JP2024519099A - オルリスタット及びアルカボースの組成物での、体重減少、クオリティ・オブ・ライフ改善及び胃腸管副作用の低減に対する相乗効果 - Google Patents

Abstract

本発明は、クオリティ・オブ・ライフの改善に使用する、オルリスタット及びアルカボースの組成物に関する。この組合せは相乗効果を得るために経口投与される。相乗効果は、13週以上、例えば、14週以上、15週以上、16週以上、17週以上、18週以上、19週以上、20週以上、21週以上、22週以上、23週以上、24週以上、25週以上又は26週以上の処置の後に得られる。相乗効果は体重減少の向上をもたらす。【選択図】図１

Description

本発明は、オルリスタット及びアルカボースの組成物の、体重減少及び胃腸管副作用についての相乗効果を得るための医薬における使用に関する。本発明はまた、ベースライン又はプラセボとの比較でクオリティ・オブ・ライフの向上を得るための同組成物の使用に関する。医薬における使用は、体重を減少させるため、すなわち、体重の減少が望ましい状況で使用するためであるが、本明細書中の実施例から理解されるように、クオリティ・オブ・ライフの顕著な改善が得られる。本発明の組成物は、過体重及び肥満；２型糖尿病；血糖値亢進(例えば、グルコース耐性障害)、多のう胞性卵巣症候群；リポタンパク質代謝障害及び他の脂質血症(例えば、高グリセリド血症)；非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)；非アルコール性脂肪性肝炎；メタボリックシンドローム；又は術前体重減少の処置に使用され得る。本組成物はまた、化粧目的にも使用され得る。

世界の有病率は、過体重者15億人、肥満者5億人と推定されている。全体として、世界の成人人口の10人に1人以上が肥満である。2010年には、5歳未満の小児4000万人超が過体重であった。かつては高所得国の問題と考えられていた過体重と肥満は、現在では低・中所得国、特に都市部で増加している。過体重及び肥満は、世界の死亡リスクの第5位を占めている。世界中で毎年少なくとも280万人の成人が、過体重又は肥満が原因で死亡している。さらに、糖尿病の負荷の44%、虚血性心疾患の負荷の23%、及び特定の癌の負荷の7%～41%は、過体重及び肥満に起因する。2013年6月に、米国医学会は、肥満を疾患として公式に認識した。

この深刻な健康問題は世界的に大きな関心を集めているが、世界人口の肥満傾向を逆転させるためのさまざまな戦略は成功していない。より健康的な食事や運動量の増加に対する意識も、特に効果があるとは証明されていない。特に低所得層の居住区やコミュニティでは、健康的で手頃な価格の食品や安全な運動場所を利用できないこと、保存性、携帯性、食べやすさの点で出来立ての食品がファーストフードや包装済み食品に劣ること、食品・飲料業界による主に不健康な製品のマーケティング、座りがちな行動を増やし、食事の習慣や場所を悪化させ、過剰なストレスレベルや睡眠負債をもたらす現代の文化的習慣などのいくつかの潜在的な原因が存在する。食事の摂取量とエネルギー消費量に影響を及ぼす生活習慣への介入は重要であるが、十分ではないことが多い。肥満は慢性的な不治の病であり、治療の成功のためにはよりよい医薬品が必要である。したがって、新規の安全かつ効率的な医療処置が必要とされている。

2型糖尿病は蔓延的に増加しており、この増加は肥満と密接に関連している。2型糖尿病は、複数の症状を呈し、最適でない治療は進行性β細胞不全に関連している。食習慣や身体活動などの生活習慣を改善することが第一選択であるが、成功させるのは難しく、ほとんどの場合、薬物療法が必要となる。顕性2型糖尿病と診断される前に、患者には通常耐糖能異常の時期がある。この耐糖能異常は、体重増加に先行する場合もあれば、体重増加に追随する場合もあるが、これを正しく治療すれば、糖尿病への進行を食い止めたり、回避したりできる可能性がある。現在の治療の選択肢は、生活習慣の改善か、メトホルミンに限られている。したがって、新規の安全かつ効率的な医療処置が必要とされている。

本発明のもう一つの適応症は、多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）に伴う過体重／肥満の治療であろう。多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）は、女性の間で最も一般的な内分泌疾患の一つであり、生殖年齢にある女性の（控えめに見積もって）5%に症状がみられる。最も一般的な直接的な症状の1つはインスリン抵抗性である。このインスリン抵抗性は、しばしば肥満や2型糖尿病、高コレステロール値に関連している。現在推奨されている肥満及び/又は糖障害のあるPCOS患者の薬物治療（避妊薬に加えて）はメトホルミンに限られているが、現在のガイドラインではエビデンスに乏しいとされている。他のインスリン抵抗性改善薬、例えばチアゾリジン薬は、リスクとベネフィットの比が好ましくないので推奨されない。PCOS患者にとっては、体重を安全に減少させ、耐糖能を改善する薬剤が臨床的に必要とされている。

非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）は、肝臓に脂肪が蓄積することによって引き起こされる肝臓の炎症と損傷である。NASHは、アメリカ人の2～5%に影響を及ぼす。さらにアメリカ人の10～20%は、肝臓に脂肪があるが炎症や肝障害はなく、「脂肪肝」又はNAFLDと呼ばれる状態である。NASHもNAFLDも、肥満のアメリカ人が増えているためか、より一般的になってきている。現在、生活習慣への介入を除いて、NASHに対する特異的な治療法は存在しないため、満たされていない臨床的必要性が存在する。
新しい国際糖尿病連合（IDF）の定義によると、メタボリックシンドロームと定義されるには、次のような条件がある：

中心性肥満に加え、以下の4つの要因のうちいずれか2つを満たすこと：
・トリグリセリド（TG）値の上昇、又はこの脂質異常に対する特異的治療を受けている
・高比重リポタンパク質（HDL）コレステロールの減少、又はこの脂質異常に対する特異的治療を受けている
・血圧が高い、又は過去に高血圧と診断され治療を受けている
・空腹時血糖値の上昇、又は過去に2型糖尿病と診断されたことがある
本発明者らは、本製品がメタボリックシンドロームの構成要素のほとんどに直接的又は間接的に影響を与え、主に体重を減少させ、グルコースコントロールを改善し、その結果、トリグリセリド濃度が低下して肝脂肪代謝が改善されると推測している。この製品は、トリグリセリド濃度にも直接作用することが期待される。

肥満及び過体重に対する現在の治療の選択肢
肥満や過体重の治療には、エネルギー消費量の増加（興奮剤）、カロリー摂取の抑制（食欲抑制剤）、栄養吸収の制限、並びにインスリン産生及び/又は作用の調節を含む、いくつかの薬理学的原理が検討されている。4つの中枢作用性ノルアドレナリン作動性薬剤（フェンテルミン、ジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、ベンズフェタミン）が、通常12週間未満の肥満管理のためにFDAに承認されている。いずれも、肥満に対する長期治療の必要性が確立される前に承認されたものである。さらに、いずれもプラセボと比較した体重減少についての現在の有効性ベンチマーク（平均体重減少がプラセボ群より5%以上多いか、あるいは薬物処置を受けた対象のうち初期体重の5%以上減少した割合が35%以上であり、プラセボ群の5%以上減少した割合の約2倍）を満たす必要はなかった。通常、長期投与が承認されている体重管理薬では、平均で、プラセボと比較して、1年後にオルリスタットやロルカセリンで～3%、フェンテルミン/トピラメートERで9%の更なる体重減少が認められる。既に2005年には、ジニトロフェノール、アンフェタミン、エフェドラを含む興奮剤は放棄されていた。食欲抑制剤の中で、シブトラミンが数年間市場に出回っていたが、副作用のため、短期間で使用中止となった食欲抑制薬リモナバントとともに使用中止となった。ロルカセリンは、選択的セロトニン2C（5HT2c）受容体作動薬であり、フェンフルラミンの減量効果を心臓への有害作用なしに再現することが期待された。ロルカセリンは、体重を適度に、プラセボよりも約3.2 kg（初期体重の～3.2%）多く減少させた。糖尿病患者の中で、ロルカセリン処置により体重が減少し、糖化ヘモグロビン濃度が改善した。リラグルチド（サクセンダ（登録商標）；リラグルチド注射）は、低カロリー食及び身体活動に加えて、慢性的な体重管理のための処置選択肢として（EMA及びFDAの両方によって）承認された。本薬は、肥満度指数（BMI）30以上の成人（肥満）又はBMI27以上の成人（過体重）で、高血圧、2型糖尿病、高コレステロール血症（脂質異常症）など、少なくとも1つの体重関連疾患を有する成人への使用が承認されている。GLP-1類似物質（リラグルチドやエキセナチドなど）は当初、2型糖尿病治療薬として使用されてきたが、減量に成功した臨床試験が実施され、最高用量のリラグルチドを患者に1年間投与したところ、8 kg減量し、プラセボ群では2 kgの減量であった。しかし、これらの薬剤には安全性に関する懸念が存在し、特に膵臓癌の発症リスクの増加が示唆されている。FDAはリラグルチドの使用を承認しているが、処方者と患者の双方に副作用の可能性を報告するよう促している。

過去20年間に、10種類ほどの薬が市場に出されたが、数年以内に回収されるだけであった。現在の代替案には、栄養素（脂質）吸収を制限する試み（オルリスタット）や、おそらくインスリンに影響を及ぼす化合物の使用（下記参照）がある。結論：この患者群に有効なベネフィット・リスク比を有する単剤ベースの医薬品は非常に限られている。
現在、オルリスタット（ゼニカル（登録商標））とリラグルチド（サクセンダ（登録商標））が、世界で使用可能な唯一の抗肥満薬である。オルリスタット（ゼニカル（登録商標））は、処方薬（120 mg）と市販薬（60 mg）の両方があり、経口投与されます。オルリスタットは、胃及び膵リパーゼの消化管における半可逆的且つ局所的な阻害剤であり、食事脂肪の腸管吸収を阻害する（すなわち、エネルギー摂取量を減少させる）ことにより、抗肥満薬として作用する。親油性の高いオルリスタット（log P 8.5）の吸収率は低く（<3%）、それに伴い血漿中への曝露量も低い（<5 ng/ml）。今日、オルリスタットは従来型の相対的速放性経口剤形で入手可能である。しかし、オルリスタットは安全ではあるが、コンプライアンスを著しく阻害するいくつかの副作用を伴う。治験では、約25%以上の患者が、下痢、油性斑点、便意切迫などの消化器系の副作用を訴えている。これが、体重に対するかなり控えめな効果（最良の場合のシナリオ：10%の相対的体重減少対プラセボ6%の相対的体重減少）と相まって、この従来型の相対的速放性剤形のオルリスタットを、大多数の肥満患者にとって魅力のないものにしている。しかし、最近の報告では、FDAは、オルリスタットが安全であり臨床的利益を有することを明確に述べている。

アルカボース（グルコバイ（登録商標））は、競合的α-グルコシダーゼ及び膵臓α-アミラーゼ阻害剤であり、食事の消化管腔消化中のオリゴ糖の加水分解を阻害する。アルカボースは親水性（log P -8.1）であり、その結果、腸管透過性が低く、吸収される用量分率が低く（< 5%）、アルカボースの生物学的利用能及び全身への曝露が低い。従来型の即時放出剤形で入手可能なアルカボースは、現在、糖尿病治療薬として主にアジアで使用されているが、欧米諸国ではほとんど使用されていない。肥満の治療薬としては承認されていない。
オルリスタットと同様に、アルカボースを使用している患者の多くが消化器系の忍容性の問題（主に鼓腸、下痢、並びに胃腸痛及び腹痛）を報告しており、欧米諸国での現在の臨床使用には限界がある。

現在市販されているα-グルコシダーゼ阻害剤には、他にミグリトールとボグリボースの2種類がある。ミグリトールはFDAの承認を受けており、数カ国で入手可能であるのに対し、ボグリボースは日本でのみ承認されている。アルカボース、ミグリトール、ボグリボースはHbA1cをほぼ同程度に低下させるが、副作用は若干異なる。ミグリトールは100%吸収され、腎臓を通して排泄されるが、ボグリボースはアルカボースと同様に、ごくわずかしか吸収されない。ボグリボースは、その低用量（ボグリボース0.2 mg/食が一般的な用量）のためか、アルカボースと比較して消化器系副作用の発現頻度が低いが、胃排出速度を低下させない。これまでの研究では、3種類のα-グルコシダーゼ阻害剤とも全身への影響はなく安全であることが示されている。また、さまざまなα-グルコシダーゼ阻害作用を示す植物化合物も数多く（1200種類以上）確認されている。アルカボースは、臨床的に最も使用され研究されている化合物であり、世界中で承認されており特許は失効しているため、際立っている。
現在、肥満症治療薬として承認されているリパーゼ阻害薬は、セチリスタットを除いて他にない。セチリスタットは、オルリスタットと同様の体重減少をもたらすが、副作用の頻度がはるかに低いことが示されている。セチリスタットは、現在、日本でのみ承認されている。植物由来のリパーゼ阻害剤もいくつかあり、一般用医薬品として購入できるものもある。このように、潜在的なリパーゼ阻害剤のリストは非常に短い。

上記議論から明らかなとおり、今日上市されている製品と比較して、特にXenical(登録商標)錠と比較して、より効果的であるが、副作用も低減し、忍容性も向上した、肥満又は過体重の処置のための組成物又は施術レジメンを開発する必要性が存在する。本発明は、国際公開第2016/097170号として公開された出願人の特許出願に記載された発明を発展させたものである。本発明は、アルカボース及びオルリスタットの変調放出組成物に関し、該組成物中でアルカボース及びオルリスタットは異なる放出パターンを有する3つの異なる部分に存在する。驚くべきことに、この新しい組成物による臨床試験の6ヵ月間の処置結果は、オルリスタットとアルカボースの相乗効果が得られることを示している。これは、オルリスタットとアルカボースのこの新しい組成物による処置によって得られる体重の減少が、オルリスタットとアルカボースからの効果を足して得られる効果に基づいて期待されていたものと比べて増加することを意味する。

本発明は、肥満又は過体重の対象におけるクオリティ・オブ・ライフの改善に使用するための、オルリスタット及びアルカボースを含む組成物に関する。対象はヒトである。代表的には、本組成物は、肥満又は過体重の対象の処置、及び、体重低減とは別に、クオリティ・オブ・ライフの向上に至る処置に使用される。
典型的には、肥満又は過体重の対象は、25 kg/m²以上、例えば27 kg/m²、29 kg/m²以上又は30 kg/m²以上のBMIを有する。過体重対象は、25 kg/m²以上、例えば25 kg/m²～30 kg/m²未満のBMIを有し、肥満対象は、30 kg/m²以上のBMIを有する。
本発明による組成物は、通常、オルリスタット及びアルカボースを、2:1～4:1の範囲の重量比で、例えば180/60、150/50又は120/40のオルリスタット/アルカボースで含む。

