en forma de gránulos, grageas, minicomprimidos, etc., o está contenida en un comprimido de dos capas, en el que la parte G3 está contenida en una de las dos capas.

7. Composición de liberación modificada según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que G1 comprende acarbosa y un polímero hidrófobo, y el polímero hidrófobo se selecciona del grupo que consiste en etilcelulosa, acrilatos o derivados de ácido acrílico, gelatina, agente de recubrimiento seleccionado del grupo que consiste en copolímeros basados en poli(ácido metacrílico) y metacrilatos, acrilato de etilo y acrilato de metilo, copolímeros de ésteres de ácido acrílico y metacrílico, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo) y mezclas de los mismos.

8. Composición de liberación modificada según la reivindicación 7, en la que el polímero hidrófobo es etilcelulosa.

9. Composición de liberación modificada según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que G1 comprende acarbosa y un lípido, grasa, y el lípido se selecciona de ácidos y/o ésteres grasos, alcoholes grasos, alcohol cetílico, alcohol estearílico, aceites minerales, aceites vegetales hidrogenados, aceites vegetales, glicéridos de aceite de semilla de soja hidrogenados acetilados, aceite de ricino, aceites vegetales hidrogenados o mezclas de los mismos.

10. Composición de liberación modificada según las reivindicaciones 7-9, en la que el polímero hidrófobo, lípido o cera está presente en una concentración de desde el 10% hasta el 50% p/p del peso total de G1.

11. Composición de liberación modificada según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que G2 comprende un polímero entérico seleccionado del grupo que consiste en acrilato, polímeros de ácido acrílico, copolímeros de ácido acrílico, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo) y mezclas de los mismos.

12. Composición de liberación modificada según la reivindicación 11, en la que el polímero entérico se selecciona de copolímeros basados en poli(ácido metacrílico) y metacrilatos, acrilato de etilo y acrilato de metilo, copolímeros de ésteres de ácido acrílico y metacrílico y mezclas de los mismos.

13. Composición de liberación modificada según la reivindicación 11 ó 12, en la que el polímero entérico está presente en una concentración de desde el 15 hasta el 50% p/p basándose en el peso total de G2.

14. Composición de liberación modificada según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que G2 comprende un tensioactivo seleccionado del grupo que consiste en tensioactivos aniónicos, catiónicos y no iónicos y mezclas de los mismos.

15. Composición de liberación modificada según la reivindicación 14, en la que el tensioactivo no iónico se selecciona de polisorbato 20, polisorbato 21, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 61, polisorbato 65, polisorbato 80, polisorbato 81, polisorbato 85, polisorbato 120, monoisoestearato de sorbitano, monolaurato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, monooleato de sorbitano, sesquioleato de sorbitano, trioleato de sorbitano, monooleato de glicerilo y poli(alcohol vinílico) y mezclas de los mismos; el tensioactivo aniónico se selecciona de docusato de sodio y laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos; y el tensioactivo catiónico se selecciona de cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio y cetrimida y mezclas de los mismos.

16. Composición de liberación modificada según la reivindicación 14 ó 15, en la que la concentración de tensioactivos es de desde el 0,5% hasta el 30% p/p del peso total de G2.

17. Composición de liberación modificada según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que G3 comprende un polímero soluble en agua seleccionado de hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa y mezclas de las mismas.

18. Composición de liberación modificada según la reivindicación 17, en la que el polímero soluble en agua está presente en una concentración de desde el 70 hasta el 90% p/p basándose en el peso total de G3.

19. Composición de liberación modificada según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en forma de un comprimido de múltiples unidades, un comprimido bicapa de múltiples unidades, un comprimido recubierto, una cápsula de múltiples unidades o un polvo oral de múltiples unidades.

20. Composición de liberación modificada según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que G1, G2 y G3 están en forma de grageas, gránulos, esferas o similares.

21. Composición de liberación modificada según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en forma de una cápsula, sobre, polvo o comprimido de múltiples unidades.

22. Composición de liberación modificada según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso en la activación del freno gastrointestinal para inducir la saciedad.

23. Composición de liberación modificada según cualquiera de las reivindicaciones 1-21, para su uso en la activación del freno gastrointestinal para reducir la ingesta de alimentos.

24. Método cosmético para reducir el peso corporal, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesita una composición de liberación modificada según cualquiera de las reivindicaciones 1-21.

25. Composición de liberación modificada según cualquiera de las reivindicaciones 1-21 para su uso en el tratamiento de sobrepeso y obesidad; diabetes tipo 2; nivel de glucemia elevado (tal como tolerancia a la glucosa alterada), síndrome del ovario poliquístico; trastornos del metabolismo de lipoproteínas y otras lipidemias (tales como hipergliceridemia); enfermedad de hígado graso no alcohólico (NAFLD); esteatohepatitis no alcohólica; o síndrome metabólico.