JP2018501310A - 肥満症及び関連代謝障害の治療用のオルリスタット及びアカルボースの放出調節組成物 - Google Patents
肥満症及び関連代謝障害の治療用のオルリスタット及びアカルボースの放出調節組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018501310A JP2018501310A JP2017550998A JP2017550998A JP2018501310A JP 2018501310 A JP2018501310 A JP 2018501310A JP 2017550998 A JP2017550998 A JP 2017550998A JP 2017550998 A JP2017550998 A JP 2017550998A JP 2018501310 A JP2018501310 A JP 2018501310A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- orlistat
- acarbose
- release
- release composition
- composition according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/702—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/7036—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin having at least one amino group directly attached to the carbocyclic ring, e.g. streptomycin, gentamycin, amikacin, validamycin, fortimicins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Abstract
Description
更なる態様では、本発明は、美容品、特に体重を減らすための美容品における上記組成物の使用に関する。
中心性肥満と、次の4つの因子のうちのいずれか2つ:
・ トリグリセリド(TG)レベルの上昇又はこの脂質異常の具体的治療
・ 高密度リポタンパク質(HDL)コレステロールの低減又はこの脂質異常の具体的治療
・ 血圧の上昇又は以前に診断された高血圧症の治療
・ 空腹時血糖値の上昇又は以前に診断された2型糖尿病。
エネルギー消費の増加(刺激薬)、カロリー取り込みの抑制(食欲低下薬)、栄養吸収の制限並びにインスリン生成及び/又は作用の調節を含む幾つかの薬理学的成分は、肥満症又は過体重の治療に検討されてきた7,10,12。4つの中枢性ノルアドレナリン作動薬(フェンテルミン、ジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、ベンズフェタミン)は、肥満症の通常12週未満の管理用にFDA承認を受けている。全て、肥満症についての長期間の治療の必要性が確立される前に承認された。更に、これらはいずれも、プラシーボに対する体重減少についての現在の有効性のベンチマーク(プラシーボ群のものより≧5%多い平均体重減少、又は当初体重の≧5%を減少する薬剤治療対象の割合が≧35%であり、プラシーボ群において≧5%減少した人の割合のおよそ2倍である)に合致する必要がなかった13。長期について承認されている体重管理のための薬剤は、通常、平均して、1年間で、オルリスタット及びロルカセリンについてのおよそ3%からフェンテルミン/トピラマート-ERについての9%の更なる体重減少をもたらす14。2005年には既に、ジニトロフェノール、アンフェタミン及びマオウを含む刺激薬が廃止された。食欲低下薬のうちで、シブトラミンは、数年間上市されていたが、その後、短命だった食欲抑制薬リモナバンと共に、有害作用のために撤去された。ロルカセリンは、選択的セロトニン2C(5HT2c)受容体アゴニストであり、フェンフルラミンの体重減少効果を、心臓への有害な影響なしで反復すると期待されていた15。ロルカセリンは、プラシーボよりも3.2 kg(当初体重のおよそ3.2%)多く、穏やかに体重を減少した。糖尿病患者において、ロルカセリン治療は、より低い体重及び糖化ヘモグロビン濃度の改善を導いた17。リラグルチド(Saxenda(登録商標);リラグルチド注射)は、低カロリー食餌及び身体活動に追加される、慢性の体重管理のための治療選択肢として(EMA及びFDAの両方により)承認された。この薬剤は、30以上(肥満症)のボディマスインデックス(BMI)の成人、又は少なくとも1つの体重関連状態、例えば高血圧症、2型糖尿病若しくは高コレステロール(脂質異常症)を有する27以上(過体重)のBMIの成人における使用のために承認されている。GLP-1類似体(例えばリラグルチド及びエキセナチド)は、2型糖尿病医薬として最初は用いられていたが、体重減少試験が成功し、この試験では、2kgの減少だったプラシーボ群と比較して、患者は、最高用量のリラグルチドで1年後に8kg以上体重が減少した18。422名の非糖尿病性過体重及び肥満患者(72%保持率)における体重維持についてリラグルチド3.0 mg/日 対 プラシーボを評価した第3相試験が最近終了した19。患者は、4〜12週の食餌のならし(run-in)中に≧5%の当初体重の減少に成功し、その後56週にわたって、有効治療群において6.2%の更なる体重低減が観察され、−6.1%のプラシーボとの差をもたらした19。しかし、膵癌発生のリスクの増加が示唆されること20に主に関して、これらの薬剤について安全性の懸念が存在する。FDAは、リラグルチドの使用を依然として承認したままであるが、可能性のある副作用を報告することを処方者及び患者の両方に奨励している20。
オルリスタットと同様に、アカルボースを用いた患者の多くがGI許容性の問題(主に鼓腸、下痢、並びにGI痛及び腹痛)を報告し25、このことにより、西洋諸国で、現在、臨床使用は制限されている。
i)アカルボースを含む粒子が食後の胃の中の食物成分及び糜粥と確実に十分に混合されるように、アカルボースの全用量の一部を胃において遅延様式で放出し、
ii)アカルボースの全用量の一部とオルリスタットの全用量の一部とを十二指腸及び空腸において放出し(この放出は、アカルボースとオルリスタットとが共にその効果を十二指腸及び空腸において発揮するように利用可能になるように比較的迅速である)
iii)オルリスタットの全用量の一部を十二指腸及び空腸において放出する
ように設計された、放出調節(MR)経口医薬組成物を提供する。
i)アカルボースを含む粒子が食後の胃の中の食物成分及び糜粥と確実に十分に混合されるように、アカルボースの一部を胃において遅延様式で放出し、
ii)アカルボースの一部を比較的迅速に放出して、アカルボースが十二指腸及び空腸において利用可能になるようにする
ように設計された、アカルボースを含む放出調節経口医薬組成物を提供する。
単独療法のために、本発明は:
i)オルリスタットの一部を比較的迅速に放出して、オルリスタットが十二指腸及び空腸において利用可能になるようにし、
ii)オルリスタットの一部を十二指腸及び空腸において放出する
ように設計された、オルリスタットを含む放出調節経口医薬組成物を提供する。
本発明者らは、適切な医薬組成物に到達するために、以下のことが重要であることを見出している。
アカルボース:
i)アカルボースの全用量の5〜70% w/wが、延長様式であるが、約30〜60分の遅延後に胃において既に開始し、十二指腸及び空腸において継続するように放出されるべきであり、
ii)アカルボースの全用量の30〜95% w/wが、小腸の近位部分において放出され、この放出は十二指腸において既に効果を得るように比較的迅速であるべきであり、
iii)アカルボースの全用量の0〜20% w/w、好ましくは0〜10% w/w、例えば0〜5% w/wが、延長放出様式で、GI管の他の部分において放出されてもよい。
iv)オルリスタットの全用量の0〜10% w/w、好ましくは0〜2% w/w又は0% w/wが、胃において放出されてもよい。幾らかのオルリスタットが胃において放出される場合、放出は約0〜60分間又は30〜60分間遅延すべきである。
v)オルリスタットの全用量の10〜90% w/wが、十二指腸及び近位空腸において放出され、この放出は十二指腸及び近位空腸において既に効果を得るように比較的迅速であるべきであり、
vi)オルリスタットの全用量の10〜80% w/wが、十二指腸及び空腸において延長放出様式で放出されるべきであり、
vii)オルリスタットの全用量の0〜5% w/wが、GI管の他の部分において放出されてもよい。
a)アカルボースの全用量の約5〜約70% w/wを含む第1の部分G1、
b)アカルボースの全用量の約30〜約95% w/wを含む第2の部分G2A、
c)オルリスタットの全用量の約10〜約90% w/wを含む第3の部分G2B、及び
d)オルリスタットの全用量の約10〜約80% w/wを含む第4の部分G3、
ここで、アカルボース及びオルリスタットの全濃度はそれぞれ100% w/wであり、
本組成物が3つの部分だけを含む場合、部分b)とc)とが組み合わされる。組み合わせた部分はG2と称する。個々の部分は、アカルボース及びオルリスタットを胃腸管の異なる部分において放出するように設計されているので、異なる部分の放出パターンは異なる。
a)アカルボースの全用量の約5〜約60% w/wを含む第1の部分G1、
b)アカルボースの全用量の約40〜約95% w/wを含む第2の部分G2A、
c)オルリスタットの全用量の約30〜約85% w/wを含む第3の部分G2B、及び
d)オルリスタットの全用量の約15〜約70% w/wを含む第4の部分G3、
ここで、アカルボース及びオルリスタットの全濃度はそれぞれ100% w/wであり、
本組成物が3つの部分だけを含む場合、部分b)及びc)を部分G2として組み合わせ、
或いは、以下の3又は4つの異なる部分を含んでよい:
a)アカルボースの全用量の約5〜約50% w/wを含む第1の部分G1、
b)アカルボースの全用量の約50〜約95% w/wを含む第2の部分G2A、
c)オルリスタットの全用量の約30〜約80% w/wを含む第3の部分G2B、及び
d)オルリスタットの全用量の約20〜約70% w/wを含む第4の部分G3、
ここで、アカルボース及びオルリスタットの全濃度はそれぞれ100% w/wであり、
本組成物が3つの部分だけを含む場合、部分b)及びc)を部分G2として組み合わせ、
或いは、組成物は、以下の3又は4つの異なる部分を含んでよい:
a)アカルボースの全用量の約5〜約40% w/wを含む第1の部分G1、
b)アカルボースの全用量の約60〜約95% w/wを含む第2の部分G2A、
c)オルリスタットの全用量の約30〜約75% w/wを含む第3の部分G2B、及び
d)オルリスタットの全用量の約25〜約70% w/wを含む第4の部分G3、
ここで、アカルボース及びオルリスタットの全濃度はそれぞれ100% w/wであり、
本組成物が3つの部分だけを含む場合、部分a)及びc)を部分G2として組み合わせる。
a)アカルボースの全用量の約5約〜70% w/wを含む第1の部分G1、
b)アカルボースの全用量の約30〜約95% w/wと、オルリスタットの全用量の約10〜約90% w/wとを含む第2の部分G2、及び
c)オルリスタットの全用量の約10〜約80% w/wを含む第3の部分G3、
を含み、アカルボース及びオルリスタットの全濃度はそれぞれ100% w/wである、
組成物であってもよい。
a)アカルボースの全用量の約5〜約60% w/wを含む第1の部分G1、
b)アカルボースの全用量の約40〜約95% w/wと、オルリスタットの全用量の約30〜約85% w/wとを含む第2の部分G2、及び
c)オルリスタットの全用量の約15〜約70% w/wを含む第3の部分G3、
ここで、アカルボース及びオルリスタットの全濃度はそれぞれ100% w/wである。
本組成物は、以下の3つの異なる部分を含んでよい:
a)アカルボースの全用量の約5〜約50% w/wを含む第1の部分G1、
b)アカルボースの全用量の約50〜約95% w/wと、オルリスタットの全用量の約30〜約70% w/wとを含む第2の部分G2、及び
c)オルリスタットの全用量の約30〜約70% w/wを含む第3の部分G3
ここで、アカルボース及びオルリスタットの全濃度はそれぞれ100% w/wである。
本組成物は、以下の3つの異なる部分を含んでよい:
a)アカルボースの全用量の約5〜約40% w/wを含む第1の部分G1、
b)アカルボースの全用量の約60〜約95% w/wと、オルリスタットの全用量の約30〜約75% w/wとを含む第2の部分G2、及び
c)オルリスタットの全用量の約25〜約70% w/wを含む第3の部分G3、
ここで、アカルボース及びオルリスタットの全濃度はそれぞれ100% w/wである。
i) DRDC-PRGASTRICアカルボース部分G1(アカルボースを胃で開始される遅延様式及び延長様式で放出するように設計されている)。このことは、約20〜40分間の放出の遅延を導き、その後、APIの放出は、製剤を小腸へ排出した後も継続する。組成物のこの部分は、例えば、顆粒、ペレット、ミニ錠剤などの形態であってよい。この部分は、典型的には、アカルボースの全用量の約5〜約70% w/wを含む。遅延放出は、典型的には、顆粒、ペレット、ミニ錠剤などに遅延コーティングを施すことにより得られる。
ii) DREC-RRPROX SI部分G2又はG2A及びG2B(アカルボース及びオルリスタットの放出を近位小腸で開始するように設計されている)。組成物のこの部分は、例えば顆粒、ペレット、ミニ錠剤などの形態であってよい。これは、アカルボースの全量の約30〜約95% w/w(G2及びG2A)と、オルリスタットの全量の10〜90% w/w(G2及びG2B)とを含む。放出は、顆粒、ペレット、ミニ錠剤などの周囲に形成された腸溶性コーティングにより遅延する。すなわち、コーティングの溶解はpH依存性であり、腸溶性コーティングポリマーは、コーティングがpH4以下で溶解しないように選択される。顆粒、ペレット及び/又はミニ錠剤は、十二指腸に入ると考えられる時点にて、およそ2mm未満、例えば好ましくは1.5 mm未満の平均直径を有するように設計されている。放出は、一旦開始すると、アカルボース及びオルリスタットが十二指腸及び空腸において効果を発揮するように、迅速である(すなわち遅延がない)。GI管のこのセグメントでは、アカルボース及びオルリスタットの延長放出も生じるが、これは、上記のi)に記載するDRDC-PRGASTRICアカルボース部分と、下記のiii)に記載するDRDC-PRGASTRIC又はDREC-PRINTESTINALオルリスタット部分の放出に由来する。
iii) DRDC-PRGASTRIC又はDREC-PRINTESTINALオルリスタット部分G3(オルリスタットを、主に、空腸端部までの小腸近位部分で放出するように設計されている)。胃においてオルリスタットの放出がないことが望ましいが、少量(0〜10% w/w、特に0〜5% w/w)のオルリスタットが胃において既に放出されていることが許容される。組成物のこの部分は、例えば、顆粒、ペレット、ミニ錠剤などの形態であってよい。これは、オルリスタットの全量の約10〜約80% w/wを含む。GI管のこの部分では、アカルボースの放出も生じるが、これは、上記のi)に記載するDRDC-PRGASTRICアカルボース部分の放出に由来する。
組成物中のアカルボース及びオルリスタットの全量はそれぞれ100% w/wである。
用量の大部分(アカルボースの>40%及びオルリスタットの>85%)は、小腸の近位及び中位部分(空腸の中部)における中性条件の間に放出され、食事済みの胃の或る領域におけるpH依存性分解を回避する。食事済みの胃だけが、非常に酸性が高い(すなわちpH3未満)領域を有することを認識することが重要である。そうでなければ、食事済みの胃の中のpHは、pH2〜6の間で変動する。
G1 - アカルボース含量:G1部分中のアカルボースの含量は、組成物中のアカルボースの全含量の約5%〜約75% w/wに相当する。特に、G1中のアカルボースの含量は、組成物中のアカルボースの全含量の約10〜約70% w/wに相当する。本明細書の実施例から明らかであるように、G1は、組成物中のアカルボースの全量の約15%〜約70% w/wを含んでよいか、又は組成物中のアカルボースの約30%〜約70% w/wを含んでよい。本明細書の実施例から、G1部分の多くが、組成物中のアカルボースの全量の約55%〜約70% w/wを含むことがわかる。
G1 - オルリスタット含量:組成物のG1部分中のオルリスタットの含量は、組成物中のオルリスタットの全含量の0%〜約10% w/wに相当する。好ましくは、G1中のオルリスタットの含量は、組成物中のオルリスタットの全含量の0% w/wである。
G2 - オルリスタット含量:G2部分中のオルリスタットの含量は、組成物中のオルリスタットの全含量の10%〜約95% w/wに相当する。好ましくは、G2中のオルリスタットの含量は、組成物中のオルリスタットの全含量の約40%〜約85% w/wである。本明細書の実施例から明らかであるように、G2は、組成物中のオルリスタットの全量の約60%〜約85% w/wを含んでよいか、又は組成物中のオルリスタットの約70%〜約80% w/wを含んでよい。
本明細書において上述したように、G2は、一方がアカルボース成分を含み、他方がオルリスタット成分を含む2つの別個の部分に分けてよい。
G3 - オルリスタット含量:G3部分中のオルリスタットの含量は、組成物中のオルリスタットの全含量の10%〜約80% w/wに相当する。好ましくは、G3中のオルリスタットの含量は、組成物中のオルリスタットの全含量の約15〜約50% w/wである。本明細書の実施例から明らかであるように、G3は、組成物中のオルリスタットの全量の約15%〜約40% w/wを含んでよいか、又は組成物中のオルリスタットの約15%〜約30% w/wを含んでよい。
組成物中のアカルボースの全含量は100% w/wであり、組成物中のオルリスタットの全含量は100% w/wである。
本発明の要旨は、胃腸ブレーキ(GIブレーキ)の機能を最適化することに基づく。(本願で定義する)GIブレーキは、GI管全体にわたって存在する様々な栄養誘導性管腔内フィードバック系の合計である。GIブレーキは、栄養の消化及び吸収を最適化するために食事の胃腸管通過を制御する主な阻害フィードバック機構である。GIブレーキの開始は、一連の神経ホルモンプロセスにより、満腹感の増加を導き、食物摂取の低減に貢献する。GIブレーキは、4つの異なる細胞タイプ(GI管全体にわたって存在する)で構成されると定義され、これらが本発明の主な標的である。以下に、関与する細胞タイプとホルモン(より詳細には本明細書を参照されたい)について簡単に記載する。
1.X/A様細胞は、胃底領域で見出される。刺激により、グレリンの分泌が減少する。グレリンは、食物がその分泌を減らし、高いグレリンレベルが食欲を増すという点で、他のホルモンとは異なる。提案する製品は、X/A細胞の活性を減少させる(換言すればグレリンの分泌を減少させる)ことを狙いとする。
2.I細胞は、十二指腸及び空腸に存在する。刺激により、コレシストキニン(CCK)が放出される。CCKは、胃内容排出及び胃酸分泌を阻害し、膵臓を刺激して消化酵素を放出させる。CCKはまた満腹を増す。提案する製品は、I細胞の活性を増すことを狙いとする。
3.K細胞は、十二指腸に主に存在するが、空腸にも存在する。刺激により、GIPが放出されるが、これは、インスリン分泌を増やし、脂肪細胞でリポタンパク質リパーゼ活性を刺激する。提案する製品は、K細胞の活性を減少することを狙いとする。
4.L細胞は、小腸の遠位部分に主に存在し、近位結腸にも存在する。刺激により、GLP-1、PYY及びオキシントモジュリンが放出される。なかでも、GLP-1は、グルコース恒常性を改善する。GLP-1及びPYYは、GI運動性を減少し、管腔への消化酵素の分泌を阻害する。GLP-1、PYY及びオキシントモジュリンは、食物摂取を低減する。L細胞は、より知られた回腸ブレーキを構成する。提案する製品は、L細胞の活性を増すことを狙いとする。L細胞は、提案する製品の最も重要な標的である。
図2に、主要な食物成分たる脂肪、炭水化物及びタンパク質が、消化中に、GI管において、最も重要な胃腸(GI)ブレーキ細胞、すなわちL細胞上の化学センサにどのように影響するかを模式的に示す。食物成分は、化学センサと結合し、ある種の腸ホルモンが放出される。消化された食物成分がGI管のどこで化学受容体と結合するかに依存して、異なるホルモンが放出される35。
オルリスタット((S)-((S)-1-((2S,3S)-3-ヘキシル-4-オキソオキセタニ-2-イル)トリデカニ-2-イル)2-ホルムアミド-4-メチルペンタノエート)の化学構造:
文献によると、オルリスタットは、2つの異なる結晶形、I形及びII形で生じる。I形及びII形の融点は、それぞれ44℃及び43℃である。RocheによりXenical(登録商標)カプセルの名称でスウェーデンにおいて販売されている製品は、II形を含む。塩形態のオルリスタットは存在しないようである。これは、水にほとんど溶けない。
本発明に関して、用語「オルリスタット」は、上記の化学構造並びにその任意の光学異性体及びその任意の結晶形、任意の多形、任意の水和物、任意の薬学的に許容される又は任意のプロドラッグをカバーする。
1)十二指腸では、CCKへの脂肪酸シグナルは弱くなり、分泌される胆汁は少なくなり36、このことが脂肪消化を更に低減する。
2)食事によって通常引き起こされる食欲刺激ホルモンであるグレリンの減少が、減弱される36,38。
3)L細胞(インクレチンを分泌する)が分泌するGLP-1も少なくなり、回腸ブレーキも小さくなる36。
アカルボース(O-4,6-ジデオキシ-4-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-トリヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)シクロヘキセ-2-ニル]アミノ]-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-O-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-D-グルコピラノースの化学構造:
アカルボースの結晶形についての情報は文献から見出すことはできなかった。しかし、幾つかの情報源は、アカルボースが非晶質であり得ることを示し、塩形態のアカルボースは存在しないようである。欧州薬局方によると、これは、水に極めて溶けやすい。
本発明に関して、用語「アカルボース」は、上記の化学構造並びにその任意の光学異性体及びその任意の結晶形、任意の多形、任意の水和物、任意の薬学的に許容される又は任意のプロドラッグをカバーする。
特にXenical(登録商標)が、しかしGlucobay(登録商標)もまた、ある程度、GI管の様々な食欲調節系のリガンドを取り除くにも関わらず、共に、食事後にインクレチン応答を増すことが示されている46。注目すべきことは、この結果はGlucobay(登録商標)を用いた場合により一貫性があることである37 47。このもっともらしい理由の1つは、高用量のオルリスタットが胃及び膵リパーゼを半可逆的に阻害し48、このことによりインタクトなトリグリセリドの回腸通過が導かれるというものである。この未消化トリグリセリドは、L細胞上の受容体(FFA1-3)の弱いリガンドであるので、回腸ブレーキ応答は非常に低いか又は存在しない49。オルリスタットの不可逆性は、脂肪小滴の組成及びサイズに影響され、次いで、内因性に分泌された胆汁塩により大きく影響される。
臨床研究はまた、主にアジア人集団において43,44、1日あたり600 mgのアカルボースでの12ヶ月間の治療後の僅かな体重減少(すなわち約1%の相対的体重減少)を示している51。
本発明の放出調節(MR)経口医薬組成物に関する主な思想は、両APIのpH依存性分解を低減し、GI通過時間を緩徐にし、満腹感を増して体重を低下させるというものである。このことを達成するために、オルリスタット及びアカルボースは、GI管における酸性管腔pH、消化酵素活性及び上皮細胞タイプに対して放出されなければならない。全体的な医療上の目的は、臨床的に有意義な量のヘキソース(特にグルコース)及び遊離脂肪酸/モノアシルグリセロールを、GI管の特定地点で生成させ、遠位回腸で吸収させることである。オルリスタットは胃内容排出を増すので(上記の機構)、胃で開始するにしても、そこでの全体的なオルリスタット放出は非常に低くあるべきか又はあってはならない。他方、アカルボースは、全用量の或る部分が、腸で迅速に放出されるが、(胃で確実に胃内容物とできるだけ徹底的に混合されるように)胃では緩徐にのみ放出されるように設計される。このことは、効果の増加と副作用の低減とをもたらすと期待される52。オルリスタット及びアカルボースの両方を含む製剤成分は、薬剤がどこで放出されるかに関係なく、食物とできるだけ適切に混合されるべきであることが期待される。なぜなら、このことにより、効果が最適化され、副作用が低減するからである。pH依存性分解は、両APIの腸溶性コーティングされたペレットとして設計する主な理由の1つであった。本剤形の大部分(アカルボースの>60%及びオルリスタットの>90%)は、小腸の近位部分及び中間部分(空腸端部)の中性条件の間に放出され、食物が供給された胃の或る領域におけるpH依存性分解を回避する。胃は、食物が供給されたときのみ、非常に酸性が高い(すなわちpH3未満の)領域を有することを認識することが重要である。食物が供給された胃の中のpHは、pH2〜6の間で変動する。
以下の項では、脂肪及び炭水化物の通常の消化並びに関与する細胞タイプについて簡単に説明する。
摂取された食物のヒトGI消化は、吸収のための大過剰な能力と内蔵された冗長性とを特徴とする。適当なエネルギーが確実に摂取及び消化されるように幾つかの異なる系がGIに併存する。この項では、脂肪及び炭水化物(CHO)の通常の消化について簡単に説明する。
口内で既に幾らかの限定的な脂質消化が開始するが、全体的な脂質消化に対する貢献度は低いと考えられる。トリグリセリドは、舌リパーゼにより脂肪酸及びジアシルグリセロールに加水分解される。食物が嚥下されると、舌リパーゼは、そこでは胃リパーゼに支援されて、トリグリセリドを脂肪酸及びジアシルグリセロールに加水分解し続ける。摂取されたトリグリセリドの15〜30%までが、この2つの酵素により部分的に消化された後、近位小腸に排出され得る。大きな脂肪小滴は、胃による撹拌により、より小さな小滴に壊される。胃から十二指腸に排出される最初の脂肪酸は、I細胞とよばれる特別な腸細胞上の受容体と結合する。このI細胞は、次いで、コレシスチンキナーゼ(CCK、以下を参照されたい)とよばれる専門の局所GIホルモンを放出する。CCKは、次いで、肝臓への胆嚢からの胆汁分泌を刺激すると同時に膵酵素を放出する。胆汁酸は、大きな脂肪小滴を小さな小滴に壊し、小さな小滴が癒着しないようにする(乳化)。膵臓から大量に放出される膵リパーゼは、胃から排出されたトリグリセリドを迅速に消化する。小さな脂肪小滴のトリグリセリドは、壊れ続ける。胆汁酸は、遊離脂肪酸とモノアシルグリセロールとを含む小さなミセルを形成する。この小さなミセルは腸細胞と結合でき、脂肪酸及びモノアシルグリセロールは、モノマーとして吸収される。十二指腸及び近位空腸では、ほとんど全ての脂肪酸がモノマーとして放出され、吸収される。幾つかの脂肪酸は、腸に沿ってK及びM細胞と結合し、このことによりホルモン性応答が導かれる(上記及び下記の細胞タイプを参照されたい)。食物が回腸に入ると、ほとんどの脂肪酸は吸収されており、非常にわずか(約5%)の未消化脂肪が近位結腸に入る。いずれの未吸収脂肪酸も、L細胞上の受容体と結合でき、強力なホルモン性応答(回腸ブレーキ)をもたらす(上記を参照されたい)。いずれの未消化トリグリセリドも、変化せずに結腸を通過し、通常、摂取された脂肪の3〜5%程度である。
炭水化物の限定的な消化は、α-アミラーゼが多糖をオリゴ糖に加水分解することにより、口内で開始する(摂取デンプンの約5%)。この多糖消化は、食物が嚥下された後、α-アミラーゼが低い胃pHによりブロックされるまで継続する。摂取デンプンの約30%はこの間に消化され得る。糜粥が十二指腸に入ると、膵α-アミラーゼが放出され、ほとんど全ての多糖がオリゴ糖に加水分解される(マルトースが優勢なオリゴ糖である)。食餌CHOが未精製CHO(難消化性デンプン)を優勢に含む場合、加水分解は幾らか遅れる。オリゴ糖は、次いで、腸細胞を裏打ちするオリゴ糖分解酵素により単糖(グルコースが優勢な単糖である)に加水分解される。単糖の主要部分は小腸において吸収される(ナトリウムと共に輸送される)。単糖はK及びM細胞と結合し、このことによりホルモン性応答が導かれる(細胞タイプの説明について以下を参照されたい)。小腸管腔におけるオリゴ糖のピーク濃度は、十二指腸の遠位部分及び近位空腸で生じる。多糖は、アミラーゼにより単糖に切断され続ける。大部分のCHOは、食物が空腸を出る前に吸収されている。単糖は、空腸においてL及びM細胞(以下を参照されたい)と結合することができる。より難消化性のCHOが食餌に大量に含まれていない限り、回腸で吸収されるべき単糖はごく僅かしか残っていない。未吸収単糖は、L及びM細胞上の受容体と結合して、インクレチン応答を上昇させ得る。未消化の難消化性デンプン及び繊維は近位結腸に入る。幾つかの難消化性デンプン及び可溶性繊維は、単糖まで壊されるが、ほとんどは発酵して短鎖脂肪酸になっている。短鎖脂肪酸は、L細胞上の受容体と結合して、インクレチン応答を上昇させ得る。
X/A様細胞は、胃底部で見出される。主にグルコース、そしてより小さい程度で脂肪酸からの刺激により、グレリンの分泌が減少する。グレリンは、食物がその分泌を減らし、高いグレリンレベルが食欲を増すという点で、他のホルモンとは異なる。X/A細胞は、胃腸ブレーキのアンタゴニストであり、提案する製品は、X/A細胞の活性を減少する、言い換えるとグレリンの分泌を減少することを狙いとする。
D細胞は胃に存在するが、GI系の他の部分にも存在する。刺激によりソマトスタチンが放出される。ソマトスタチンは阻害「ホルモン」であり、GIホルモン、例えばガストリン、モチリン、VIP、GIP及びGLP-1、並びにインスリン及びグルカゴンの放出を抑制する。ソマトスタチンの増加は、胃内容排出時間の減少を導き、平滑筋収縮及び腸内の血流を低減する。
I細胞は、十二指腸及び空腸に存在する。脂肪酸及びアミノ酸からの刺激により、CCKが放出される。CCKは、胃内容排出及び胃酸分泌を阻害し、膵臓を刺激して消化酵素を放出させる。また、CCKは満腹感を増す。CCKの放出を刺激する物質のレベルが低下すると、CCKの濃度も低下する。CCKの放出は、ソマトスタチン及び膵ペプチド(PP)によっても阻害される。I細胞は、GIブレーキの一部であり、提案する製品は、I細胞の活性を増すことを狙いとする。
K細胞は、十二指腸に主に存在するが、空腸にも存在する。主にグルコース、そしてより小さい程度で脂肪酸からの刺激により、インスリン分泌を増大させるGIPが放出される
GIPは、脂肪細胞におけるリポタンパク質リパーゼ活性を刺激する。幾つかの研究は、GIP濃度が肥満症と正に関係することを示す。GIPノックアウトマウスは、「肥満耐性」である。K細胞は、胃腸ブレーキのアンタゴニストであり、提案する製品は、K細胞の活性を減少することを狙いとする。
S細胞は、主に十二指腸に存在するが、空腸にも存在する。糜粥が十二指腸に入ると、pHが低下し、セクレチンが放出される。セクレチンは、重炭酸塩分泌、並びに胃酸分泌、結腸収縮及び運動性の阻害を刺激する。
M細胞は、主に十二指腸に存在する。ここでモチリンが分泌される。モチリンは、GI運動性を増やし、ペプシンの生成を刺激する。食間に血液中に分泌された高レベルのモチリンは、胃底及び幽門洞の収縮を刺激し、胃内容排出を加速させる。モチリンは、胆嚢内容排出を刺激し、下部食道括約筋の圧搾圧を増す。モチリンは、膵ポリペプチド及びソマトスタチンの放出を刺激する。
上述のように、本発明は、以下を提供する。
i)オルリスタットとアカルボースとの両方を含む組成物。この組成物は、異なる部分、例えば顆粒、コーティング層、ミニ錠剤などで構成されていてよい。
ii)オルリスタットを含むが、アカルボースを含まない組成物。この組成物は、異なる部分、例えば顆粒、コーティング層、ミニ錠剤などで構成されていてよい。
iii)アカルボースを含むが、オルリスタットを含まない組成物。この組成物は、異なる部分、例えば顆粒、コーティング層、ミニ錠剤などで構成されていてよい。
本組成物のG1部分は、アカルボースを延長様式で放出するように設計されている。延長放出は、アカルボースと延長放出ポリマー又は脂質とを含むG1部分を提供することにより得られる。延長放出ポリマーは、典型的には、水溶性が乏しく、すなわち疎水性ポリマーであり、エチルセルロース、アクリレート又はアクリル酸誘導体、ゼラチン、ポリメタクリル酸とメタクリレート、アクリル酸エチル又はアクリル酸メチルとに基づくコポリマー、アクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルのコポリマーからなる群から選択されるコーティング剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート又はそれらの混合物からなる群から選択できる。脂質は、脂肪酸及び/又はエステル、脂肪アルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、鉱油、硬化植物油、植物油、アセチル化硬化大豆油グリセリド、ひまし油から選択でき、好ましくは室温にて固体であり、最も好ましくは硬化植物油である。
疎水性ポリマー又は脂質は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はろう、例えばモノステアリン酸グリセロール、白ろう、カルナウバろう、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ポリエチレングリコール及びトリグリセリド又はそれらの混合物で置換されるか又はそれらが補充されていてもよい。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はろうは、典型的には、G1中に、G1の全重量の約10%〜約50% w/w、例えば約15%〜約45% w/w又は約20〜約40% w/wの濃度で存在する。
界面活性剤は、典型的には、アニオン性、カチオン性又は非イオン性界面活性剤からなる群から選択される。非イオン性界面活性剤は、例えばポリソルベート20、ポリソルベート21、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート61、ポリソルベート65、ポリソルベート80、ポリソルベート81、ポリソルベート85、ポリソルベート120、モノイソステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸グリセリル及びポリビニルアルコールである。アニオン性界面活性剤としては、ドクサートナトリウム及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。カチオン性界面活性剤としては、例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム及びセトリミドが挙げられる。
界面活性剤の合計濃度は、典型的には、G2中に、G2の全重量の約0.5%〜約30% w/wの濃度で存在する。好ましくは、濃度は、約1%〜約10% w/w、例えば約1%〜約8% w/wである。
アクリル系ポリマーは、水性分散液の形態で用いられるアクリル系樹脂ラッカーの形態で、例えばRohm PharmaからEudragit(登録商標)の商品名で、又はColorconからAcryl-EZE(登録商標)の商品名で市販されているものを用いてよい。アクリル系コーティングは、EvonikからEudragit(登録商標) RL 30 D及びEudragit(登録商標) RS 30 Dの商品名でそれぞれ市販されている2つのアクリル系樹脂ラッカーの混合物を含んでよい。Eudragit(登録商標) RL 30 D及びEudragit(登録商標) RS 30 Dは、第4級アンモニウム基の含量が低いアクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルのコポリマーであり、アンモニウム基 対 残りの中性(メタ)アクリル酸エステルのモル比は、Eudragit(登録商標) RL30 Dにおいて1:20であり、Eudragit(登録商標) RS 30 Dにおいて1:40である。
腸溶性ポリマーは、ポリメタクリル酸及びメタクリレート、アクリル酸エチル又はアクリル酸メチルに基づくコポリマー、アクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルのコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート又はそれらの混合物からなる群から選択されるコーティング剤であってもよい。
G2部分において、腸溶性ポリマーは、典型的には、G2製剤の全重量に基づいて約15〜約50% w/wの濃度で存在する。濃度は、約15%〜約40% w/w又は約20%〜約40% w/wであることが好ましい。実施例1E、2D、4F、4Q、5Dから具体的にわかるように、多くのその他の薬学的に許容される賦形剤をG1、G2又はG3製剤に含めてよい。
このような水溶性ポリマーは、典型的には、G3製剤中に、G3の全重量に基づいて約70〜約90% w/wの濃度で組み込まれる。好ましくは、濃度は、約80〜約90% w/wである。
本組成物のG1部分は、顆粒、ペレット、ミニ錠剤などの形態であってよいか、又はG1部分は、G1部分が一方の層に含まれる二層錠剤に組み込まれる。G1部分を含む層には、遅延放出コーティングが施されていてよい。
G3部分は、顆粒、ペレット、ミニ錠剤などの形態であってよいか、又はこれは、G3部分が一方の層に含まれる二層錠剤に含まれる。
いつ、そしてGI管のどこでオルリスタット及びアカルボースが本発明のMR組成物から放出されるかの設計を支援するために、インシリコ(in silico)シミュレーションモデルを理論予測において用いるが、これを以下において説明する。
新規な活性医薬成分(API)のGI吸収の正確で信頼できるインシリコ予測は、大きな挑戦であり、創薬及び医薬製品開発において非常に重要である。(コンピュータシミュレーションにより行う)半生理学的インシリコモデルを、両API(オルリスタット及びアカルボース)、GI生理学及び生化学についての臨床的及び文献データに基づいて開発した(本明細書の記載を参照されたい)。GI管におけるモデリング及びシミュレーションの原理を図3に示す。
GIプロセスの生物薬剤学的シミュレーションは、GI管についてのコンパートメント吸収及び移動モデル(Compartmental Absorption and Transit;CAT)の改変版を、1コンパートメント薬物動態モデルとともに採用して、2つのAPI(オルリスタット及びアカルボース)のいずれかの局所的なGI濃度-時間プロフィールを記述する。胃及び小腸は、直列に繋がったコンパートメントとしてモデル化される。元々、CATは、小腸(SI)を7つのコンパートメントとして描くが、採用したGIモデルは、胃について1コンパートメント、小腸通過について6コンパートメントをそれぞれ採用する53。異なる領域の生理的パラメータ、例えば体積、面積、通過時間及び腸媒体中のpHを、提案されているとおりに採用した54。食事済み状態における生理学的胃内容排出をより良好に表すために、胃通過を、30分間の遅滞期とその後の1分間あたり初期体積の0.5%に等しい胃内容排出速度により表した55(ゼロ次プロセス)。管腔内容物(すなわち溶解したAPI、製品成分)は、或るコンパートメントから次のコンパートメントに流れ、溶解した物質、粒子及び製剤を運ぶ。これとは対照的に、胆汁酸塩ミセル並びに局所的な消化酵素活性及び阻害を、各コンパートメントにおける時定数濃度でモデル化する。各コンパートメントは、理想的、すなわち濃度、pHなどがいずれの場所でも同じ値であると仮定する。コンパートメントは、様々なpH値を有し、よって、イオン化され得る薬剤の溶解度はGI管に沿って変化する。
通過時間tを有する理想的GIコンパートメントについて、単位時間の間にGIコンパートメントを離れる物質の量は、
Foutflow = X/t (式1)
(式中、Xは、GIコンパートメントに存在する各APIの量である)である。1つのコンパートメントから流出した薬剤は、次のコンパートメントに直接入る。しかし、各タンクで水の取り込みは内在するので、流量はGI管に沿って低減する。次のコンパートメントへの流出に加え、各GIコンパートメントにおいて生じるその他の動的プロセスがある。粒子は溶解又は成長することがあり、溶解した薬剤は脂質粒子及び/又は胆汁酸塩ミセルに分配されるか、酵素と結合するか、酵素から放出されるか又は腸壁を通して吸収され得る。このモデルでは、分散される系をシミュレーションした。しかし、モデルは、腸壁からの逆流はない、すなわち、腸上皮壁に一旦吸収されると、薬剤は、腸コンパートメントに戻って分配されることはない、と仮定した。
頂端膜上の腸コンパートメント(すなわちコンパートメント2〜7)からの流れは、腸透過性、バルクでの遊離モノマー濃度及び吸収に利用可能な表面積に比例する。
本発明の組成物は、GI吸収、バイオアベイラビリティ、消化の生理学及び局所効果に対する2つのAPIの物理的形態(i)と製剤技術(ii)との両方の影響の特徴付け及び同定に関わる研究に基づいて開発された。これら因子は、GI管に沿っての両APIの局所濃度-時間プロフィールを決定し、このプロフィールは効果及び副作用の概要を決定する。GI管腔組成、GI流体の体積及びGI運動性により生じる流体力学的状態(これは、内分泌及び神経因子により制御される)も、薬剤放出及び溶解(dissolution)に影響する。しかし、GI吸収に対する溶解の影響は、Sjogrenらにより2014年に記載されるように56、薬剤吸収プロセスに関与する多くの他の因子によっても調節される。例えば、GI薬剤吸収に対する溶解の全体的な影響は、おそらくシンク状態の改善により媒介される可能性が高い有効腸透過率(Peff)により強く影響を受ける57,58。同様に、容量制限プロセス、例えば腸分解及び/又は複合体形成、腸壁を介するキャリア媒介輸送及び/若しくは流出プロセス、腸粘膜における代謝、並びにリンパ性輸送は全て、吸収及びバイオアベイラビリティに対する薬剤の形態及び製剤の影響を決定するとみなされなければならない。更に、これらの重要なプロセスの多くは、GI領域特異的である。食後の胃の酸性領域におけるオルリスタット及びアカルボースの両方のpH依存性分解は、腸溶性コーティングポリマーを有するマルチプルペレットの設計により著しく低減されている。MR製剤のマルチプルユニット設計は、胃での混合を最適化し、胃内容排出の個体内及び個体間変動を低減する。
各APIの生物薬剤学的特性は、GIブレーキ機構を最適化するという主要な目的を有する固定の放出調節(MR)経口組合せ製品の設計の中心である。これらの適応症(すなわち肥満症、体重低減及び2型糖尿病の治療)のために最適な臨床特性を与える製品設計の選択、標的患者群における規定された局所的曝露-時間プロフィールの維持、低い全身曝露時間の生成(局所的効果を意図するこの固定経口組合せ製品にとって、低くあるべきである)は、この場合の製品開発の成功にとって重要である59。最後に、製剤及び製造を臨床性能と結びつける必要性は、クオリティ・バイ・デザイン(QbD)原則60 61の導入とともにだんだんと強調されている。
本明細書で既述したように、本発明は、オルリスタットとアカルボースとを含む経口MR組成物であって、異なる放出パターンを有する個々の異なる部分を含む組成物を提供する。本組成物は、典型的には、3又は4つの異なる部分を含む:
i)胃での遅延放出及び小腸での延長放出を目標とし、アカルボースの全量の5〜70% w/wを含む第1の部分G1、
ii)近位小腸での放出を目標とし、オルリスタットの全量の10〜90% w/w及びアカルボースの全量の30〜95% w/wを含む第2の部分G2又はG2A及びG2B、及び
iii)近位小腸における放出を目標とし、オルリスタットの全量の 約10〜約80% w/wを含む第3の部分G3、