クオリティ・オブ・ライフの改善は、次のドメイン：身体機能、身体の疼痛、身体的な健康問題による役割機能制限、個人的又は精神的な問題による役割機能制限、精神的安定、社会的機能、エネルギー/疲労及び全体的健康感についての質問を含む質問票/アンケートによって評価される。臨床試験に一般的に用いられる適切な質問票/アンケートは、RAND-36健康調査である。他の適切な質問票/アンケートは、SF-36、クオリティ・オブ・ライフに対する体重の影響(Impact of Weight on Quality of Life；IWQOL)、肥満関連QoL尺度「Obesity and Weight Loss Quality of Life」(OWLQOL)又は類似の健康調査である。
質問票/アンケートにより、平均全体健康推移スコアを測定することができる。一般に、クオリティ・オブ・ライフの改善は、平均全体健康推移スコアがベースラインと比較して１０ポイント以上、例えば１２ポイント以上、１４ポイント以上、１５ポイント以上、１６ポイント以上であるときに観察される。
一般に、改善は、次のドメイン：身体機能、身体の疼痛、身体的な健康問題による役割機能制限、個人的又は精神的な問題による役割機能制限、精神的安定、社会的機能、エネルギー/疲労及び全体的健康感の少なくとも５つにおける改善である。具体的には、改善は身体機能及び/又は全体的健康の増大として測定される。
平均スコアの改善は、ベースラインと比較して１０ポイント以上の増加である。

処置期間中、オルリスタット及びアルカボースを含む組成物は、1日1回、2回又は3回投与される。一般的に、処置期間は少なくとも2週間、例えば約2週間～約1年間、例えば約2週間～約9月間、約2週間～約6月間、約2週間～約5月間、約2週間～約4月間、約2週間～約3月間、約2週間～約2月間である。具体的には、処置期間は26週間以上である。
処置期間中、対象は、定期的に質問票/アンケートに回答するよう要請される。質問票/アンケートにへの回答間の時間間隔は、処置期間に依存するが、代表的には少なくとも４週間、例えば少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも２６週間である。
クオリティ・オブ・ライフの改善は、治療期間中に当該対象が達成した体重減少とは無関係に達成される。具体的には、クオリティ・オブ・ライフの改善は、治療期間中に当該対象が達成した体重減少が少なくとも５％であることとの組合せで達成され得る。

典型的には、処置期間におけるオルリスタットの日用量が、30 mg～540 mg以上、30 mg～450 mg以上、60 mg～約450 mg以上、90 mg～約450 mg以上、約120 mg～450 mg以上、約150 mg～約450 mg以上、180 mg～450 mg以上、例えば180 mg～450 mg、270 mg～450 mg、360 mg～450 mgであり、成人に関しては270 mg以上、360 mg以上又は450 mg以上である。
典型的には、処置期間におけるアルカボースの日用量が、10 mg～約180 mg以上、10 mg～約150 mg、20 mg～約150 mg、30 mg～約150 mg、40 mg～約150 mg、50 mg～約150 mg、60 mg～約150 mg以上、例えば90 mg～150 mg、90 mg以上、120 mg以上又は150 mg以上である。

実施形態において、該組成物は、90 mgのオルリスタット/30 mgのアルカボース、120 mgのオルリスタット/40 mgのオルリスタット、150 mgのオルリスタット/50 mgのアルカボース又は180 mgのオルリスタット/60 mgのアルカボースを含む。
本発明による使用に適した組成物は、経口投与用に設計され、そして胃腸管の適切な位置でオルリスタット及びアルカボースを放出するように設計される。この目的を達成するために、適切な組成物は、顆粒、略球体又はペレットから構成され得る。
本明細書で議論されるように、適切な組成物は、オルリスタットが微粉化形態、すなわち50ミクロン以下、例えば20ミクロン以下、例えば10ミクロン以下の平均粒径を有するものである。さらに、本発明者らは、オルリスタットと腸溶性ポリマーとが望ましくない様式で反応する可能性があり、したがって、腸溶性ポリマーが組成物中に存在する場合、オルリスタットは腸溶性ポリマーとの直接接触から保護されるべきであることを見出した。これは、セルロース、セルロース誘導体、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択されるポリマーなどの保護ポリマーを使用することによって行うことができる。

具体的には、組成物は、異なる放出パターンを有する3又は4の異なる個別部分：
a)第１の部分G1であって、アルカボース総量の約45% w/w～約65% w/w、例えば約50% w/w～約65% w/w、約55% w/w～約65% w/w又は約60% w/wのアルカボースを含む部分、
b)第２の部分G2Aであって、アルカボース総量の約35% w/w～約55% w/w、例えば約35% w/w～約50% w/w、約35% w/w～約45% w/w又は約40% w/wのアルカボースを含む部分、
c)第３の部分G2Bであって、オルリスタット総量の約50% w/w～約85% w/w、例えば約55% w/w～約80% w/w、約60% w/w～約80% w/w、約65% w/w～約75% w/w、約68% w/w～約75% w/w、約72% w/w～約73% w/w、例えば約72.2% w/wのオルリスタットを含む部分、及び
d)第４の部分G3であって、オルリスタット総量の約15～約50% w/w、例えば約20% w/w～40% w/w、約25%～約35% w/w、約25%～約32% w/w、約27% w/w～約28% w/w又は約27.8% w/wのオルリスタットを含む部分を含む経口変調放出組成物であり、
アルカボース及びオルリスタットの総量はそれぞれ100% w/wであり、
組成物が３部分を含む場合、該３部分はi) G1、ii) G2A及びG2Bが組み合わさったG2、及びiii) G3である。

このような組成物は、以下のように設計される。
i)G1部が、アルカボースの総量の一部を胃で放出するように設計され、
ii)G2A部が、アルカボースの総量の一部を十二指腸及び空腸で放出するように設計され；ここで、放出は、アルカボースが十二指腸及び空腸で利用可能になってその効果を発揮するように比較的迅速であり、
iii)G2B部が、オルリスタットの総量の一部を十二指腸及び空腸で放出するように設計され；ここで、放出は、オルリスタットが十二指腸及び空腸で利用可能になってその効果を発揮するように比較的迅速であり、
iv)G3部が、オルリスタットの総量の一部を十二指腸及び空腸で放出するように設計されている。
b)とc)の部分は、G2部に組み合わされ得る。

本発明による使用に適した組成物は、G1がアカルボースを含む組成物で被覆された不活性コアの形態であり、G2A及びG2BがG2に組み合わされ、G2がアカルボース及びオルリスタットが塗布され、次いで保護ポリマーによる被覆が施され、次いで腸溶性コーティングによる被覆が施された不活性コアの形態であり、G3が被覆されていない顆粒の形態である組成物であってもよい。
保護ポリマーは典型的に、G2の総重量に基づいて少なくとも10% w/w、例えば10～20% w/w、12～20% w/w、13～20% w/w、13.5～20% w/wの範囲内の濃度で存在する。
本発明による組成物は、変調放出顆粒、略球体又はペレットの総重量に基づいて30～50% w/wの微粉化オルリスタット、35～60% w/wの微結晶セルロース及び10～18% w/wのポリソルベート80を含む変調放出顆粒、略球体又はペレットを含み得る。実施形態において、G3部が、該G3部の総重量に基づいて30～50% w/wの微粉化オルリスタット、35～60% w/wの微結晶セルロース及び10～18% w/wのポリソルベート80を含む変調放出顆粒、略球体又はペレットを含む。

典型的には、本発明による組成物は、
i)第１の部分G1中のアルカボースの濃度が、該G1部の総重量に基づいて25% w/w～約50% w/wの範囲内、例えば約30% w/w～約45% w/w又は約40% w/wであり、
ii)第２の部分G2A又はG2中のアルカボースの濃度が、該当するG2A又はG2のいずれかの総重量に基づいて約0.5% w/w～約4.5% w/wの範囲内、例えば約1% w/w～約4% w/w、約1.5% w/w～約3.5% w/w、約2% w/w～約3.5% w/w、約2.5% w/w～約3.25% w/w又は約3% w/wであり、
iii)G2B部又はG2部中のオルリスタットの濃度が、該当するG2B又はG2のいずれかの総重量に基づいて5% w/w～約30% w/wの範囲内、例えば約10% w/w～約25% w/w、約10% w/w～約20% w/w、約12% w/w～約20% w/w又は約15.5% w/wであり、及び／又は
iv)G3部中のオルリスタットの濃度が、G3の総重量に基づいて20% w/w～約50% w/wの範囲内、例えば約25% w/w～約50% w/w、約30% w/w～約45% w/w、約35% w/w～約45% w/w又は約40% w/wである。

上述したように、組成物は、変調放出顆粒、略球体又はペレットの総重量に基づいて35～60% w/wのセルロース又はセルロース誘導体、例えば微結晶セルロースを含む変調放出顆粒、略球体又はペレットを含み得る。
別の態様において、本発明は、肥満又は過体重におけるクオリティ・オブ・ライフを向上させるための、オルリスタット及びアルカボースを含む組成物の使用に関する。本明細書に記載の態様について言及及び記載されたすべての詳細及び特定事項は、この態様に準用される。

発明の詳細な説明
本発明は、医薬に使用するためのオルリスタット及びアルカボースを含む組成物であって、体重減少に関して相乗効果を得るため、及びプラセボ、ベースライン又は無処置と比較して改善したクオリティ・オブ・ライフを得るために経口投与される組成物に関する。本明細書中で報告する臨床研究により、肥満対象の肥満処置におけるオルリスタット及びアルカボースを含む組成物の使用が当該対象のクオリティ・オブ・ライフの顕著な改善を導くという驚くべき結果がもたらされた。臨床研究では、クオリティ・オブ・ライフを評価する周知の方法であるRAND-36を用いた。RAND-36は、おそらく、今日世界中で最も広く用いられている健康関連クオリティ・オブ・ライフ(HRQoL)調査手段である。これは、８つの健康概念：身体機能、身体的な健康問題による役割機能制限、精神的な問題による役割機能制限、社会的機能、精神的安定、エネルギー/疲労、疼痛及び全体的健康感を評価する36項目から構成されている。身体的及び精神的健康概要スコアもまた、８つのRAND-36スケールから導かれる。RAND-36は、包括的で、首尾一貫した容易なクオリティ・オブ・ライフ尺度のセットである。これら尺度は、患者の自己申告に依拠するものであり、今日、成人患者におけるケア転帰のルーチンのモニタリング及び評価のためにマネージドケア組織によって広く利用されている。

本発明に関して、過体重は２７以上のBMIとして定義され、肥満は３０以上のBMIとして定義される。本発明に関して、２７以上のBMIを有し、過体重関連疾患(例えば、糖尿病など)に罹患しているか又は罹患するリスクにある対象は、体重を低減させることによって当該疾患を緩和又は予防する医学的処置の必要がある。しかし、27 kg/m²以上、例えば29 kg/m²以上又は30 kg/m²以上のBMIを有する肥満又は過体重の対象は、オルリスタット及びアルカボースを含む組成物の投与を含む過体重/肥満の処置に供されたとき、クオリティ・オブ・ライフが顕著に改善する。
代表的には、クオリティ・オブ・ライフの改善は、次のドメイン：身体機能、身体疼痛、身体的な問題による役割機能制限、個人的又は精神的な問題による役割機能制限、精神的安定、社会的機能、エネルギー/疲労及び全体的健康感を含む質問票/アンケートによって評価されRAND-36る。上記のとおり、適切な質問票/アンケートはRAND-36健康調査である。

RAND-36において、質問に対処する。各質問自体に対する回答をスコア付けするか又は種々のドメインに対する回答をスコア付けすることが可能である。平均全体健康推移スコアもまた得ることが出来る。質問に対する回答を、RAND社によって開発された標準化計算手順に従って８次元のポイントにコンパイルする。この手順により、経時的及び集団間の比較が可能になる。手順は以下を伴う：
１)入力値が妥当か(例えば、応答のスケールが５ポイントである場合、１～５の間であるか)どうかをチェックすること。許容範囲外の数値は外れ値とされる。
２)生データ(応答のスケールが逆転する可能性を含む)を計算値に再コード化する(例えば、1→100)こと。
３)８つのRANDドメインのスケールポイントを計算すること、及び
４)説明文(ラベル)をドメイン名の略語(身体機能、役割機能/身体的など)に付すること。

実施例から理解されるように、平均全体健康推移スコアの改善は、ベースラインと比較して１０ポイント以上、例えば１２ポイント以上、１４ポイント以上、１５ポイント以上、１６ポイント以上である。
プラセボ対照臨床研究を行う場合、比較はプラセボスコアとであってもよいし、追加的にプラセボスコアとの比較を行ってもよい。
本発明に関して、用語「ベースライン」は、オルリスタット及びアルカボースを含む組成物での処置を開始する直前の状態を指し、すなわち、クオリティ・オブ・ライフに関しては、オルリスタット及びアルカボースを含む組成物での処置を受ける予定の対象が質問票/アンケートに回答しているが、処置の開始直前である状態を指す。
代表的には、改善は、次のドメイン：身体機能、身体の疼痛、身体的な健康問題による役割機能制限、個人的又は精神的な問題による役割機能制限、精神的安定、社会的機能、エネルギー/疲労及び全体的健康感の少なくとも５つにおける改善である。
追加的に又は代替的に、平均スコアの改善は、ベースラインと比較して１０ポイント以上の増加である。

上述したように、出願人は、アルカボース及びオルリスタットを同時に経口投与した場合に相乗効果を示す臨床試験を行った。臨床試験については、本明細書の実験の項で詳述する。一般に、オルリスタットを6月間経口投与すると、プラセボ調整により体重が約2～3%減少することが知られている。注目すべきは、これらの試験は、精査された集団で生活習慣の指導とともに行われたことである。文献から外挿すると、アルカボースの経口投与（今回の治験の2倍の投与量を使用）を6月間行うと、プラセボ調整後の体重減少率はおよそ0.5%になることがわかる。従って、アルカボース及びオルリスタット両方の経口投与は、入念に検査されていない集団では、約2.5%のプラセボ調整後体重減少を与えることが予想された。驚くべきことに、本明細書に報告された臨床結果から、体重の予想外の顕著な減少が見られた。5%を超えるプラセボ調整後の平均相対体重減少が臨床試験で観察された。

本発明に関して、治療的使用のためには、肥満とは30以上のBMIとして定義される。過体重とは25以上30未満の範囲内のBMIとして定義される。
プラセボと比較して、本発明は、少なくとも5%、例えば少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも100%、少なくとも200%、少なくとも300%、少なくとも400%、少なくとも500%、少なくとも600%、少なくとも700%又は800%若しくはそれ以上の体重減少をもたらす。このパーセンテージは、100% × (本発明の組成物での処置後の体重減少(kg))/(プラセボ(すなわち、活性薬物であるアルカボース及びオルリスタットを含まない組成物)での処置後の体重減少(kg))として算出される。
実施例2に報告された相乗効果は、13週間の処置後に既に観察され、その効果は、13～26週間の処置の期間にさらに増大した。相乗効果は、より長い処置期間でも有効であること、すなわち、相乗効果は、13週間以上の処置の後に、例えば、14週間以上、15週間以上、16週間以上、17週間以上、18週間以上、19週間以上、20週間以上、21週間以上、22週間以上、23週間以上、24週間以上、25週間以上、又は26週間以上の処置の後に得られることが想定される。