ここで、アカルボース及びオルリスタットの全量はそれぞれ組成物において100% w/wである。
本明細書の開示及び実施例からわかるように、本組成物の様々な部分は、様々な方法で得ることができる。全ての可能性は、本発明の範囲内である。
目標とする放出プロフィールは、アカルボース若しくはオルリスタット又は両APIを含む3つの異なる顆粒(又はペレット又はミニ錠剤)により達成してよい。
アカルボースを含む組成物の顆粒又は部分
1.DRDC-PRGASTRIC(「遅延コーティング」(DC)による遅延放出、胃で開始する延長放出)。顆粒1又はG1と称する。
2.DREC-RRPROX SI(腸溶性コーティング(EC)による遅延放出、近位小腸における迅速放出)。顆粒2又はG2又はG2Aと称する。
オルリスタットを含む組成物の顆粒又は部分
3.DREC-RRPROX SI(腸溶性コーティング(EC)による遅延放出、近位小腸における迅速放出)。顆粒2又はG2又はG2Bと称する。
4.DRDC-PRGASTRIC及び/又はDREC-PRINTESTINAL(「遅延コーティング」(DC)又は腸溶性コーティング(EC)による遅延放出、主に近位腸での延長放出)。顆粒3又はG3と称する。
G1及びG3は、所望により40分間までの遅延、例えば好ましくは20〜40分間の遅延を有して胃で開始するオルリスタット及び/又はアカルボースの延長放出(PR)を有するように設計されている。G2は、アカルボース及びオルリスタットの両方の組合せであり、胃耐性であり(腸溶性コーティングされており)、胃での酸性条件から小腸での中性条件へのpH変化により十二指腸及び近位小腸に入った後に迅速にオルリスタット及びアカルボースを放出するように設計されている。G1及びG3は、回腸ブレーキフィードバック機構が存在する十二指腸及び遠位空腸でオルリスタット及びアカルボースの放出を得ることを意図する延長様式で、オルリスタット及び/又はアカルボースを放出するように設計されている。図6を参照されたい。
試料を時系列で回収する。放出されたAPI(オルリスタット及び/又はアカルボース)の量は、HPLC(DAD検出器を有するHPLC Agilent Technologies 1100又は1200型;OpenLabソフトウェア[Agilent Technologies]によりモニタリング)により以下のようにして決定する。2つの直列のHPLCカラム:Hibar、Purosphere、RP-8(L=150 mm、内径4.6 mm、粒径5μm)及びAPS-2-Hypersyl(L=250 mm、内径4mm、粒径5μm)、流速2mL/分、注入体積50μL、試料温度25℃、カラム温度40℃、運転時間15分間。溶出緩衝液:水1L中に0.6g KH2PO4及び0.35g Na2HPO4, 2H2O、移動相緩衝液:28% v/v;アセトニトリル:72% v/v。UV分光計により210 nmにて検出。3つの外部較正点を有する水/アセトニトリル50/50 v/v中のアカルボース及びオルリスタットの標準調製物を用いた。試料を調製して、琥珀色のバイアルに入れたか、又はHPLC装置に直接注入した。
G1顆粒単独の組成物は、アカルボースが、インビトロ溶解の間の異なる時点にて以下の量で溶解することを狙いとする。
G2顆粒単独の組成物は、アカルボース及びオルリスタットが、インビトロ溶解の間の異なる時点にて以下の量で溶解することを狙いとする。
G3顆粒単独の組成物は、アカルボース及びオルリスタットが、インビトロ溶解の間の異なる時点にて以下の量で溶解することを狙いとする。
本発明は、同時に経口投与することを意図する(少なくとも)3つの個別組成物として提供されてよいし、又は1つの経口MR剤形(顆粒1〜3、上を参照されたい)の形態であってよい。よって、本組成物は、例えば、3つの固体剤形の形態であってよく、ここで、第1の剤形(G1に相当)は、アカルボースの放出を胃で開始して、GI管を通って遠位空腸に達するまでの移動の間にアカルボースを徐々に放出することを意図される延長放出(DRDC-PRGASTRIC)剤形である。この第1の遅延・延長放出DRDC-PRGASTRIC組成物は、遅延コーティングを用いて押出/球形化(spheronization)などにより作製されたペレット、錠剤、カプセル剤、顆粒、ペレット、ミニ錠剤として製剤化してよく、ここで、コーティングは、APIの放出をおよそ0〜40分間遅延させるように適用される。第2の組成物(G2に相当)は、腸溶性コーティング(EC)され、十二指腸及び近位小腸に入るとAPIを迅速放出(RR)することを意図される。この第2のDREC-RRPROX SI組成物は、ECコーティングを用いて押出/球形化などにより作製された1つの(APIを組み合わせて含む)又は異なる2つの(APIを別々に含む)ペレット、錠剤、カプセル剤、顆粒、ペレット、ミニ錠剤であってよい。第3の組成物(G3に相当)も、およそ0〜40分間遅延して、すなわち理想的には当該組成物が十二指腸及び小腸の近位部分に達する直前に主にオルリスタットの放出を開始し、その後GI管を通って遠位空腸に達するまでの移動の間にオルリスタットを徐々に放出することを意図される固体剤形であってよい。この第3の遅延・延長放出DRDC-PRGASTRIC及び/又はDREC-PRINTESTINAL組成物は、放出をおよそ0〜40分間遅延させる遅延コーティング及び/又は放出の開始を更に遅延させる腸溶性コーティングを用いて押出/球形化などにより作製されたペレット、錠剤、カプセル剤、顆粒、ペレット、ミニ錠剤として製剤化できる。よって、組成物が、遠位空腸に達するまでオルリスタット及びアカルボースを放出し、回腸ブレーキフィードバック機構が存在する回腸ではいずれの薬剤も放出されないことが狙いである。これは、第1期として、アカルボース及びオルリスタットの両方の放出を、少なくともおよそ20分間までの遅延させ、その後、遠位空腸まで延長され持続する様式で放出させ(ベースライン放出)、第2期として、十二指腸及び近位小腸で、アカルボース及びオルリスタットの両方を迅速に放出させ、第3期として、延長放出の最終部で、中位空腸にて全放出を完了させるというものである。このことは、様々な技術を用いて、例えば、剤形を、必要に応じて延長放出をもたらすコーティング及び/又は腸溶性コーティングを備えるMR錠剤、MRカプセル剤、MR顆粒、MRペレット、MRミニ錠剤などとして製剤化するか、或いはMR剤形を、延長放出を可能にする賦形剤と共に製剤化する(例えばマトリクス製剤を調製する)ことにより得ることができる。以下の段落では、様々な製剤原理について述べるが、これらは全て本発明の範囲内である。更に、実験部では、適切な組成物の多数の例を示す。
しかし、3又は4つの部分を単一の放出調節(MR)組成物で提供することが有利であろう。或いは、一方がアカルボースを含む単一組成物(G1及びG2A部分に相当)であり、他方がオルリスタットを含む単一組成物(G2B及びG3部分に相当)である、2つの放出調節組成物として提供する。
このような組成物は、各分割用量の放出パターンを制御するように個別に設計された個別部分にAPIの全量が分割用量で分割されたMR組成物である。
本発明の組成物は、錠剤、カプセル剤、顆粒、ペレット、ミニ錠剤などを含む経口剤形の形態にある。説明の目的にのみ、マルチプルユニット錠剤、二層錠剤、被覆錠剤、カプセル剤及び経口散剤を以下に記載するが、他の型の固体剤形又は剤形の組合せのいずれかであってもよい。
異なるユニットからのAPIの好ましい放出プロフィールのために、本発明は、アカルボース又はオルリスタットのみを含む製剤として提供することもできる。そのような組成物を製造する方法は、1つの顆粒(G1又はG3)を除外し、G2において該活性物質部分を充填剤に交換し、2つの顆粒を以下に述べるマルチプルユニット剤形に組み合わせることである(実施例4Q、実施例4R及び実施例4Sも参照されたい)。このことは、以下の全ての剤形に当てはめることができるが、マルチプルユニットカプセル剤についてのみ示す。
5つの例示的な設計原理は、以下のとおりである:
1.マルチプルユニット錠剤
2.二層マルチプルユニット錠剤
3.被覆錠剤
4.マルチプルユニットカプセル剤
5.マルチプルユニット経口散剤
剤形は、本明細書の図8に模式的に示す。
マルチプルユニット錠剤は、異なる設計原理を有する(少なくとも)3つの異なるタイプの顆粒(顆粒1〜3又はG1〜3、上記を参照されたい)、ペレット若しくはミニ錠剤又は押出/球形化により作製されたペレットを製造した後、更なる医薬賦形剤と一緒に均質混合物にブレンドし、その後、標準的な粉体圧縮操作により錠剤に成形することにより製剤化される。マルチプルユニット錠剤の設計原理を本明細書の図8及び9に示す。図8及び9において、3つのタイプのサブユニットは、アカルボース及びオルリスタットの遅延・延長放出顆粒(DRDC-PRGASTRIC)(それぞれG1及びG3)、並びにアカルボース及びオルリスタットの両方を含む腸溶性コーティングされた迅速放出顆粒(DREC-RRPROX SI)(G2)に相当する。
好ましい設計原理は、マルチプルユニットMR剤形である。すなわちAPIは、各ユニットがAPIと適切な医薬賦形剤とからなるマルチプルユニットとして製剤化される。この結論の背後にある理論的根拠は、以下のとおりである。
1.理想的には、近位小腸に排出される前には、主にアカルボースが胃内に効果的に分散し、胃の内容物(食物)と混合され、該内容物中に均質に分配されると考えられる。食物糜粥との混合は、小腸全体にわたって維持されると仮定される。このことは、約0.5 mm以下(例えば100〜500μm)のサイズのDRDC-PRGASTRIC顆粒(G1)又は約1.5 mmのサイズのミニ錠剤にアカルボースを分散させることにより達成される。このような顆粒又はミニ錠剤は、投与及び錠剤崩壊の後に、およそ40分間までの遅延の後に胃の食物内容物中に分散し始め、近位小腸において分散し続けることができる。
2.マルチプルユニット形態は、腸溶性コーティングされた迅速放出顆粒(DREC-RRPROX SI又はG2)の投与について生物薬剤学的及び規制の観点から必要とされる。腸溶性コーティングは、弱酸性、中性、アルカリ性pHまでのpHシフトがあるまでAPIが放出されないように保護することを述べておく。換言すれば、放出は胃では生じないが、小腸に一旦送られると、放出は迅速である。
3.錠剤の半分についての薬剤放出パターンとほぼ同じである錠剤全体についての薬剤放出パターンは、おそらくは、単一ユニット錠剤よりマルチプルユニット錠剤で簡単に得られる(破壊により薬剤放出に影響し得る新たな表面の形成を生じない)。
二層マルチプルユニット錠剤は、上述の製剤アプローチの代替とみなすべきである。しかし、錠剤のDREC-RRPROX SI(G2)含有部分は、腸溶性保護及び近位腸でのオルリスタットのできるだけ迅速な放出を達成するために、依然として、マルチプルユニット錠剤として設計されなければならない。よって、結果として、マルチプルユニットと単一ユニット(モノリシック)錠剤との組合せからなる二層となる。PR層は、溶解時間を増すためにより高い圧縮力で圧縮してよいが、DREC-RRPROX SI顆粒(G2)含有層は、顆粒の破壊を防ぎ、近位小腸に入る前の急速な崩壊及び分配を可能にすることができるようにより小さい力で圧縮してよい。或いは、二層錠剤は、二重圧縮二層錠剤プレス、例えば第2の層フィーダーを備えたKorschモデルXM 12を用いて製剤できる。
二層錠剤の設計原理を、本明細書の図8に示す。
被覆錠剤は、近位小腸における薬剤放出を意図される、オルリスタット及びアカルボースを含む錠核を製造することにより製剤化される。錠核はまた、API(主にオルリスタット)の延長放出顆粒、ペレット又はミニ錠剤(図8におけるDRDC-PRGASTRIC又は「G3」)を含んでよい。その後、錠核は腸溶性コーティングで被覆される。腸溶性コーティングの上に、胃での放出のためのAPI(主にアカルボース)の更なる層がある。この層は、最終的に、およそ0〜40分間の遅延コーティングにより保護されていてよい。
被覆錠剤は、本明細書の実施例に記載されるように、すなわち、アカルボース及びオルリスタットを含む延長放出のための錠核であって、(腸溶性コーティングが溶解すると迅速に放出される)アカルボース及びオルリスタットを含む腸溶性コーティングを備え、腸溶性コーティングの上にアカルボースの延長放出をもたらす更なるコーティングを備える錠核として製剤化されてもよい。錠核と腸溶性コーティングの間及び/又は腸溶性コーティングとトップコーティングの間には、腸溶性コーティング層からの負の影響から1又は2以上の物質を保護するために、更なるコーティング層があってよい。
マルチプルユニットカプセル剤は、異なる設計原理の(少なくとも)3つの顆粒、ペレット又はミニ錠剤を製造した後、更なる医薬賦形剤と一緒に均質混合物にブレンドし、その後、標準的なカプセル剤充填操作によりカプセル剤に充填することにより製剤化される。マルチプルユニットカプセル剤の設計原理は、マルチプルユニット錠剤について上述したもの同じであり、図8及び9に示すように、3つのタイプのサブユニットは、2つのタイプの遅延・延長放出顆粒:アカルボース遅延・延長放出顆粒(DRDC-PRGASTRIC)及びオルリスタット遅延・延長放出顆粒(DRDC-PRGASTRIC及び/又はDREC-PRINTESTINAL)と、アカルボース及びオルリスタットの両方を含む腸溶性コーティングされた迅速放出顆粒(DREC-RRPROX SI)に相当する。インビトロ溶解の結果を、ハードゼラチンカプセル剤からの3つの顆粒(G1+G2+G3)の組合せについて示す(アカルボース放出については図11、オルリスタットについては図12)。別途、単一顆粒も試験した。すなわち、G1アカルボース放出を図13、G2アカルボース放出を図14、G2オルリスタット放出を図15、そしてG3オルリスタット放出を図16に示す。エチルセルロース/ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)で被覆したG1顆粒の代替物として、エチルセルロース/HPMCを含むG1押出ペレット及びハードファット/GMSを含むG1押出ペレットを試験し、それぞれとして図17及び図18に示す。
エチルセルロース/HPMCで被覆したG2顆粒の代替物として、G2押出ペレットコアを試験し、アカルボース放出については図19に、オルリスタット放出については図20に示す。
本発明の組成物は、適切には、経口投与用散剤が組合せのマルチプルユニット散剤の形態で充填された単一ユニットサシェの形態であり得る。マルチプルユニット散剤は、異なる設計原理の(少なくとも)3つの顆粒、ペレット又はミニ錠剤を製造し、更なる医薬賦形剤と一緒に均質混合物にブレンドした後、標準的なサシェ充填操作により単一ユニットサシェに充填することにより製剤化される。マルチプルユニット経口散剤の設計原理は、マルチプルユニット錠剤及びカプセル剤について上述したものと同じであり、図8に示すように、3つのタイプのサブユニットは、2つのタイプの遅延・延長放出顆粒:アカルボース遅延・延長放出顆粒(DRDC-PRGASTRIC)及びオルリスタット遅延・延長放出顆粒(DRDC-PRGASTRIC及び/又はDREC-PRINTESTINAL)と、アカルボース及びオルリスタットの両方を含む腸溶性コーティングされた迅速放出顆粒(DREC-RRPROX SI)に相当する、
上述の送達観点に加え、製剤は、以下の全般的な製品特性を示すべきである。
・ 組成物の異なる部分の間での用量及び用量分布の許容可能な変動
・ 良好な機械的強度及び低い破砕性を有する組成物
・ APIと医薬賦形剤との間で不適合性がないこと
・ 安定製剤
・ 許容可能な風味(理想的には無味)
・ 良好な薬学的仕上がり(均一な色を含む)
・ 組成物が錠剤の形態である場合、2つに簡単に割れること
・ 組成物が錠剤の形態である場合、薬剤放出特性が錠剤の全体及び半分で同じであること
・ GI管において安定なAPI
・ 顆粒は、インビボでの崩壊後に生物(粘膜)付着性であってはならない
・ 腸溶性コーティングされた顆粒は、胃内の条件により影響されるべきではなく、腸の上部で迅速に溶解すべき、すなわちAPIの完全な溶解は約30〜60分間以内にあるべきである。製剤は、以下の性能を示すべきである:
・ 錠剤又はカプセル剤の迅速な濡れ及び錠剤又はカプセル剤中への液体の迅速な浸透と、その後の短時間での錠剤又はカプセル剤の崩壊(インビトロ試験中の目標時間約1〜5分)。
・ 崩壊した顆粒/ペレット/ミニ錠剤は、胃で分散し、その後、物理的に原形を保って徐々に腸に移動する(プロセスは約30分間生じる)。
・ 腸の上部に入った後に、腸溶性コーティングが迅速に溶解する(約5〜30分)。
・ 残る腸溶性コーティングされた顆粒/ペレット/ミニ錠剤の迅速な濡れ及び液体の迅速な浸透と、その後のAPIの迅速な濡れ。
・ APIの迅速な溶解(約5〜30分)。
組成物の1又は2以上の部分がマルチプルユニットの形態である場合、ユニットは、被覆されてよい。最終組成物もコーティングを施してよい。
薬学的に許容される賦形剤の機能に関して、通常、幾らかのオーバーラップがある。つまり、例えば結晶セルロースは、結合剤としても充填剤としても機能でき、デンプンは、結合剤としても崩壊剤としても機能できる。したがって、以下に示す具体例は、具体的に述べるもの以外の群に属することがある。
上述のように、充填剤/希釈剤/結合剤は、本発明による薬学的製剤中にあることができる。例は、デキストリン、マルトデキストリン(例えばLodex(登録商標)5及びLodex(登録商標) 10)、ブドウ糖、果糖、グルコース、イノシトール、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、マルトース、マンニトール、ソルビトール、ショ糖、タガトース、トレハロース、キシリトール、ラクトース(例えば噴霧乾燥ラクトース、α-ラクトース、β-ラクトース、Tablettose(登録商標)、様々なグレードのPharmatose(登録商標)、Microtose又はFast-Floc(登録商標))、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(例えばShin-Etsu Chemical Co.から入手可能なLH 11、LH 20、LH 21、LH 22、LH 30、LH 31、LH 32)、L-ヒドロキシプロピルセルロース(低置換度)(例えばL-HPC-CH31及びL-HPC-LH11)、結晶セルロース(例えば様々なグレードのAvicel(登録商標)、例えばAvicel(登録商標) PH101、Avicel(登録商標) PH102又はAvicel(登録商標) PH105、Elcema(登録商標) P100、Emcocel(登録商標)、Vivacel(登録商標)、Ming Tai(登録商標)及びSolka-Floc(登録商標))、デキストリン、マルトデキストリン(例えばLodex(登録商標)5及びLodex(登録商標) 10)、デンプン若しくは加工デンプン(例えばバレイショデンプン、トウモロコシデンプン、コメデンプンアルファ化デンプン)、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン/酢酸ビニルコポリマー、アガー(例えばアルギン酸ナトリウム)、リン酸水素カルシウム、リン酸カルシウム(例えば塩基性リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム)、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、カルボキシアルキルセルロース、デキストレート、二塩基性リン酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、炭酸マグネシウム、塩化マグネシウム、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、多糖、例えばデキストラン、大豆多糖、炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム。
適切な滑沢剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、硬化植物油などを含む。
脂肪酸、脂肪アルコール及び脂肪酸エステル、例えば:
オレイン酸エチル、オレイン酸ナトリウム、ラウリン酸、ラウリン酸メチル、オレイン酸、カプリン酸ナトリウム
ジオクチルカルシウムスルホスクシネート、ジオクチルカリウムスルホスクシネート、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、トリメチルテトラデシルアンモニウムブロミド、ポリオキシエチレンエーテル(ポリオキシエチレン-9-ラウリルエーテル)、ドデシル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、5-メトキシサリチル酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム;
胆汁酸塩、例えば:
デオキシコール酸ナトリウム、デオキシコール酸、コール酸ナトリウム、コール酸、グリココール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム。
ベータ-シクロデキストリン、ジメチル-ベータ-シクロデキストリン、ガンマ-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルベータ-シクロデキストリン、メチルシクロデキストリン及びジメチル-ベータ-シクロデキストリン。
可溶化剤は、アルコールを含むことができる。可溶化剤として用いることができるアルコールの非限定的な例は、トコフェロール、エチルアルコール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオール、グリセロール、ペンタエリスリトール、トランスクトール、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール及びそれらの混合物を含む。一実施形態では、可溶化剤は、エチルアルコール、ベンジルアルコール、トコフェロール及びそれらの混合物であり得る。
放出調節剤、例えば脂肪酸及びエステル、脂肪アルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、鉱油、硬化植物油、植物油、アセチル化硬化大豆油グリセリド、ひまし油、リン酸エステル、アミド、フタル酸エステル、グリセリルココエートオレイルアルコール、ミリスチルアルコール、スクロースオクタアセテート、ジアセチル化モノグリセリド、モノステアリン酸ジエチレングリコール、モノステアリン酸エチレングリコール、モノオレイン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸プロピレングリコール、マクロゴールエステル、ステアリン酸マクロゴール400、ステアリン酸マクロゴール2000、ステアリン酸ポリオキシエチレン50、マクロゴールエーテル、セトマクロゴール1000、ラウロマクロゴール、ポロキサマー、ポリビニルアルコール、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、エチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、硝酸セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びその塩からなる群から選択されるセルロース誘導体、セルロースアセテートフタレート、結晶セルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、エチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース及びヒドロキシメチルプロピルセルロース、酢酸セルロース、ポリ乳酸又はポリグリコール酸及びそれらのコポリマー、メタクリレート、メタクリレート-ガラクトマンナンなどのコポリマー、ポリビニルアルコール、グリセリンゼラチン及びカカオ脂を用いてよい。
そのようなコーティング(すなわち放出を遅延又は延長しないコーティング)に用いるに適切な親水性フィルム形成物質 フィルム形成物質は、水溶性又は水分散性ポリマー、例えばデンプン若しくは加工デンプン、ゴム、変性セルロース、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンイミン又はそれらの混合物から選択してよい。フィルム形成物質は、典型的に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)(例えばHPMC E5、HPMC E15)、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリデキストロース及びマルトデキストリン、Seppic S.A.から入手可能なSepifilm(商標)及びSepifilm(商標)、Shin-Etsu Chemical Co.から入手可能なPharmacoat(登録商標)であってよい。その他の適切なポリマーは、ビニル、例えばポリビニルピロリドン及びポリビニルアルコール、又はグリコール、例えばポリエチレングリコール、又はアクリル、例えばメタクリル酸コポリマーであってよい。
水分散性フィルム形成物質の粘着性は、単に、コーティングに付着防止剤を組み込むことにより克服できる。付着防止剤は、好ましくは、コーティング中で付着防止特性を有する微粉化された、実質的に不溶性の薬学的に許容される非湿潤粉末である。付着防止剤の例は、金属ステアリン酸、例えばステアリン酸マグネシウム若しくはステアリン酸カルシウム、微結晶セルロース又は鉱物、例えば方解石、実質的に水不溶性のリン酸カルシウム若しくは実質的に水不溶性の硫酸カルシウム、コロイド状シリカ、二酸化チタン、硫酸バリウム、水素化ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カリウムアルミニウム水和物及びタルクを含む。好ましい付着防止剤は、タルクである。
上記のフィルム添加剤は、遅延又は延長放出を意図されるコーティングにおいて用いてもよい。
延長放出を得るために用いるに適切なフィルム形成剤の例は、セルロース誘導体、例えばエチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酪酸セルロース、吉草酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース;アクリルポリマー、例えばポリメチルメタクリレート、;ビニルポリマー、例えばポリ酢酸ビニル、ポリビニルホルマール、ポリビニルブチリル、塩化ビニル-酢酸ビニルコポリマー、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、塩化ビニル-プロピレン-酢酸ビニルコポリマー;シリコンポリマー、例えばセスキフェニルシロキサンのはしご型ポリマー及びコロイド状シリカ;ポリカーボネート;ポリスチレン;ポリエステル;クマロン-インデンポリマー;ポリブタジエン;及びその他の高分子合成ポリマーからなる群から選択される剤である。
アクリル系ポリマーは、1又は2以上のアンモニオメタクリレートコポリマーを含んでよい。アンモニオメタクリレートコポリマーは、当該技術において公知であり、第4級アンモニウム基の含量が低いアクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルの完全重合コポリマーとしてNF XVIIに記載されている。
Eudragit(登録商標) RL/RS混合物は、水及び消化液に不溶性である、しかし、これから形成されたコーティングは、水溶液及び消化液に膨潤性で透過性である。Eudragit(登録商標) RL/RS分散液は、任意の所望の比率で一緒に混合して、最終的に所望の溶解プロフィールを有する放出調節製剤を得ることができる。
施す腸溶性コーティングの量は、組成物の当該画分の近位小腸における所定の溶解特性、すなわち本発明の「第2の部分」の放出が得られるように適応させる。
近位小腸での分散速度を容易にするために、オルリスタットは、本発明の組成物において、マイクロ粒子の形態であってよい。マイクロ粒子は、好ましくは、約0.5μm〜約30μmの間、例えば約15μm、例えば約1μm〜約10μmの間の重量基準の平均径、数基準の平均径、面積基準の平均径及び/又は体積基準の平均径を有する。本明細書で用いる場合、用語「重量基準の平均径」は、平均粒径が、重量基準の粒径分布、すなわち、各径級に存在する割合(相対量)が、例えばふるい分け(例えば湿潤ふるい分け)により得られるような重量割合として規定される分布から特徴付けられ規定されるものと当業者により理解される。本明細書で用いる場合、用語「数基準の平均径」は、平均粒径が、数基準の粒径分布、すなわち、各径級に存在する割合(相対量)が、例えば顕微鏡観察により測定されるような個数割合として規定される分布から特徴付けられ規定されるものと当業者により理解される。本明細書で用いる場合、用語「体積基準の平均径」は、平均粒径が、体積基準の粒径分布、すなわち、各径級に存在する割合(相対量)が、例えばレーザ回折により測定されるような体積割合として規定される分布から特徴付けられ規定されるものと当業者により理解される。本明細書で用いる場合、用語「面積基準の平均径」は、平均粒径が、面積基準による(すなわち、例えば沈降光透過法(photosedimentation)により測定されるような面積を基準とする)粒径分布から特徴付けられ規定されるものと当業者により理解される。
オルリスタットのマイクロ粒子は、標準的な微細化技術、例えば粉砕、ジェットミルでの摩砕、乾燥摩砕、湿潤摩砕、沈殿などにより調製してよい。風簸プロセスは、その後、必要であれば、特定のサイズ画分を調製するために用いてよい。
オルリスタットナノ粒子は、例えば摩砕プロセスが摩砕助剤又はその他の賦形剤の使用なしで影響される場合に、オルリスタットのみからなってよい。オルリスタットナノ粒子は、例えば摩砕プロセスが摩砕助剤の使用を含む場合に、オルリスタット及び摩砕助剤からなってよい。オルリスタットナノ粒子中の摩砕助剤に対するオルリスタットの重量/重量比率は、およそ10:1〜20:1であってよい。オルリスタットナノ粒子は、担体を含まなくてよい。オルリスタットナノ粒子は、結合剤を含まない場合もある。よって、オルリスタットナノ粒子は、1μm未満の平均粒径を有し、担体又は結合剤物質を含まないオルリスタットナノ粒子を得るために、いずれの担体又は結合剤も用いずに調製してよい。
オルリスタットナノ粒子は、0.01μm、0.05μm、0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1μm未満の平均粒径、又はこれらの値の任意の2つの間の平均粒径を有してよい。オルリスタットナノ粒子は、0.1μmより大きく1.0μm未満の平均粒径を有してよい。オルリスタットナノ粒子は、0.2μmの平均粒径を有してよい。オルリスタットナノ粒子の10%までは、0.1μm以下の平均サイズ径を有してよい。幾らかの場合では、オルリスタットナノ粒子の少なくとも90%は、0.8μmまでの平均サイズ径を有する。幾らかの場合では、オルリスタットナノ粒子の少なくとも80%は、0.1μm〜0.8μmの間の粒径を有する。オルリスタットナノ粒子は、0.2μmの平均粒径を有してよく、ここで、オルリスタットナノ粒子の約10%までは、0.1μm以下の粒径を有し、オルリスタットナノ粒子の90%は、0.8μmまでの粒径を有するか、又はオルリスタットナノ粒子の少なくとも80%は、0.1μm〜0.8μmの間の粒径を有する。
本発明から放出されるオルリスタット及びアカルボースがそれらの作用を奏する複雑な環境を理解するために、以下の段落では、本発明の生理的背景を述べる。
医薬品(即時放出、制御放出、持続放出又は調節放出製品)の経口投与は、医薬品の大多数の好ましい経路である。経口投与薬剤及び剤形のインビボ性能を評価するための最も一般的なアプローチは、変化していない薬剤及び/又はその代謝産物の測定した血漿濃度の薬物動態(PK)分析を行うことである。このPKデータ分析は、薬剤/剤形のGI管通過を同時にモニターするイメージング技術(例えば磁気共鳴イメージング、MRI)の使用と組み合わされることもある。経口バイオアベイラビリティ(F)は、本発明に関して最も有用なPKパラメータの1つであり、Fは、経口経路により投与された全身作用性医薬品の薬理学的効果及び安全性と強く関連する。Fは、以下で論じる幾つかのプロセスに影響される。Fは、3つの一般的プロセス、すなわち、腸細胞の頂部細胞膜を横切る細胞腔への経口吸収率(fa)、腸初回通過代謝(EG)及び肝臓初回通過代謝(EH)の結果である(式1) 67,68。
F==fa・(1−EG)・(1−EH) (式1)
腸細胞(小腸及び大腸の両方)の頂端上皮膜を横切る経口吸収率(fa)(すなわちGI管腔から消滅する)は、様々な生理的及び生化学的要因に影響される。これら因子は、様々な程度で薬剤溶解性(solubility)、薬剤放出、溶解(dissolution)、管腔分解/複合体形成及び有効腸壁透過性に影響する。全般的に、これらの因子は、3つの範疇、(i)薬剤分子自体(すなわち活性医薬成分;API)の物理化学的因子、(ii)薬学的因子、例えば医薬賦形剤の選択及び最終製品中のAPIの物理的/固体状態の形態を含む製剤の設計、並びに(iii)GI系における生理的及び病態生理学的因子に群分けできる。
一般に、胃からの薬剤吸収は、主に胃上皮の低表面積及び好ましくないpHにより制限される。代わりに、小腸は、主な吸収器官であり、大腸は、APIのBCSクラスに依存して様々な程度で貢献する69。腸は、食餌の消化及び貯蔵が生じる専門領域を有する長い筋肉質の管である。これら腸領域は、異なる度合で動脈から供給を受け、静脈及びリンパ路により排出される。動脈、静脈及びリンパ路は全て、腸間膜とよばれる胸郭下の結合組織の鞘の中で支持されている。GI系は、機能的に、準備及び一次貯蔵領域(口腔及び胃)、分泌及び吸収領域(小腸)、水再利用系(上行結腸)及び最後に廃棄物貯蔵系(下行及びS字結腸)に分けられる。GI管に沿う管腔状態及び組織変化の性質に基づいて、小腸だけが、食餌からの栄養及び医薬物質の両方の最大吸収を可能にするよう構造を有している。効率的な局所的薬物療法を確立するための重要な因子は、APIの遊離管腔濃度、有効面積、化学的安定性、管腔粒子(コロイド状脂質関連など)との相互作用及び異なる領域の通過時間を含む。
口腔内での摂食食物のプロセシングは、局所作用性医薬品が曝露される食後の胃における糜粥の初期状態を規定し理解するために必須である。本発明の局所固定組合せ組成物の成分と摂取された食餌との初期混合は、効率及び副作用の俯瞰に重要である。食物のテクスチャは、サイズ、形状、表面積及び機械的耐性が異なる粒子を導き、周囲の媒体の物理化学的特性(pH値、表面張力又は粘度を含む)を変動させる咀嚼及び唾液分泌により著しく変化する。これらパラメータは全て、溶解性(solubility)及び溶解(dissolution)特性に影響し、したがって、食事と一緒(食事の直前、食事と同時及び/又は食事の直後であり得る)に摂取された本固体経口剤形中の両APIの局所的濃度に影響する。咀嚼及び唾液分泌は、消化の最初の工程であり、その相互作用は、胃内容排出及びGIプロセシングのための準備に必須である。食物が口腔に入った後、個々の粒子は粉砕され、同時に、滑らかにして凝集結合させるために唾液と混合されて、嚥下可能な塊(咀嚼された食物と唾液との混合物)が形成される。
胃は、一般には、3つの機能的部分に分けられる。底領域は、胃の中間部(体部)と共に貯蔵区画として働く。遠位部分(幽門洞)で、食物粒子は摩砕され、ふるい分けされ、最終的に胃幽門を通して近位小腸(十二指腸)に排出される。胃の体積は、充満状態に大きく依存する。絶食状態で、胃は、小量の胃液(約30〜80 ml)及び幾らかの気体のみを含みほぼ空の状態である。摂食状態で、胃の充満体積は、摂取した食物及び飲料並びに個々の生理学的状態に依存して、1000 ml以上にまで増えることがある70-72。この動的体積は、本局所作用性製品の設計に必須の因子である。
内容物の実際の胃内体積は、動的であり、絶食時胃体積、摂取した食事の体積、蓄積唾液及び胃分泌に依存し、胃内容排出により低減する73,74。総胃体積は、軽い食事の摂取後3時間まで、消費された食事の体積より大きいことが示されている75。消化の間、1日の総分泌量約2000〜3000 mlで胃液が生成される。絶食状態では、約1mL/分の非刺激分泌速度であり、摂食後には10 mL/分から50 mL/分まで増える76。動的な胃充満体積は、動的流速が10 mL/分までの唾液プロセスである。1日の総分泌量は、1000〜1600 ml/日である77,7874,75。穏やかな蠕動混合のため、胃の内容物は均質に分配されず、このことは、GI管に沿った局所的効果が必須である本発明の固定MR組合せ経口組成物の設計に主要な重要性を有する。典型的には、脂肪の密度が水の密度より低いため、脂質層が胃液の上部にある。しかし、患者の姿勢及び食事の摂取順序が脂質層の胃内での位置に影響する79,80。固体粒子は、重力がより高いため、胃のより遠位部分に蓄積し、そこで洞性摩砕により粉砕される。胃内容排出は、小さい懸濁粒子及びエマルジョン液滴を含む水性相のデカンテーションプロセスとして生じる81。この不均一な胃分布は、効率及び副作用の全体像を最適化するために、本経口剤形の設計において考慮されている。
胃運動性は、体部の大弯に位置するペースセッター細胞に由来する2つの異なる胃運動パターンを特徴とする。絶食状態では、空腹期伝播性運動群(IMMC)が生じ、IMMCは、幽門領域の最大圧力が300 mbarとなる高収縮期の間に胃管腔から消化不能物質の排出を可能にする85b,c。1〜2時間ごとに1回、IMMCの先頭が近位胃から回腸に移動する86。IMMCは摂食により中断される。なぜならば、消化運動活動が開始されるからである。胃圧波の強度は、典型的には、摂食状態で、絶食状態の高強度期より低い87。
胃流動についてのインビボデータの不足は、インビボ測定の実験が困難であることによる。しかし、Boulbyらは、2〜8cm/sのピーク速度を観察した88。コンピュータによる流体力学に基づくコンピュータシミュレーションも行われたが、かなり広範囲の推定値を報告した89,90。食後状態では、液体は、「胃道」とよばれる機構により、おそらく、胃から数分以内に排出される可能性もある91。
水力学について、胃内の機械的条件に関するデータは、高度に可変である。洞性粉砕力は、食物が供給された胃における固形物に作用する最高の剪断力を表し、粉砕力の値は、0.2〜1.89Nの範囲である92。
液体は、一次速度論に従って排出され、その排出速度は、カロリー含量及び食事組成の両方に影響される。範囲は2〜4mL/分と報告され、初期内容排出速度は、10〜40 mL/分に達し得る74,96,97。匹敵する高い胃内容排出速度は、絶食条件下で水(ノンカロリー液)を摂取した後にも観察される98。固体粒子は、二相パターンに従って排出される。
腸の表面積は、一般には、長い筋肉質の管とみなされ、折り畳み並びに小腸絨毛及び微絨毛により増大している。静的形態学に基づいて、幾人かの研究者が、摘出し、固定し、染色した後の小腸の見かけの粘膜表面積を2.2m2と算出した99。栄養摂取に関して、過剰能力であるようであり、絨毛頂部のみが栄養吸収に利用されるとみられる。絨毛折り畳みは、食物の通過とともに動的に変化し、微絨毛は、折れて外れ、頂端境界の近くで混合ミセル相を形成する。有効上皮表面積は、非常に動的であり、栄養状態、有害物質への曝露及び管腔粘度により影響される。最近の概説100によれば、全長は約5m(口から肛門まで)であり、その約70%が小腸(栄養摂取の主領域)であることが示されている。かなりの個体間変動が存在する。小腸の内径は、平均2.5 cmであり、大腸の内径は平均4.8 cmである。小腸の粘膜は、輪状ひだにより約1.6倍大きくなる。絨毛及び微絨毛は一緒になって、小腸の表面積を60〜120倍増幅させていると推測される。結腸における微絨毛による表面増幅は約6.5倍である。消化管内部の全粘膜表面積は、平均で約32 m2であり、このうち約2m2が大腸とされる100。
GI管全体を通しての管腔内pHは、医薬賦形剤、APIの放出、溶解(dissolution)及び溶解性(solubility)並びに食餌の消化に影響し、本局所作用性製品の活性に強く影響し得る。絶食状態で、健常な成人の胃pH値は、pH1〜pH3内と報告されており、性差はない101-103。老齢患者で、また人種差としても、様々な度合の胃酸欠乏が報告されている104。毎日の食物摂取がpHの上昇を引き起こし、脂肪の多い食事は、近位腸pHの持続性上昇を引き起こす。このことは、おなかにたまる食事を夜に摂る場合に重要となり得る。高脂肪の朝食の後、最初の5分間で最大胃ピークpHに達し、pHは1〜2時間後にpH3未満の値まで徐々に下がる。酸分泌腺の存在の領域差のため、胃内容物中でのpH勾配が観察される103100。データもまた、胃において、底部のpHが、典型的には、幽門洞より1pH単位高くなるとの観察結果を反映する。摂食後の胃では、サンプリングデバイスは、酸のポケットに存在したり、食物の塊の中に存在したりすることがある105。
正常なGI管生理では、推進性蠕動運動と混合性収縮との間にバランスが存在し、これらは、外部神経(特に迷走神経)間のシグナル伝達により、腸の短距離経路により、及び神経叢(plexii)により制御されている。局所応答も生じ、攣縮を引き起こすことがある。これら異なる状態(すなわち絶食状態及び摂食状態)は、GI管の様々な生理的状態と一緒になって、高度の個体内及び個体間変動の両方を引き起こし、これが、様々な経口投与医薬品の吸収速度及び吸収程度に強く影響する。局所作用性製品について、これら因子は、効果及び副作用に対して強い影響を有する。
絶食時及び摂食時のGI運動性は、明確に異なる106。摂食時には、収縮は、胃底の下方に発して、胃壁に沿って下方へ進み、環状輪である幽門円柱(pyloric cylinder)を形成する。壁が幽門に向かって潰れ、内容物は、部分的に閉じた括約筋を通って圧搾され、大きな粒子は胃へ逆戻りする。この機構は、内容物をふるい分けして、大きな物体(例えば腸溶性コーティングされた粒子及び/又はその他の医薬関連粒子)を摩砕のために保持するものであり、胃内容排出及び任意の固体の医薬剤形の薬剤吸収の開始の主要な決定因子である。括約筋近くで崩壊している物体は、連続パルスとして排出される。その後、この収縮の波は、胃から回腸終端部まで進んだ後、減衰して消滅する。
GI流体は、上記のように、唾液、胃及び小腸分泌物、膵臓分泌物並びに水により生成される。小腸は、非常に効率的な水の吸収体であり、空腸においてインビボでおよそ2×10-4 cmの高い有効透過性(Peff)を有する116 117。絶食状態の胃からの水の胃内容排出速度(ハーフタイムとして記載される)は、およそ10〜15分間以下である。小腸への排出後、水は全身循環に迅速に吸収される。イメージング研究(磁気共鳴イメージング;MRI)では、残存水分は、小腸に沿った幾つかのポケットで見られるにすぎない113。遊離水分は、結腸ではほとんど見られない113。
2つのAPI(オルリスタット及びアカルボース)及び本発明による製剤化された経口MR剤形は、体重及び心血管リスク因子の両方の低減に対して治療効果をもたらす局所機構により作用するように設計されている。この新規な経口MR製剤におけるこれら2つのAPIのいずれも、小腸及び大腸(特に回腸)に存在する局所機構により治療効果を媒介する。主な作用機構は2工程原理であり、特異的酵素阻害が第1工程であり遅延消化を引き起こし、食餌を起源として形成されたリガンドがGI管全体にわたって受容体に作用する。更に、オルリスタットのエネルギー阻害特性は依然として存在するが、程度は低い。これら治療効果に加えるべき全身循環における薬理学的効果はなく、このことは、GI管全体にわたる局所濃度-時間プロフィール及び酵素との相互作用が、効果及び副作用の両方の全体像に重要であることを意味する。したがって、これらAPIは、低いGI吸収速度及び程度を導く生物薬剤学的及び薬学的特性を有する。例えば、アカルボースは、非常に親水性の特性(log P - 8.1)を有し、生物薬剤分類システム(BCS)のクラスIII薬剤と分類される68,118。腸吸収(fa)及びバイオアベイラビリティは5%未満であるとも報告されている119。オルリスタットは、非常に親油性の特性(log P 8.4)を有し、これにより、このAPIは、生物薬剤学分類システム(BCS)クラスII又はIV薬剤と分類される68,118。腸吸収(fa)及びバイオアベイラビリティは5%未満であるとも報告されている24。オルリスタットは、非常に親油性の特性から、有効小腸透過性が「低」から「高」の間であろうことが予測されるが、低い腸吸収速度及び程度は、GI流体における低い溶解性(solubility)及び低い溶解(dissolution)速度により説明される。本発明の組成物は、異なる物理化学的特性と2つのAPIの異なる作用機序とを考慮して設計されている。