相乗効果は、オルリスタットとアルカボースとを2:1～4:1の範囲の重量比、例えば3:1の重量比で経口投与することによって得られる。
オルリスタット及びアルカボースは、同時に、好ましくは食事と一緒に投与されるべきである。投与は、1日1回、1日2回又は1日3回実施され得る。オルリスタット及びアルカボースの日用量は、処置対象の体重、治療効果と比較した副作用に関するリスク-ベネフィットプロフィールなどのいくつかの個人的要因に依存する。一般的に、成人に対するオルリスタットの日用量は、180 mg～450 mg以上、例えば180 mg～450 mg以上、270 mg～450 mg、360 mg～450 mgであり、アルカボースの日用量は、60 mg～約150 mg以上、例えば90 mg～150 mgである。

本発明に従って使用する組成物は、90 mgオルリスタット/30 mgアルカボース、120 mgオルリスタット/40 mgオルリスタット、150 mgオルリスタット/50 mgアルカボース、又は180 mgオルリスタット/60 mgアルカボースを含み得る。通常、1日3回経口投与される。
オルリスタットの日用量は、体重40～60 kgの5～10歳の小児には120 mg、体重60～70 kgの5～10歳の小児には270 mg、10歳超及び/又は体重70 kg超の小児には成人と同量である。
アルカボースの日用量は、体重40～60 kgの5～10歳の小児には60 mg、体重60～70 kgの5～10歳の小児には90 mg、10歳超及び/又は体重70 kg超の小児には成人と同量である。
小児に使用する場合、３回の経口投与の日用量は、体重に基づくべきである；40～60 kg：60 mgオルリスタット/20 mgアルカボース、60～70 kg：90 mgオルリスタット/30 mgアルカボース、70 kg超：成人用量。

典型的には、本発明の組成物は、オルリスタット及び/又はアルカボースを含む顆粒、略球体及び/又はペレットを含む。顆粒、略球体及び/又はペレットは、アルカボース及び/又はオルリスタットを変調された様式で放出するように設計され得る。本文脈において、用語「変調放出」は、活性薬物物質の放出が、例えば、薬学的に許容される賦形剤及び/又はコーティング材料によって操作されることを示すことを意図し、変調放出をもたらすコーティング材料の例は、例えば、腸溶コーティング材料であり、これは、pHが、例えば、胃の中のpHより高いpHなどのある特定の値より高い場合に活性薬物物質を放出するように選択することができ、遅延放出をもたらし得る薬学的に許容される賦形剤の例としては、例えば、セルロース類又はセルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどである。変調放出を得る別の方法としては、薬物物質自体の水溶性特性及び/又はpH依存性溶解度を利用してもよい。

本明細書で述べたように、本発明は、国際公開第2016/097170号に記載されているような出願人の発明に基づく。しかしながら、所望のインビボ放出を達成するためには、組成物の変調が必要であった。驚くべきことに、この変調により2つの薬物物質の相乗効果が得られる結果となった。これは、より速く、より効率的に体重を減らすことができ、さらに、より短い期間で所望の体重減少を得ることができることを意味するので、非常に重要な知見である。
本発明の組成物は、顆粒、略球体又はペレットを含む。組成物の一部は、（例えば、顆粒、略球体或いはペレットのコーティングによって、又はpH依存性放出を有する賦形剤を顆粒、略球体或いはペレットに組み込むことによって）胃における活性物質の放出を回避するように設計される。
国際公開第2016/097170号には、3又は4の異なる部分を含む組成物が記載されており、各部分は、明確に定義されたインビトロ放出パターンを有する。しかしながら、各部分からの放出速度は、シミュレーション及びインビトロ調査に基づいている。本発明による使用のための組成物はまた、3又は4の部分、G1、G2A、G2B及びG3を含み、3の部分のみを含む場合、G2A及びG2BはG2部である。

以下では、オルリスタット及びアルカボースの組み合わせ製品を中心に説明する。
APIの放出速度は、アルカボースが定義された異なる製剤原理によって胃と小腸の一部の両方で放出されるように設計されているのに対し、オルリスタットは小腸全体で放出されるが、その速度は異なり、空腸の終わりまで放出される。未変化のAPIを異なる速度で放出することにより、消化酵素の十分な阻害が達成され、該当する量の未消化の炭水化物や脂質を小腸の遠位領域に到達させることができる。局所消化によって局所的に形成される消化された代謝産物（脂肪酸、モノアシルグリセロール及びヘキソース）は、次いでリガンドとして作用し、いわゆる胃腸ブレーキ効果を刺激する。
本発明の文脈において、用語RRは急速放出を意味し、DRは遅延放出を意味し、PRは持続放出を意味する。遅延放出とは、放出が遅れていることを意味するが、放出が始まると急速に又は徐々に放出され得る。下付き文字DCは遅延コーティングを表し、GASTRICは胃で放出が始まるが、小腸を通過した後にも空腸の終わりまで薬物物質の放出がある可能性があることを表し、ECは腸溶性コーティング、すなわちpHが約4でカットオフされた、すなわち酸性pHでは溶解せず、約pH4で徐々に溶解し始める特定のポリマーによるコーティングを表す。ポリマーは、pK_a値が約5.5、すなわち約pH5.5で溶解し始めるものを採用することができる。したがって、pHが4未満では薬物物質は放出されないので、PROX-SIは、放出が近位小腸で開始し、主に近位小腸で行われることを示し、INTESTINALは、放出が小腸の最初の部分から空腸の終わりまで行われることを示す。

本発明は、
i)アルカボースの総量の一部を胃で放出するが、アルカボースを含む粒子が食後の胃の中で食物成分及び胃液と十分に混合されることを確実にするために遅延様式で放出し、
ii)アルカボースの総量の一部及びオルリスタットの総量の一部を十二指腸及び空腸で放出し、この放出は、アルカボース及びオルリスタットの両方が十二指腸及び空腸で利用可能になってその効果を発揮するように比較的迅速であるべきであり、
iii)オルリスタットの総量の一部を十二指腸及び空腸で放出するように設計された経口医薬変調放出（MR）組成物を提供する。

上述のように、本発明による使用のための組成物を調製するために、様々な製剤原理を使用することができる。このような製剤原理は、参照される国際公開第2016/097170号から理解することができる。しかしながら、相乗効果を得るために、本発明者らは、アルカボース及びオルリスタットを含み、異なる個別部分を含有する組成物を開発した。組成物は、3又は4の異なる部分：
a)第１の部分G1であって、アルカボース総量の約45% w/w～約65% w/w、例えば約50% w/w～約65% w/w、約55% w/w～約65% w/w又は約60% w/wのアルカボースを含む部分、
b)第２の部分G2Aであって、アルカボース総量の約35% w/w～約55% w/w、例えば約35% w/w～約50% w/w、約35% w/w～約45% w/w又は約40% w/wのアルカボースを含む部分、
c)第３の部分G2Bであって、オルリスタット総量の約50% w/w～約85% w/w、例えば約55% w/w～約80% w/w、約60% w/w～約80% w/w、約65% w/w～約75% w/w、約68% w/w～約75% w/w、約72% w/w～約73% w/w、例えば約72.2% w/wのオルリスタット、及び
d)第４の部分G3であって、オルリスタット総量の約15～約50% w/w、例えば約20% w/w～40% w/w、約25%～約35% w/w、約25%～約32% w/w、約27% w/w～約28% w/w又は約27.8% w/wのオルリスタットを含む部分を含み得る組成物であり、アルカボース及びオルリスタットの総量はそれぞれ100% w/wであり、
組成物が3部分のみを含む場合、部分b)及び部分c)が組み合わされている。この組み合わされた部分をG2と呼ぶ。個別部分は、アルカボース及びオルリスタットを消化管の異なる部位で放出するように設計されているため、個々の部分の放出パターンは異なる。

さらに、インビボで所望の放出を得るために、第１の部分G1中のアルカボースの濃度が、該G1部の総重量に基づいて25% w/w～約50% w/wの範囲内、例えば約30% w/w～約45% w/w又は約40% w/wである。第２の部分G2A又はG2中のアルカボースの濃度が、該当するG2A又はG2のいずれかの総重量に基づいて約0.5% w/w～約4.5% w/wの範囲内、例えば約1% w/w～約4% w/w、約1.5% w/w～約3.5% w/w、約2% w/w～約3.5% w/w、約2.5% w/w～約3.25% w/w又は約3% w/wである。第２の部分G2B又はG2中のオルリスタットの濃度が、該当するG2B又はG2のいずれかの総重量に基づいて5% w/w～約30% w/wの範囲内、例えば約10% w/w～約25% w/w、約10% w/w～約20% w/w、約12% w/w～約20% w/w又は約15.5% w/wである。第３の（又は第４の）部分G3中のオルリスタットの濃度が、G3の総重量に基づいて20% w/w～約50% w/wの範囲内、例えば約25% w/w～約50% w/w、約30% w/w～約45% w/w、約35% w/w～約45% w/w又は約40% w/wである。

活性物質の所望のインビボ放出を得るために、活性物質の放出を制御する薬学的に許容される賦形剤を選択することが重要である。特に、本発明者らは、インビボで所望の放出を得るために、G2（G2A、G2B）部及びG3部からのオルリスタットの放出に取り組んだ。本発明者らは、G2に含まれる腸溶性ポリマーが、G2（G2A、G2B）からのオルリスタット（及び/又はアルカボース）のインビボ放出に対して一定の悪影響を及ぼす可能性があることを見出した。その結果、薬物物質と腸溶性ポリマーとの直接接触を最小限に抑えることで、インビボで所望の放出が得られることが判明した。G2（G2A、G2B）が顆粒、略球体又はペレットの形態である場合、薬物物質と腸溶性ポリマーとの間の直接接触は、顆粒、略球体又はペレットを（腸溶性ポリマーと混合するか又は腸溶性ポリマーでコーティングする前に）保護層でコーティングすることによって最小限にすることができる。G2顆粒中の活性物質が腸溶性ポリマーと直接接触しないようにするためには、保護層は一定の厚みを持つべきであることが分かっている。厚さは、最終的なG2（G2A、G2B）部分中の保護層の濃度として表され、G2（G2A、G2B）の重量に基づいて少なくとも10% w/w、例えば10～20% w/w、12～20% w/w、13～20% w/w、13.5～20% w/wの範囲内の濃度であるべきである。

もう一つの観察は、所望のインビボ放出を得るために、活性物質と、G2B部又はG2部及び/又はG3部に変調放出特性を付与する薬学的に許容される賦形剤との間の適切なバランスを得ることであった。さらに、インビボ放出は、微粉化形態のオルリスタットを使用することによって最適化することができた。オルリスタットは水溶性が非常に低く（0.001 g/ml未満）、オルリスタットを微粉化形態で使用することで、表面積を増やし、水溶性を高めることができる。また、オルリスタットと消化管内液との接触を容易にする界面活性剤の使用は、インビボでの放出速度に好影響を与えた。
組成物のG3部は、オルリスタットが近位腸において有効であるように、オルリスタットを遅延様式で放出することを意図している。これを達成するために、オルリスタットは、微粉化形態で使用され、この部分におけるオルリスタットの濃度は、国際公開第2016/097170号において元々想定されていたよりもはるかに低くあるべきである。

したがって、本発明による組成物は、オルリスタットを含む変調放出顆粒、略球体又はペレットを含むG3部を含み、該変調放出顆粒、略球体又はペレットは、G3の総重量に基づいて30～50% w/wの微粉化オルリスタットを含有する。
さらに、G3の顆粒、略球体又はペレットは、35～60% w/wのセルロース又はセルロース誘導体、例えば微結晶性セルロースを含む。
したがって、本発明の一態様において、上記のいずれかの組成物は、30～50% w/wの微粉化オルリスタット、35～60% w/wの微結晶セルロース及び10～18% w/wのポリソルベート80を含む変調放出顆粒、略球体又はペレットを含む。
本発明はまた、本明細書に記載される組成物、例えば上記の組成物を提供する。

組成物のG1、G2及びG3部の製剤
組成物のG1部は、アルカボースを長期間放出するように設計されている。アルカボースと持続放出型ポリマー又は脂質とを含有するG1部を提供することにより、持続放出が得られる。持続放出型ポリマーは、典型的には、水溶性が低く、すなわち、疎水性ポリマーであり、エチルセルロース、アクリレート又はアクリル酸誘導体、ゼラチン、ポリメタクリル酸及びメタクリレートに基づくコポリマー、アクリル酸エチル及びアクリル酸メチル、アクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルのコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル又はそれらの混合物からなる群から選択されるコーティング剤からなる群から選択され得る。脂肪は、脂肪酸及び/又はエステル、脂肪アルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、鉱油、水素化植物油、植物油、アセチル化水素化ダイズ油グリセリド、ひまし油、好ましくは室温で固体の、最も好ましくは水素化植物油から選択されてもよい。
疎水性ポリマー又は脂肪は、典型的に、G1の総重量の約10% w/w～約50% w/wの濃度、例えば約15%～約45% w/w、約20～約40% w/w、約15%～約25%の濃度でG1中に存在する。

疎水性ポリマー又は脂質は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又は蝋、例えば、モノステアリン酸グリセロール、白蝋、カルナウバ蝋、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ポリエチレングリコール及びトリグリセリド又はそれらの混合物などで置換又は補充されてもよい。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース又は蝋は、典型的に、G1の総重量に基づいて約3% w/w～約50% w/wの濃度、例えば約3% w/w～約45% w/w、約3% w/w～約40% w/w、約3% w/w～約35% w/w、約3% w/w～約30% w/w、約3% w/w～約25% w/w、約4% w/w～約20% w/w、約4% w/w～約15% w/w、約4.5% w/w～約10% w/w、又は約5%～約9.5% w/wでG1中に存在する。場合によっては、濃度範囲はG1の総重量の約10%～約50% w/w、例えば約15%～約45% w/w、又は約20～約40% w/wである。
さらに、インビボで所望の放出を得るために、第１の部分G1中のアルカボースの濃度が、該G1部の総重量に基づいて25% w/w～約50% w/wの範囲内、例えば約30% w/w～約45% w/w又は約40% w/wである。
本明細書の実施例から分かるように、G1は、中性コア、例えば、アルカボースを含有するコーティング組成物が塗布される微結晶性セルロースコアに基づいて調製され得る。