本発明の他の態様は、添付の特許請求の範囲から明らかになる。上記の詳細は、他の態様にも必要な変更を加えて当てはまる。
特に、本発明は、以下にも関する。
A.本明細書に規定する放出調節組成物を投与することを含む、過体重及び肥満;2型糖尿病;血糖値の上昇(例えば耐糖能障害)、多のう胞性卵巣症候群;リポタンパク質代謝の障害及びその他の脂質血症(例えば高トリグリセリド血症);非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD);非アルコール性脂肪性肝炎;又はメタボリックシンドロームの治療又は予防の方法。
B.G2B及びG3部分を除く、本明細書に記載の放出調節組成物。
C.G1及びG2A部分を除く、本明細書に記載の放出調節組成物。
D.本願において規定する胃腸ブレーキの誘引に用いるための、本明細書に記載の放出調節組成物。
E.本明細書に規定する放出調節組成物を投与することを含む、過体重及び肥満;2型糖尿病;血糖値の上昇(例えば耐糖能障害)、多のう胞性卵巣症候群;リポタンパク質代謝の障害及びその他の脂質血症(例えば高トリグリセリド血症);非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD);非アルコール性脂肪性肝炎;又はメタボリックシンドロームの治療又は予防の方法。
F.過体重及び肥満;2型糖尿病;血糖値の上昇(例えば耐糖能障害)、多のう胞性卵巣症候群;リポタンパク質代謝の障害及びその他の脂質血症(例えば高トリグリセリド血症);非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD);非アルコール性脂肪性肝炎;又はメタボリックシンドロームの治療に用いるための、本明細書に記載の放出調節組成物。
G.必要とする対象に、本明細書に記載の放出調節組成物を投与することを含む、体重を低下させる美容法。
材料及び方法
材料
アカルボース(Bayer Shering Pharma AG、Germany及びZhejiang Hisun, China)、オルリスタット(Biocon、India、Chongqing、China、Zhejiang Hisun, China及びRanbaxy、India)、微結晶セルロース(MCC、Avicel(登録商標) PH-101、FMC, Ireland)、ラクトース(α-ラクトース一水和物、Inhalose(登録商標) 230及びSuperTab(登録商標) SD噴霧乾燥、DMV-Fonterra Excipients GmbH & Co.KG、The Netherlands)、マンニトール(Parteck(登録商標) M 200、Merck、KGaA、Germany)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K4M)、エチルセルロース(2つの異なる粘度;Ethocel(商標) 10FP及びEthocel(商標) 100FP、Dow Chemical Company、USA)、カルボキシメチルセルロースナトリウム(Blanose(商標)、Ashland、USA)モノステアリン酸グリセリン(Alfa Aesar GmbH & Co KG、Germany)、ラウリルモノステアリン酸ナトリウム(フマル酸ステアリルナトリウム、Pruv(登録商標)、JRS Pharma、Germany)、エタノール(99.7% w/w、Solveco Chemicals and Kemetyl AB、Sweden)滅菌水(Fresenius AB、Sweden)、塩化ナトリウム(Sigma-Aldrich、Germany)、リン酸一カリウム(Sigma-Aldrich、Germany)、水酸化ナトリウム(Fixanal Fluka Analytical、Sigma-Aldrich、Germany)、塩酸(Titripur、Merck KGaA、Germany)、ドデシル硫酸ナトリウム(ラウリル硫酸ナトリウム又は「SDS」、Sigma-Aldrich、Germany)、硬化植物油II型(「ハードファット」、Dynasan(登録商標) P60、Sasol GmbH、Germany)、ポリソルベート80(Tween(商標) 80、Alfa Aesar GmbH & Co KG、Germany)、ポリビニルピロリドンK25(Povidone(登録商標) K25、BASF SE、Germany)及びクロスカルメロースナトリウム(Ac-Di-Sol(登録商標)、SD-711、FMC、Ireland)。コーティング組成物Opadry(登録商標)(HPMCベース) 03K19229クリア(Colorcon Ltd.、UK)及びAcryl-EZE(登録商標) II 493Z120005イエロー(Colorcon Ltd., UK)。
方法A、HPLC検出
本発明の組成物は、米国薬局方、装置2(HPLC装置と連結されたSAM SOTAX自動サンプラー又はフラクションコレクターAT7 SMART SOTAX)を用いる溶解についての一般試験法の章<711> 63に記載されるインビトロ溶解試験に従って試験した場合に、以下の溶解パターンを満足することを狙いとする。以下の条件を用いる。900 ml容器体積、75 rpmでのパドル、ミニ顆粒をサイズT00白色/白色のカプセル中で調製し、カプセルをらせん形ステンレス鋼シンカー25〜27×11 mmに入れる。、t=0時間からt=3時間まで、25 mM KH2PO4及びpH=3.2(インビボの胃の摂食後状態の条件に相当する)、並びにt=3時間からt=8時間まで、25 mM KH2PO4及びpH=6.5(NaOH 5Mにより調整)及び合計濃度0.5% w/wまでのドデシル硫酸ナトリウムの添加(インビボの腸の摂食後状態の条件に相当する)の二相溶解媒体(900 ml、37.0±0.5℃)を用いる。
試料を時間系で回収する。放出されたAPI(オルリスタット及び/又はアカルボース)の量は、HPLC (DAD検出器を有し、OpenLabソフトウェア、Agilent TechnologiesによりモニタリングするHPLC Agilent Technologies 1100又は1200型)により以下のようにして決定する。2つの一連のHPLCカラム:Hibar、Purosphere、RP-8(L=150 mm、内径4.6 mm、粒子径5μm)及びAPS-2-Hypersyl(L=250 mm、内径4mm、粒径5μm)、流速2mL/分、注入体積50μL、試料温度25℃、カラム温度40℃、運転時間15分間。溶出緩衝液:水1L中に0.6g KH2PO4及び0.35g Na2HPO4, 2H2O、移動相緩衝液:28% v/v;アセトニトリル:72% v/v。UV分光計により210 nmにて検出。3つの外部較正点とともに水/アセトニトリル50/50 v/v中のアカルボース及びオルリスタットの標準調製物を用いた。試料を調製して、琥珀色のバイアルに入れたか、又はHPLC装置に直接注入した。
この溶解試験は、1000 ml容器を備えたUSPかご(USP装置I)溶解装置(PTWS 310、Hainburg、Germany)を用いて行った。500 mLの標準体積、37±2℃、試料の量150 mg及び撹拌速度100 rpmを用いた。アカルボース吸光度は210 nmにて最大である。緩衝溶解媒体は、250 mLの0.2 Mリン酸二水素カリウムと112 mLの0.2 M(23.31 g 1 M)水酸化ナトリウムとを混合し、脱イオン水で1000 mLに希釈することにより調製した。pHはおよそ6.8±0.1と測定された。容器を充填する前に、公定媒体(compendial media)を、欧州薬局方に記載される方法に従って、すなわち加熱(およそ41℃)とその後の真空ろ過(フィルタの多孔度0.22μm)により脱気した。試験の間、溶解媒体の温度は37±0.5℃に維持した。各溶解試験(n≧2)は、最長で約3時間先行した。撹拌は、かごを媒体中に降ろすと直ぐに開始し、パドルの撹拌は、顆粒の添加前に開始した。かごを用いる場合、顆粒は、かごの底に置く網目の細かいプラスチック製網袋に直接秤量した。パドルを用いる場合、顆粒を媒体に直接加え、そのことにより、粒子の直接分散が可能になった。顆粒の重量は、20 mg薬剤に相当するように選択した。
0.5L造粒ボウルを有する小規模高剪断ミキサDiosna P1/6をブレンド及び造粒のために用いた。賦形剤及びAPIは、最初に5分間乾式ブレンドした(MM-act 690 rpm、CM-set 200 rpm、CM-set 4,4 rpm)。3つ全ての顆粒について、造粒液(精製水)を、ゲル化及び/又は塊の形成を回避するように、混合物に滴下した。コーティング分散液は、層ごとに調製した。分散液を調製する場合、コーティング液バケツの底の近くに羽根を配置した。撹拌速度は、深い渦が形成されるまで増加させた。粉末を穏やかに加えて、渦の中に分散させる。その後、攪拌速度を調整して、沈殿及び泡立ちを回避する。顆粒を標準的なペレット被覆機の中で被覆する。コーティングは、工程を管理しつつ、乾燥後の最終目標平均重量増加まで進める(105℃にて決定される乾燥損失約2% w/w未満が達成されるまで乾燥する)。顆粒が乾燥して固化したときに、イソマルト、マンニトール、キシリトール及び凝結した顆粒を回転ミキサに加える。ミキサに応じて10〜30分間混合する。ステアリン酸マグネシウムを100〜250μmのふるいを用いてふるい分けし、このステアリン酸マグネシウムを回転ミキサに加え、ミキサに応じて更におよそ2分間混合する。最終ブレンドをロータリー式錠剤プレスに移し、800 mgの全重量の錠剤を圧縮する。
本実施例では、マルチプルユニット錠剤を調製する。これは、実施例1Fと同一であるが、G2は押し出され、ペレットコアが球形化されている。
G1は、押し出され、エチルセルロース/ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)を用いて球形化される。
G1は、押し出され、エチルセルロース/ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)を用いて球形化される。
G1は、押し出され、エチルセルロース/ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)を用いて球形化される。G2は押し出され、ペレットコアが球形化されている。
実施例1L、オルリスタット60 mg/アカルボース20 mg
G1は、押し出され、ハードファットを用いて球形化される。
G1は、押し出され、ハードファットを用いて球形化される。
実施例1N、オルリスタット60 mg/アカルボース20 mg
G1は、押し出され、ハードファットを用いて球形化される。G2は押し出され、ペレットコアが球形化されている。
製剤は3つの異なる活性顆粒で構成されるので、これらをG1〜G3とよぶことができ、すなわちDRDC-PRGASTRIC顆粒はG1(顆粒1)とよぶことができ、DREC-RRPROX SI顆粒は、G2(顆粒2)とよぶことができ、DRDC-PRGASTRIC顆粒は、G3(顆粒3)とよぶことができる。
コーティングされたG1顆粒は、底部スプレー(Wurster)構成の流動床塗工機、例えばベンチサイズGlatt GPCG-1などで製造する(実施例1E〜H)。およそ250μmの初期サイズの微結晶セルロース又は糖アルコールベースのスフェアを、コーティングにおいてコアとして用いる。コーティングは、2工程で行う。工程1はアカルボースと結合剤/コーティングフィルム、例えばHPMCとのミックスを用いるコーティング水溶液を含み、工程2は、エチルセルロースとHPMCとのミックス、すなわちアカルボース含有被覆コアへの更なるコーティングを用いる放出遅延コーティング層で構成される。最終顆粒は、およそ400μmのサイズである。
球形化されたG1顆粒は、標準的な高剪断ミキサ、例えば0.5L造粒ボウルを有するDiosna P1/6での標準的な湿潤造粒(実施例1I〜K)又は溶融造粒プロセス(実施例1L〜N)のいずれかと、その後の標準的な装置、例えばNICAモデルE140及びNICA S320-450における押出及び球形化とを用いて製造する。80℃にて同時融解された溶解性が乏しいハードファットとろう様モノステアリン酸グリセリンの調節された組み合わせにより、固化の前に、球形化の間に十分長い時間軟物質を得ることができる。エチルセルロース/HPMCを用いて湿潤造粒されたG1スフェアは、40℃の標準的な加熱キャビネットで乾燥させて、仕上げる。最終顆粒は、およそ1mmのサイズである。
湿潤造粒G3顆粒は、湿潤造粒により調製する。これは、高剪断ミキサ、例えば側部チョッパを有する0.5L造粒ボウルを有するDiosna P1/6で調製する。羽根速度は0.5Lボウル内で690 rpmであり、すなわち、4.0 m/sの先端速度に相当し、チョッパ速度は1200 rpmである。水/エタノール造粒液は、ポリソルベート80(Tween(商標) 80)と2分間、100 mLグラスビーカー中でマグネティックスターラーを用いて室温にて混合する。溶液を、次いで、50 mLプラスチックシリンジに吸い上げ、カニューレを装着する。造粒手順は、3工程で行い、それぞれの工程の間に視覚検査のためにおよそ30秒間の短い中断をはさむ。
1.30秒 - 乾燥粉末混合
2.30秒 - 第1液添加;シリンジ及びカニューレを介して一様な圧力での17 mL(およそ1/2)の添加
3.30秒 - 第2液添加 − 上記と同様にして17 mLの添加(残りのおよそ1/2)
液体含量が高いバッチについて、30秒間の第4工程「塊形成(Massing)時間」(湿潤混合)を用いる。液体含量が低いバッチについて、更なる塊形成は必要でない。塊形成の直後に、湿潤顆粒を、1.0 mmのふるい(ふるい分け分析のための標準ふるい、200 mm径、1mmメッシュサイズ、Retsch GmbH、Germany)に、ステンレス鋼スプーンを用いて穏やかに通過させ、乾燥トレイ上に一様に分配する。トレイを35℃、すなわちオルリスタットの融点未満の加熱チャンバに入れ、少なくとも12時間乾燥して、G3を仕上げる。最終顆粒は、およそ500μmのサイズである。
特に、実施例1E、1F、1Gの組成物は、優れた特性を有する。全てのその他の実施例は、良好/許容できる特性を有する。
顆粒(G1、G2、G3)と顆粒外成分とを含む粉末ブレンドを、2つの別個のブレンダー(各層について1つ)を用いる以外は上の実施例1A〜Dに記載するようにして調製する。ブレンドを、PR/D-PRを450 mgに、そして更にEC-BR 350 mgで、全錠剤重量が800 mgの2工程での二層錠剤形成のために調節された2つの充填部を備えた回転錠剤機に移す。
実施例2Eと同様であるが、G2は押し出され、ペレットコアが球形化されている。
G1は、押し出され、エチルセルロース/ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて球形化される。
G1は、押し出され、エチルセルロース/ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて球形化される。
G1は、押し出され、エチルセルロース/ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて球形化される。G2は押し出され、ペレットコアが球形化されている。
G1は、押し出され、ハードファットを用いて球形化される。
G1は、押し出され、ハードファットを用いて球形化される。
G1は、押し出され、ハードファットを用いて球形化される。G2は押し出され、ペレットコアが球形化されている。
顆粒(G1、G2、G3)及び顆粒外成分を含む粉末ブレンドを、2つの別個のブレンダー(各層について1つ)を用いる以外は上の実施例1に記載するようにして調製する。ブレンドを、まずDRDC-PR層(G1、G3層)、次いで更にDREC-RRPROX SI層(G2層)で、全錠剤重量が400 mg、600 mg又は800 mgのいずれかの2工程での二層錠剤形成のために調節された2つの充填部を備えた回転錠剤機に移す。
特に、実施例2D〜Fの組成物は、優れた結果を示した。その他の組成物は、良好/許容できる特性を有した。
実施例3.被覆錠剤
オルリスタット及びアカルボースを、エチルセルロース及び糖アルコール、例えばラクトース又はマンニトールと、回転ブレンダー中でおよそ10〜30分間予備混合する。粉末ミックスを乾燥造粒(ローラー圧縮)し、2mmスクリーンを用いてスクリーンでふるい分けする。微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム及びコロイド状シリカ無水物を加え、ミキサに応じて更に10〜30分混合する。ステアリン酸マグネシウムを100〜250μmのふるいを用いてふるい分けし、回転ミキサに加え、ミキサに応じて更におよそ2分間混合する。粉末ミックスをロータリー式錠剤プレスに移して、200 mg又は300 mgの錠剤コアを圧縮する。コーティング分散体は、400 mg又は600 mgの錠剤あたりの最終目標平均乾燥重量まで、底部スプレーを有する流動床被覆機などで層ごとに調製する。
特に、実施例3Dの組成物は、優れた特性を有した。その他の組成物は、良好/許容できる特性を有した。
実施例4I(サイズ00、ハードゼラチン)、オルリスタット60 mg/アカルボース20 mg
4Gと同様であるが、G2は押し出され、ペレットコアが球形化されている。
G1は、押し出され、エチルセルロース/ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて球形化される。
G1は、押し出され、エチルセルロース/ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて球形化される。
G1は、押し出され、エチルセルロース/ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて球形化される。G2は押し出され、ペレットコアが球形化されている。
G1は、押し出され、ハードファットを用いて球形化される。
G1は、押し出され、ハードファットを用いて球形化される。
G1は、押し出され、ハードファットを用いて球形化される。G2は押し出され、ペレットコアが球形化されている。
4Gと同様であるが、G3が流動床で被覆されている。
アカルボースのみを含む組成物(オルリスタットを含まないG1及びG2)、又はオルリスタットのみを含む組成物(アカルボースを含まないG2)及びG3。
顆粒を、実施例4PのG3顆粒以外は上の実施例1に記載するようにして調製し、実施例4PのG3顆粒は、湿潤造粒ではなく流動床塗工機でのコーティングにより調製する。顆粒が乾燥したときに、全ての成分を回転ミキサに加える。これらをミキサに応じておよそ45分間混合するか、又は顆粒をカプセル剤充填機のホッパーに、別々に、複数の充填部を用いて加える。ステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として用いる場合、これをブレンドの最後の2分の間にふるい分けの後に加える。最終ブレンド又は別個の顆粒を標準的なカプセル剤充填機に移し、粉末密度及びカプセル剤あたりの充填重量について調節した粉末含量に従って、適当なサイズのHPMCベース又はハードゼラチンのカプセル剤を充填する。
実施例4G、4H、4Q、4R及び4Sの組成物は、優れた特性を有する。
実施例5.マルチプルユニット経口散剤
顆粒を、上の実施例1に記載するようにして調製する。顆粒が乾燥したときに、全ての成分を回転ミキサに加える。ミキサに応じておよそ45分間混合する。最終ブレンドをサシェ充填及び密封機に移し、サシェあたり600 mgの散剤含量でサシェを充填する。
5Eと同様であるが、G2は押し出され、ペレットコアが球形化されている。
G1は、押し出され、エチルセルロース/ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて球形化される。
G1は、押し出され、エチルセルロース/ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて球形化される。
G1は、押し出され、エチルセルロース/ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて球形化される。G2は押し出され、ペレットコアが球形化されている。
G1は、押し出され、ハードファットを用いて球形化される。
G1は、押し出され、ハードファットを用いて球形化される。
G1は、押し出され、ハードファットを用いて球形化される。G2は押し出され、ペレットコアが球形化されている。
顆粒を、上の実施例1に記載するようにして調製する。顆粒が乾燥したときに、全ての成分を回転ミキサに加える。それらをミキサに応じておよそ45分間混合する。ステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として用いる場合、これをブレンドの最後の2分の間にふるい分けの後に加える。最終ブレンドをサシェ充填及び密封機に移し、粉末密度及びサシェあたりの充填重量について調節した粉末含量に従って、適当なサイズのサシェを充填する。
実施例6
予備的インビボデータ(臨床的調査)
予備的インビボデータを、2名の男性対象から得たが、2名の対照は、2つの別々の検査日に調査され、本発明による組成物(90 mgオルリスタット/30 mgアカルボース、バッチ番号326222)を朝食及び昼食時に摂取したか、又は本発明による組成物を付随して取り込むことなく食事だけを摂取した。組成物は、食事開始後5分で摂取して、食物と確実に最適に混合されるようにした。血液試料を30分おきに研究開始(食事取り込みの開始時)後300分まで回収した。耐容性及び食欲を、質問票を用いてその日の間モニタリングした。対象は、提案する製品を食物と一緒に摂取した場合に、提案する製品なしの場合よりも実質的に高い満腹感を研究日の間に報告した(製品ありの満腹スコア:10のうち8〜7付近、製品なしで3付近)。このより高い満腹は、本発明の主な標的であるGIブレーキ機構と関連するようであった。一時的な軽い悪心及び胃部膨満以外は、副作用には気付かなかった。0.05 ng/mLの感度の検出法を用いて、血漿中にオルリスタットは観察できなかった。
1. Wang, Y. C., McPherson, K., Marsh, T., Gortmaker, S. L. & Brown, M. Health and economic burden of the projected obesity trends in the USA and the UK. Lancet 378, 815-825 (2011).
2. WHO Obesity and overweight. (2014). at http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/
3. Malik, V. S., Willett, W. C. & Hu, F. B. Global obesity: trends, risk factors and policy implications. Nat. Rev. Endocrinol. 9, 13-27 (2013).
4. Must, A. et al. The disease burden associated with overweight and obesity. JAMA 282, 1523-1529 (1999).
5. AMA Adopts New Policies on Second Day of Voting at Annual Meeting. (2013). at <http://www.ama-assn.org/ama/pub/news/news/2013/2013-06-18-new-ama-policies-annual-meeting.page>
6. Atkinson, R. L. Current status of the field of obesity. Trends Endocrinol. Metab. 25, 283-284 (2014).
7. Kim, G. W., Lin, J. E., Blomain, E. S. & Waldman, S. A. Antiobesity pharma-cotherapy: new drugs and emerging targets. Clin. Pharmacol. Ther. 95, 53-66 (2014).
8. Alex, A. D. A. 1701 N. B. S., ria & 1-800-Diabetes, V. 22311. Diagnosing Diabe-tes and Learning About Prediabetes. American Diabetes Association at <http://www.diabetes.org/diabetes-basics/diagnosis/>
9. Solomon, C. G. The epidemiology of polycystic ovary syndrome. Prevalence and associated disease risks. Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 28, 247-263 (1999).
10. Legro, R. S. et al. Diagnosis and Treatment of Polycystic Ovary Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J. Clin. Endocrinol. Metab. 98, 4565-4592 (2013).
11. Nonalcoholic Steatohepatitis. at <http://www.niddk.nih.gov/health-information/health-topics/liver-disease/nonalcoholic-steatohepatitis/Pages/facts.aspx>
12. Wong, D., Sullivan, K. & Heap, G. The pharmaceutical market for obesity ther-apies. Nat. Rev. Drug Discov. 11, 669-670 (2012).
13. Colman, E. Food and Drug Administration's Obesity Drug Guidance Document: a short history. Circulation 125, 2156-2164 (2012).
14. Yanovski, S. Z. & Yanovski, J. A. Long-term Drug Treatment for Obesity: A Sys-tematic and Clinical Review. JAMA 311, 74 (2014).
15. Connolly, H. M. et al. Valvular heart disease associated with fenfluramine-phentermine. N. Engl. J. Med. 337, 581-588 (1997).
17. Smith, S. R. et al. Multicenter, placebo-controlled trial of lorcaserin for weight management. N. Engl. J. Med. 363, 245-256 (2010).
18. Astrup, A. et al. Safety, tolerability and sustained weight loss over 2 years with the once-daily human GLP-1 analog, liraglutide. Int. J. Obes. 2005 36, 843-854 (2012).
19. Wadden, T. A. et al. Weight maintenance and additional weight loss with liraglutide after low-calorie-diet-induced weight loss: the SCALE Maintenance randomized study. Int. J. Obes. 2005 37, 1443-1451 (2013).
20. Drug Safety and Availability > FDA Drug Safety Communication: FDA investi-gating reports of possible increased risk of pancreatitis and pre-cancerous findings of the pancreas from incretin mimetic drugs for type 2 diabetes. at <http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm343187.htm>
21. Li, M.-F. & Cheung, B. M. Rise and fall of anti-obesity drugs. World J. Diabetes 2, 19-23 (2011).
22. McClendon, K. S., Riche, D. M. & Uwaifo, G. I. Orlistat: current status in clinical therapeutics. Expert Opin. Drug Saf. 8, 727-744 (2009).
23. Sjostrom, L. et al. Randomised placebo-controlled trial of orlistat for weight loss and prevention of weight regain in obese patients. European Multicentre Orlistat Study Group. Lancet 352, 167-172 (1998).
24. FDA Response to Orlistat Petition Denial. at <http://www.citizen.org/documents/1942_FDA%20Response%20to%20Orlistat%20Petition_Denial.pdf>
25. Product Monograph Glucobay. at <http://www.bayer.ca/files/GLUCOBAY-PM-ENG-10JUN2010-137275-rev1.pdf>
26. Kumar, R. V. & Sinha, V. R. Newer insights into the drug delivery approaches of α-glucosidase inhibitors. Expert Opin. Drug Deliv. 9, 403-416 (2012).
27. Dabhi, A. S., Bhatt, N. R. & Shah, M. J. Voglibose: an alpha glucosidase inhibi-tor. J. Clin. Diagn. Res. JCDR 7, 3023-3027 (2013).
28. Boath, A. S., Stewart, D. & McDougall, G. J. Berry components inhibit α-glucosidase in vitro: Synergies between acarbose and polyphenols from black currant and rowanberry. Food Chem. 135, 929-936 (2012).
29. Kopelman, P. et al. Weight Loss, HbA 1c Reduction, and Tolerability of Cetilistat in a Randomized, Placebo-controlled Phase 2 Trial in Obese Diabetics: Comparison With Orlistat (Xenical). Obesity 18, 108-115 (2010).
30. Birari, R. B. & Bhutani, K. K. Pancreatic lipase inhibitors from natural sources: unexplored potential. Drug Discov. Today 12, 879-889 (2007).
32. Maljaars, P. W. J. et al. Effect of ileal fat perfusion on satiety and hormone re-lease in healthy volunteers. Int. J. Obes. 32, 1633-1639 (2008).
33. Maljaars, P. W. J. et al. The effect of lipid droplet size on satiety and peptide secretion is intestinal site-specific. Clin. Nutr. 31, 535-542 (2012).
34. Paschetta, E., Hvalryg, M. & Musso, G. Glucose-dependent insulinotropic pol-ypeptide: from pathophysiology to therapeutic opportunities in obesity-associated disorders. Obes. Rev. Off. J. Int. Assoc. Study Obes. 12, 813-828 (2011).
35. Engelstoft, M. S., Egerod, K. L., Holst, B. & Schwartz, T. W. A gut feeling for obesity: 7TM sensors on enteroendocrine cells. Cell Metab. 8, 447-449 (2008).
35b. McClendon KS, Riche DM, Uwaifo GI. Orlistat: current status in clinical therapeutics. Expert Opin Drug Saf. november 2009;8(6):727-44.
35c. Xenical [Internet] at http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000154/human_med_001158.jsp&mid=WC0b01ac058001d124
36. Ellrichmann, M. et al. Orlistat inhibition of intestinal lipase acutely increases appetite and attenuates postprandial glucagon-like peptide-1-(7-36)-amide-1, chole-cystokinin, and peptide YY concentrations. J. Clin. Endocrinol. Metab. 93, 3995-3998 (2008).
37. Enc, F. Y. et al. Orlistat accelerates gastric emptying and attenuates GIP re-lease in healthy subjects. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 296, G482-489 (2009).
38. Feinle-Bisset, C., Patterson, M., Ghatei, M. A., Bloom, S. R. & Horowitz, M. Fat digestion is required for suppression of ghrelin and stimulation of peptide YY and pan-creatic polypeptide secretion by intraduodenal lipid. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 289, E948-953 (2005).
39. Tai, K., Hammond, A. J., Wishart, J. M., Horowitz, M. & Chapman, I. M. Carbo-hydrate and fat digestion is necessary for maximal suppression of total plasma ghrelin in healthy adults. Appetite 55, 407-412 (2010).
40. Rosak, C. & Mertes. Critical evaluation of the role of acarbose in the treatment of diabetes: patient considerations. Diabetes Metab. Syndr. Obes. Targets Ther. 357 (2012). doi:10.2147/DMSO.S28340
41. Ahr, H. J. et al. Pharmacokinetics of acarbose. Part I: Absorption, concentra-tion in plasma, metabolism and excretion after single administration of [14C]acarbose to rats, dogs and man. Arzneimittelforschung. 39, 1254-1260 (1989).
42. Fischer, S., Hanefeld, M., Spengler, M., Boehme, K. & Temelkova-Kurktschiev, T. European study on dose-response relationship of acarbose as a first-line drug in non-insulin-dependent diabetes mellitus: efficacy and safety of low and high doses. Acta Diabetol. 35, 34-40 (1998).
43. Standl, E. & Schnell, O. Alpha-glucosidase inhibitors 2012 - cardiovascular con-siderations and trial evaluation. Diab. Vasc. Dis. Res. 9, 163-169 (2012).
44. Kalra, S. et al. Alpha-glucosidase inhibitor, acarbose, improves glycamic con-trol and reduces body weight in type 2 diabetes: Findings on indian patients from the pooled data analysis. Indian J. Endocrinol. Metab. 17, S307-309 (2013).
45. FASS. at <http://www.fass.se/LIF/startpage>
47. Enc, F. Y. et al. Inhibition of gastric emptying by acarbose is correlated with GLP-1 response and accompanied by CCK release. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 281, G752-763 (2001).
48. Tiss, A., Lengsfeld, H., Carriere, F. & Verger, R. Inhibition of human pancreatic lipase by tetrahydrolipstatin: Further kinetic studies showing its reversibility. J. Mol. Catal. B Enzym. 58, 41-47 (2009).
49. Meyer, J. H., Hlinka, M., Tabrizi, Y., DiMaso, N. & Raybould, H. E. Chemical specificities and intestinal distributions of nutrient-driven satiety. Am. J. Physiol. 275, R1293-1307 (1998).
50. Laube, H. Acarbose. Clin. Drug Investig. 22, 141-156 (2002).
51. Wolever, T. M. et al. Small weight loss on long-term acarbose therapy with no change in dietary pattern or nutrient intake of individuals with non-insulin-dependent diabetes. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. J. Int. Assoc. Study Obes. 21, 756-763 (1997).
52. O'Dea, K. & Turton, J. Optimum effectiveness of intestinal alpha-glucosidase inhibitors: importance of uniform distribution through a meal. Am. J. Clin. Nutr. 41, 511-516 (1985).
53. Yu, L. X. & Amidon, G. L. A compartmental absorption and transit model for estimating oral drug absorption. Int. J. Pharm. 186, 119-125 (1999).
54. Sjogren, E. et al. In silico predictions of gastrointestinal drug absorption in pharmaceutical product development: Application of the mechanistic absorption mod-el GI-Sim. Eur. J. Pharm. Sci. 49, 679-698 (2013).
55. Olausson, E. A. et al. Small particle size of a solid meal increases gastric emp-tying and late postprandial glycaemic response in diabetic subjects with gastroparesis. Diabetes Res. Clin. Pract. 80, 231-237 (2008).
56. Sjogren, E. et al. In vivo methods for drug absorption - comparative physiolo-gies, model selection, correlations with in vitro methods (IVIVC), and applications for formulation/API/excipient characterization including food effects. Eur. J. Pharm. Sci. Off. J. Eur. Fed. Pharm. Sci. 57, 99-151 (2014).