組成物のG2部は、アルカボース及びオルリスタットの遅延放出を有するように設計されるが、一旦放出が開始すると、その後は比較的迅速である。この放出パターンは、薬物物質を1つ以上の界面活性剤（特に、オルリスタットの溶解度を増加させるため）及び腸溶性ポリマー、すなわち、低pH（通常、pH 4以下）では溶解しないが、中性/アルカリ性pHでは溶解するようなpH依存性溶解度を有するポリマーと組み合わせることによって得られる。ポリマーは、G2の製剤に組み込まれてもよく、又はG2製剤をコーティングするためのコーティング材料として使用されてもよい。本明細書で前述したように、薬物物質と腸溶性ポリマーとの間のあらゆる直接接触を最小限にする必要がある。これは、活性薬物物質を含有する略球体、顆粒又はペレットに保護コーティング層を設けることによって得ることができる。保護ポリマーとして使用するのに好適なポリマーとしては、セルロース又はセルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース又は他のフィルム形成ポリマーが挙げられる。
さらに、オルリスタットは、インビボで所望の放出を達成するために、微粉化形態で使用されなければならない。したがって、オルリスタットの平均粒径は、50ミクロン以下、例えば20ミクロン以下、10ミクロン以下、又は5ミクロン以下であるべきである。

界面活性剤は、典型的には、アニオン性、カチオン性又は非イオン性界面活性剤からなる群から選択される。非イオン性は、例えば、ポリソルベート20、ポリソルベート21、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート61、ポリソルベート65、ポリソルベート80、ポリソルベート81、ポリソルベート85、ポリソルベート120、モノイソステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸グリセリル及びポリビニルアルコールである。アニオン性界面活性剤は、ドキュセートナトリウム及びラウリル硫酸ナトリウムを含む。カチオン性界面活性剤には、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム及びセトリミドが含まれる。
界面活性剤の総濃度は、典型的には、G2の総重量の約0.5%～約30% w/wの濃度でG2中に存在する。好ましくは、濃度は、G2の総重量に基づいて約1% w/w～約10% w/w、例えば約1% w/w～約8% w/w、約1% w/w～約5% w/wである。

腸溶性ポリマーは、ポリメタクリル酸及びメタクリレート、アクリル酸エチル及びアクリル酸メチルに基づくコポリマー、アクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルのコポリマー、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル又はそれらの混合物、例えば、Shin-Etsu及びSeppicからAqoat（登録商標）AS-LG（ヒプロメロースアセテートスクシネート）の名称で市販されているものからなる群から選択されるコーティング剤であってもよい。
腸溶性ポリマーは、典型的には、アクリレート又はアクリル酸ポリマー又はコポリマーである。アクリルポリマーは、1つ以上のアンモニオメタクリレートコポリマーを含み得る。アンモニオメタクリレートコポリマーは、当該技術分野で周知であり、第4級アンモニウム基の含有量が少ないアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルの完全重合コポリマーとしてNF XVIIに記載されている。

アクリルポリマーは、水性分散液の形態で使用されるアクリル樹脂ラッカーの形態で使用されてもよく、例えば、Rohm Pharmaから商品名Eudragit（登録商標）で、またはColorconから商品名Acryl-EZE（登録商標）で市販されているものである。アクリルコーティングは、Evonikからそれぞれ商品名Eudragit（登録商標）RL 30 D及びEudragit（登録商標）RS 30 Dで市販されている2つのアクリル樹脂ラッカーの混合物を含んでもよい。Eudragit（登録商標）RL30 D及びEudragit（登録商標）RS 30 Dは、第4級アンモニウム基の含有量が少ないアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルのコポリマーであり、アンモニウム基と残りの中性（メタ）アクリル酸エステルとのモル比は、Eudragit（登録商標）RL30 Dでは1:20であり、Eudragit（登録商標）RS 30 Dでは1:40である。
Eudragit（登録商標）RL/RS混合物は、水及び消化液に不溶性である。しかし、それから形成されるコーティングは、水溶液及び消化液中で膨潤性及び透過性である。Eudragit（登録商標）RL/RS分散液は、所望の溶解プロフィールを有する変調放出製剤を最終的に得るために、任意の所望の比で一緒に混合してもよい。

G2部において、腸溶性ポリマーは、典型的には、G2製剤の総重量に基づいて約15～約50% w/wの濃度で存在する。濃度は、G2の総重量に基づいて約20% w/w～約40% w/w、例えば約15% w/w～約40% w/w、約15% w/w～約35% w/w、約15% w/w～約30% w/w、約20～25% w/wであることが好ましい。
G2（G2A、G2B）部中の保護層の濃度は、G2（G2A、G2B）の総重量に基づいて少なくとも10% w/w、例えば10～20% w/w、12～20% w/w、13～20% w/w、13.5～20% w/wの範囲内であるべきである。
第２の部分G2A又はG2中のアルカボースの濃度が、該当するG2A又はG2のいずれかの総重量に基づいて約0.5% w/w～約4.5% w/wの範囲内、例えば約1% w/w～約4% w/w、約1.5% w/w～約3.5% w/w、約2% w/w～約3.5% w/w、約2.5% w/w～約3.25% w/w又は約3% w/wである。第２の部分G2B又はG2中のオルリスタットの濃度が、該当するG2B又はG2のいずれかの総重量に基づいて5% w/w～約30% w/wの範囲内、例えば約10% w/w～約25% w/w、約10% w/w～約20% w/w、約12% w/w～約20% w/w又は約15.5% w/wである。

G3部は、オルリスタットを長期間放出するように設計されている。オルリスタットは、胃の中ですでに低い程度放出され得る。オルリスタットは、非常に水溶性が低く、所望の放出を達成するために、オルリスタットは、1種以上の界面活性剤と組み合わされる。界面活性剤は、G2で上述したものの1つ以上であってもよい。界面活性剤は、G3製剤の総重量の約1%～約30% w/wの濃度でG3中に存在する。好ましくは、約2%～約20% w/w、約3%～約20% w/w、約5% w/w～約20% w/w、約10% w/w～約15% w/w存在する。
さらに、オルリスタットは、インビボで所望の放出を達成するために、微粉化形態で使用されなければならない。したがって、オルリスタットの平均粒径は、50ミクロン以下、例えば20ミクロン以下、10ミクロン以下、又は5ミクロン以下であるべきである。
あるいは、または追加的に、G3からのオルリスタットの放出は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又は他のセルロース誘導体、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロースなどの水溶性又は水膨潤性ポリマーの組み込みによって得ることができる。

このような水溶性ポリマーは、典型的には、G3の総重量に基づいて、約35% w/w～約60% w/w、例えば約35% w/w～約55% w/w、約35% w/w～約50% w/w、約40% w/w～約50% w/wの濃度でG3製剤に組み込まれる。場合によっては、濃度は、G3の総重量に基づいて約70～約90% w/wであってもよい。好ましくは、濃度は約40～約50% w/wである。
第３の（又は第４の）部分G3中のオルリスタットの濃度が、G3の総重量に基づいて20% w/w～約50% w/wの範囲内、例えば約25% w/w～約50% w/w、約30% w/w～約45% w/w、約35% w/w～約45% w/w又は約40% w/wである。

G1、G2（又はG2A、G2B）及びG3部はまた、本明細書に記載されるものから選択される他の薬学的に許容される成分を含有してもよい。さらに、最終組成物を製造するために、G1、G2（又はG2A、G2B）、及び/又はG3を1種以上の薬学的に許容される賦形剤と混合してもよく、或いはG1、G2（又はG2A、G2B）、及び/又はG3を、例えば、フィルムコーティングで、又はある部分の別の部分への悪影響を妨害若しくは低減するコーティングで被覆してもよい。
組成物のG1部は、顆粒、略球体、ペレット、ミニ錠剤などの形態であってもよく、又はG1部は、G1部が2つの層のうちの1つに含有される2層錠剤に組み込まれる。G1部を含有する層は、遅延放出コーティングを備えていてもよい。
組成物のG2部、又はG2A及びG2Bは、腸溶性ポリマーを含有するか、又は腸溶性コーティングを備えた顆粒、略球体、ペレット、ミニ錠剤などの形態であってもよく、或いはG2、又はG2A及びG2Bは、2層錠剤に組み込まれ、G2部、又はG2A及びG2Bは、2層のうちの1つに含有され、G2部、又はG2A及びG2B、を含有する層は、腸溶性コーティングを備える。
G3部は顆粒、略球体、ペレット、ミニ錠剤などの形態であってもよいし、2層錠剤に含まれ、G3部は2層のうちの1つに含まれる。

本発明による最終的な変調放出組成物は、複数単位錠剤、二層複数単位錠剤、コーティング錠、複数単位カプセル又は複数単位経口粉末の形態であり得る。典型的には、G1、G2、又はG2A及びG2B、並びにG3は、ペレット、顆粒、略球体などの形態であり、本発明による変調放出組成物は、複数単位の錠剤、カプセル、サシェ又は粉末の形態である。
好ましい態様において、G1は、アルカボースを含むコーティング組成物で被覆された不活性コアの形態であり、G2は、薬物物質が塗布され、次いで保護コーティングが施され、続いて腸溶コーティングで被覆された不活性コアの形態である。G3が非被覆顆粒の形態である。
他の薬学的に許容される賦形剤が、G1、G2又はG3製剤に含まれてもよい。
しかしながら、一方がアルカボースを含有し、他方がオルリスタットを含有し、アルカボース組成物がG1部及びG2A部を含み、オルリスタット組成物がG2B部及びG3部を含む2つの組成物を投与することによっても相乗効果が得られることを理解されたい。相乗効果を得るために、組成物は、対象に同時に投与されるべきである。
本発明による組成物は、G1部、G2部（或いはG2A及びG2B）及びG3部、並びに任意選択的に1種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。そのような組成物が、該組成物の総重量に基づいて30～50% w/wの微粉化オルリスタット、35～60% w/wの微結晶セルロース及び10～18% w/wのポリソルベート80を含む。

本発明の組成物
本発明はまた、異なる放出パターンを有する2以上の部分を含む組成物を提供する。これらの部分は、G2又はG2B及びG3と表される。このような組成物は、
i)G2B部であって、オルリスタット総量の約50% w/w～約85% w/w、例えば約55% w/w～約80% w/w、約60% w/w～約80% w/w、約65% w/w～約75% w/w、約68% w/w～約75% w/w、約72% w/w～約73% w/w、例えば約72.2% w/wのオルリスタットを含む部分、及び
ii)G3部であって、オルリスタット総量の約15～約50% w/w、例えば約20% w/w～40% w/w、約25%～約35% w/w、約25%～約32% w/w、約27% w/w～約28% w/w又は約27.8% w/wのオルリスタットを含む部分を含み、アルカボース及びオルリスタットの総量はそれぞれ100% w/wであり、
オルリスタットが、微粉化オルリスタットの形態で該部分中に存在する。

より具体的には、G2B部中のオルリスタットの濃度が、G2Bの総重量に基づいて5% w/w～約30% w/wの範囲内、例えば約10% w/w～約25% w/w、約10% w/w～約20% w/w、約12% w/w～約20% w/w又は約15.5% w/wである。G3部中のオルリスタットの濃度が、G3の総重量に基づいて20% w/w～約50% w/wの範囲内、例えば約25% w/w～約50% w/w、約30% w/w～約45% w/w、約35% w/w～約45% w/w又は約40% w/wである。
組成物は、本明細書に記載されるように、G1部及びG2A部を更に含有してもよく、G2A部及びG2B部は、G2部を形成するために混合されてもよい。
G1部、G2（G2A/G2B）部及びG3部に関して本明細書に示した全ての詳細は、上述の組成物について準用される。

本発明はまた、3又は4の異なる部分：
a)第１の部分G1であって、アルカボース総量の約45% w/w～約65% w/w、例えば約50% w/w～約65% w/w、約55% w/w～約65% w/w又は約60% w/wのアルカボースを含む部分、
b)第２の部分G2Aであって、アルカボース総量の約35% w/w～約55% w/w、例えば約35% w/w～約50% w/w、約35% w/w～約45% w/w又は約40% w/wのアルカボースを含む部分、
c)第３の部分G2Bであって、オルリスタット総量の約50% w/w～約85% w/w、例えば約55% w/w～約80% w/w、約60% w/w～約80% w/w、約65% w/w～約75% w/w、約68% w/w～約75% w/w、約72% w/w～約73% w/w、例えば約72.2% w/wのオルリスタットを含む部分、及び
d)第４の部分G3であって、オルリスタット総量の約15～約50% w/w、例えば約20% w/w～40% w/w、約25%～約35% w/w、約25%～約32% w/w、約27% w/w～約28% w/w又は約27.8% w/wのオルリスタットを含む部分を含む組成物であり、アルカボース及びオルリスタットの総量はそれぞれ100% w/wであり、
組成物が3部分のみを含む場合、部分b)及部分c)が組み合わされている組成物を提供する。この組み合わされた部分をG2と呼ぶ。個別部分は、アルカボース及びオルリスタットを消化管の異なる部位で放出するように設計されているため、個々の部分の放出パターンは異なる。

さらに、インビボで所望の放出を得るために、第１の部分G1中のアルカボースの濃度が、該G1部の総重量に基づいて25% w/w～約50% w/wの範囲内、例えば約30% w/w～約45% w/w又は約40% w/wである。第２の部分G2A又はG2中のアルカボースの濃度が、該当するG2A又はG2のいずれかの総重量に基づいて約0.5% w/w～約4.5% w/wの範囲内、例えば約1% w/w～約4% w/w、約1.5% w/w～約3.5% w/w、約2% w/w～約3.5% w/w、約2.5% w/w～約3.25% w/w又は約3% w/wである。第２の部分G2B又はG2中のオルリスタットの濃度が、該当するG2B又はG2のいずれかの総重量に基づいて5% w/w～約30% w/wの範囲内、例えば約10% w/w～約25% w/w、約10% w/w～約20% w/w、約12% w/w～約20% w/w又は約15.5% w/wである。第３の（又は第４の）部分G3中のオルリスタットの濃度が、G3の総重量に基づいて20% w/w～約50% w/wの範囲内、例えば約25% w/w～約50% w/w、約30% w/w～約45% w/w、約35% w/w～約45% w/w又は約40% w/wである。

G1部、G2（G2A/G2B）部及びG3部に関して本明細書に示した全ての詳細は、上述の組成物について準用される。
オルリスタット（テトラヒドロリプスタチン）
オルリスタット（(S)-((S)-1-((2S,3S)-3-ヘキシル-4-オキソオキセタン-2-イル)トリデカン-2-イル)2-ホルムアミド-4-メチルペンタノエート）の化学構造:

オルリスタットは、生物材料（Streptomyces toxytricin）から調製されてもよく、又は合成的若しくは半合成的に調製されてもよい。
文献によれば、オルリスタットは、2つの異なる結晶形態、形態I及び形態IIで現れる。形態I及び形態IIの融点は、それぞれ44℃及び43℃である。スウェーデンにおいてXenical（登録商標）カプセルの名称でRocheによって販売されている製品は、形態IIを含有する。オルリスタットの塩形態は存在しないようである。オルリスタットは、実質的に水に不溶性である。
本発明の文脈において、用語「オルリスタット」は、上記化学構造、並びにその任意の光学異性体、並びにその任意の結晶形態、任意の多形、任意の水和物、任意の薬学的に許容される又は任意のプロドラッグを包含する。

オルリスタットは、GI管における胃リパーゼ及び膵リパーゼの局所阻害剤であり、管腔消化を阻害して食餌性脂肪の腸管吸収を阻止することにより作用する。胃及び小腸に沿った物理化学的条件は非常に動的であり、この活性及びオルリスタットの阻害動態は著しく異なる。これらの動的GI条件は、この固定経口MR剤形の設計において考慮される。従来の剤形（Xenical（登録商標））から吸収される経口オルリスタット用量の割合は低く（<3%）、したがって血漿曝露は低い（<5 ng/ml）。しかし、オルリスタットは安全ではあるが、コンプライアンスを著しく阻害する副作用を伴う。治験では、約25%以上の患者が、下痢、油性斑点、便意切迫などの消化器系の副作用を訴えている。これは、体重に対するかなり控えめな効果と相まって、Xenical（登録商標）を肥満患者の大多数にとってあまり魅力的でないものにしている。しかし、最近の報告では、FDAは、Xenical（登録商標）が安全であり臨床的利益を有することを明確に述べている。経口変調放出（MR）剤形でのオルリスタットの臨床使用は、トリグリセリドが遊離脂肪酸及びモノアシルグリセロールに分解されるのを防ぐことによって脂肪GI吸収を減少させるだけでなく、オルリスタットはまた、GI通過時間を変化させ、上記及び下記の細胞型の多くを通じて満腹感に影響を及ぼす。

胃では、オルリスタットによって引き起こされる脂質消化の低下が、胃内容排出を促進する（食物が十二指腸へより速く送られる）。食事が高脂肪である場合、下痢は食事開始から30分以内に起こり得る。この下痢はおそらく、胃の中の食べ物が結腸を空っぽにするきっかけになるためだろう。このシグナルは、前の食事による糞便中の正常を超える脂肪の量（結腸通過中に吸収される水分の減少をもたらす）とあいまって、下痢を引き起こし得る。おそらく、高脂肪食は、胃から結腸へのシグナルをさらに増大させ、状況を悪化させる。脂肪酸は、完全なトリグリセリドではなく、GI管における受容体のリガンドであるので、胃において通常起こる脂質の消化が阻害される場合、上記ホルモンの多くは、より低いレベルで分泌されることになる。注:
十二指腸では、CCKに対する脂肪酸シグナルは弱くなり、胆汁の分泌は少なくなり、脂肪消化はさらに減少する。
通常の食事によって誘発される、食欲刺激ホルモンであるグレリンの減少が抑制される。
L細胞（インクレチンを分泌する）はまた、より少ないGLP-1を分泌し、より小さい回腸ブレーキをもたらす。

未消化のトリグリセリドは結腸に入り、上述のように、脂肪は少量しか結腸に入らない。脂肪の量が多いほど、結腸を通る推進力が速くなり、吸収される水分が少なくなる。要約すると、従来の剤形（胃での薬物放出を含む）でオルリスタットをGI管に送る現在の方法は、一方では、未消化のままのトリグリセリドの形態でカロリーを除去するが、他方では、多くの副作用を引き起こし、GI管の食欲調節系の多くを迂回し、また、胃内容排出速度を増加させ、実際には満腹感を減少させ、食欲を増加させる。

アルカボース
アカルボースの化学構造（O-4,6-ジデオキシ-4-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-トリヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサ-2-エニル]アミノ]-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-O-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-D-グルコピラノース:

アルカボースは、生物材料（アクチノプラネス）から調製されてもよく、又は合成的若しくは半合成的に調製されてもよい。
アルカボースの結晶形についての情報は文献には見当たらなかった。しかしながら、いくつかの情報源は、アルカボースが非晶質であり得、アルカボースの塩形態が存在しないようであることを示している。Ph. Eur.によれば、アルカボースは水に非常に可溶性である。
本発明の文脈において、用語「アルカボース」は、上記構造、並びにその任意の光学異性体、並びにその任意の結晶形態、任意の多形、任意の水和物、任意の薬学的に許容される又は任意のプロドラッグを包含する。

アルカボース（グルコバイ（登録商標））は、競合的α-グルコシダーゼ及び膵臓α-アミラーゼ阻害剤であり、食事のGI管腔消化中のオリゴ糖の加水分解を阻害する。アルカボースは、現在、糖尿病治療薬として主にアジアで使用されているが、欧米諸国ではほとんど使用されていない。炭水化物の管腔消化及びその後の吸収を阻害することによって、血糖中のグルコースの濃度は食後にゆっくりと増加し、患者のインスリン必要量は減少する。アルカボースは（親水性のため）腸管透過性が低く、経口投与後の薬物吸収率は5%未満である。アルカボースは、GI吸収及び生物学的利用能が低いため、血漿中への曝露が極めて低く、全身性の副作用を伴わない安全な薬剤と考えられている。オルリスタットと同様に、アルカボースを使用している患者の多くがGI忍容性の問題（主に鼓腸、下痢、並びにGI痛及び腹痛）を報告しており、欧米諸国での現在の臨床使用には限界がある。GI副作用の大きさは、段階的に、経口投与量の強さと直接関連する。さらに、アルカボースの副作用は「食事主導」でもあるように思われる。アジア諸国では、炭水化物の消費がより多く、おそらくはわずかに「耐性」の高い炭水化物（消化がやや遅い）が、副作用の発生率を低下させているようである。さらに、患者は、1～3週間の間、1日あたり50 mgを使用することによってアカルボースをゆっくりと導入し、次いで、1回の食事あたり100 mgまで経口投与量をゆっくりと増加させることが推奨される。より多くの未消化炭水化物がGI管のさらに下方に到達するにつれて、未消化炭水化物を処理するために、より多くの酵素が遠位小腸において局所的に産生されている。アルカボースはまた、GI管全体の種々の細胞型からリガンドを除去するが、いくつかの注目すべき差異が観察される。アルカボースは、おそらく近位小腸内のGIP分泌K細胞に対してより少ないリガンドを送り、遠位GLP-1分泌L細胞に対してより多くのリガンドを送ることによって、胃内容排出速度を低下させる。アルカボースはまた、より多くの未消化の多糖を近位結腸に進入させ、そこで細菌が多糖を発酵させ、得られた短鎖脂肪酸がL細胞に結合して回腸ブレーキを増強することができる。

組成物に関連して上述した特徴及び/又は態様は、本明細書に記載される方法に対して類推によって適用されることを理解されたい。
以下に、本発明を説明するための図例を示す。これらは例示を意図したものであり、いかなる意味においても限定的に解釈されるものではない。

本明細書の実施例2に記載される臨床試験及びその結果に関する詳細を示す。 26週間の試験期間中の相対的な体重減少を示す（実施例2参照）。 体重が5%以上と10%以上減少した参加者の割合を示す。第26週の時点で、5%以上体重が減少した患者は実薬投与群で多く（実薬投与群対プラセボ群ではいずれもp<0.0001）、10%以上減少した患者は実薬投与群で多かった（実薬投与群対プラセボ群ではいずれもp<0.1）。 3つのアームにおける相対的な体重減少とRAND-36項目健康推移（ベースラインから第26週まで）の変化との間の相関を示す。

実施例１－３つの部分G1、G2及びG3を含む組成物を調製した。

オルリスタット60 mg/単位及びアカルボース20 mg/単位を含有するEMP16-02-60/20変調放出カプセルの組成を以下に記載する：

オルリスタット90 mg/単位及びアカルボース30 mg/単位を含有するEMP16-02-90/30変調放出カプセルの組成を以下に記載する：

アルカボース391.5 mg/gを含有するG1顆粒の組成を以下に記載する：

オルリスタット155.8 mg/g及びアルカボース29.7 mg/gを含有するG2顆粒の組成を以下に記載する：

アルカボース400.0 mg/gを含有するG3顆粒の組成を以下に記載する：

実施例２－臨床試験
過体重及び肥満患者を対象に、多施設共同、二重盲検、プラセボ対照、無作為化割付試験を26週間にわたって実施した。
主な目的は、プラセボと比較して、26週間の経口処置後の相対的な体重減少に対するEMP16-02（オルリスタット120 mg/アルカボース40 mg及びオルリスタット150 mg/アカルボース50 mg）の効果を評価することであった。

副次的な目的は以下の通りであった：
i)プラセボと比較した、26週間の経口処置中の相対的及び絶対的体重減少に対する2つの異なる用量のEMP16-02（120 mg O/40 mg A及び150 mg O/50 mg A）の効果を評価すること。
ii)プラセボと比較した、26週間の経口処置中の他の身体測定特性に対する2つの異なる用量のEMP16-02（120 mg O/40 mg A及び150 mg O/50 mg A）の効果を評価すること。
iii)プラセボと比較した、26週間の経口処置中の満腹感及び食事パターンに対する2つの異なる用量のEMP16-02（120 mg O/40 mg A及び150 mg O/50 mg A）の効果を評価すること。
iv)プラセボと比較した、26週間の経口処置中の空腹時インスリン、グルコース代謝マーカー、脂質代謝マーカー、及び炎症マーカーに対する2つの異なる用量のEMP16-02（120 mg O/40 mg A及び150 mg O/50 mg A）の効果を評価すること。
v)プラセボと比較した、26週間の経口処置中の血圧に対する2つの異なる用量のEMP16-02（120 mg O/40 mg A及び150 mg O/50 mg A）の効果を評価すること。
vi)プラセボと比較した、26週間の経口処置中の生活の質に対する2つの異なる用量のEMP16-02（120 mg O/40 mg A及び150 mg O/50 mg A）の効果を評価すること。
vii)プラセボと比較した、26週間の経口処置中の2つの異なる用量のEMP16-02（120 mg O/40 mg A及び150 mg O/50 mg A）に関するドロップアウト率と忍容性の関係を評価すること。
viii)プラセボと比較した、26週間の経口処置中の2つの異なる用量のEMP16-02（120 mg O/40 mg A及び150 mg O/50 mg A）に関する安全性及び胃腸（GI）忍容性を評価すること。

探索的目的:
・プラセボと比較した、26週間の経口処置中のアポリポ蛋白A1（ApoA1）及びアポリポ蛋白B（ApoB）の空腹時血漿/血清レベルに対する2つの異なる用量のEMP16-02（120 mg O/40 mg A及び150 mg O/50 mg A）の効果を評価すること。
・定常状態でのオルリスタット及びアルカボースの投与前血漿レベルを評価すること。
・プラセボと比較した、26週間の経口処置終了６月後の相対的及び絶対的体重減少に対する2つの異なる用量のEMP16-02（120 mg O/40 mg A及び150 mg O/50 mg A）の効果を評価すること。
・プラセボと比較した、26週間の経口処置終了６月後のHbA1c濃度に対する2つの異なる用量のEMP16-02（120 mg O/40 mg A及び150 mg O/50 mg A）の効果を評価すること。
・プラセボと比較した、26週間の経口処置終了６月後の血圧に対する2つの異なる用量のEMP16-02（120 mg O/40 mg A及び150 mg O/50 mg A）の効果を評価すること。

診断及び主要適格性基準
・他の危険因子（例えば、高血圧、グルコース調節異常、例えば、耐糖能異常及び2型糖尿病（T2DM）、及び/又は脂質異常症）の存在下で、ボディマス指数（BMI）≧30、又は≧28 kg/m²と定義される、過体重又は肥満の男性及び女性患者。
・年齢≧18歳且つ≦75歳。
・本研究への参加について、書面によるインフォームドコンセントを実施する意思と能力があること。
・体重は安定している（スクリーニング及び無作為化割付前の３月間に報告された変化が5%未満)。

主要エンドポイントは、プラセボと比較した、EMP16-02（120 mg O/40 mg A）による26週間の処置後の体重のベースラインからの相対的な%変化であった。
合計156人の患者がこの研究に登録された。
患者は、EMP16-02の2つの用量のいずれかに無作為化割付された。
1. EMP16-02 120 mg O/40 mg A
2. EMP16-02 150 mg O/50 mg A
3. プラセボ（同一のカプセル）
EMP16-02 120/40に対しては、EMP16-02 60/20の2つのカプセルが使用される。
EMP16-02 150/50に対しては、EMP16-02 60/20の1つのカプセル及びEMP16-02 90/30の1つのカプセルを使用する。

採血（空腹時）及び身体測定が行われた。患者は、電子日記の指示を受け、朝食前（クリニックで）、次いで昼食前まで4時間にわたって1時間に1回（自宅で）、満腹感と渇望の質問票に記入するように求められた。標準化された朝食がクリニックで出された。来院2の朝食の途中で、無作為化割付された治療群とは無関係に、全ての患者にプラセボカプセルを与え、クリニックスタッフの監視下で患者にIMPの自己投与を訓練する機会を与えた。患者はまた、健康及び生活の質、食事パターン、活動及び睡眠、並びに消化器症状（消化器疾患症状尺度[GSRS]）に関するさらなる質問票を記入するための指示を受けた。
患者は、その後の全ての処置日に、約100～200 mLの水（又は他の飲料）と共に、各食事の途中でEMP16-02又はプラセボを摂取するように指示された。IMPが配られると、患者は自由にクリニックを出ることができた。最初の無作為化割付IMP用量は、自宅で昼食（又は次の食事）中に服用した。

EMP16-02に無作為化割付された患者は、6週間の導入期間から開始され、その間に用量を連続的に増加させた。第7週から、全ての患者が最終用量に達し、20週間の処置及び観察期間が開始された。導入期は60 mg O及び20 mg A TIDの用量で開始し、これを、（低用量群については）120 mg O/40 mg A TID及び（高用量群については）150 mg O/50 mg A TIDの目標用量に達するまで、2週間ごとに30 mg O/10 mg Aずつ連続的に増加させた。投与計画は以下の通りであった：

プラセボ処置は、適合する経口カプセルからなった。プラセボ及びEMP16-02カプセルは、1日3回の食事と共にTIDで服用する必要があった。
患者は、来院3（第7週）、来院4（第14週）及び来院5（第26週）にクリニックに来院し、安全性評価と体重・身体測定の評価を行った。患者は、少なくとも8時間の一晩絶食後の朝に到着した。全ての来院は、簡単な身体検査から開始し、その後、採血（空腹時）、体重と身体組成の評価が行われた。標準化された朝食が出され、その間に患者はIMPを服用した。満腹感と渇望のアンケートを含むアンケートの全て又は選択したものを、来院2時と同様の方法で記入した。

18週間及び22週間の処置後（それぞれ、123日目±3日及び151日目±3日）、患者は、電子日記を使用して、IMPコンプライアンス、AEの発生及び併用薬の使用についての質問に答えるように求められた。
新たなIMPが、来院2、来院3及び来院4に患者に渡された。
来院5（第26週）に、患者はクリニックで朝食中に最後の用量を服用する。来院6は安全性追跡来院であった。来院7は、実薬EMP16-02処置（120 mg O/40 mg A及び150 mg O/50 mg A）又はプラセボによる26週間の処置期間を完了した同意患者のための6月後の追跡来院であった。

処置期間
各患者は、EMP16又は適合するプラセボを1日3回、26週間投与された。IMPは、1日3回の主要な食事とともに摂取された。

有効性評価
体重、他の身体測定（BMI、ウエスト周り、矢状直径、生体インピーダンス）、空腹時脂質代謝、グルコース代謝及び炎症マーカーのための採血、血圧、アンケート（食事パターン、GSRS、満腹感と渇望、活動及び睡眠並びに健康及び生活の質[RAND-36]）、ドロップアウト率（安全性及び有効性の両方の観点から評価）。
食事パターン、満腹感と渇望、並びに健康及び生活の質（RAND-36）のアンケートを、ウィルコクソンの順位和検定を使用して分析した。GSRSアンケートはANCOVAを用いて分析し、活動及び睡眠アンケートはカイ二乗検定を用いて分析した。プラセボと比較したEMP16-120/40又はEMP16-150/50による処置後のドロップアウト率（全体的及びGI関連）を、連続性補正を伴わないカイ二乗検定を使用して分析した。

結果のまとめ
有効性結果
・EMP16で26週間処置した患者は、プラセボを投与した患者よりも有意に体重が減少した（第26週でのプラセボに対する両方の実薬投与群についてp<0.0001）。平均相対的体重減少は、第26週でのプラセボ群における-0.7%と比較して、EMP16-120/40又はEMP16-150/50による26週間の処置後に-5.8%及び-6.5%であり、平均絶対的体重減少は、第26週で、EMP16-120/40、EMP16-150/50及びプラセボ群においてそれぞれ-5.75 kg、-6.44 kg及び-0.78 kgであった。同じ傾向が、14週間の処置後にも観察され、EMP16-120/40又はEMP16-150/50で処置された女性及びEMP16-150/50で処置された男性についても14週目及び26週目に観察された。
・第26週で、5%以上体重が減少した患者は実薬投与群で多く（プラセボに対する両実薬投与群についてp<0.0001）、10%以上減少した患者も実薬投与群で多かった（プラセボに対して、EMP16-120/40についてp=0.0029及びEMP16-150/50についてp=0.0034）。合計で、プラセボ群での13%に対して、EMP16-120/40群では55%、EMP16-150/50群では67%の患者がベースラインから第26週までに5%以上体重が減少した。プラセボ群での2.2%に対して、実薬投与群では23%及び22%が、10%以上体重が減少した。同じ傾向が、14週間の処置後にも観察され、第14週及び第26週にEMP16-120/40又はEMP16-150/50で処置された女性についても観察されたが、男性についてはいずれの用量でも観察されなかった。

・BMI及びウエスト周りは、プラセボを投与された患者よりも、26週間EMP16で処置した患者において有意に減少した（プラセボに対して、BMI：p<0.0001、ウエスト周り：EMP16-120/40についてp=0.0087及びEMP16-150/50についてp=0.0047）。BMIのベースラインからの平均相対的及び絶対的変化は、EMP16-120/40群では-5.8%及び-2.08 kg/m²、EMP16-150/50群では-6.5%及び-2.23 kg/m²、プラセボ群では-0.7%及び-0.25 kg/m²であった。EMP16-120/40群、EMP16-150/50群及びプラセボ群の第26週でのウエスト周りのベースラインからの平均絶対的変化は、それぞれ-6.61 cm、-6.80 cm及び-3.36 cmであった。
・BMIに関しても、処置14週間後に同じ傾向が観察された。ウエスト周りについては、第14週で、実薬投与群とプラセボとの間に統計的に有意な差はなかった。

・矢状直径及び体脂肪率という観点での身体組成は、プラセボで処置した患者よりも、26週間EMP16-150/50で処置した患者において有意に減少した（矢状直径：p=0.0020、体脂肪率：p=0.0047及びp=0.0035、それぞれベースラインからの相対的及び絶対的変化対プラセボ）。矢状直径のベースラインからの平均絶対的変化は、第26週で、EMP16-150/50群では-1.89 cm、プラセボ群では-0.49 cmであった。体脂肪率のベースラインからの平均相対的及び絶対的変化は、それぞれ、EMP16-150/50群では-5.4%及び-2.21であり、プラセボ群では-0.3%及び-0.19であった。第26週で、EMP16-120/40で処置した患者とプラセボを投与した患者との間には、矢状直径及び身体組成に統計的有意差はなかった。同じ傾向が処置14週後にも観察されたが、この時点でEMP16-120/40群とプラセボ群との間には矢状直径の統計的有意差があった。
・一般に、満腹感と渇望、食事パターンという点では、実薬投与群とプラセボ群との間に有意差はなかった。患者の食欲は、いずれの処置群においても試験期間中に特に影響を受けることはなく、ほとんどの患者はベースライン時にすでに推奨されていた健康的な食習慣を多かれ少なかれ守っているようであった。全体的に、全ての処置群において、野菜や根菜類、果物やベリー類、魚や海産物に関して、食習慣の軽微且つ同様の改善があった。甘い食品（クッキー、チョコレート、菓子、チップス、ソフトドリンク）に関する食習慣及び朝食習慣は、第26週にプラセボ群と比較してEMP16-150/50群で有意に改善された。

・いずれの処置群においても、経時的に、空腹時グルコース代謝マーカー（グルコース、インスリン、HbA1c）、アルブミン又はCRPにおけるベースラインからの臨床的に関連する変化はみられなかった。脂質代謝マーカーであるLDLコレステロール、HDLコレステロール及びコレステロールは、経時的に、プラセボ群よりも実薬投与群においてより減少したが、トリグリセリドは減少しなかった。プラセボと比較した差は、分析したほとんどの時点で統計的に有意であったが、ベースラインからの小さな変化は臨床的関連があるとは考えられなかった。また、ApoA1及びApoBは、プラセボ群よりも実薬投与群においてベースラインと比較してより減少するように見えたが、そのベースラインからの変化は臨床的関連があるとは考えられなかった。同様に、いずれの処置群においても肝酵素（ALT、AST、ALP又はGGT）のベースラインからの臨床的に関連する変化はなかった。
・いずれの時点においても、糖尿病及び前糖尿病状態という点で、実薬投与群とプラセボ群との間に統計的有意差はなかった。ベースライン及び第26週での糖尿病患者の割合は、EMP16-120/40群で9.6%及び4.5%、EMP16-150/50群で3.8%及び2.2%、プラセボ群で9.6%及び13%であり、対応する時点での前糖尿病患者の割合は、EMP16-120/40群で25%及び20%、EMP16-150/50群で27%及び22%、プラセボ群で37%及び22%であった。

・経時的に、いずれの処置群においても、血圧においてベースラインからの臨床的に関連する変化はみられなかった。収縮期血圧のベースラインからの平均絶対的変化は、EMP-120/40群では-2.7～-2.2 mmHg、EMP-150/50群では-6.9～-3.2 mmHg、プラセボ群では-2.2～-1.8 mmHgの範囲であった。拡張期血圧のベースラインからの平均絶対的変化は、EMP-120/40群では-3.0～-2.4 mmHg、EMP-150/50群では-3.3～-1.0、プラセボ群では-1.5～0.7 mmHgの範囲であった。
・RAND-36健康調査に基づく健康関連の生活の質は、ベースラインと第26週との間で、プラセボ群と比較して、実薬投与群においてより改善した。プラセボ群と比較して、両実薬投与群において、身体機能及び一般的健康状態のカテゴリーで有意な増加が生じた。さらに、EMP150/50群の患者は、体の痛み、気力・疲労、心理的健康という点では、プラセボ群の患者よりも有意に改善した。平均総合健康推移スコアは、EMP-120/40群及びEMP-150/50群においてそれぞれ18.5ポイント及び16.5ポイント増加し、これはプラセボ群における5.9ポイント増加よりも有意に高かった（プラセボに対してEMP16-120/40ではp=0.0058、EMP150/50ではp=0.0111）。睡眠パターンの変化又は激しい肉体労働の遂行という点では、実薬投与群とプラセボとの間に有意差は見られなかった。
・全体的なドロップアウト頻度は、処置群間で同等であり、EMP16-120/40群、EMP16-150/50群及びプラセボ群の患者のそれぞれ15.4%、13.5%及び11.5%が早期に中断した。

結果を図1～4及び以下の表に示す：

付録表

結果の考察
156人の無作為化割付された参加者のうち、149人が修正ITT集団を構成し、主要エンドポイントについて評価され、135人が28週間の試験期間を完了した。PP集団は、処置群全体で122人の参加者から構成された。合計で、111人の女性及び45人の男性が試験において無作為化割付された。ベースラインでは3つの群の間に重要な差はなかった（表1）。
図2に示すように、26週間EMP16の両用量で処置した参加者は、プラセボで処置した参加者よりも体重が減少した（p<0.0001）。ITT集団における平均相対体重減少は、プラセボ群における0.83%と比較して、EMP16-120/40で5.53%であった（推定処置差-4.70（95%信頼区間-6.16～-3.24；表2）。実薬投与群のより多くの参加者は、第26週にベースライン体重の少なくとも5%と10%が減少した（図3）。同様の体重減少が、PP集団において、又はより保守的な補完方法を使用して、見られた。プラセボと比較して、BMI及びウエスト周りの統計的に有意な絶対平均減少が、26週間にわたって両EMP16用量で処置された参加者について観察された（表3）。絶対平均矢状直径及び体脂肪率という点での身体組成は、プラセボと比較してEMP16-150/50で処置した参加者で有意に減少したが、EMP16-120/40処置群での減少は統計的に有意ではなかった。

第26週でのグルコース代謝マーカー（空腹時グルコース、インスリン、HbA1c）又はバイタルサインのベースラインからの絶対平均変化に有意な処置差は見られなかった（表3）。脂質代謝マーカーであるLDL及びHDLコレステロール並びに総コレステロールは、第26週にプラセボ群と比較して小さいが統計的に有意な減少を示したが、トリグリセリドは示さなかった。第26週でのT2DM又は前糖尿病状態のベースラインからの変化に有意な処置差は見られなかった。
一般に、第26週の満腹感と渇望の総スコアにおいて、実薬投与群とプラセボ群との間に差は見られなかった（表4）。
同様に、ほとんどの参加者は、ベースラインでの健康的な食習慣についての推奨に従っていたようであり、全体的な食事パターンにおける処置差は観察されなかった。甘い食品（クッキー、チョコレート、菓子、チップス、ソフトドリンク）に関する食習慣及び朝食は、第26週にプラセボ群と比較して、EMP16-150/50群で改善されたが、EMP16-120/40群では改善されなかった。

RAND-36健康調査に基づく生活の質は、身体機能、一般的健康状態及び全体的健康推移スコアに関して、ベースラインと第26週との間で、プラセボ群と比較して両実薬投与群においてより改善した（表4）。また、EMP150/50群の患者は、体の痛み、気力・疲労、心理的健康に関して、プラセボ群の患者よりも改善した。試験中、研究群間で活動及び睡眠習慣に差は見られなかった。
GRSR下痢及び消化不良症候群における平均スコアは、第26週にプラセボ群と比較して両実薬投与群において有意に大きな程度まで増加した（表4）。ほとんどの参加者は、症状を軽度又は中等度と評価した。GSRSの他の部分では、処置差は観察されなかった。
合計191のAEが、156人の無作為化割付された参加者のうちの101人（65%）によって報告され、3つの最も一般的な事象は、鼻咽頭炎、下痢、及び頭痛であった（表5）。下痢は、実薬投与群においてのみ報告された。EMP16-120/40群の52人の参加者のうち4人（7.7%）及びEMP16-150/50群の52人の参加者のうち5人（9.6%）が、GI関連AEのために試験から早期に離脱した。また、EMP-150/50群の1人の参加者は、COVID-19感染のために試験に残ることへの同意を撤回した。プラセボ群の参加者は誰もAEにより離脱しなかったが、全体的な離脱率は実薬投与群間で同等であった。ほとんどのAEは、軽度又は中等度の強度であった。試験中に死亡又は重篤なAEは起こらなかった。コンプライアンスは高く、処置群間の差は観察されなかった。

試験中、肝酵素に臨床的に注目すべき変化は見られなかった。数人に一過性の増加がみられたが、治験責任医師によってIMPとの関連はないと判断され、参加者は試験を継続した。試験中、安全性検査パラメータ又はECGに臨床的に関連するか又は統計的に有意な変化や差は見られなかった（データは示さず）。
この試験では、EMP16による26週間の処置が、安定的且つ臨床的に関連のある体重減少をもたらした。両実薬投与群の参加者の50%以上がベースライン体重の少なくとも5%の体重減少を示し、20%以上が少なくとも10%の体重減少を示したが、プラセボ群では参加者のそれぞれ14%及び2%であった。BMI、ウエスト周り、矢状腹部直径、及び体脂肪率などの他の身体測定値は、同様の処置効果を示したが、より高いEMP16-150/50用量でより大きな効果を示した。患者が報告した生活の質は、両方の介入群において、特に身体機能、一般的健康状態、及び全体的な健康推移スコアにおいて改善を示した。血圧、グルコース代謝マーカー及び血中脂質は顕著には影響を受けず、満腹感と渇望の評価において処置の差は観察されなかったが、EMP16-150/50介入群では、甘い食品及び朝食に関して食事パターンのわずかな改善が見られた。EMP16の忍容性は概して良好で、安全性に関する懸念は認められなかった。

この試験は、オルリスタット及びアルカボースの有効性及び忍容性の両方が、変調放出介入を採用することによって増加したことを実証した、EMP16を用いた以前のパイロット試験からの知見を裏付ける。オルリスタット及びアルカボースの従来の剤形での処置は、典型的には、それぞれ約2～3%及び0.5%未満のおよその相対的体重減少をもたらすが、EMP16群で観察された平均プラセボ調整体重減少はおよそ5%であった。EMP16の有効性は、現在承認されているほとんどの減量薬と同等であるように思われる。さらに、従来の剤形でのオルリスタットとアルカボースの組み合わせは、忍容性の問題を引き起こす可能性が高く、排出を伴う又は伴わない鼓腸などの関連GI副作用を増強する可能性がある。EMP16は、3つの貢献要因を包含するように設計されている：(i)従来の剤形におけるオルリスタット及びアルカボースのエネルギー摂取に対する作用機序；(ii)食品由来のリガンドがGI管内の様々な食欲調節チェックポイントに適切な方法で送達されるようにするための変調放出パターンの採用；及び(iii)改善された忍容性。

EMP16によって体重減少が達成されたにも関わらず、血圧、グルコース代謝、血中脂質に対する効果は限定的であった。しかし、ベースライン特性から明らかなように、この集団はかなり健康な肥満者集団であった。ベースライン時の高血圧有病率は約30%であったが、肥満患者では通常約60%の有病率が観察される。さらに、今回の研究ではベースラインの血中脂質値は概して低く、血中脂質薬を服用している人の割合は少なく（7%）、ほとんどの参加者のベースラインHbA1c値は40 mmol/mol未満であった。メタボリック・リスク・マーカーに臨床的に関連のある変化が観察されなかったことは、リラグルチド又はセマグルチドを用いた糖尿病を伴わない肥満患者を対象とした同様の体重減少試験と一致している。
患者が報告した生活の質は、介入群、特にEMP16 150/50群で明らかに改善し、RAND-36のいくつかの領域で臨床的に関連のある明確な差がみられた。記録された差は、従来の剤形のオルリスタット、又はリラグルチドを用いた他の体重減少試験で見られた差よりも大きかった。

評価された生活の質におけるより大きな増加はやや予想外であり、探索的事後分析において、体重減少と増加したと評価された健康との間の関連性が見られる。しかし、説明された分散はかなり低かったので、減量とは別の追加的要因が生活の質評価の上昇に関与しているはずである。
満腹感と渇望の評価に有意な処置差は見られなかった。パイロット試験では、従来のオルリスタットと比較してEMP16群で満腹感が大きかった。前述したように、従来の剤形で投与されたオルリスタットは、プラセボと比較して食欲が増加することに関連するが、その一因は十二指腸の満腹感を感知する細胞への影響である。EMP16で採用されたMR調製では、オルリスタットが介在する食欲増進効果は減少しているようである。

EMP16-150/50群の参加者からは朝食の摂取量の増加と菓子やケーキの摂取量の減少の報告があったが、報告された食事パターンには大きな処置差は観察されなかった。甘い高脂肪食を消費すると副作用が悪化することから、これはおそらくEMP16の「後押し」効果であり、EMP16-150/50群では正しく食べないことの「代償」がより高く現れた。或いは、EMP16がインクレチン効果を引き起こし、参加者の菓子やケーキへの嗜好に影響を与えたのかもしれない。前回の14日間のパイロット試験では、GLP-1に対する影響は何も観察されなかった。しかし、肥満症患者においてインクレチン反応を引き起こすには、より長い時間と高用量が必要である可能性がある。

従来の剤形でのオルリスタット及びアルカボースはGI副作用が多く、そのため人気が限られている。本試験では、EMP16を投与された参加者の15%が下痢を報告したが、プラセボ群の参加者は下痢を報告せず、プラセボ群（2%）と比較してEMP16群のより多くの対象（6～8%）が鼓腸を報告した。GI事象は、試験において治験責任医師が重篤又は中止に至ると判断した場合のみAEとして記録されたため、いくつかの軽症又は中等症のGI事象は登録されなかった。GSRSからの結果は、EMP16による下痢の頻度がプラセボ群におけるものよりも大きかったことを裏付けるが、両介入群における下痢症候群スコアは約3（軽度の不快感）であった。実薬群の参加者はまた、GSRS消化不良症候群を軽度の不快感と評価した。2（軽度の不快感）未満は通常、胃機能が正常であることを示している。便失禁は、おそらく従来のオルリスタットに関連する最も問題となる副作用であるが、今回の試験では、EMP16-150/50群で、強度は重度であったものの、1件の事象が報告されたのみであり、この点は問題にならなかったようである。同様の6月間の試験では、従来のオルリスタット群では参加者の5%が便失禁を報告したが、より長期間の試験では参加者のおよそ18%がそのような事象を報告した。最後に、1人の参加者のみが吐き気を報告し、嘔吐を報告したものはいなかった。これはリラグルチドを使用した試験とは対照的である。

これは、治験実施施設と参加者との間の相互作用が限定された概念実証試験であり、限定的な活動を伴う数回の来院があった。さらに、参加者は、いかなる生活様式の指示も受けず、食事の選択に関する限られた情報のみを受けた。多くの減量研究とは対照的に、無作為化割付前の導入参加者選択手順は使用しなかった。この「無駄のない」デザインにした理由の一つは、実際の生活状況を模倣し、第IV相試験にやや類似した、より臨床に近い環境でEMP16の有効性をよりよく理解するためであった。選ばれたデザインは、プラセボ効果が限定的であることを説明し、試験がCOVID-19パンデミックの間に大きな中断なしに行われ得ることを確実にした。最後の来院日が1週間以上延期された参加者はわずか数人であった。
同試験の一つの限界は、EMP16に限ったことではないが、特に従来のオルリスタットの既知の副作用の1つが脂肪便であることから、マスキングを維持するという潜在的な問題である。プラセボを投与されたと推測した参加者は、追加的な生活習慣の指示を実行するモチベーションが低かった可能性があり、その結果、実薬投与とプラセボとの間の結果において差が拡大した可能性がある。しかしながら、処置群間のコンプライアンスに差はなく、全ての群の離脱率は低かった（≦15%）。

この試験のもう一つの弱点は、選ばれた補完方法であった。LOCF補完法はプロトコルであらかじめ指定されており、以前は規制当局によって推奨されていたが、現在では最適とはみなされていない。より保守的な補完法を事後的に追加したところ、同等の結果が得られた。
全体として、この試験は、オルリスタットとアルカボースが、体重管理を改善するための有望な潜在的候補としてうまく組み合わせることができることを支持している。体重減少の大きさは、セマグルチドを用いて達成されたものよりも小さかったかもしれない。しかしながら、Obesity Canadaのガイドラインに記載されているように、「肥満管理薬物療法に対する個々の反応は不均一であり、薬物に対する反応は患者ごとに異なり得る」ので、ツールボックスにおけるツールを増やすことは、肥満症患者にとって有益でしかない。さらに、肥満は慢性疾患であり、長期にわたる処置が必要な場合もある。オルリスタットもアルカボースも、従来の剤形ではすでに長期的な安全性が証明されている。EMP16を用いた本試験では、安全性の懸念事項は認められず、一般的に、変調放出製剤の安全性及び忍容性は、従来製品と比較して改善されているようであった。EMP16の有効性と安全性は、より多様な集団を対象としたより長期間の試験で評価する必要がある。

生活の質
RAND-36
RAND-36健康アンケートは、36の質問を含む。このアンケートでは、身体機能、身体的痛み、身体的健康問題による役割の制限、個人的又は心理的問題による役割の制限、心理的健康、社会的機能、気力・疲労、一般的健康状態の認識という8つの健康概念が調査される。また、健康における自覚的変化の指標を提供する単一項目も含まれる。スコアが低いほど健康関連の生活の質が低いことを示し、スコアが高いほど健康関連の生活の質が高いことを示す。
EMP-120/40群では、8領域中3領域（身体機能、身体的健康問題による役割制限、一般的健康状態）において、ベースラインから第26週までの平均絶対値で3ポイント以上の増加が見られた。同様に、8領域中4領域（身体機能、身体的健康問題による役割制限、一般的健康状態、及び気力・疲労）において、平均スコアがベースラインから10%以上増加した。平均総合健康転移スコアは18.5ポイント上昇し、相対的な上昇率は41.3%に相当した。

EMP-120/40群とプラセボ群との差は、身体機能（p=0.0076［ベースラインからの絶対的変化］及びp=0.0131［ベースラインからの相対的変化］）、一般的健康状態（p=0.0171［ベースラインからの絶対的変化］及びp=0.0180［ベースラインからの相対的変化］）及び平均総合健康転移スコア（p=0.0058［ベースラインからの絶対的変化］及びp=0.0138［ベースラインからの相対的変化］）の領域において統計的に有意であった（表14.3-35参照）。
EMP-150/50群では、8領域中7領域（身体機能、身体的健康問題による役割制限、身体的痛み、一般的健康状態、気力・疲労、社会的機能、心理的問題による役割制限）において、ベースラインから第 週までの平均絶対値で3ポイント以上の増加がみられた。同様に、心理的健康を除く全ての領域で、平均スコアはベースラインから10%以上増加した。平均総合健康転移スコアは16.5ポイント上昇し、相対的な上昇率は48.4%に相当した。

EMP-150/50群とプラセボ群との差は、身体機能（p=0.0019［ベースラインからの絶対的変化］及びp=0.0024［ベースラインからの相対的変化］）、痛み（p=0.0134［ベースラインからの絶対的変化］及びp=0.0278［ベースラインからの相対的変化］）、一般的健康状態（p=0.0003［ベースラインからの絶対的変化］及びp=0.0006［ベースラインからの相対的変化］）、気力・疲労（p=0.0224［ベースラインからの絶対的変化］及びp=0.0287［ベースラインからの相対的変化］）、心理的健康（p=0.0363［ベースラインからの絶対的変化］及びp=0.0390［ベースラインからの相対的変化］）及び平均総合健康状態転移スコア（p=0.0111［ベースラインからの絶対的変化］及びp=0.0057［ベースラインからの相対的変化］）に関して統計的に有意であった。

プラセボ群では、どの領域においても平均合計スコアがベースラインから3ポイント以上、又は10%以上増加することはなかった。ベースラインからの変化が最も大きかったのは、身体機能の領域であった（平均絶対増加：2.0ポイント、平均相対増加：3.8%）。残りの領域の平均合計スコアは、第26週でベースラインと同じ範囲かそれ以下であった。それでも、平均総合健康転移スコアは5.9ポイント・13.0%上昇した。

結論
有効性に関する結論
・2用量（オルリスタット120 mg/アルカボース40 mg又はオルリスタット150 mg/アカルボース50 mg）のEMP16で26週間処置したところ、肥満患者において有意且つ臨床的に関連のある体重減少効果が認められた。EMP16-120/40又はEMP16-150/50により処置された患者は、体重がそれぞれ5.8%/-5.75 kg及び6.5%/-6.44 kg減少したのに対し、プラセボ患者は0.7%/-0.78 kg減少した。EMP16の両用量とも、5%以上及び10%以上の体重減少を示した患者の割合を増やし、BMI及びウエスト周りの減少に有意な効果をもたらした。高EMP16用量は矢状直径と体脂肪率の減少にも有意な効果をもたらした。
・EMP16は、空腹時グルコース代謝マーカー、脂質代謝マーカー、又は肝酵素に臨床的に関連する影響を引き起こさず、患者の糖尿病及び前糖尿病状態に明らかな影響を与えず、プラセボと比較して血圧に明らかな影響を与えなかった。これは、EP-002試験と同様に、高血圧の有病率が低く、血中脂質及びHbA1cが正常範囲内にある患者集団において合理的に予想されることである。
・EMP16の両用量は、健康関連の生活の質に有意なプラスの効果があった。一般に、食欲と全体的な食習慣という点では、処置群間に明らかな差は見られなかったが、EMP16-150/50は甘い食べ物の摂取と朝食習慣に有意なプラスの効果があった。

この無駄のない6月間の研究では、EMP16-02の両用量を用いて達成された相対的な体重減少が、従来のオルリスタットとアルカボースの個々の寄与の数値加算から推定される予想体重減少の2倍以上であったことから、明らかな相乗効果が観察された。さらに、体重減少曲線の傾向から、約9～10月経たないと最低値に達しないことがわかる。モデリングによると、EMP16-02群は12月後には6.5～7.0%前後の相対的体重減少である可能性があり、プラセボ群はおそらくベースラインに戻っている可能性が高い。また、体脂肪率が減少し、ウエスト周りと矢状直径が減少したことで、身体組成は明らかな健康利益を示した。後者2つは中心性肥満症の指標であり、健康結果に直接関係する。さらに、コンプライアンスも高く、消化器系の副作用数も少なく、ドロップアウトも少なかった。この健康的な肥満集団では、血液検体の分析による副次的な結果において、期待されるような変化はほとんどなかった。オルリスタット及びアルカボースを用いたこれまでの全ての試験で証明された安全性は、懸念されるSAEやAEもなく、確認された。いずれの安全性変数においても、不都合な結果は観察されなかった。

具体的な実施形態
１．相乗効果を得るために経口投与される、オルリスタット及びアルカボースを含む組成物。
２．相乗効果が、１３週以上、例えば、１４週間以上、１５週間以上、１６週以上、１７週間以上、１８週間以上、１９週以上、２０週間以上、２１週間以上、２２週間以上、２３週間以上、２４週以上、２５週間以上、又は２６週間以上の処置の後に得られる、項目１に記載の組成物。
３．相乗効果が体重減少の向上をもたらす、項目１又は２に記載の組成物。
４．体重減少の向上が、オルリスタット及びアルカボースの相加効果に基づいて予測される体重減少より少なくとも１０％、例えば少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％又は少なくとも１００％多い体重減少である、項目３に記載の組成物。
５．相乗効果が、処置前の対象の体重に基づいて３％以上、例えば約４％以上、約５％以上又は約６％以上の対象の体重減少をもたらす、項目１～４のいずれか１項に記載の組成物。

６．相乗効果が2:1～4:1の範囲内の重量比、例えば重量比3:1でのオルリスタット及びアルカボースの投与により得られる、項目１に記載の組成物。
７．組合せが１日１回、１日２回又は１日３回投与される、項目１～６のいずれか１項に記載の組成物。
８．オルリスタットの成人日用量が250mg以上、例えば270mg以上、360mg以上又は450mg以上である、項目１～７のいずれか１項に記載の組成物。
９．アルカボースの成人日用量が75mg以上、例えば90mg以上、120mg以上又は150mg以上である、項目１～８のいずれか１項に記載の組成物。
１０．オルリスタットの日用量は、体重40～60 kgの5～10歳の小児については120 mgであり、体重60～70 kgの5～10歳の小児については270 mgであり、11歳以上及び/又は体重70 kgを超える小児については成人と同じである、項目１～９のいずれか１つに記載の組成物。

１１．アルカボースの日用量は、体重40～60 kgの5～10歳の小児については60 mgであり、体重60～70 kgの5～10歳の小児については90 mgであり、11歳以上及び/又は体重70 kgを超える小児については成人と同じである、項目１～１０のいずれか１つに記載の組成物。
１２．90 mgのオルリスタット/30 mgのアルカボース、120 mgのオルリスタット/40 mgのアルカボース又は150 mgのオルリスタット/50 mgのアルカボースを含む、項目１～１１のいずれか１つに記載の組成物。
１３．顆粒、略球体又はペレットを含む、項目１～１２のいずれか１つに記載の組成物。
１４．オルリスタットを含む腸溶コーティングされた顆粒、略球体又はペレットを含む、項目１～１３のいずれか１つに記載の組成物。
１５．アルカボースを含む腸溶コーティングされた顆粒、略球体又はペレットを含む、項目１～１４のいずれか１つに記載の組成物。

１６．変調放出顆粒、略球体又はペレットを含む、項目１～１５のいずれか１つに記載の組成物。
１７．下記の３又は４の異なる部分：
a)第１の部分G1であって、アルカボース総量の約45% w/w～約65% w/w、例えば約50% w/w～約65% w/w、約55% w/w～約65% w/w又は約60% w/wのアルカボースを含む部分、
b)第２の部分G2Aであって、アルカボース総量の約35% w/w～約55% w/w、例えば約35% w/w～約50% w/w、約35% w/w～約45% w/w又は約40% w/wのアルカボースを含む部分、
c)第３の部分G2Bであって、オルリスタット総量の約50% w/w～約85% w/w、例えば約55% w/w～約80% w/w、約60% w/w～約80% w/w、約65% w/w～約75% w/w、約68% w/w～約75% w/w、約72% w/w～約73% w/w、例えば約72.2% w/wのオルリスタットを含む部分、及び
d)第4の部分G3であって、オルリスタット総量の約15～約50% w/w、例えば約20% w/w～40% w/w、約25%～約35% w/w、約25%～約32% w/w、約27% w/w～約28% w/w又は約27.8% w/wのオルリスタットを含む部分を含み、アルカボース及びオルリスタットの総量はそれぞれ100% w/wである、項目１～１６のいずれか１つに記載の組成物。
１８．部分b)及び部分c)が組み合わされている、項目１７に記載の組成物。
１９．第１の部分G1中のアルカボースの濃度が、該G1部の総重量に基づいて25% w/w～約50% w/wの範囲内、例えば約30% w/w～約45% w/w又は約40% w/wである、項目１７又は１８に記載の組成物。
２０．第２の部分G2A又はG2中のアルカボースの濃度が、該当するG2A又はG2のいずれかの総重量に基づいて約0.5% w/w～約4.5% w/wの範囲内、例えば約1% w/w～約4% w/w、約1.5% w/w～約3.5% w/w、約2% w/w～約3.5% w/w、約2.5% w/w～約3.25% w/w又は約3% w/wである、項目１７～１９のいずれか１つに記載の組成物。

２１．G2B部又はG2部中のオルリスタットの濃度が、該当するG2B又はG2のいずれかの総重量に基づいて5% w/w～約30% w/wの範囲内、例えば約10% w/w～約25% w/w、約10% w/w～約20% w/w、約12% w/w～約20% w/w又は約15.5% w/wである、項目１７～２０のいずれか１つに記載の組成物。
２２．G3部中のオルリスタットの濃度が、G3の総重量に基づいて20% w/w～約50% w/wの範囲内、例えば約25% w/w～約50% w/w、約30% w/w～約45% w/w、約35% w/w～約45% w/w又は約40% w/wである、項目１７～２１のいずれか１つに記載の組成物。
２３．G2部が、保護ポリマーを、G2、該当するG2A又はG2Bのいずれかの重量に基づいて少なくとも10% w/w、例えば10～20% w/wの範囲内、12～20% w/w、13～20% w/w、13.5～20% w/wの濃度で含む、項目１７～２２のいずれか１つに記載の組成物。
２４．変調放出顆粒、略球体又はペレットを含み、前記変調放出顆粒、略球体又はペレットが30～50% w/wのオルリスタットを含む、項目１～２３のいずれか１つに記載の組成物。
２５．微粉化形態のオルリスタット、すなわち50ミクロン以下、例えば20ミクロン以下、例えば10ミクロン以下の平均粒径を有するオルリスタットを含む、項目１～２４のいずれか１つに記載の組成物。

２６．35～60% w/wのセルロース又はセルロース誘導体、例えば微結晶セルロースを含む変調放出顆粒、略球体又はペレットを含む、項目１～２５のいずれか１つに記載の組成物。
２７．30～50% w/wの微粉化オルリスタット、35～60% w/wの微結晶セルロース及び10～18% w/wのポリソルベート80を含む変調放出顆粒、略球体又はペレットを含む、項目１～２６のいずれか１つに記載の組成物。
２８．項目１７～２７のいずれか１つに規定されているとおりの組成物。
２９．アルカボース及びオルリスタットの相乗効果を得るための方法であって、対象に、アルカボース及びオルリスタットを含む変調放出組成物を投与することを含む方法。
３０．体重減少の改善を得るための方法であって、対象に、アルカボース及びオルリスタットを含む変調放出組成物を投与することを含む方法。

Claims (38)

1. 過体重又は肥満の対象におけるクオリティ・オブ・ライフの改善に使用する、オルリスタット及びアルカボースを含む組成物。
2. 過体重又は肥満の処置に使用する、オルリスタット及びアルカボースを含む組成物であって、前記処置がクオリティ・オブ・ライフの改善を導く、組成物。
3. 過体重又は肥満の対象が27 kg/m²以上、例えば29 kg/m²以上又は30 kg/m²以上のBMIを有する、請求項１又は２に記載の組成物。
4. オルリスタット及びアルカボースを2:1～4:1の重量比、例えば180/60、150/50又は120/40のオルリスタット/アルカボース(mg/mg)で含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の組成物。
5. クオリティ・オブ・ライフの改善が、次のドメイン：
   身体機能、身体疼痛、身体的な問題による役割機能制限、個人的又は精神的な問題による役割機能制限、精神的安定、社会的機能、エネルギー/疲労及び全体的健康感
   を含む質問表/アンケートによって評価される、請求項１～４のいずれか１項に記載の組成物。
6. クオリティ・オブ・ライフの改善が、RAND-36、SF-36、クオリティ・オブ・ライフに対する体重の影響(Impact of Weight on Quality of Life；IWQOL)、肥満関連QoL尺度「Obesity and Weight Loss Quality of Life」(OWLQOL)又は類似の健康調査によって評価される、請求項１～５のいずれか１項に記載の組成物。
7. 平均全体健康推移スコアを測定する、請求項５又は６に記載の組成物。
8. 平均全体健康推移スコアの改善が、ベースラインと比較して１０ポイント以上、例えば１２ポイント以上、１４ポイント以上、１５ポイント以上、１６ポイント以上である、請求項５又は６に記載の組成物。
9. 前記改善が、次のドメイン：
   身体機能、身体疼痛、身体的な問題による役割機能制限、個人的又は精神的な問題による役割機能制限、精神的安定、社会的機能、エネルギー/疲労及び全体的健康感
   の少なくとも５つにおける改善である、請求項５～８のいずれか１項に記載の組成物。
10. 前記改善が身体的機能及び/又は全身的健康の増大として測定される、請求項５～９のいずれか１項に記載の組成物。
11. 平均スコアの改善がベースラインと比較して１０ポイント以上の増加である、請求項９又は１０に記載の組成物。
12. アンケートに対する回答の時間間隔が少なくとも４週間、例えば８週間である、請求項５～１１のいずれか１項に記載の組成物。
13. 前記時間間隔が２６週間である、請求項１２に記載の組成物。
14. 処置期間中に前記対象の体重減少が達成されたかどうかに関わらず、クオリティ・オブ・ライフの改善が達成される、請求項１～１３のいずれか１項に記載の組成物。
15. クオリティ・オブ・ライフの改善が、処置期間中の前記対象の少なくとも５％の体重減少の達成との組合せで達成される、請求項１～１３のいずれか１項に記載の組成物。
16. 前記処置期間において、１日に１回、２回又は３回投与される請求項１～１５のいずれか１項に記載の組成物。
17. 前記処置期間におけるオルリスタットの日用量が、30mg～540 mg以上、例えば30 mg～450 mg以上、60 mg～約450 mg以上、90 mg～約450 mg以上、約120 mg～450 mg以上、約150 mg～約450 mg以上、180 mg～450 mg以上、例えば180 mg～450 mg、270 mg～450 mg、360 mg～450 mgであり、成人に関しては270 mg以上、360 mg以上又は450 mg以上である、請求項１～１６のいずれか１項に記載の組成物。
18. 前記処置期間におけるアルカボースの日用量が、10 mg～約180 mg、例えば10 mg～約150 mg、20 mg～約150 mg、30 mg～約150 mg、40 mg～約150 mg、50 mg～約150 mg、60 mg～約150 mg以上、例えば90 mg～150 mg、90 mg以上、120 mg以上又は150 mg以上である、請求項１～１７のいずれか１項に記載の組成物。
19. 90 mgのオルリスタット/30 mgのアルカボース、120 mgのオルリスタット/40 mgのオルリスタット、150 mgのオルリスタット/50 mgのアルカボース又は180 mgのオルリスタット/60 mgのアルカボースを含む請求項１～１８のいずれか１項に記載の組成物。
20. 前記処置期間が少なくとも2週間、例えば約2週間～約1年間、例えば約2週間～約9月間、約2週間～約6月間、例えば26週間、約2週間～約5月間、約2週間～約4月間、約2週間～約3月間、約2週間～約2月間である、請求項１～１９のいずれか１項に記載の組成物。
21. 顆粒、略球体又はペレットを含む請求項１～２０のいずれか１項に記載の組成物。
22. 微粉化形態のオルリスタット、すなわち50ミクロン以下、例えば20ミクロン以下、例えば10ミクロン以下の平均粒径を有するオルリスタットを含む請求項１～２１のいずれか１項に記載の組成物。
23. 異なる放出パターンを有する下記の３又は４の異なる個別部分：
    a)第１の部分G1であって、アルカボース総量の約45% w/w～約65% w/w、例えば約50% w/w～約65% w/w、約55% w/w～約65% w/w又は約60% w/wのアルカボースを含む部分、
    b)第２の部分G2Aであって、アルカボース総量の約35% w/w～約55% w/w、例えば約35% w/w～約50% w/w、約35% w/w～約45% w/w又は約40% w/wのアルカボースを含む部分、
    c)第３の部分G2Bであって、オルリスタット総量の約50% w/w～約85% w/w、例えば約55% w/w～約80% w/w、約60% w/w～約80% w/w、約65% w/w～約75% w/w、約68% w/w～約75% w/w、約72% w/w～約73% w/w、例えば約72.2% w/wのオルリスタットを含む部分、及び
    d)第４の部分G3であって、オルリスタット総量の約15～約50% w/w、例えば約20% w/w～40% w/w、約25%～約35% w/w、約25%～約32% w/w、約27% w/w～約28% w/w又は約27.8% w/wのオルリスタットを含む部分
    を含む経口変調放出組成物であり、
    アルカボース及びオルリスタットの総量はそれぞれ100% w/wであり、
    組成物が３部分を含む場合、該３部分はi) G1、ii) G2A及びG2Bが組み合わさったG2、及びiii) G3である、請求項１～２２のいずれか１項に記載の組成物。
24. i)G1部が、アルカボースの総量の一部を胃で放出するように設計され、
    ii)G2A部が、アルカボースの総量の一部を十二指腸及び空腸で放出するように設計され；ここで、放出は、アルカボースが十二指腸及び空腸で利用可能になってその効果を発揮するように比較的迅速であり、
    iii)G2B部が、オルリスタットの総量の一部を十二指腸及び空腸で放出するように設計され；ここで、放出は、オルリスタットが十二指腸及び空腸で利用可能になってその効果を発揮するように比較的迅速であり、
    iv)G3部が、オルリスタットの総量の一部を十二指腸及び空腸で放出するように設計されている、請求項２３に記載の組成物。
25. 部分b)及び部分c)が組み合わされている、請求項２３又は２４に記載の組成物。
26. G1が、アルカボースを含む組成物で被覆された不活性コアの形態であり、
    G2A及びG2Bが組み合わされてG2となり、G2が、その上に、アルカボース及びオルリスタットが塗布された後に、保護ポリマーを有するコーディングを設けられ、続いて腸溶コーディングで被覆された、被覆不活性コアの形態であり、
    G3が非被覆顆粒の形態である、請求項２３～２５のいずれか１項に記載の組成物。
27. 前記保護ポリマーがセルロース、セルロース誘導体及びヒドロキシプロピル メチルセルロースから選択される、請求項２６に記載の組成物。
28. G2A部及びG2B部が組み合わされてG2となり、G2が、保護ポリマーを、G2の総重量に基づいて少なくとも10% w/w、例えば10～20% w/w、12～20% w/w、13～20% w/w、13.5～20% w/wの範囲内の濃度で含む、請求項２３～２７のいずれか１項に記載の組成物。
29. 30～50% w/wの微粉化オルリスタット、35～60% w/wの微結晶セルロース及び10～18% w/wのポリソルベート80を含む変調放出顆粒、略球体又はペレットを含む、請求項２３～２８のいずれか１項に記載の組成物。
30. 部分G3が30～50% w/wの微粉化オルリスタット、35～60% w/wの微結晶セルロース及び10～18% w/wのポリソルベート80を含む変調放出顆粒、略球体又はペレットを含む、請求項２３～２８のいずれか１項に記載の組成物。
31. 第１の部分G1中のアルカボースの濃度が、該G1部の総重量に基づいて25% w/w～約50% w/wの範囲内、例えば約30% w/w～約45% w/w又は約40% w/wである、請求項２３～３０のいずれか１項に記載の組成物。
32. 第２の部分G2A又はG2中のアルカボースの濃度が、該当するG2A又はG2のいずれかの総重量に基づいて約0.5% w/w～約4.5% w/wの範囲内、例えば約1% w/w～約4% w/w、約1.5% w/w～約3.5% w/w、約2% w/w～約3.5% w/w、約2.5% w/w～約3.25% w/w又は約3% w/wである、請求項２３～３１のいずれか１項に記載の組成物。
33. G2B部又はG2部中のオルリスタットの濃度が、該当するG2B又はG2のいずれかの総重量に基づいて5% w/w～約30% w/wの範囲内、例えば約10% w/w～約25% w/w、約10% w/w～約20% w/w、約12% w/w～約20% w/w又は約15.5% w/wである、請求項２３～３２のいずれか１項に記載の組成物。
34. G3部中のオルリスタットの濃度が、G3の総重量に基づいて20% w/w～約50% w/wの範囲内、例えば約25% w/w～約50% w/w、約30% w/w～約45% w/w、約35% w/w～約45% w/w又は約40% w/wである、請求項２３～３３のいずれか１項に記載の組成物。
35. 変調放出顆粒、略球体又はペレットの総重量に基づいて35～60% w/wのセルロース又はセルロース誘導体、例えば微結晶セルロースを含む変調放出顆粒、略球体又はペレットを含む、請求項２３～３４のいずれか１項に記載の組成物。
36. オルリスタット及びアルカボースを含む組成物の、過体重又は肥満の対象におけるクオリティ・オブ・ライフを改善するための使用。
37. 前記組成物が請求項２３～３５のいずれか１項に記載のものである、請求項３５に記載の使用。
38. 前記クオリティ・オブ・ライフの改善が請求項１～１５のいずれか１項に規定されているとおりである、請求項３６又は３７に記載の使用。