57. Bonlokke, L. et al. A comparison between direct determination of in vivo dis-solution and the deconvolution technique in humans. Eur. J. Pharm. Sci. Off. J. Eur. Fed. Pharm. Sci. 8, 19-27 (1999).
58. Bonlokke, L., Hovgaard, L., Kristensen, H. G., Knutson, L. & Lennernas, H. Di-rect estimation of the in vivo dissolution of spironolactone, in two particle size ranges, using the single-pass perfusion technique (Loc-I-Gut) in humans. Eur. J. Pharm. Sci. Off. J. Eur. Fed. Pharm. Sci. 12, 239-250 (2001).
59. Lennernas, H. & Abrahamsson, B. The use of biopharmaceutic classification of drugs in drug discovery and development: current status and future extension. J. Pharm. Pharmacol. 57, 273-285 (2005).
60. Dickinson, P. A. et al. Clinical relevance of dissolution testing in quality by de-sign. AAPS J. 10, 380-390 (2008).
62. Williams, H. D. et al. Toward the establishment of standardized in vitro tests for lipid-based formulations, part 3: understanding supersaturation versus precipitation potential during the in vitro digestion of type I, II, IIIA, IIIB and IV lipid-based for-mulations. Pharm. Res. 30, 3059-3076 (2013).
63. United States Pharmacopoeia General Test Chapter on DISSOLUTION <711>, USP 37. at <http://www.usp.org/sites/default/files/usp_pdf/EN/USPNF/2011-02-25711DISSOLUTION.pdf>
64. FDA Guidance for Industry: Orally Disintegrating Tablets. (2008). at <http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm070578.pdf>
65. American Pharmacists Association. Handbook of pharmaceutical excipients / edited by Raymond C. Rowe, BPharm, PhD, DSC, FRPharmS, FRSC, CPhys, MlnstP, chief scientist, Paul J. Sheskey, BSc, RPh, principal research scientist, the Dow Chemical Company, Midland, MI, USA, Walter G. Cook, BSc, PhD, research fellow, Materials Science group of Pharmaceutical R&D, Pfizer, Sandwich, Kent, UK, Marian E. Fenton, BSc, MSc, development editor, Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, London, UK. (APhA/Pharmaceutical Press, 2012).
66. Mohanachandran, Sindhumol & Kiran. Superdisintegrants: An Overview. In-terational J. Pharm. Sci. Rev. Res. 2011, 105-109
67. Lennernas, H. Human jejunal effective permeability and its correlation with preclinical drug absorption models. J. Pharm. Pharmacol. 49, 627-638 (1997).
68. Amidon, G. L., Lennernas, H., Shah, V. P. & Crison, J. R. A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification: the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability. Pharm. Res. 12, 413-420 (1995).
69. Tannergren, C., Bergendal, A., Lennernas, H. & Abrahamsson, B. Toward an increased understanding of the barriers to colonic drug absorption in humans: implica-tions for early controlled release candidate assessment. Mol. Pharm. 6, 60-73 (2009).
70. Geliebter, A. Gastric distension and gastric capacity in relation to food intake in humans. Physiol. Behav. 44, 665-668 (1988).
71. Geliebter, A. & Hashim, S. A. Gastric capacity in normal, obese, and bulimic women. Physiol. Behav. 74, 743-746 (2001).
72. Chial, H. J. et al. A nutrient drink test to assess maximum tolerated volume and postprandial symptoms: effects of gender, body mass index and age in health. Neurogastroenterol. Motil. Off. J. Eur. Gastrointest. Motil. Soc. 14, 249-253 (2002).
73. Goetze, O. et al. The effect of gastric secretion on gastric physiology and emp-tying in the fasted and fed state assessed by magnetic resonance imaging. Neurogas-troenterol. Motil. Off. J. Eur. Gastrointest. Motil. Soc. 21, 725-e42 (2009).
74. Kwiatek, M. A. et al. Effect of meal volume and calorie load on postprandial gastric function and emptying: studies under physiological conditions by combined fi-ber-optic pressure measurement and MRI. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 297, G894-901 (2009).
75. Burton, D. D. et al. Relationship of gastric emptying and volume changes after a solid meal in humans. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 289, G261-266 (2005).
77. Engelen, L., de Wijk, R. A., Prinz, J. F., van der Bilt, A. & Bosman, F. The relation between saliva flow after different stimulations and the perception of flavor and texture attributes in custard desserts. Physiol. Behav. 78, 165-169 (2003).
78. Gaviao, M. B. D., Engelen, L. & van der Bilt, A. Chewing behavior and salivary secretion. Eur. J. Oral Sci. 112, 19-24 (2004).
79. Chang, C. A., McKenna, R. D. & Beck, I. T. Gastric emptying rate of the water and fat phases of a mixed test meal in man. Gut 9, 420-424 (1968).
80. Kunz, P. et al. Effect of ingestion order of the fat component of a solid meal on intragastric fat distribution and gastric emptying assessed by MRI. J. Magn. Reson. Im-aging JMRI 21, 383-390 (2005).
81. Keinke, O., Schemann, M. & Ehrlein, H. J. Mechanical factors regulating gastric emptying of viscous nutrient meals in dogs. Q. J. Exp. Physiol. Camb. Engl. 69, 781-795 (1984).
82. Marciani, L. et al. Gastric response to increased meal viscosity assessed by echo-planar magnetic resonance imaging in humans. J. Nutr. 130, 122-127 (2000).
83. Dikeman, C. L., Murphy, M. R. & Fahey, G. C. Dietary fibers affect viscosity of solutions and simulated human gastric and small intestinal digesta. J. Nutr. 136, 913-919 (2006).
84. Mudie, D. M., Amidon, G. L. & Amidon, G. E. Physiological parameters for oral delivery and in vitro testing. Mol. Pharm. 7, 1388-1405 (2010).
85. Abrahamsson, B. et al. A novel in vitro and numerical analysis of shear-induced drug release from extended-release tablets in the fed stomach. Pharm. Res. 22, 1215-1226 (2005).
85b. Khosla, R., and S.S. Davis. 1990. The effect of tablet size on the gastric emptying of nondisintegrating tablets. Int J Pharm 62:R9.
85c. Cassilly D, Kantor S, Knight LC, Maurer AH, Fisher RS, Semler J, Parkman HP. Gastric emptying of a non-digestible solid: assessment with simultaneous SmartPill pH and pressure capsule, antroduodenal manometry, gastric emptying scintigraphy. Neurogastroenterol Motil. 2008 Apr;20(4):311-9.
86. Sarna, S. K. Cyclic motor activity; migrating motor complex: 1985. Gastroen-terology 89, 894-913 (1985).
87. Ouyang, A., Sunshine, A. G. & Reynolds, J. C. Caloric content of a meal affects duration but not contractile pattern of duodenal motility in man. Dig. Dis. Sci. 34, 528-536 (1989).
88. Boulby, P., Moore, R., Gowland, P. & Spiller, R. C. Fat delays emptying but in-creases forward and backward antral flow as assessed by flow-sensitive magnetic res-onance imaging. Neurogastroenterol. Motil. Off. J. Eur. Gastrointest. Motil. Soc. 11, 27-36 (1999).
89. Pal, A. et al. Gastric flow and mixing studied using computer simulation. Proc. Biol. Sci. 271, 2587-2594 (2004).
90. Ferrua, M. J., Kong, F. & Singh, R. P. Computational modeling of gastric diges-tion and the role of food material properties. Trends Food Sci. Technol. 22, 480-491 (2011).
92. Marciani, L. et al. Effect of meal viscosity and nutrients on satiety, intragastric dilution, and emptying assessed by MRI. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 280, G1227-1233 (2001).
93. Meyer, J. H., Ohashi, H., Jehn, D. & Thomson, J. B. Size of liver particles emp-tied from the human stomach. Gastroenterology 80, 1489-1496 (1981).
94. Khosla, Davis. The Effect of Tablet Size on the Gastric-Emptying of Nondisinte-grating Tablets. Int. J. Pharm. 1990, R9-R11
95. Newton, J. M. Gastric emptying of multi-particulate dosage forms. Int. J. Pharm. 395, 2-8 (2010).
96. Faas, H. et al. Pressure-geometry relationship in the antroduodenal region in humans. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 281, G1214-1220 (2001).
97. Kong, F. & Singh, R. P. Disintegration of solid foods in human stomach. J. Food Sci. 73, R67-80 (2008).
98. Oberle, R. L. et al. The influence of the interdigestive migrating myoelectric complex on the gastric emptying of liquids. Gastroenterology 99, 1275-1282 (1990).
99. Wilson, J. P. Surface area of the small intestine in man. Gut 8, 618-621 (1967).
100. Helander, H. F. & Fandriks, L. Surface area of the digestive tract - revisited. Scand. J. Gastroenterol. 49, 681-689 (2014).
101. Dressman, J. B. et al. Upper gastrointestinal (GI) pH in young, healthy men and women. Pharm. Res. 7, 756-761 (1990).
102. Lindahl, A., Ungell, A. L., Knutson, L. & Lennernas, H. Characterization of fluids from the stomach and proximal jejunum in men and women. Pharm. Res. 14, 497-502 (1997).
103. Simonian, H. P., Vo, L., Doma, S., Fisher, R. S. & Parkman, H. P. Regional post-prandial differences in pH within the stomach and gastroesophageal junction. Dig. Dis. Sci. 50, 2276-2285 (2005).
104. Charman, W. N., Porter, C. J., Mithani, S. & Dressman, J. B. Physiochemical and physiological mechanisms for the effects of food on drug absorption: the role of lipids and pH. J. Pharm. Sci. 86, 269-282 (1997).
105. Vo, L., Simonian, H. P., Doma, S., Fisher, R. S. & Parkman, H. P. The effect of rabeprazole on regional gastric acidity and the postprandial cardia/gastro-oesophageal junction acid layer in normal subjects: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Aliment. Pharmacol. Ther. 21, 1321-1330 (2005).
107. Varum, F. J. O., Merchant, H. A. & Basit, A. W. Oral modified-release formula-tions in motion: the relationship between gastrointestinal transit and drug absorption. Int. J. Pharm. 395, 26-36 (2010).
108. Weitschies, W., Blume, H. & Monnikes, H. Magnetic marker monitoring: high resolution real-time tracking of oral solid dosage forms in the gastrointestinal tract. Eur. J. Pharm. Biopharm. Off. J. Arbeitsgemeinschaft Fur Pharm. Verfahrenstechnik EV 74, 93-101 (2010).
109. Wilson, C. G. The transit of dosage forms through the colon. Int. J. Pharm. 395, 17-25 (2010).
110. Cassilly, D. et al. Gastric emptying of a non-digestible solid: assessment with simultaneous SmartPill pH and pressure capsule, antroduodenal manometry, gastric emptying scintigraphy. Neurogastroenterol. Motil. Off. J. Eur. Gastrointest. Motil. Soc. 20, 311-319 (2008).
111. Rogers, J., Henry, M. M. & Misiewicz, J. J. Increased segmental activity and intraluminal pressures in the sigmoid colon of patients with the irritable bowel syn-drome. Gut 30, 634-641 (1989).
112. Davis, S. S., Hardy, J. G. & Fara, J. W. Transit of pharmaceutical dosage forms through the small intestine. Gut 27, 886-892 (1986).
113. Schiller, C. et al. Intestinal fluid volumes and transit of dosage forms as as-sessed by magnetic resonance imaging. Aliment. Pharmacol. Ther. 22, 971-979 (2005).
114. Fadda, H. M., McConnell, E. L., Short, M. D. & Basit, A. W. Meal-induced acceleration of tablet transit through the human small intestine. Pharm. Res. 26, 356-360 (2009).
115. Weitschies, W., Kosch, O., Monnikes, H. & Trahms, L. Magnetic Marker Moni-toring: An application of biomagnetic measurement instrumentation and principles for the determination of the gastrointestinal behavior of magnetically marked solid dos-age forms. Adv. Drug Deliv. Rev. 57, 1210-1222 (2005).
116. Lennernas, H. Human intestinal permeability. J. Pharm. Sci. 87, 403-410 (1998).
117. Fagerholm, U., Borgstrom, L., Ahrenstedt, O. & Lennernas, H. The lack of ef-fect of induced net fluid absorption on the in vivo permeability of terbutaline in the human jejunum. J. Drug Target. 3, 191-200 (1995).
118. Winiwarter, S. et al. Correlation of human jejunal permeability (in vivo) of drugs with experimentally and theoretically derived parameters. A multivariate data analysis approach. J. Med. Chem. 41, 4939-4949 (1998).
1.オルリスタットとアカルボースとを含む放出調節組成物であって、
a)アカルボースの全用量の約5〜約70% w/wを含む第1の部分、
b)アカルボースの全用量の約30〜約95% w/wを含む第2の部分、
c)オルリスタットの全用量の約10〜約90% w/wを含む第3の部分、及び
d)オルリスタットの全用量の約10〜約80% w/wを含む第4の部分
を含み、アカルボース及びオルリスタットの全濃度がそれぞれ100% w/wであり、前記個別部分が異なる、放出調節組成物。
2.部分b)と部分c)とが組み合わされて、3つの異なる部分のみを含む、項目1に記載の放出調節組成物。
3.3つの異なる部分:
a)アカルボースの全用量の約5〜約70% w/wを含む第1の部分、
b)アカルボースの全用量の約30〜約95% w/wと、オルリスタットの全用量の約10〜約90% w/wとを含む第2の部分、及び
c)オルリスタットの全用量の約10〜約80% w/wを含む第3の部分
を含み、アカルボース及びオルリスタットの全濃度がそれぞれ100% w/wである、項目2に記載の放出調節組成物。
4.オルリスタットとアカルボースとを含む放出調節組成物であって、GI管に沿って異なる部分で放出するための異なる放出特性を有する成分:
i)アカルボースを遅延され延長された様式で放出するように設計されているDRDC-PRGASTRIC部分、
ii)アカルボース及びオルリスタットを、近位小腸で放出するように設計されているDREC-RRPROX SI部分、
iii)オルリスタットを空腸端部までの小腸近位部分で放出するように設計されているDRDC-PRGASTRIC及び/又はDREC-PRINTESTINAL部分
を含む、放出調節組成物。
5.部分i)が顆粒、ペレット、ミニ錠剤などの形態であるか、又は部分i)が二層錠剤に組み込まれており、該部分i)は一方の層に含まれ、該部分i)を含む層が遅延放出コーティングを備える、項目4に記載の放出調節組成物。
7.部分ii)が腸溶性コーティングを備える顆粒、ペレット、ミニ錠剤などの形態であるか、又は部分ii)が二層錠剤に組み込まれており、該部分ii)は一方の層に含まれ、該部分ii)を含む層が腸溶性コーティングを備える、項目4〜6のいずれか1つに記載の放出調節組成物。
8.部分ii)がアカルボースの全量の約30〜約95% w/wとオルリスタットの全量の30〜90% w/wとを含む、項目4〜7のいずれか1つに記載の放出調節組成物。
9.部分iii)が顆粒、ペレット、ミニ錠剤などの形態であるか、又は部分iii)が二層錠剤に含まれており、該部分iii)は一方の層に含まれる、項目4〜8のいずれか1つに記載の放出調節組成物。
10.部分iii)がオルリスタットの全量の約10〜約70% w/wを含む、項目4〜9のいずれか1つに記載の放出調節組成物。
12.マルチプルユニット錠剤、二層マルチプルユニット錠剤、被覆錠剤、マルチプルユニットカプセル剤又はマルチプルユニット経口散剤の形態である、項目1〜11のいずれか1つに記載の放出調節組成物。
13.i)アカルボースを含む顆粒DRDC-PRGASTRIC(顆粒1又はG1と呼ぶ)
ii)アカルボース及びオルリスタットを含む顆粒DREC-RRPROX SI(顆粒2又はG2と呼ぶ)、並びに
iii)オルリスタットを含む顆粒DRDC-PRGASTRIC及び/又はDREC-PRINTESTINAL(顆粒3又はG3と呼ぶ)
を含む、項目1〜12のいずれか1つに記載の放出調節組成物。
14.本願において規定する胃腸ブレーキの誘引に用いるための、項目1〜13のいずれか1つに記載の放出調節組成物。
15.アカルボースとオルリスタットとの組合せを、本明細書において規定する様式で、又は単独療法として投与することを含む、過体重及び肥満症;2型糖尿病;血糖値の上昇(例えば耐糖能障害)、多のう胞性卵巣症候群;リポタンパク質代謝の障害及びその他の脂質血症(例えば高トリグリセリド血症);非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD);非アルコール性脂肪性肝炎;又はメタボリックシンドロームの治療又は予防の方法。
Claims (34)
- オルリスタットとアカルボースとを含む放出調節組成物であって、異なる放出パターンを有する個々に異なる部分:
a)アカルボースの全用量の約5〜約70% w/wを含む第1の部分G1、
b)アカルボースの全用量の約30〜約95% w/wを含む第2の部分G2A、
c)オルリスタットの全用量の約10〜約90% w/wを含む第3の部分G2B、及び
d)オルリスタットの全用量の約10〜約80% w/wを含む第4の部分G3
を含み、当該組成物中のアカルボース及びオルリスタットの全濃度がそれぞれ100% w/wである放出調節組成物。 - 部分b)と部分c)とが組み合わされて、3つの異なる部分G1、G2及びG3のみを含む、請求項1に記載の放出調節組成物。
- 異なる放出パターンを有する3つの個々に異なる部分:
a)アカルボースの全用量の約5〜約70% w/wを含む第1の部分G1、
b)アカルボースの全用量の約30〜約95% w/wと、オルリスタットの全用量の約10〜約90% w/wとを含む第2の部分G2、及び
c)オルリスタットの全用量の約10〜約80% w/wを含む第3の部分
を含み、当該組成物中のアカルボース及びオルリスタットの全濃度がそれぞれ100% w/wである、請求項2に記載の放出調節組成物。 - a) G1が、アカルボースと、疎水性ポリマー、脂質及びろうの1又は2以上とを含み、
b) G2Aが、アカルボースと腸溶性ポリマーとを含み、
c) G2Bが、オルリスタットと腸溶性ポリマーと界面活性剤とを含み、
d) G3が、オルリスタットと、界面活性剤及び水溶性ポリマーの1又は2以上とを含む、請求項1に記載の組成物。 - a) G1が、アカルボースと、疎水性ポリマー、脂質及びろうの1又は2以上とを含み、
b) G2が、アカルボースとオルリスタットと腸溶性ポリマーと界面活性剤とを含み、
c) G3が、オルリスタットと、界面活性剤及び水溶性ポリマーの1又は2以上とを含む、請求項2又は3に記載の組成物。 - a) G1が、アカルボースを延長様式で放出するように設計されているDRDC-PRGASTRIC部分であり、
b) G2、又はG2A及びG2Bが、アカルボース及びオルリスタットを近位小腸で放出するように設計されているDREC-RRPROX SI部分であり、
c) G3が、オルリスタットを空腸端部までの小腸近位部分で放出するように設計されているDRDC-PRGASTRIC及び/又はDREC-PRINTESTINAL部分である、
請求項1〜5のいずれか1項に記載の放出調節組成物。 - G1部分が顆粒、ペレット、ミニ錠剤などの形態であるか、又はG1部分が二層錠剤に組み込まれており、該二層錠剤中でG1部分は一方の層に含まれている、請求項1〜6のいずれか1項に記載の放出調節組成物。
- G1部分を含む層が遅延放出コーティングを備える、請求項7に記載の放出調節組成物。
- G2部分若しくはG2A及びG2B部分が、腸溶性ポリマーを含み且つ/若しくは腸溶性コーティングを備えた顆粒、ペレット、ミニ錠剤などの形態であるか、又はG2部分若しくはG2A及びG2B部分が二層錠剤に組み込まれており、該二層錠剤中でG2部分若しくはG2A及びG2B部分は一方の層に含まれ、該G2部分若しくは該G2A及びG2B部分を含む層が腸溶性コーティングを備える、請求項1〜8のいずれか1項に記載の放出調節組成物。
- G3部分が顆粒、ペレット、ミニ錠剤などの形態であるか、又はG3部分が二層錠剤に含まれており、該二層錠剤中でG3部分は一方の層に含まれている、請求項1〜9のいずれか1項に記載の放出調節組成物。
- G1がアカルボースと疎水性ポリマーとを含み、疎水性ポリマーが、エチルセルロース、アクリレート又はアクリル酸誘導体、ゼラチン、ポリメタクリル酸とメタクリレート、アクリル酸エチル又はアクリル酸メチルとに基づくコポリマー、アクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルのコポリマーからなる群から選択されるコーティング剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の放出調節組成物。
- 疎水性ポリマーがエチルセルロースである、請求項11に記載の放出調節組成物。
- G1が、アカルボースと脂質、脂肪とを含み、脂質が、脂肪酸及び/若しくはエステル、脂肪アルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、鉱油、硬化植物油、植物油、アセチル化硬化大豆油グリセリド、ひまし油、硬化植物油又はそれらの混合物から選択される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の放出調節組成物。
- 疎水性ポリマー、脂質又はろうがG1の全重量の約10%〜約50% w/wの濃度で存在する、請求項11〜13のいずれか1項に記載の放出調節組成物。
- G2部分又はG2A及びG2B部分が、アクリレート、アクリル酸ポリマー、アクリル酸コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート及びそれらの混合物からなる群から選択される腸溶性ポリマーを含む、請求項1〜14のいずれか1項に記載の放出調節組成物。
- 腸溶性ポリマーが、ポリメタクリル酸と、メタクリレート、アクリル酸エチル、アクリル酸メチルとに基づくコポリマー、アクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルのコポリマー並びにそれらの混合物から選択される、請求項15に記載の放出調節組成物。
- 腸溶性ポリマーがG2部分又はG2A及びG2B部分の全重量に基づいて約15〜約50% w/wの濃度で存在する、請求項15又は16に記載の放出調節組成物。
- G2又はG2Bが、アニオン性、カチオン性及び非イオン性界面活性剤並びにそれらの混合物からなる群から選択される界面活性剤を含む、請求項1〜17のいずれか1項に記載の放出調節組成物。
- 非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート20、ポリソルベート21、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート61、ポリソルベート65、ポリソルベート80、ポリソルベート81、ポリソルベート85、ポリソルベート120、モノイソステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸グリセリル及びポリビニルアルコール並びにそれらの混合物から選択され、アニオン性界面活性剤が、ドクサートナトリウム及びラウリル硫酸ナトリウム並びにそれらの混合物から選択され、カチオン性界面活性剤が、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム及びセトリミド並びにそれらの混合物から選択される、請求項18に記載の放出調節組成物。
- 界面活性剤の濃度がG2の全重量の約0.5%〜約30% w/wである、請求項18又は19に記載の放出調節組成物。
- G3が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロース並びにそれらの混合物から選択される水溶性ポリマーを含む、請求項1〜20のいずれか1項に記載の放出調節組成物。
- 水溶性ポリマーがG3の全重量に基づいて約70〜約90% w/wの濃度で存在する、請求項21に記載の放出調節組成物。
- マルチプルユニット錠剤、二層マルチプルユニット錠剤、被覆錠剤、マルチプルユニットカプセル剤又はマルチプルユニット経口散剤の形態である、請求項1〜22のいずれか1項に記載の放出調節組成物。
- G1部分、G2部分又はG2A及びG2B部分、並びにG3部分がペレット、顆粒、スフェアなどの形態である、請求項1〜23のいずれか1項に記載の放出調節組成物。
- マルチプルユニット錠剤、カプセル剤、サシェ又は散剤の形態である、請求項1〜24のいずれか1項に記載の放出調節組成物。
- 本願において規定する胃腸ブレーキの誘引に用いるための、請求項1〜25のいずれか1項に記載の放出調節組成物。
- 請求項1〜25のいずれか1項に記載の放出調節組成物を投与することを含む、過体重及び肥満症;2型糖尿病;血糖値の上昇(例えば耐糖能障害)、多のう胞性卵巣症候群;リポタンパク質代謝の障害及びその他の脂質血症(例えば高トリグリセリド血症);非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD);非アルコール性脂肪性肝炎;又はメタボリックシンドロームの治療又は予防の方法。
- G2B部分及びG3部分を含まない、請求項1〜25のいずれか1項に記載の放出調節組成物。
- G1部分及びG2A部分を含まない、請求項1〜25のいずれか1項に記載の放出調節組成物。
- 本願において規定する胃腸ブレーキの誘引に用いるための、請求項28又は29に記載の放出調節組成物。
- 請求項29又は30で定義される放出調節組成物を投与することを含む、過体重及び肥満症;2型糖尿病;血糖値の上昇(例えば耐糖能障害)、多のう胞性卵巣症候群;リポタンパク質代謝の障害及びその他の脂質血症(例えば高トリグリセリド血症);非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD);非アルコール性脂肪性肝炎;又はメタボリックシンドロームの治療又は予防の方法。
- 請求項29に記載の放出調節組成物及び請求項30に記載の放出調節組成物を投与することを含む、過体重及び肥満症;2型糖尿病;血糖値の上昇(例えば耐糖能障害)、多のう胞性卵巣症候群;リポタンパク質代謝の障害及びその他の脂質血症(例えば高トリグリセリド血症);非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD);非アルコール性脂肪性肝炎;又はメタボリックシンドロームの治療又は予防の方法。
- 必要とする対象に、請求項1〜25、29及び30のいずれか1項に記載の放出調節組成物を投与することを含む体重を低下させる美容法。
- 過体重及び肥満症;2型糖尿病;血糖値の上昇(例えば耐糖能障害)、多のう胞性卵巣症候群;リポタンパク質代謝の障害及びその他の脂質血症(例えば高トリグリセリド血症);非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD);非アルコール性脂肪性肝炎;又はメタボリックシンドロームの治療に用いるための、請求項1〜25、28及び29のいずれか1項に記載の放出調節組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP14198468 | 2014-12-17 | ||
EP14198468.2 | 2014-12-17 | ||
PCT/EP2015/080265 WO2016097170A1 (en) | 2014-12-17 | 2015-12-17 | A modified release composition of orlistat and acarbose for the treatment of obesity and related metabolic disorders |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018501310A true JP2018501310A (ja) | 2018-01-18 |
JP6607955B2 JP6607955B2 (ja) | 2019-11-20 |
Family
ID=52146175
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017550998A Active JP6607955B2 (ja) | 2014-12-17 | 2015-12-17 | 肥満症及び関連代謝障害の治療用のオルリスタット及びアカルボースの放出調節組成物 |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10561617B2 (ja) |
EP (3) | EP3943076A3 (ja) |
JP (1) | JP6607955B2 (ja) |
KR (2) | KR101937069B1 (ja) |
CN (1) | CN107405309B (ja) |
AU (1) | AU2015367422B2 (ja) |
BR (1) | BR112017012714B1 (ja) |
CA (1) | CA2970991C (ja) |
CL (1) | CL2017001574A1 (ja) |
CO (1) | CO2017005834A2 (ja) |
DK (1) | DK3233066T3 (ja) |
EA (1) | EA033448B1 (ja) |
EC (1) | ECSP17035750A (ja) |
ES (1) | ES2901122T3 (ja) |
HU (1) | HUE057093T2 (ja) |
IL (1) | IL252865B2 (ja) |
MX (3) | MX2017007493A (ja) |
MY (1) | MY195038A (ja) |
NZ (1) | NZ732241A (ja) |
PE (1) | PE20171243A1 (ja) |
PH (1) | PH12017550023A1 (ja) |
PL (1) | PL3233066T3 (ja) |
SA (1) | SA517381713B1 (ja) |
SG (1) | SG11201704470PA (ja) |
SI (1) | SI3233066T1 (ja) |
UA (1) | UA122403C2 (ja) |
WO (1) | WO2016097170A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201704590B (ja) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3943076A3 (en) | 2014-12-17 | 2022-04-13 | Empros Pharma AB | A modified release composition of orlistat and acarbose for the treatment of obesity and related metabolic disorders |
JP6359234B2 (ja) * | 2016-06-09 | 2018-07-18 | Dsファーマアニマルヘルス株式会社 | 動物用徐放性製剤組成物 |
WO2020227437A1 (en) | 2019-05-06 | 2020-11-12 | Axial Biotherapeutics, Inc. | Sustained release solid dosage forms for modulating the colonic microbiome |
WO2021002645A1 (ko) * | 2019-07-01 | 2021-01-07 | 연세대학교 산학협력단 | 하이드로겔 및 egfr 리간드를 유효성분으로 포함하는 당 배출용 조성물 |
EP4072532B1 (en) * | 2019-12-11 | 2024-01-24 | Evonik Operations GmbH | Dosage form for use in treating or preventing of a disease |
CN111297826B (zh) * | 2020-04-20 | 2021-08-03 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种稳定的奥利司他胶囊及其制备方法 |
WO2022154687A1 (ru) * | 2021-01-14 | 2022-07-21 | Общество C Ограниченной Ответственностью "Новамедика" | Фармацевтическая композиция, включающая эзомепразол |
WO2022243528A1 (en) | 2021-05-21 | 2022-11-24 | Empros Pharma Ab | Use of a composition comprising orlistat and acarbose to obtain a sustained weight loss |
JP2024519099A (ja) | 2021-05-21 | 2024-05-08 | エンプロス ファーマ エービー | オルリスタット及びアルカボースの組成物での、体重減少、クオリティ・オブ・ライフ改善及び胃腸管副作用の低減に対する相乗効果 |
CA3219508A1 (en) | 2021-05-21 | 2022-11-24 | Jan Stefan Persson Gruden | Reduced rebound effects in subjects treated for overweight or obesity |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0753409A (ja) * | 1993-08-05 | 1995-02-28 | F Hoffmann La Roche Ag | 医薬調製物 |
WO2003009840A1 (en) * | 2001-07-24 | 2003-02-06 | Lonza Ag | Composition comprising at least one lipase inhibitor and carnitine |
CN102872062A (zh) * | 2011-07-13 | 2013-01-16 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种治疗或预防肥胖症以及代谢综合症的药物组合物 |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL8101930A (nl) | 1981-04-21 | 1982-11-16 | Philips Nv | Contactinrichting voor een meeraderige kabel. |
DE19802700A1 (de) * | 1998-01-24 | 1999-07-29 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung einer im Mund schnell zerfallenden Arzneiform, die als Wirkstoff Acarbose enthält |
US20060240105A1 (en) * | 1998-11-02 | 2006-10-26 | Elan Corporation, Plc | Multiparticulate modified release composition |
US6419954B1 (en) * | 2000-05-19 | 2002-07-16 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Tablets and methods for modified release of hydrophilic and other active agents |
US6849609B2 (en) | 2001-04-10 | 2005-02-01 | James U. Morrison | Method and composition for controlled release acarbose formulations |
CN1296050C (zh) * | 2003-12-10 | 2007-01-24 | 浙江海正药业股份有限公司 | 阿卡波糖肠溶片及制备方法 |
US20060229261A1 (en) * | 2005-04-12 | 2006-10-12 | John Devane | Acarbose methods and formulations for treating chronic constipation |
FR2891459B1 (fr) * | 2005-09-30 | 2007-12-28 | Flamel Technologies Sa | Microparticules a liberation modifiee d'au moins un principe actif et forme galenique orale en comprenant |
EP1872777A1 (en) * | 2006-06-27 | 2008-01-02 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Pharmaceutical composition comprising tetrahydrolipstatin |
KR100857411B1 (ko) * | 2006-07-21 | 2008-09-08 | 한올제약주식회사 | 리파아제 저해제의 경구 투여용 방출조절 약학 제제 및이의 제조 방법 |
US8110186B2 (en) * | 2006-09-18 | 2012-02-07 | Chelatexx, LLC | Method to maintain the efficacy of orlistat |
TW200841876A (en) * | 2007-04-18 | 2008-11-01 | Anchen Pharmaceuticals Taiwan Inc | Pharmaceutical composition containing orlistat |
BRPI0817053A2 (pt) | 2007-09-17 | 2015-03-24 | Reddys Lab Ltd Dr | Formulações farmacêuticas de orlistat |
US20110256130A1 (en) * | 2008-12-01 | 2011-10-20 | Joshua Robert Schultz | Methods of treating inflammatory disorders |
SG184851A1 (en) * | 2010-04-27 | 2012-11-29 | Bayer Ip Gmbh | Orally disintegrating tablet containing acarbose |
EP2590633B1 (en) * | 2010-07-05 | 2017-10-11 | Jagotec AG | Dosage form |
EP3943076A3 (en) | 2014-12-17 | 2022-04-13 | Empros Pharma AB | A modified release composition of orlistat and acarbose for the treatment of obesity and related metabolic disorders |
-
2015
- 2015-12-17 EP EP21181417.3A patent/EP3943076A3/en active Pending
- 2015-12-17 KR KR1020177019768A patent/KR101937069B1/ko active IP Right Grant
- 2015-12-17 IL IL252865A patent/IL252865B2/en unknown
- 2015-12-17 UA UAA201707443A patent/UA122403C2/uk unknown
- 2015-12-17 MY MYPI2017702204A patent/MY195038A/en unknown
- 2015-12-17 DK DK15813822.2T patent/DK3233066T3/da active
- 2015-12-17 PL PL15813822T patent/PL3233066T3/pl unknown
- 2015-12-17 MX MX2017007493A patent/MX2017007493A/es active IP Right Grant
- 2015-12-17 EP EP15813822.2A patent/EP3233066B1/en active Active
- 2015-12-17 ES ES15813822T patent/ES2901122T3/es active Active
- 2015-12-17 KR KR1020187038218A patent/KR102094631B1/ko active IP Right Grant
- 2015-12-17 US US15/536,334 patent/US10561617B2/en active Active
- 2015-12-17 BR BR112017012714-8A patent/BR112017012714B1/pt active IP Right Grant
- 2015-12-17 CA CA2970991A patent/CA2970991C/en active Active
- 2015-12-17 AU AU2015367422A patent/AU2015367422B2/en active Active
- 2015-12-17 CN CN201580069627.5A patent/CN107405309B/zh active Active
- 2015-12-17 SI SI201531755T patent/SI3233066T1/sl unknown
- 2015-12-17 SG SG11201704470PA patent/SG11201704470PA/en unknown
- 2015-12-17 JP JP2017550998A patent/JP6607955B2/ja active Active
- 2015-12-17 NZ NZ732241A patent/NZ732241A/en unknown
- 2015-12-17 EP EP24163588.7A patent/EP4364743A2/en active Pending
- 2015-12-17 WO PCT/EP2015/080265 patent/WO2016097170A1/en active Application Filing
- 2015-12-17 EA EA201791348A patent/EA033448B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2015-12-17 PE PE2017000981A patent/PE20171243A1/es unknown
- 2015-12-17 HU HUE15813822A patent/HUE057093T2/hu unknown
-
2017
- 2017-06-02 PH PH12017550023A patent/PH12017550023A1/en unknown
- 2017-06-08 MX MX2019001376A patent/MX2019001376A/es unknown
- 2017-06-08 MX MX2021003905A patent/MX2021003905A/es unknown
- 2017-06-08 EC ECIEPI201735750A patent/ECSP17035750A/es unknown
- 2017-06-12 SA SA517381713A patent/SA517381713B1/ar unknown
- 2017-06-14 CO CONC2017/0005834A patent/CO2017005834A2/es unknown
- 2017-06-16 CL CL2017001574A patent/CL2017001574A1/es unknown
- 2017-07-07 ZA ZA2017/04590A patent/ZA201704590B/en unknown
-
2020
- 2020-01-24 US US16/752,267 patent/US11975105B2/en active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0753409A (ja) * | 1993-08-05 | 1995-02-28 | F Hoffmann La Roche Ag | 医薬調製物 |
WO2003009840A1 (en) * | 2001-07-24 | 2003-02-06 | Lonza Ag | Composition comprising at least one lipase inhibitor and carnitine |
CN102872062A (zh) * | 2011-07-13 | 2013-01-16 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种治疗或预防肥胖症以及代谢综合症的药物组合物 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6607955B2 (ja) | 肥満症及び関連代謝障害の治療用のオルリスタット及びアカルボースの放出調節組成物 | |
JP6062465B2 (ja) | カルビドパ/レボドパ胃内滞留性薬物供給 | |
CN103751193B (zh) | 包含利拉列汀和任选的sglt2抑制剂的药物组合物及其用途 | |
EP1558220B1 (en) | Oral compositions for treatment of diabetes | |
US20080300217A1 (en) | Combination Therapy with Fumaric Acid Esters for the Treatment of Autoimmune and/or Inflammatory Disorders | |
WO2013063527A1 (en) | Oral formulations mimetic of roux-en-y gastric bypass actions on the ileal brake; compositions, methods of treatment, diagnostics and systems for treatment of metabolic syndrome manifestations including insulin resistance, fatty liver disease, hyperlipidemia, and t2d | |
US20140294951A1 (en) | Oral formulations mimetic of Roux-en-Y gastric bypass actions on the ileal brake; Compositions, methods of treatment, diagnostics and systems for treatment of metabolic syndrome manifestations including insulin resistance, fatty liver disease, hyperlipidemia, and T2D | |
US20200009076A1 (en) | Pharmaceutical formulations of phloroglucinol and trimethylphloroglucinol | |
HUE032368T2 (en) | Antisense preparations and methods for their preparation and application | |
JP2004501099A (ja) | アルドステロン頂点位相時の放出のためのアルドステロンアンタゴニスト組成物 | |
JP6566638B2 (ja) | メサラミンの放出制御固形製剤 | |
WO2001078681A1 (fr) | Systeme d'administration de medicament empechant l'interaction pharmacocinetique entre les medicaments et procede correspondant | |
US20140322313A1 (en) | Pharmaceutical compositions of ibuprofen and an h2 receptor antagonist | |
CN101111251A (zh) | 5'-磷酸吡哆醛新型制剂及其制备方法 | |
WO2023175573A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising a β-blocker and an sglt2 inhibitor | |
JP2024519099A (ja) | オルリスタット及びアルカボースの組成物での、体重減少、クオリティ・オブ・ライフ改善及び胃腸管副作用の低減に対する相乗効果 | |
CA3058933A1 (en) | Tesofensine for reduction of body weight in prader-willi patients | |
CA3029052A1 (en) | Tesofensine for reduction of body weight in prader-willi patients |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170809 |
|
A529 | Written submission of copy of amendment under article 34 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A529 Effective date: 20170808 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180316 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190212 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20190509 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190711 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20191008 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20191021 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6607955 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |