UA122403C2 - Композиція орлістату та акарбози з модифікованим вивільненням для лікування ожиріння і пов'язаних метаболічних порушень - Google Patents

Композиція орлістату та акарбози з модифікованим вивільненням для лікування ожиріння і пов'язаних метаболічних порушень Download PDF

Info

Publication number
UA122403C2
UA122403C2 UAA201707443A UAA201707443A UA122403C2 UA 122403 C2 UA122403 C2 UA 122403C2 UA A201707443 A UAA201707443 A UA A201707443A UA A201707443 A UAA201707443 A UA A201707443A UA 122403 C2 UA122403 C2 UA 122403C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
orlistat
acarbose
release
still
composition
Prior art date
Application number
UAA201707443A
Other languages
English (en)
Inventor
Йоран Альдерборн
Андерс Форслунд
Ульф Голмбек
Ганс Ленернес
Ян Стефан Персон Ґруден
Ян Стефан Персон Груден
Original Assignee
Емпрос Фарма Аб
Эмпрос Фарма Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52146175&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA122403(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Емпрос Фарма Аб, Эмпрос Фарма Аб filed Critical Емпрос Фарма Аб
Publication of UA122403C2 publication Critical patent/UA122403C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/702—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/7036—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin having at least one amino group directly attached to the carbocyclic ring, e.g. streptomycin, gentamycin, amikacin, validamycin, fortimicins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується композиції з модифікованим вивільненням, яка містить орлістат і акарбозу, яка містить індивідуальні окремі частини з різними патернами вивільнення.

Description

ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ
Даний винахід стосується пероральної фармацевтичної композиції з модифікованим вивільненням, яка містить лікарські речовини орлістат і акарбозу. Композицію вводять пероральним шляхом, і вона розроблена для того, щоб доставляти індивідуальну лікарську речовину в конкретні ділянки шлунково-кишкового (03) тракту, де реалізується Її фармакологічна дія. Композиція придатна для застосування в лікуванні різних метаболічних захворювань, таких як ожиріння, надлишкова маса і діабет 2-го типу. В окремих аспектах винахід також стосується ї) пероральної фармацевтичної композиції з модифікованим вивільненням, яка містить акарбозу, і ії) пероральної фармацевтичної композиції з модифікованим вивільненням, яка містить орлістат.
У додатковому аспекті винахід стосується застосування вищезазначених композицій в косметиці, зокрема, для зниження маси.
ПЕРЕДУМОВИ ВИНАХОДУ
Поширеність по всьому світу оцінюють у 1,5 мільярди індивідуумів з надлишковою масою і 500 мільйонів з ожирінням'. В цілому, на ожиріння страждає більше ніж один з десяти у світовій дорослій популяції. У 2010 році більше 40 мільйонів дітей молодше п'яти років мали надлишкову масу?. Хоча раніше це вважали проблемою країн з високим рівнем доходу, тепер надлишкова маса та ожиріння поширюються в країнах з низьким і середнім доходом, зокрема, у міському середовищі! Надлишкова маса та ожиріння являють собою п'ятий за значущістю ризик для смертності по всьому світу!. Щонайменше 2,8 мільйони дорослих гинуть щороку по всьому світу в результаті надлишкової маси або ожиріння. Крім того, надлишковій масі та ожирінню притаманний діабет у 44 95 випадків, ішемічна хвороба серця в 23 95 випадків і певні злоякісні пухлини у 7-41 95 випадків2". У червні 2013 року Атегісап Медіса! Ав55зосіайоп офіційно визнала ожиріння захворюванням».
Ця серйозна проблема зі здоров'ям викликає гостре занепокоєння по всьому світу, але різні стратегії не виявилися успішними, щоб розгорнути тенденцію ожиріння серед світової популяції.
Ніхто не обізнаний про те, що доведена конкретна ефективність більш здорової дієти і підвищеної фізичної активності. Існує декілька можливих пояснень, таких як: відсутність доступу до здорової дешевої їжі або безпечних місць для фізичної активності, зокрема, в районах і громадах з низьким доходом; недооціненість свіжоприготованої їжі порівняно з блюдами швидкого приготування або фасованими продуктами харчування відносно зберігання, транспортабельності і смакових якостей; присутність на ринку головним чином нездорових продуктів, що представлені харчовою промисловістю і промисловістю безалкогольних напоїв; і сучасні культурні звичаї, які сприяють малорухливій поведінці, порушують регулярний прийом їжі і місце, і викликають надлишкові рівні стресу і недосипання". Втручання в спосіб життя, що торкається харчового раціону і споживання енергії, важливе, проте цього часто недостатньо.
Очевидно, що ожиріння можна розглядати як хронічне, невиліковне захворювання, що вимагає покращених лікарських продуктів для успішного лікуванняб. Отже, існує необхідність у новому безпечному та ефективному медичному впливі.
Діабет 2-го типу поширюється епідемічно, і його зростання тісно пов'язане з ожирінням.
Діабет 2-го типу має множинні маніфестації, і субоптимальне лікування пов'язане з прогресуючою бета-клітинною недостатністю. Незважаючи на те, що заходи, пов'язані зі способом життя, включаючи харчові звички і фізичну активність, мають становити лікування першої лінії, важко досягти успіху, і майже завжди необхідне фармацевтичне втручання". Перед діагностуванням маніфестації діабету 2-го типу, пацієнти зазвичай мають період ослабленої толерантності до глюкози. Якщо цю ослаблену толерантність до глюкози, що може передувати збільшенню маси або слідкувати за ним, правильно лікувати, прогресування в напрямку діабету можна зупинити або запобігти8. Існуючі варіанти лікування обмежені зміною способу життя або, по-друге, метформіном. Таким чином, існує необхідність у новому безпечному та ефективному медичному впливі.
Ще одне інше показання для цього винаходу полягає в лікуванні надлишкової маси/ожиріння в поєднанні із синдромом полікістозних яєчників (РСО5). Синдром полікістозних яєчників (РСОБ5) являє собою одне з найпоширеніших ендокринних порушень серед жінок і викликає симптоми у 5595 жінок в репродуктивному віці (консервативний, фігура?. Одним з найпоширеніших негайних симптомів є резистентність до інсуліну. Ця резистентність до інсуліну часто пов'язана з ожирінням, діабетом 2-го типу і високими рівнями холестерину". Існуюче рекомендоване фармакологічне лікування (на додаток до контрацептивів) для пацієнтів з ожирінням і/або РСО5 з ослабленою толерантністю до глюкози обмежене метформіном'є; хоча існуючі посібники відзначають, що доказова база не є міцною 9. Інші підсилювачі чутливості до 60 інсуліну, наприклад, тіазолідиндіони, мають небажане співвідношення ризик/ефект і не рекомендовані 9. У пацієнтів з РСО5 існує клінічна потреба в лікарському засобі, який безпечно знижує масу і підвищує толерантність до глюкози.
Неалкогольний стеатогепатит (МА5БН) являє собою запалення та ушкодження печінки, обумовлене накопиченням жиру в печінці МАН уражає від 2 до 5 відсотків американців.
Додаткові від 10 до 20 відсотків американців мають жир в своїй печінці, але без запалення або ушкодження печінки, стан, який називається "жировою печінкою" або МАРІО". Як МАБН, так і
МАРГО стає поширенішим, можливо, через більше число американців з ожирінням"!. На даний момент не існує специфічної терапії для МАЗН, за винятком втручання в спосіб життя, так що існує незадоволена клінічна потреба.
Відповідно до нового визначення |Іпіегпайопа! Оіареїе5 Редегайоп (ОР), людина, яку визначають як таку, що має метаболічний синдром, повинна мати:
Центральне ожиріння плюс будь-які два з наступних чотирьох факторів: - підвищений рівень тригліцеридів (т) або специфічне лікування для цього відхилення ліпідів від норми, - знижений ліпопротеїн високої густини (НОЇ) холестерин або специфічне лікування для цього відхилення ліпідів від норми, - підвищений кров'яний тиск або лікування раніше діагностованої гіпертензії, - підвищену глюкозу плазми натще або раніше діагностований діабет 2-го типу.
Автори даного винаходу постулюють, що запропонований продукт безпосередньо або опосередковано впливає на більшість компонентів метаболічного синдрому, переважно знижує масу, покращує контроль глюкози, що у свою чергу призводить до покращеного жирового обміну в печінці при зниженій концентрації тригліцеридів. Очікують, що продукт також чинить прямий ефект на концентрацію тригліцеридів.
Існуючі варіанти лікування ожиріння і надлишкової маси
Розглянуто декілька фармакологічних принципів для лікування ожиріння або надлишкової маси, включаючи споживання енергії (стимулятори), зниження споживання калорій (аноректичні засоби), обмеження абсорбції поживних речовин і модуляція утворення і/або дії інсуліну" о12,,
Чотири норадренергічні засоби центральної дії (фентермін, діетилпропіон, фендиметразин, бензфетамін) схвалені ЕСА зазвичай для менше ніж 12 тижнів ведення ожиріння. Всі схвалені
Зо перш, ніж встановлена необхідність тривалого лікування ожиріння. Крім того, жодне не повинно було відповідати сучасним тестам ефекту для втрати маси відносно плацебо (середня втрата маси на 25 95 більша, ніж в групі плацебо або частка суб'єктів, яких лікували лікарським засобом і які втрачали 25 95 початкової маси, становить 35 95 і приблизно вдвічі більше частинки, хто втрачав 25 95 у групі плацебо)". Лікарські засоби для ведення маси, які схвалені для тривалого прийому, усереднено зазвичай призводять до додаткової втрати маси відносно плацебо в діапазоні від «3 96 для орлістату і лоркасерину до 9 95 для фентерміну/топірамат-ЕК за один рік. Вже в 2005 році відпали стимулятори, у тому числі динітрофенол, амфетамін і ефедра.
Серед аноректичних засобів сибутрамін був представлений на ринку протягом декількох років, перш ніж небажані ефекти призвели до його видалення, разом з короткоїснуючим придушувачем апетиту римонабантом. Лоркасерин являє собою вибірковий агоніст рецептора серотоніну 2С (5НТ2с), у якого припускали повторення ефектів втрати маси, що здійснюється за допомогою фенфлураміну, без його небажаних кардіологічних ефектів"». Лоркасерин знижував масу тіла помірно, приблизно на 3,2 кг (3,2 95 від початкової маси тіла) більше, ніж плацебо 5,
Серед пацієнтів з діабетом лікування лоркасерином призводило до нижчої маси тіла і покращувало концентрації глікозильованого гемоглобіну"". Ліраглутид (Захепааф; ін'єкції ліраглутиду) схвалений (як ЕМА, так ії ЕБА) як можливість лікування для хронічного ведення маси на додаток до низькокалорійної дієти і фізичної активності. Цей лікарський засіб схвалений для використання у дорослих з індексом маси тіла (ВМІ) 30 або вище (ожиріння) або дорослих з
ВМІ 27 або вище (надлишкова маса), що мають щонайменше один стан, пов'язаний з масою, такий як гіпертензія, діабет 2-го типу або високий холестерин (дисліпідемія). Аналоги СІ Р-1 (такі як ліраглутид і ексенатид) початково використовували як медикаментозне лікування діабету 2-го типу, але проведені успішні дослідження з втрати маси, в яких пацієнти втрачали на 8 кг більше після одного року на ліраглутиді в найвищій дозі; порівняно з групою плацебо, в якій втрачали 2 кг8. Останнім часом завершена З3-я фаза дослідження, в якому оцінювали ліраглутид 3,0 мг/доба порівняно з плацебо для підтримування маси в 422 недіабетичних пацієнтів з надлишковою масою та ожирінням (підтримування 72 95). Пацієнти успішно втрачали 595 початкової маси протягом 4-12 тижнів ввідної дієти, а також спостерігали додаткове зниження маси 6,2 95 в групі активного лікування протягом наступних 56 тижнів, що закінчувалося різницею від вирахування плацебо в -6,1 9579. Проте, існують проблеми безпеки, 60 що стосуються цих лікарських засобів, головним чином, які стосуються передбачуваного підвищеного ризику розвитку злоякісної пухлини підшлункової залози2о. ЕОА досі схвалює використання ліраглутиду, але рекомендує як особам, що призначають, так і пацієнтам повідомляти про можливі побічні ефектиг9.
Ситуація з ліраглутидом повторює те саме, що було з багатьма попередніми лікарськими засобами проти ожиріння. За останні 20 років на ринок виведено приблизно 10 різних лікарських засобів, які відкликані всього лише за кілька років". Існуючі альтернативи включають спроби обмежувати абсорбцію поживних речовин (ліпідів) (орлістат) і, можливо, використовувати сполуки, які впливають на інсулін (див. далі). На закінчення: доступні фармацевтичні препарати на основі однієї одиниці, що має позитивне співвідношення ефект/ризик, для цієї групи пацієнтів дуже обмежені.
Зроблене припущення про те, що комбінація лікарських засобів буде успішною. Наприклад,
ЕБА останнім часом схвалило першу комбінацію проти ожиріння з фентерміну і топіраматує.
Топірамат, протиепілептичний засіб, викликає помірну втрату маси, але виробник не гнався за схваленням з боку ЕОА як окремого лікарського засобу для лікування ожиріння"? Коли топірамат комбінували з фентерміном і всебічно клінічно тестували, підтвердили профіль безпеки комбінації і, таким чином, отримали схвалення з боку ЕСА для виведення на ринок.
Усереднена втрата маси приблизно 13 95 за 2 роки?. Інша комбінація, бупропіон і налтрексон (МузітраФ), викликає приблизно втрату маси 6 95 в клінічних дослідженнях'" і має схвалення у певних країнах. Інші окремі засоби і комбінації проходять клінічні дослідження, але, схоже, що всі дають результати, подібні до тих, які розглянуті вищеб.
В даний час, орлістат (КсенікалФ) являє собою єдиний доступний по всьому світу лікарський засіб проти ожиріння. Він доступний як у рецептурній (120 мг), так і безрецептурній (60 мг") дозі, і його вводять пероральним шляхом. Орлістат являє собою напівоборотний і локальний інгібітор шлункових і панкреатичних ліпаз у Сі тракті і виконує функцію лікарського засобу проти ожиріння за допомогою запобігання кишкової абсорбції жирів з раціону (тобто зменшуючи споживану енергію). Фракція абсорбованої дози високо ліпофільного орлістату (109 Р 8,5) низька («3 965) і, відповідно, експозиція в плазмі низька («5 нг/мл). Сьогодні орлістат доступний у стандартній пероральній дозованій формі з відносно швидким вивільненням. Проте, орлістат, незважаючи на безпеку, пов'язаний з деякими побічними ефектами, які різко перешкоджають
Зо комплаентності. В клінічних дослідженнях приблизно 25 95 або більше пацієнтів скаржаться на побічні ефекти в Сі, включаючи діарею, масляні плями і невідкладні позиви до дефекації22. Це, у поєднанні з досить помірним ефектом, що чиниться на масу (сценарій у найкращому випадку: відносна втрата маси 10 95 порівняно з відносною втратою маси на плацебо 6 9523, робить орлістат у цій стандартній дозованій формі з відносно швидким вивільненням непривабливим для переважної більшості пацієнтів з ожирінням. Проте, у недавньому звіті ЕСА чітко зазначено, що орлістат безпечніший і має клінічну користь?2»,
Акарбоза (СіисорауФ) являє собою конкурентний інгібітор а-глюкозидази і панкреатичної а- амілази, який інгібує гідроліз олігосахаридів під час перетравлювання їжі в просвіті (525.
Акарбоза має гідрофільні властивості (09 Р-8,1) і, отже, низькою кишковою проникністю, низькою фракцією абсорбованої дози («5 95), низкою біодоступністю і системною експозицією акарбози. Акарбозу, доступну в стандартній дозованій формі з негайним вивільненням, на даний момент використовують як діабетичний лікарський засіб, переважно в Азії, і лише небагато в західних країнах. Вона схвалена для лікування ожиріння.
Як і у випадку орлістату, більша частина пацієнтів, які приймають акарбозу, повідомляють про проблеми з переносимістю в СІ (переважно метеоризм, діарея, а також болі в сі і животі) 2», що обмежує її поточне клінічне використання в західних країнах.
На даний момент на ринку існує два інших інгібітори а-глюкозидази, міглітол і воглібоза.
Міглітол схвалений РЕВА і доступний у декількох країнах, тоді як воглібоза схвалена тільки в
Японії26. Акарбоза, міглітол і воглібоза знижують НЬБАїТс більш-менш однаковою мірою, при злегка різних побічних ефектах?б. Абсорбція міглітолу становить до 100 95, а його екскреція відбувається через нирки; тоді як воглібоза, подібно з акарбозою, має лише незначну абсорбцію. Воглібоза, найімовірніше через її низьку дозу (0,2 мг воглібози на прийом їжі є звичайною дозою), виявляє нижчу частоту побічних ефектів у СІ порівняно з акарбозою; але не знижує швидкість спорожнення шлунка?". Доступні на сьогоднішній день дослідження показують, що три інгібітори а-глюкозидази безпечні і не мають системних ефектів2927, Також існує множина (21200 сполук) ідентифікованих рослинних сполук, які демонструють різні ефекти інгібування а-глюкозидази?9. Акарбоза видається, оскільки вона є клінічно значно більш використовуваною і дослідженою сполукою, яка схвалена по всьому світу і патент на яку закінчився. бо На даний момент не існує іншого інгібітору ліпази, схваленого для лікування ожиріння, за можливим виключенням цетилістату. Показано, що цетилістат призводить до зниження маси, подібного до орлістату, але при значно меншій частоті побічних ефектів29. Цетилістат на даний момент схвалений тільки в Японії та очікується схвалення РЕА. Також існують деякі інгібітори ліпази з рослинЗо, деякі з яких можна купувати як безрецептурні лікарські засоби. Таким чином, список потенційних інгібіторів ліпази дуже короткий.
Як видно з наведеного вище обговорення, існує необхідність у розробленні пероральної фармацевтичної композиції для лікування ожиріння або надлишкової маси, яка ефективніша, а також має знижені побічні ефекти та удосконалену переносимість порівняно з продуктами, представленими на ринку на сьогоднішній день, зокрема, порівняно з таблетками КсенікалоФ).
Очікують, що такий пероральний продукт має удосконалене співвідношення ефект/безпека і має сприятливий медико-економічний профіль.
Автори даного винаходу розробили композицію, яка містить акарбозу та орлістат, у дозованій формі з модифікованим вивільненням, яка призначена для того, щоб вивільняти акарбозу і/або орлістат у конкретних частинах Сі тракту, в конкретних кількостях і з конкретними швидкостями вивільнення для того, щоб оптимізувати інгібування травних ферментів і механізм зворотного зв'язку щодо насичення, яке викликають поживні речовини. За допомогою такого конструювання дозованої форми можливо впливати на рецептори в кишечнику лігандами, які доставляються з проковтуваної дієти, наприклад, вільні жирні кислоти і гексози, і потім направлено впливати на систему регуляції апетиту, у цій патентній заявці це називають шлунково-кишковим гальмуванням (СІ гальмування, детальніше описано далі), щоб отримувати удосконалений ефект лікування та одночасно знижувати побічні ефекти. Таким чином, можливо досягати синергічного ефекту двох лікарських речовин з використанням пероральної дозованої форми з модифікованим вивільненням. Крім того, очікують, що придатний ефект можна отримувати з використанням зниженої кількості орлістату та акарбози порівняно з тим, що використовують у КсенікалеФф (початкова доза 120 мг) і Сіисорбаує (початкова доза 50 му), відповідно.
Також існує необхідність надати композиції, які містять або орлістат, або акарбозу, ці композиції мають придатні властивості відносно вивільнення лікарської речовини для того, щоб вивільняти лікарську речовину в релевантні частини шлунково-кишкового тракту, і ці композиції
Зо ведуть до зниження побічних ефектів порівняно з відомими композиціями.
Комбінація орлістату та акарбози в пероральному фармацевтичному препараті запропонована в СМ 2011 1195582 (цап Рпагт Сгоир Согр). Комбінація надана у формі таблеток. Сполуки розроблені у вигляді традиційних таблеток без будь-якої модифікації швидкості вивільнення для будь-якої зі сполук (тобто акарбози та орлістату), щоб мати можливість спрямованого впливу на механізм(механізми) СІ гальмування. Як видно з прикладів у даному документі, виконане порівняння між композицією з СМ 2011 1195582 і даним винаходом і отримані профілі розчинення, які помітно відрізняються (наприклад, можна порівняти фіг. 11 і 12 з фіг. 22).
Комбінація орлістату та акарбози також запропонована в ЕР 0 638 317 (Нойтапп-і а Боспнеє).
Як видно з прикладів в даному документі, виконане порівняння між композицією з ЕР 0 638 317 і даним винаходом та отримані профілі розчинення, які помітно відрізняються (наприклад, можна порівняти фіг. 11 і 12 з фіг. 21).
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Даний винахід передбачає фармацевтичну або косметичну композицію з модифікованим вивільненням (МК) для перорального використання для лікування ожиріння, надлишкової маси і або ожиріння. Композиція містить орлістат і акарбозу як активні фармацевтичні інгредієнти (АРІ) і розроблена для того, щоб вивільняти кожне з активних речовин у різних частинах СІ тракту та у різних кількостях з різними швидкостями вивільнення (кількість/час). Композиція розроблена для того, щоб оптимізувати баланс між ефективним інгібуванням ферментів і шлунково-кишковим гальмуванням, яке викликають поживні речовини, з одного боку і побічних ефектів з іншого боку, щоб досягати удосконаленого співвідношення ефект/безпека порівняно з тим, що досягають, якщо орлістат або акарбозу використовують окремо в стандартній композиції, або порівняно з тим, що досягають, якщо комбінацію орлістату та акарбози використовують в стандартній сполуці з однією відносно високою швидкістю вивільнення.
Індивідуальні АРІ (акарбоза та орлістат) також самостійно чинять ефект на Сі гальмування, але меншою мірою, ніж комбінація. Автори даного винаходу на подив виявили, що акарбоза має рн- залежне руйнування. Схожу тенденцію спостерігали для орлістату, див. фіг. ТА-В. Це враховано при розробленні цієї МЕ дозованої форми шляхом використання принципів ентеросолюбільного покриття. бо Далі наведений опис, зосереджений на комбінованому продукті з орлістату та акарбози.
Проте, варто розуміти, що опис також застосовний до композицій і) де компонент орлістату виключений і, таким чином, де винахід тільки стосується композиції акарбози, або ії) де компонент акарбози виключений і, таким чином, де винахід стосується тільки композиції орлістату. Такі композиції можна використовувати в монотерапії для лікування, як зазначено в даному документі, або їх можна комбінувати в подвійній терапії для лікування, як зазначено в даному документі. Вивільнення акарбози з композиції, яка містить тільки акарбозу як лікарську речовину, буде слідувати патерну вивільнення, який наведений в даному документі, і вивільнення орлістату з композиції, яка містить тільки орлістат як лікарську речовину, буде слідувати патерну вивільнення для орлістату, який наведений в даному документі.
Швидкості вивільнення АРІ розроблені для того, щоб вивільняти акарбозу як в шлунку, так і в деяких частинах тонкої кишки через задані принципи різних сполук, тоді як орлістат вивільняють на всьому протязі тонкої кишки, але з різними швидкостями, до кінця порожньої кишки. За допомогою вивільнення незмінених АРІ з різними швидкостями досягають достатнього інгібування травних ферментів; що дозволяє релевантним кількостям неперетравлених вуглеводнів і ліпідів досягати дистальних ділянок тонкої кишки. Перетравлені метаболіти (жирні кислоти, моноацилгліцерини і гексоза), що формуються локально через локальне перетравлення, будуть потім діяти як ліганди і стимулювати так званий ефект шлунково-кишкового гальмування.
У даному контексті термін КК означає швидке вивільнення, ОК означає відстрочене вивільнення і РК означає пролонговане вивільнення. Відстрочене вивільнення означає, що вивільнення відстрочене, але коли вивільнення починається, воно може бути швидким або пролонгованим. Нижні індекси ОС означають покриття для відстроченого вивільнення,
ШЛУНКОВ. позначає, що вивільнення починається в шлунку, але вивільнення лікарської речовини може продовжуватися після проходження в і через тонку кишку до кінця порожньої кишки, ЕС позначає ентеросолюбільне покриття, тобто покриття з використанням певних полімерів, що має поріг рН приблизно 4, тобто вони не розчиняють при кислому рН і поступово починають розчинятися приблизно при рН 4. Як видно з прикладів в даному документі, використовують полімери, що мають значення рКа приблизно 5,5, тобто вони починають розчинятися приблизно при рН 5,5. Відповідно, оскільки лікарські речовини не вивільнюються
Зо при рН нижче 4, РКОХ-51І позначає, що вивільнення має починатися і переважно мати місце в проксимальній тонкій кишці, ії КИШЕЧН. позначає, що вивільнення повинне мати місце в першій частині тонкої кишки до кінця порожньої кишки.
Даний винахід передбачає пероральну фармацевтичну композицію з модифікованим вивільненням (МК), яка розроблений для того, щоб ї) вивільняти частину сумарної дози акарбози в шлунку, але відстроченим чином для того, щоб гарантувати, що частинки з акарбозою будуть добре змішані з харчовими компонентами і хімусом в шлунку після прийому їжі, і) вивільняти частину сумарної дози акарбози і частину сумарної дози орлістату в дванадцятипалій кишці і порожній кишці; це вивільнення має бути відносно швидким, оскільки як акарбоза, так і орлістат мають бути доступні для того, щоб чинити свій ефект у дванадцятипалій кишці і порожній кишці, і ії) вивільняти частину сумарної дози орлістату в дванадцятипалій кишці і порожній кишці.
Для монотерапії даний винахід передбачає пероральну фармацевтичну композицію з модифікованим вивільненням, яка містить акарбозу і яка розроблена для того, щоб її вивільняти частину акарбози в шлунку, але відстроченим чином для того, щоб гарантувати, що частинки з акарбозою будуть добре змішані з харчовими компонентами і хімусом у шлунку після прийому їжі, і) вивільняти частину акарбози відносно швидко, щоб робити акарбозу доступною в дванадцятипалій кишці і порожній кишці.
Для монотерапії даний винахід передбачає пероральну фармацевтичну композицію з модифікованим вивільненням, яка містить орлістат і яка розроблена для того, щоб її вивільняти частину орлістату відносно швидко, щоб робити орлістат доступним у дванадцятипалій кишці і порожній кишці, і) вивільняти частину орлістату в дванадцятипалій кишці і порожній кишці.
Композицію, як описано вище, можна формулювати як пероральну дозовану форму багатьма різними шляхами, як описано в даному документі далі. Одне із завдань полягає в тому, щоб гарантувати, що індивідуальні лікарські речовини в достатніх дозах досягають ідентифікованої частини СІ тракту.
Автори винаходу виявили, що наступне важливе для отримання придатної фармацевтичної бо композиції.
Акарбоза: її 5-70 95 мас./мас. сумарної дози акарбози слід вивільняти пролонгованим чином, але починаючи вже в шлунку після затримки приблизно 30-60 хв. і продовжуючи в дванадцятипалій кишці і порожній кишці, і її) 30-95 95 мас./мас. сумарної дози акарбози слід вивільняти в проксимальній частині тонкої кишки і вивільнення має бути відносно швидким для того, щоб досягати ефекту вже в дванадцятипалій кишці, і ії) 0-20 95 мас./мас. сумарної дози акарбози можна вивільняти пролонгованим чином, в інших частинах СІ тракту, переважно 0-10 95 мас./мас., наприклад, 0-5 95 мас./мас.
Орлістат: їм) 0-10 9о мас./мас. сумарної дози орлістату можна вивільняти в шлунку, переважно 0-2 9о мас./мас. або 0 95 мас./мас., якщо частина орлістату вивільняють у шлунку, то повинна мати місце затримка у вивільненні приблизно 0-60 хв або 30-60 хв, м) 10-90 956 мас./мас. сумарної дози орлістату слід вивільняти в дванадцятипалій кишці і проксимальній порожній кишці і вивільнення повинне бути відносно швидким для того, щоб досягати ефекту вже в дванадцятипалій кишці і проксимальній порожній кишці, і мі) 10-80 95 мас./мас. сумарної дози орлістату слід вивільняти в дванадцятипалій кишці і порожній кишці пролонгованим чином, і мії) 0-5 9о мас./мас. сумарної дози орлістату можна вивільняти в інших частинах Сі тракту.
Придатна композиція може містити індивідуальні частини, розроблені для того, щоб виконувати і), ії), м) і мі). Оскільки фізіологічні умови в Сі тракті є складними і дуже динамічними, як описано в даному документі, така композиція також може вивільняти лікарські речовини, як описано в ії), їм) і/або мії).
Таким чином, композиція за даним винаходом може являти собою пероральну композицію з модифікованим вивільненням (МЕ), що містить акарбозу та орлістат, де композиція містить індивідуально окремі частини. Композиція може містити три або чотири різних частини: а) перша частина, 1, що містить приблизно від 5 приблизно до 70 95 мас./мас. сумарної дози акарбози, р) друга частина, С2А, що містить приблизно від 30 приблизно до 95 95 мас./мас. сумарної
Ко) дози акарбози, с) третя частина, С2В, що містить приблизно від 10 приблизно до 90 95 мас./мас. сумарної дози орлістату, і а) четверта частина, 53, що містить приблизно від 10 приблизно до 80 95 мас./мас. сумарної дози орлістату, і загальна концентрація акарбози та орлістату, відповідно, становить 100 95 мас./мас.; якщо композиція містить тільки три частини, частина Б) і с) поєднують. Поєднану частину називають 2. Патерни вивільнення окремих частин є різними, оскільки індивідуальні частини розробляють для того, щоб вивільняти акарбозу та орлістат в різних частинах шлунково- кишкового тракту.
Частина з модифікованим вивільненням може містити наступні три або чотири різні частини: а) перша частина, 1, що містить приблизно від 5 приблизно до 60 95 мас./мас. сумарної дози акарбози, р) друга частина, С2А, що містить приблизно від 40 приблизно до 95 95 мас./мас. сумарної дози акарбози, с) третя частина, 52В, що містить приблизно від 30 приблизно до 85 95 мас./мас. сумарної дози орлістату, і а) четверта частина, 3, що містить приблизно від 15 приблизно до 70 95 мас./мас. сумарної дози орлістату, і загальна концентрація акарбози та орлістату, відповідно, становить100 95 мабс./мас., якщо композиція містить тільки три частини, частину Б) і с) поєднують як частину 02, або вона може містити наступні три або чотири різні частини: а) перша частина, 1, що містить приблизно від 5 приблизно до 50 95 мас./мас. сумарної дози акарбози, р) друга частина, С2А, що містить приблизно від 50 приблизно до 95 95 мас./мас. сумарної дози акарбози, с) третя частина, С2В, що містить приблизно від 30 приблизно до 80 95 мас./мас. сумарної дози орлістату, і а) четверта частина, 3, що містить приблизно від 20 приблизно до 70 95 мас./мас. сумарної дози орлістату, і загальна концентрація акарбози та орлістату, відповідно, становить 100 95 60 мас./мас.,
якщо композиція містить тільки три частини, частину Б) і с) поєднують як частину 02, або композиція може містити наступні три або чотири різні частини: а) перша частина, 1, що містить приблизно від 5 приблизно до 40 95 мас./мас. сумарної дози акарбози,
Б) друга частина, С2А, що містить приблизно від 60 приблизно до 95 95 мас./мас. сумарної дози акарбози, с) третя частина, С2В, що містить приблизно від 30 приблизно до 75 95 мас./мас. сумарної дози орлістату, і а) четверта частина, 3, що містить приблизно від 25 приблизно до 70 95 мас./мас. сумарної дози орлістату, і загальна концентрація акарбози та орлістату, відповідно, становить 100 95 мабс./мас., якщо композиція містить тільки три частини, частину а) і с) поєднують як частину 02.
Як зазначено вище, вивільнення в дванадцятипалій кишці і проксимальній частині порожньої кишки як акарбози, так і орлістату має бути швидким і, відповідно, сполуку вищенаведеної частини Б) і с) можна комбінувати тільки в одну частину. У такому випадку композиція відповідно до даного винаходу також може являти собою композицію, що містить акарбозу та орлістат, де композиція містить три різні частини: а) перша частина, 1, що містить приблизно від 5 приблизно до 70 95 мас./мас. сумарної дози акарбози,
Б) друга частина, 52, що містить приблизно від 30 приблизно до 95 95 мас./мас. сумарної дози акарбози, і приблизно від 10 приблизно до 90 95 мас./мас. сумарної дози орлістату, і с) третя частина, 53, що містить приблизно від 10 приблизно до 80 95 мас./мас. сумарної дози орлістату, і загальна концентрація акарбози та орлістату, відповідно, становить 100 95 мас./мас.
Композиція може містити наступні три різні частини: а) перша частина, 1, що містить приблизно від 5 приблизно до 60 95 мас./мас. сумарної дози акарбози, р) друга частина, 2, що містить приблизно від 40 приблизно до 95 95 мас./мас. сумарної дози акарбози, і приблизно від 30 приблизно до 85 95 мас./мас. сумарної дози орлістату, і
Зо с) третя частина, 53, що містить приблизно від 15 приблизно до 70 95 мас./мас. сумарної дози орлістату, і загальна концентрація акарбози та орлістату, відповідно, становить 100 95 мас./мас.
Композиція може містити наступні три різні частини: а) перша частина, 1, що містить приблизно від 5 приблизно до 50 95 мас./мас. сумарної дози акарбози, р) друга частина, 2, що містить приблизно від 50 приблизно до 95 95 мас./мас. сумарної дози акарбози, і приблизно від 30 приблизно до 70 95 мас./мас. сумарної дози орлістату, і с) третя частина, 53, що містить приблизно від 30 приблизно до 70 95 мас./мас. сумарної дози орлістату, і загальна концентрація акарбози та орлістату, відповідно, становить 100 95 мас./мас.
Композиція може містити наступні три різні частини: а) перша частина, 1, що містить приблизно від 5 приблизно до 40 95 мас./мас. сумарної дози акарбози, р) друга частина, 2, що містить приблизно від 60 приблизно до 95 95 мас./мас. сумарної дози акарбози, і приблизно від 30 приблизно до 75 95 мас./мас. сумарної дози орлістату, і с) третя частина, 53, що містить приблизно від 25 приблизно до 70 95 мас./мас. сумарної дози орлістату, і загальна концентрація акарбози та орлістату, відповідно, становить 100 95 мас./мас.
Таким чином, даний винахід передбачає пероральну фармацевтичну МК композицію, що містить орлістат і акарбозу, де композиція містить компоненти з різними характеристиками вивільнення для вивільнення в різних частинах вздовж сі тракту: ї) ОВос-РАшлунков. частина акарбози, 51, що розроблена для того, щоб вивільняти акарбозу відстроченим, але пролонгованим чином, починаючи в шлунку. Це призведе до затримки вивільнення приблизно 20-40 хв, після чого вивільнення АРІ буде продовжуватися після спорожнення складу в тонку кишку. Така частина композиції може бути, наприклад, у формі гранул, пелет, мінітаблеток тощо. Ця частина типово містить приблизно від 5 приблизно до 7095 мас./мас. сумарної дози акарбози. Відстрочене вивільнення типове отримують, передбачивши на гранулах, пелетах, мінітаблетках тощо. покриття для відстроченого вивільнення. 60 її) ОВес-ВВревох 5і частина, 52 або С2А і 528, яка розроблена для того, щоб ініціювати вивільнення акарбози та орлістату в проксимальній тонкій кишці. Така частина композиції може бути, наприклад, у формі гранул, пелет, мінітаблеток тощо. Вона містить приблизно від 30 приблизно до 95 95 мас./мас. від загальної кількості акарбози (52 і С2А) і від 10 до 90 95 мас./мас. від загальної кількості орлістату (2 і 528). Вивільнення є відстроченим через форму ентеросолюбільного покриття навколо гранул, пелет, мінітаблеток тощо, тобто розчинення покриття залежить від рН і полімери ентеросолюбільного покриття вибирають для того, щоб покриття не розчинялося при рН 4 або менше. Гранули, пелети і/або мінітаблетки розробляють так, щоб мати усереднений розмір по діаметру приблизно менше ніж 2 мм, наприклад, переважно менше ніж 1,5 мм, у момент часу, коли вони приблизно входять у дванадцятипалу кишку. Після початку, вивільнення проходить швидко, тобто без будь-якої затримки, оскільки акарбоза та орлістат мають робити свій ефект у дванадцятипалій кишці і порожній кишці. У цьому сегменті СІ тракту пролонговане вивільнення акарбози та орлістату також буде мати місце, але отримане з вивільнення ОКос-РЕАшлунков. частини акарбози, описаної вище згідно з Її), і ОКос-РЕшлунков. або ОКес-РЕшплунков. частини орлістату, описаної далі згідно з її). ії) ОВос-РАшлунков. або ОРКес-Р Вкишечн. частина орлістату, 3, що розроблена для того, щоб вивільняти орлістат переважно в проксимальній частині тонкої кишки до кінця порожньої кишки.
Незважаючи на те, що бажано, щоб вивільнення орлістату не мало місце в шлунку, прийнятно, якщо невелика кількість (0-10 95 мас./мас., зокрема 0-5595 мабс./мас.) орлістату може вивільнятися вже в шлунку. Така частина композиції може бути, наприклад, у формі гранул, пелет, мінітаблеток тощо. Вони містять приблизно від 10 приблизно до 80 95 мас./мас. від загальної кількості орлістату. У цьому сегменті СІ тракту також буде мати місце вивільнення акарбози, але отримане з вивільнення ЮОКос-РАшлунков. частини акарбози, описаної вище згідно зі).
Загальна кількість орлістату та акарбози, відповідно, у композиції становить 100 95 мас./мас.
Бажаний патерн вивільнення можна отримувати альтернативними шляхами, наприклад, за допомогою використання чотирьох різних частин, як описано в даному документі, або за допомогою використання інших принципів складу, наприклад, за допомогою використання композицій з матрицями з пролонгованим вивільненням лікарської речовини (альтернативи
ОАос-РАшлунков або ОКес-РЕкишечн. частинам). Фахівець у даній галузі знає, як знайти
Зо альтернативні рішення.
Основну частину дози (240 95 акарбози і »85 95 орлістату) вивільняють за нейтральних умов у проксимальній і середній частинах тонкої кишки (середня частина порожньої кишки) для того, щоб уникати рН-залежного руйнування у визначених ділянках шлунка після прийому їжі.
Важливо розуміти, що шлунок після прийому їжі має тільки визначені ділянки, в яких дійсно кисле середовище (тобто рН нижче 3). В іншому, рН в шлунку після прийому їжі варіює між рН 2 і 6.
Вміст акарбози та орлістату в індивідуальних частинах С1, 2 і 3 композиції за винаходом:
С1 - вміст акарбози: вміст акарбози в частині 1 композиції відповідає приблизно від 5 95 приблизно до 75 95 мас./мас. загального вмісту акарбози в композиції. Зокрема, вміст акарбози в 1 відповідає приблизно від 10 приблизно до 70 95 мас./мас. від загального вмісту акарбози в композиції. Як видно з прикладів в даному документі, (31 може містити приблизно від 15 95 приблизно до 70 95 мас./мас. від загальної кількості акарбози в композиції, або вона може містити приблизно від 30 95 приблизно до 70 95 мас./мас. акарбози в композиції. З прикладів в даному документі видно, що багато з частин С1 містять приблизно від 55 95 приблизно до 70 95 мас./мас. від загальної кількості акарбози в композиції.
С, - вміст орлістату: вміст орлістату в частині С1 композиції становить від 0 95 приблизно до 10 95 мас./мас. від загального вмісту орлістату в композиції. Переважно, вміст орлістату в 1 становить 0 95 мас./мас. від загального вмісту орлістату в композиції.
Се - вміст акарбози: вміст акарбози в частині 52 композиції відповідає приблизно від 30 95 приблизно до 95 95 мас./мас. від загального вмісту акарбози в композиції. Зокрема, вміст акарбози в 2 відповідає приблизно від 25 95 приблизно до 85 95 мас./мас. від загального вмісту акарбози в композиції. Як видно з прикладів в даному документі, (32 може містити приблизно від 25 95 приблизно до 70 95 мас./мас. від загальної кількості акарбози в композиції, або вона може містити приблизно від 30 95 приблизно до 60 95 мас./мас. акарбози в композиції. З прикладів в даному документі видно, що багато з частин 02 містять приблизно від 30 95 приблизно до 45 95 мас./мас. від загальної кількості акарбози в композиції.
Се - вміст орлістату: вміст орлістату в частині 52 композиції становить від 10 95 приблизно до 95 95 мас./мас. від загального вмісту орлістату в композиції. Переважно, вміст орлістату в 52 становить приблизно від 40 95 приблизно до 85 95 мас./мас. від загального вмісту орлістату в 60 композиції. Як видно з прикладів в даному документі, 032 може містити приблизно від 60 95 приблизно до 85 95 мас./мас. від загальної кількості орлістату в композиції, або вона може містити приблизно від 70 95 приблизно до 80 95 мас./мас. орлістату в композиції.
Як зазначено в даному документі раніше, (832 можна поділити на дві окремі частини, одна містить компонент акарбози та інша містить компонент орлістату.
ОЗ - вміст акарбози: вміст акарбози в частині 53 композиції становить від 0 95 приблизно до 95 мас./мас. від загального вмісту акарбози в композиції. Переважно, вміст акарбози в 3 становить 0 95 мас./мас. від загального вмісту акарбози в композиції. Проте, як видно з прикладів в даному документі, можуть мати місце ситуації, де вміст акарбози в 3 вищий, наприклад, приблизно до 40 95 мабс./мас. від загальної кількості акарбози в композиції (див. 10 приклад 3).
ОЗ - вміст орлістату: вміст орлістату в частині 53 композиції становить від 10 95 приблизно до 80 95 мас./мас. від загального вмісту орлістату в композиції. Переважно, вміст орлістату в 53 становить приблизно від 15 приблизно до 50 95 мас./мас. від загального вмісту орлістату в композиції. Як видно з прикладів в даному документі, (33 може містити приблизно від 15 95 приблизно до 40 95 мас./мас. від загальної кількості орлістату в композиції, або вона може містити приблизно від 15 95 приблизно до 30 95 мас./мас. орлістату в композиції.
Загальний вміст акарбози в композиції становить 100 95 мас./мас. і загальний вміст орлістату в композиції становить 100 95 мас./мас.
У наступній таблиці наведені додаткові подробиці: 11111111 атА 1 01-о | 02А | 020 | 03А | о30
Комп.3 015-700 | 25-70 | 6085 | 0 | 1540
Комп.4 | 30-70 | 0 | 30-60 | 7-80 | 0 | 15-30 (Комп.5 | 55-75 | 0 | 30-60 | 7-80 | 0 | 5-0
А: акарбоза
О: орлістат
На фіг. наведені 95 мас./мас. від загального змісту
Шлунково-кишкове гальмування
Суть даного винаходу грунтується на оптимізації функції шлунково-кишкового гальмування (СІ гальмування). І гальмування (як визначене в цій заявці) являє собою сукупність різних систем зворотного зв'язку, що запускаються поживними речовинами всередині просвіту, які розташовані на всьому протязі СІ тракту. СІ гальмування являє собою основний інгібуючий
Зо механізм зворотного зв'язку для того, щоб керувати проходженням їжі через шлунково- кишковий тракт для того, щоб оптимізувати перетравлення та абсорбцію поживних речовин.
Початок СІ гальмування також призводить, через послідовність нейрогормональних процесів, до посиленого відчуття насичення і робить внесок у зниження споживання їжі. І гальмування визначають як таке, що складається з чотирьох окремих типів клітин (розташованих на всьому протязі (І тракту), які являють собою основні мішені для цього винаходу. Далі наведений короткий опис залучених типів клітин та їхніх гормонів (додаткові подробиці див. в даному документі). 1. Х/А-подібні клітини знайдені в ділянці дна шлунка. При стимуляції секреція греліну знижена. Грелін відрізняється від інших гормонів тим, що їжа знижує його секрецію, і високі рівні грелін підвищують апетит. Запропонований продукт націлений на зниження активності Х/А- клітин, іншими словами, на зниження секреції греліну. 2. І-клітини розташовані в дванадцятипалій кишці і порожній кишці. При стимуляції вивільняють холецистокінін (ССК). ССК інгібує спорожнення шлунку, секрецію шлункової кислоти і стимулює підшлункову залозу для того, щоб вивільняти травні ферменти. ССК також підвищує насичення. Запропонований продукт націлений на збільшення активності І-клітин.
З. К-клітини розташовані в першу чергу в дванадцятипалій кишці, але також в порожній кишці. При стимуляції вивільняють СІР, що збільшує секрецію інсуліну і стимулює активність ліпопротеїнліпази в адипоцитах. Запропонований продукт націлений на зниження активності К- клітин. 4. І-клітини розташовані в першу чергу в дистальній частині тонкої кишки, а також в проксимальній ободовій кишці. При стимуляції відбувається вивільнення Сі Р-1, РУХУ і оксинтомодуліну. Серед іншого, І Р-1 покращує гомеостаз глюкози; І Р-1 і РУУ знижують моторику СІ і інгібують секрецію травних ферментів у просвіт; і БІ Р-1, РУХ та оксинтомодулін знижують споживання їжі. І-клітини формують більш відоме ілеальне гальмування.
Запропонований продукт націлений збільшення активності І-клітин. І-клітини є найбільш важливою мішенню запропонованого продукту.
Оскільки І -клітини, або ілеальне гальмування, є найважливішою частиною сі гальмування, воно розглянуте дещо детальніше. Система ілеального гальмування призводить, як зазначено вище, до зниження апетиту та уповільненню сі моторики і часу проходження хімусу?з. Індукція ефекту в першу чергу відбувається локально в тонкій кишці за допомогою жирних кислот, моноацилгліцеринів і гексоз. Ці енерговмісні поживні речовини зв'язуються з рецептором і впливають на механізми в (всередині) клітинах кишечнику, що називаються І -клітинами (схематичний огляд див. на фіг. 2). Ці С-клітини генерують сигнали, що посилюють наповнення, придушують голод і викликають гальмування споживання їжі. (І Р-1, пептид УМ (РУХУ) і оксинтомодулін являють собою основні гормональні медіатори ілеального гальмуванняз" 3254, Ці три кишкові гормони часто називають інкретинами, і вони являють собою кишкові пептиди, що впливають на секрецію інсуліну після прийому їжі. Секреція і концентрації цих гормонів, зокрема
СІ Р-1 ї РУУ, зростають після операції шлунково-кишкового шунтування (СВР) у відповідь на локальну стимуляцію поживними речовинами. Іншим важливим інкретином є глюкозозалежний інсулінотропний поліпептид (СІР, колись відомий як шлунковий інгібіторний поліпептид).
Локальний опосередкований інкретином ефект оцінювали для того, щоб враховувати 50-70 95 від загальної секреції інсуліну після прийому їжі, і незважаючи на те, що в першу чергу розглядають як відповідь на пероральну глюкозу, він також може відігравати фізіологічну роль після проковтування ліпідів (додатково про типи клітин і гормони, що беруть участь у шлунково- кишковому гальмуванні, див. далі).
На фіг. 2 схематично представлено, як основні харчові компоненти жири, вуглеводні і білки під час перетравлення впливають на хемосенсори на найважливіших клітинах шлунково- кишкового (СІ) гальмування, тобто І-клітинах, у СІ тракті. Харчові компоненти зв'язуються з хемосенсорами і відбувається вивільнення визначених кишкових гормонів. Вивільнення різних гормонів відбувається залежно від того, де в Сі тракті перетравлені харчові компоненти зв'язуються з хеморецепторами?».
На даний момент існує кілька лікарських засобів, що імітують підвищення (С1ї'Р-1, обумовлене ілеальним гальмуванням, наприклад, ін'єктовані лікарські засоби ліраглутид і ексенатид. Ексенатид знаходиться в пізній фазі клінічних досліджень як лікування проти ожиріння (Момо Могаї5К, Майопа! Іпзійше ої Оіабеїе5 апа Оідевіїме апа Кіапеу Оізеазев), а останнім часом отримане схвалення БЗахепдаФ (див. далі). Ці лікарські засоби початково використовували як медикаментозне лікування діабету 2-го типу, але проведені успішні дослідження втрати маси, у яких пацієнти втрачали більше ніж 8 кг після одного року на найвищій дозі ліраглутиду; порівняно з групою плацебо, що втрачала 2 кг'8. Останнім часом завершені дослідження Ії фази щодо оцінки ліраглутиду 3,0 мг/доба порівняно з плацебо для підтримування маси у 422 недіабетичних пацієнтів з надлишковою масою і пацієнтів з ожирінням (підтримування 72 95), де пацієнти успішно втрачали 25 95 початкової маси під час 4- 12 тижнів ввідної дієти, а також спостерігали додаткове зниження маси 6,2 95 у групі активного лікування протягом наступних 56 тижнів, що за винятком плацебо давало різницю -6,1 95».
Ліраглутид (ХахепдаФф) схвалений наприкінці 2014 року (ЕБА) і на початку 2015 року (ЕМЕА) для використання у дорослих з індексом маси тіла (ВМІ) 30 або більше (ожиріння) або дорослих з
ВМІ 27 або більше (надлишкова маса), які мають щонайменше один стан, пов'язаний з масою, такий як гіпертензія, діабет 2-го або типу високий холестерин (дисліпідемія).
Орлістат (тетрагідроліпстатин)
Хімічна структура орлістату ((5)-((5)-1-(25, 35)-3-гексил-4-оксооксетан-2-іл)утридекан-2-іл) 2- формамідо-4-метилпентаноат): вща- нена Е --а Ще її ри в р й -- -ОНе
Орлістат можна отримувати з біологічного матеріалу (5ігеріотусе5 (охуїгісіпі) або його можна отримувати синтетично або напівсинтетично.
Відповідно до літератури, орлістат зустрічається в двох різних кристалічних формах, формі І і формі І. Температура плавлення форми І і форми ІІ становить 4420 і 4320, відповідно.
Продукт, що поставляється на ринок Коспе під назвою КсенікалФ у капсулах у Швеції містить форму ІІ. Схоже, що сольові форми орлістату не існують. Він практично нерозчинний у воді.
У даному контексті термін "орлістат" охоплює вищезазначену хімічну структуру, а також будь-який її оптичний ізомер, а також будь-яку кристалічну форму, будь-який поліморф, будь- який гідрат, будь-який його фармацевтично прийнятний або будь-який його пролікарський засіб.
Орлістат являє собою локальний інгібітор шлункових і панкреатичних ліпаз у СІ тракті і діє за допомогою запобігання кишкової абсорбції жирів з раціону через інгібування перетравлення в просвіті. Фізикохімічні умови в шлунку та вздовж тонкої кишки дуже динамічні, і ця активність і кінетика інгібування орлістату буде значно відрізнятися. Ці динамічні СІ умови враховують при розробці фіксованої пероральний МК дозованої форми. Фракція пероральної дози орлістату, абсорбована зі стандартної дозованої форми (КсенікалФф) низька («3 90) і, відповідно, експозиція в плазмі низька («5 нг/мл)355. Проте, орлістат, хоча і безпечний, пов'язаний з побічними ефектами, що різко знижують комплаентність. В клінічних дослідженнях приблизно 25 95 або більше пацієнтів скаржилися на побічні ефекти в СІ, включаючи діарею, масляні плями і невідкладні позиви до дефекаціїз»с, Це, у поєднанні з доволі помірним ефектом, що чиниться на масу (сценарій в найкращому випадку: 10 95 відносної втрати маси порівняно з 6 95 відносної втрати маси на плацебо), робить Ксенікалю менш привабливим для переважної більшості пацієнтів з ожирінням. Проте, у недавньому звіті ЕСА чітко зазначено, що КсенікалфФ безпечно і має клінічну користь2". Клінічне використання орлістату в пероральній дозованій формі з модифікованим вивільненням (МК) не тільки знижує абсорбцію жирів у СІ за допомогою запобігання розщеплення тригліцеридів на вільні жирні кислоти і моноацилгліцерини; орлістат також змінює час проходження 01 тракту і впливає на насичення через багато типів клітин, які зазначені вище і далі",
У шлунку, знижене перетравлення ліпідів, обумовлене орлістатом, збільшує спорожнення шлунка (доставка їжі в дванадцятипалу кишку відбувається швидше)". Якщо їжа містить багато жирів, діарея може виникати протягом 30 хв. від початку прийому їжі. Ця діарея, найімовірніше, обумовлена тим фактом, що їжа в шлунку звичайно запускає спорожнення ободової кишки. Цей
Зо сигнал, у комбінації з кількостями жиру вище нормальних у фекаліях від попередніх прийомів їжі (що призводить до абсорбції меншої кількості води під час проходження по ободовій кишці), може викликати діарею. Можливо, їжа з високим вмістом жирів буде додатково посилювати сигнал шлунка ободової кишки, тим самим погіршуючи ситуацію. Оскільки жирні кислоти і не інтактні тригліцериди являють собою ліганди для рецепторів у СІ тракті, секреція багатьох із зазначених вище гормонів буде на нижчому рівні, коли інгібують перетравлення ліпідів, що звичайно відбувається в шлунку. Слід зазначити: 1) у дванадцятипалій кишці, сигнал від жирних кислот до ССК буде слабкішим і буде секретовано менше жовчізе, що додатково знижує перетравлення жирів. 2) Буде ослаблене нормальне індуковане їжею зниження гормону греліну, що стимулює апетитЗб38,
З) І-клітини (які секретують інкретини) також будуть секретувати менше (СІ Р-1, що призводить до меншого ілеального гальмування».
Неперетравлені тригліцериди будуть потрапляти в ободову кишку, і, як зазначено вище, жири потрапляють в ободову кишку тільки в невеликих кількостях. Збільшені кількості жирів будуть призводити до швидшого проштовхування через ободову кишку та абсорбції меншої кількості води. Таким чином, існуючий спосіб доставки орлістату в стандартній дозованій формі (яка включає вивільнення лікарського засобу в шлунку) у СІ тракт з одного боку видаляє калорії у формі інтактних неперетравлених тригліцеридів, але з іншого боку викликає множину побічних ефектів і обхід багатьох систем регулювання апетиту в сі тракті і також підвищує швидкість спорожнення шлунка, що фактично знижує відчуття наповнення і підвищує апетит,
Акарбоза
Хімічна структура акарбози (0-4,6-дидезокси-4-((15, 48, 55, 65)-4,5,6-тригідрокси-3- (гідроксиметил)циклогекс-2-еніліаміно|-а-ЮО-глюкопіранозил-(1--4)-О-а-ЮО-глюко-піранозил- (1-4)-О-глюкопіранози:
На оон не
Я ! 4 Ку
НО НМ ще ру дек СИМ йо Й З тон с
Нотний ї.
НО ве я ой
Носіння
НО он
Акарбозу можна отримувати з біологічного матеріалу (Асііпоріапе5) або її можна отримувати синтетично або напівсинтетично.
В літературі не знайдено ніякої інформації про кристалічну форму акарбози. Проте, деякі джерела вказують, що акарбоза може бути аморфною, і, схоже, не існує сольових форм акарбози. Відповідно до Європейської фармакопеї, вона високорозчинна у воді.
У даному контексті термін "акарбоза" охоплює вищезазначену структуру, а також будь-який її оптичний ізомер, а також будь-яку кристалічну форму, будь-який поліморф, будь-який гідрат, будь-яке її фармацевтично прийнятний або будь-який її пролікарський засіб.
Акарбоза (СіисорауфФ) являє собою конкурентний інгібітор а-глюкозидази і панкреатичної а- амілази, що інгібує гідроліз олігосахаридів під час перетравлення їжі в просвіті (325. Акарбозу на даний момент використовують як діабетичний лікарський засіб, переважно в Азвії, і тільки незначно в Західних країнах. За допомогою інгібування перетравлення в просвіті і наступної абсорбції вуглеводнів, концентрація глюкози в цукрі крові підвищується повільніше після прийому їжі, і відбувається зниження потреби пацієнта в інсуліні. Низька кишкова проникність акарбози (через її гідрофільні властивості) призводить до абсорбції менше ніж 5 95 лікарського засобу після перорального введення". Низька абсорбція в СІ і біодоступність призводять до дуже низької експозиції в плазмі, що дозволяє вважати акарбозу безпечним лікарським засобом без системних побічних ефектів». Як і у випадку орлістату, більша частина пацієнтів, які використовують акарбозу, повідомляють про проблеми з переносимістю в Сі (переважно метеоризм, діарея, а також болі в животі і С! тракті)», що обмежує її поточне клінічне використання в Західних країнах. Величина побічних ефектів у СІ безпосередньо пов'язана із силою пероральної дози, східчасто"2. Крім того, побічні ефекти акарбози, схоже, також залежать від дієти. Підвищене вживання вуглеводнів і, можливо, злегка більш "резистентних" вуглеводнів (при злегка уповільненому перетравлюванні), в країнах Азії, схоже, знижує рівень побічних ефектів"з4, Крім того, пацієнтам рекомендують повільно вводити акарбозу, використовуючи 50 мг у добу протягом 1-3 тижнів і потім повільно підвищуючи пероральну дозу аж до 100 мг на прийом їжі». Оскільки більше неперетравлених вуглеводнів проходять далі вниз по СІ тракту, більше ферментів продукується локально в дистальній тонкій кишці, щоб мати справу з неперетравленими вуглеводнями"б. Незважаючи на те, що акарбоза також видаляє ліганди з клітин різних типів на всьому протязі (І тракту, спостерігають деякі примітні відмінності.
Акарбоза знижує швидкість спорожнення шлунка, можливо, за допомогою доставки меншої кількості лігандів СІР-секретуючі К-клітини в проксимальній тонкій кишці і більшій кількості лігандів у дистальні СІ Р-1-секретуючі І-клітини. Акарбоза також обумовлює потрапляння більшої кількості неперетравлених полісахаридів у проксимальну ободову кишку, де бактерії будуть ферментувати полісахариди, а отримувані коротколанцюжкові жирні кислоти можуть зв'язуватися з І -клітинами і посилювати ілеальне гальмування.
Орлістат і акарбоза - існуючі ефекти, що чиняться на Сі гальмування
Незважаючи на те, що, зокрема, КсенікалФ), але також СіисобауфФф певною мірою видаляють ліганди для різних систем регулювання апетиту в СІ тракті, для обох показано, що вони збільшують інкретинову відповідь після прийому їжі. Примітно, що результати більше відповідають СіІисорауФе" 47, Одна ймовірна причина цього полягає в тому, що орлістат у високій дозі інгібує шлункові і панкреатичні ліпази напівоборотна??, що призводить до проходження інтактних тригліцеридів через клубову кишку. Оскільки ці неперетравлені тригліцериди являють собою слабкі ліганди рецепторів (ЕРА1-3) на І -клітинах, буде мати місце слабка або неіснуюча відповідь ілеального гальмування?. На необоротність орлістату впливає сполука і розмір жирових крапель, на що, в свою чергу, впливають ендогенно секретовані солі жовчних кислот.
Акарбоза, з іншого боку, зв'язує і інгібує ферменти меншою мірою, допускаючи перетравлення вуглеводнів і утворення глюкози на всьому протязі СІ тракту»о. Побічні ефекти беруть початок з бактеріальної ферментації неперетравлених вуглеводнів в ободовій кишці, хоча ця ферментація також дає початок коротколанцюжковим жирним кислотам (ЗСЕА)»о. Це формування має багатостороннє позитивне аліментарне значення, так що ЗСЕА діють як ліганди для І -клітин в ободовій кишці (див. вище).
Клінічні дослідження також показують невелику втрату маси, відносну втрату маси приблизно 1 95, після 12 місяців лікування з використанням 600 мг акарбози в добу?" після використання акарбози, в першу чергу в азіатських популяціях"544,
Як оптимізувати СІ гальмування з використанням орлістату та акарбози.
Основна ідея, що стосується пероральної фармацевтичної композиції з модифікованим вивільненням (МЕ) за винаходом полягає в тому, щоб знижувати рН-залежне руйнування обох
АРІ, збільшувати час проходження сі тракту, збільшувати насичення і знижувати масу. Щоб досягти цього, орлістат і акарбозу слід вивільняти, беручи до уваги кислий рН у просвіті, активність травних ферментів і типи епітеліальних клітин у СІ тракті. Загальна медична мета полягає в тому, щоб мати клінічно значущу кількість гексоз (зокрема, глюкози) і вільних жирних кислот/моноацилгліцеринів, що формуються в конкретних крапках у СІ тракті та абсорбованих у дистальній клубовій кишці. Починаючи зі шлунка, загальне вивільнення орлістату має бути дуже низьким або нульовим, оскільки орлістат збільшує спорожнення шлунка (механізм описаний вище). З іншого боку, одну частину сумарної дози акарбози слід конструювати для швидкого вивільнення в кишечнику, але повільного тільки в шлунку для того, щоб гарантувати, що змішування в шлунку зі шлунковим вмістом буде ретельним, наскільки це можливо. Очікують, що це забезпечить підвищений ефект їі знижені побічні ефекти». Припускають, що компоненти сполуки з орлістатом і акарбозою слід змішувати якомога ретельніше з їжею, незалежно від того, де вивільняють лікарський засіб, оскільки це буде оптимізувати ефект і знижувати побічні ефекти. рН-залежне руйнування є однією з основних причин для конструювання пелет з обох
АРІ з ентеросолюбільною оболонкою. Основну частину дозованої форми (260 95 акарбози і »90 до орлістату) вивільняють при нейтральних умовах у проксимальній і середній частинах тонкої кишки (кінець порожньої кишки) для того, щоб уникати рН-залежного руйнування у
Зо визначених ділянках шлунка після прийому їжі. Важливо розуміти, що шлунок після прийому їжі має тільки певні ділянки, які є дійсно кислими (тобто рН нижче 3). В іншому, рН в шлунку після прийому їжі варіює міжрНа2 і 6.
Більша частина сумарної дози орлістату сконструйована для вивільнення, коли їжа (хімус), змішана належним чином з цим пероральним МЕ складом, надходить у дванадцятипалу кишку, щоб протидіяти великій секреції та активності панкреатичної ліпази. Також розроблене вивільнення акарбози в достатніх кількостях для того, щоб мінімізувати кількість глюкози, що досягає К-клітин (див. далі), тим самим мінімізуючи вивільнення СІР. Потім, коли їжа (хімус) проходить через порожню кишку, у новому пероральному МК складі розроблені нижчі швидкості вивільнення орлістату, а також акарбози. У дистальній порожній кишці і проксимальній клубовій кишці концентрація І-клітин стає вищою і концентрація К-клітин стає нижчою. З цього місця, перетравлення тригліцеридів і полісахаридів є оптимальним, і в цій ділянці кишечника не відбувається додаткове вивільнення орлістату або акарбози. Найвища концентрація І -клітин знаходиться в дистальній клубовій кишці і проксимальної ободовій кишці, яка є принциповою мішенню для основних механізмів цього продукту проти ожиріння. Мета полягає в тому, щоб мати 1-2095 або 5-2095 перорально споживаних жирів і вуглеводнів доступними для перетравлення в клубовій кишці і, отже, достатньо лігандів для клінічно значущого ілеального гальмування.
Як видно з вищенаведеного, може бути корисним комбінувати орлістат і акарбозу в пероральному МЕ продукті, щоб забезпечувати запуск СІ гальмування, але для успіху до уваги слід брати багато факторів, іпіег аїїа, фізикохімічні властивості двох АРІ, присутність релевантних ферментів у різних частинах Сі тракту, механізми інгібування і кінетика в різних частинах, вплив двох АРІ на швидкість спорожнення хімусу зі шлунка в стані після прийому їжі, вплив двох АРІ на присутність речовин, що запускають СІ гальмування тощо. Хоча ефект, що чиниться на Сі гальмування, приблизно сильніший при використанні комбінації акарбози та орлістату, модифіковане вивільнення акарбози та орлістату має чинити ефект самостійно, але меншою мірою, на СІ гальмування.
Ентероендокринна система відіграє найважливішу роль у керуванні фізіологією після прийому їжі, і вона є центральною для регуляції гомеостазу глюкози і насичення. Успіх існуючої терапії на основі СІ Р-1 та істотні ефекти баріатричної хірургії, що чиняться на секрецію інсуліну 60 та апетит, служать основою для подальшої розробки терапевтичних стратегій, в яких використовують мішені, розташовані вище по каскаду, ніж ентероендокринна секреція, як нове лікування діабету 2-го типу та ожиріння. Хоча на сьогоднішній день досягнутий значний прогрес в аналізі механізмів ентероендокринної секреції, пов'язаної зі стимуляцією, на даний момент немає клінічно схвалених лікарських засобів, які спрямовані безпосередньо на ендогенні ентероендокринні клітини. Несподіваний успіх баріатричної хірургії в лікуванні діабету 2-го типу, проте, підкреслює ефекти, які можуть бути досягнуті через терапевтичний підхід, орієнтований на кишечник.
В наступному розділі наведений короткий опис нормального перетравлення жирів і вуглеводнів, а також типів клітин, які беруть участь.
Перетравлення в СІ (СІ) людини
Перетравлення проковтнутої їжі в І людини відрізняється великою надмірною здатністю до абсорбції та вбудованою надмірністю. Кілька різних систем, спільно локалізованих у сі тракті, співіснують, щоб забезпечувати достатнє споживання і перетравлення енергії. У цьому розділі в короткому викладі описане нормальне перетравлювання жирів і вуглеводнів (СНО).
Перетравлювання жирів
Уже в роті починається певне обмежене перетравлювання ліпідів, але його розглядають як незначний внесок у загальне перетравлювання ліпідів. Тригліцериди гідролізують на жирні кислоти і диацилгліцерини за допомогою лінгвальної ліпази(ліпаз). Коли їжу проковтують, лінгвальна ліпаза продовжує, тепер за допомогою шлункової ліпази, перетравлювати тригліцериди в жирні кислоти і диацилгліцерини. Аж до 15-30 95 проковтнутих тригліцеридів можуть бути частково перетравлені за допомогою цих двох ферментів раніше спорожнення в проксимальну тонку кишку. Починається подрібнення великих жирових крапель на менші краплі за допомогою спінювання в шлунку. Перші жирні кислоти, які спорожнюються зі шлунка в дванадцятипалу кишку, зв'язуються з рецепторами на спеціальних ентероцитах, які називаються І-клітинами. Потім ці І-клітини вивільняють спеціалізований локальний СІ гормон, який називається холецистинкіназою (ССК, див. далі). ССК у свою чергу стимулює секрецію жовч із жовчного міхура в печінці одночасно з вивільненням панкреатичних ферментів. Жовчні кислоти руйнують великі жирові краплі на менші краплі і перешкоджають поєднанню дрібних крапель (емульсифікація). Панкреатична ліпаза, яка вивільняється з підшлункової залози у
Зо великих кількостях, швидко перетравлює тригліцериди, які спорожнені зі шлунка. Тригліцериди з невеликих жирових крапель продовжують руйнуватися. Жовчні кислоти формують невеликі міцели, які містять вільні жирні кислоти і моноацилгліцерин. Ці невеликі міцели можуть зв'язуватися з ентероцитами, і жирні кислоти і моноацилгліцерини абсорбуються у вигляді мономерів. У дванадцятипалій кишці і проксимальній порожній кишці майже всі жирні кислоти вивільняються та абсорбуються у вигляді мономерів. Деякі жирні кислоти зв'язуються з К- і М- клітинами вздовж кишечнику, які призводять до гормональної відповіді (див. типи клітин вище і далі). Коли їжа потрапляє в клубову кишку, основна частина жирних кислот абсорбована і зовсім небагато (5 95) неперетравлених жирів потрапляє в проксимальну ободову кишку. Будь- які неабсорбовані жирні кислоти можуть зв'язуватися з рецепторами на І -клітинах і давати сильну гормональну відповідь - ілеальне гальмування (див. вище). Будь-які неперетравлені тригліцериди будуть проходити через ободову кишку незміненими, зазвичай тільки приблизно 3- 5 95 від з'їдених жирів.
Перетравлення вуглеводнів (СНО)
Обмежене перетравлення вуглеводнів починається в роті (приблизно 5 95 від з'їденого крохмалю), оскільки а-амілаза гідролізує полісахариди до олігосахаридів. Це перетравлювання полісахаридів продовжується після проковтування їжі і доти, поки а-амілазу не блокує низький шлунковий рН. Приблизно 30 95 з'їденого крохмалю може бути перетравлене протягом цього періоду. Коли хімус потрапляє в дванадцятипалу кишку, відбувається вивільнення панкреатичної а-амілази і гідроліз майже всіх полісахаридів до олігосахаридів (мальтоза є переважним олігосахаридом). Якщо у вмісті СНО в дієті переважають нерафіновані СНО (резистентний крохмаль), гідроліз відбувається трохи пізніше. Потім олігосахаридази, які вистилають ентероцити, гідролізують олігосахариди до моносахаридів (глюкоза є переважним моносахаридом). Основну частину моносахаридів абсорбує (транспортує разом з натрієм) тонка кишка. Моносахариди зв'язуються з К- і М-клітинами, що призводить до гормональної відповіді (див. далі опис типів клітин). Пікова концентрація олігосахаридів в просвіті тонкої кишки виникає в дистальній частині дванадцятипалої кишки і проксимальній порожній кишці. Амілази продовжують розщеплювати полісахариди до моносахаридів. Основна частина СНО абсорбується перш, ніж їжа залишає порожню кишку. Моносахариди можуть зв'язуватися з І - і
М-клітинами (див. далі) у порожній кишці. Дуже невелика кількість моносахаридів підлягає 60 абсорбції в клубовій кишці, за винятком дієти, що містить високу кількість більш резистентних
СНО. Неабсорбовані моносахариди можуть зв'язуватися з рецепторами на 1- і М-клітинах і давати початок інкретиновій відповіді. Неперетравлений резистентний крохмаль і волокна будуть потрапляти в проксимальну ободову кишку. Частина резистентного крохмалю і розчинних волокон руйнуються до моносахаридів, але більшість піддається ферментації до коротколзанцюжкових жирних кислот. Коротколанцюжкові жирні кислоти можуть зв'язуватися з рецепторами на І -клітинах і давати початок інкретиновій відповіді.
Короткий опис деяких залучених типів клітин та їхніх гормонів
Х/А-подібні клітини виявлені в ділянці дна шлунка. При стимуляції переважно глюкозою та меншою мірою жирними кислотами відбувається зниження секреції греліну. Грелін відрізняється від інших гормонів тим, що їжа знижує його секрецію, а високі рівні греліну підвищують апетит.
Х/А-клітини є антагоністами шлунково-кишкового гальмування, і запропонований продукт націлений на зниження активності Х/А-клітин, іншими словами, на зниження секреції греліну.
Ю-клітини розташовані в шлунку, а також в іншій частині СІ системи. При стимуляції відбувається вивільнення соматостатину. Соматостатин являє собою інгібуючий "гормон" і пригнічує вивільнення СІ гормонів, таких як: гастрин, мотилін, МІР, ЗІР і СІ Р-1, а також інсулін і глюкагон. Підвищений соматостатин призводить до зниження швидкості спорожнення шлунка і знижує скорочення гладкої мускулатури і потік крові в кишечнику.
І-клітини розташовані в дванадцятипалій кишці і порожній кишці. При стимуляції жирними кислотами та амінокислотами відбувається вивільнення ССК. ССК інгібує спорожнення шлунка, секрецію шлункової кислоти і стимулює підшлункову залозу для того, щоб вивільняти травні ферменти. ССК також збільшує насичення. Коли падають рівні речовин, які стимулюють вивільнення ССК, також падає концентрація ССК. Соматостатин і панкреатичний пептид (РР) також інгібують вивільнення ССК. І-клітини являють собою частину сі гальмування, і запропонований продукт націлений збільшення активності І-клітин.
К-клітини розташовані в першу чергу в дванадцятипалій кишці, а також у порожній кишці.
При стимуляції переважно глюкозою та меншою мірою жирними кислотами відбувається вивільнення СІР, що збільшує секрецію інсуліну. (ЗІР також стимулює активність ліпопротеїнлипази в адипоцитах. Декілька досліджень показують, що концентрація сіІР позитивно зв'язана з ожирінням. Миші з нокаутом СІР "резистентні до ожиріння". К-клітини є
Зо антагоністами СІ гальмування, і запропонований продукт націлений на зниження активності К- клітин.
З-клітини розташовані в першу чергу в дванадцятипалій кишці, але також у порожній кишці.
Коли хімус потрапляє в дванадцятипалу кишку, відбувається падіння рН і вивільнення секретину. Секретин стимулює секрецію бікарбонату і інгібування секреції шлункової кислоти, скорочення ободової кишки і моторику.
М-клітини розташовані в першу чергу в дванадцятипалій кишці. Тут відбувається секреція мотиліну. Мотилін збільшує (І моторику і стимулює утворення пепсину. Високий рівень мотиліну, секретованого між прийомами їжі в кров, стимулює скорочення дна та антрального відділу і прискорює спорожнення шлунка. Мотилін стимулює спорожнення жовчного міхура і підвищує тиск стиснення нижнього стравохідного сфінктера. Мотилін стимулює вивільнення панкреатичного поліпептиду і соматостатину.
Ї-клітини розташовані в першу чергу в дистальній частині тонкої кишки, а також у проксимальній ободовій кишці. При стимуляції моносахаридами, вільними жирними кислотами та амінокислотами відбувається вивільнення СІ Р-1, РУУ і оксинтомодуліну. Також, в ободовій кишці коротколанцюжкові жирні кислоти з бактеріальної ферментації неперетравлених олігосахаридів можуть стимулювати Іі-клітини. (І Р-1 покращує гомеостаз глюкози за допомогою збільшення секреції інсуліну під час прийому їжі. СІ Р-1 також придушує секрецію глюкагону. ЗІ Р-1 і РЖМУМ знижують СІ моторику та інгібують секрецію травних ферментів у просвіт. І Р-1 плазми підвищується швидше під час уживання вуглеводнів, ніж під час вживання жирів, імовірно, через стимуляцію рецепторів солодкого смаку на язику, що ініціює невральний рефлекс І -клітин. СІ Р-1, РУМ ї оксинтомодулін знижують споживання їжі. І -клітини являють собою частину Сі гальмування (основний компонент ілеального гальмування) і запропонований продукт націлений на збільшення активності І-клітин. і-клітини є найважливішою мішенню запропонованого продукту.
На додаток до вищезазначених типів клітин, які можна знайти на всьому протязі СІ тракту, підшлункова залоза секретує гормони. Крім глюкагону та інсуліну, важливо відзначити два інші гормони: вазоактивний пептид кишечника (МІР) і панкреатичний поліпептид (РР). МІР має важливу імуномодулюючу роль. У СІ тракті МІР стимулює секрецію води та електролітів у хімус, а також стимулює скорочення гладкої мускулатури кишечника, стимулює секрецію бо панкреатичних бікарбонатів і інгібує стимульовану гастрином секрецію шлункової кислоти. Всі ці ефекти працюють разом для того, щоб підвищувати сі моторику. РР секретують РР клітини в острівцях Лангерганса. Концентрації в плазмі максимальні після прийому їжі, пропорційно кількості спожитої енергії. РР здійснює знижувальну регуляцію секреції ССК і високі концентрації знижують апетит.
Композиції за винаходом
Як зазначено вище, винахід стосується наступного. ї) Композиція, що містить як орлістат, так і акарбозу - композиція може складатися з різних частин, таких як гранули, покривні шари, мінітаблетки тощо. ї) Композиція, що містить орлістат, але не акарбозу - композиція може складатися з різних частин, таких як гранули, покривні шари, мінітаблетки тощо. ії) Композиція, що містить акарбозу, але не орлістат - композиція може складатися з різних частин, таких як гранули, покривні шари, мінітаблетки тощо.
Надалі, опис зосереджений на композиції, що містить як орлістат, так і акарбозу. Проте, для того, щоб отримати композицію за винаходом, що містить орлістат, але не акарбозу, таку композицію отримують, пропускаючи акарбозу в цілому, і якщо акарбоза присутня в конкретній частині, де орлістат не є присутнім, тоді цю частину слід пропускати. Те саме застосовне до композиції за винаходом, що містить акарбозу, але не орлістат. Таку композицію отримують, пропускаючи орлістат в цілому, і якщо орлістат присутній в конкретній частині, де акарбоза не присутня, тоді цю частину слід пропускати.
Композицію за винаходом розробляють для того, щоб вивільняти орлістат і акарбозу з різними швидкостями та у різних місцях розташування вздовж (І тракту, щоб досягати достатнього ефекту, який чиниться на метаболічний контроль (наприклад, ведення маси, а також гомеостаз глюкози і ліпідів) і щоб знижувати побічні ефекти і підвищувати переносимість.
Крім того, як розглянуто в попередніх абзацах, важливо гарантувати, що запускають осі гальмування, тобто гарантувати, що орлістат і акарбоза не руйнуються в кислих ділянках в шлунку після прийому їжі і не перешкоджають перетравлюванню до такої міри, що обмежені кількості глюкози і жирних кислот доступні для того, щоб запускати СІ гальмування.
Склад частин С1, 2 і 3 композиції
Частину 51 композиції розробляють для того, щоб вивільняти акарбозу пролонгованим чином. Пролонговане вивільнення отримують за допомогою надання частини С1, яка містить акарбозу і або полімер ліпід із пролонгованим вивільненням. Полімер з пролонгованим вивільненням типово має низьку водорозчинність, тобто він являє собою гідрофобний полімер, і його можна вибирати з групи, що складається з етилцелюлози, або акрилатів похідних акрилової кислоти, желатину, покривного засобу, вибраного з групи, яка складається з співполімерів на основі поліметакрилової кислоти і метакрилатів, етилакрилату і метилакрилату, співполімерів складних ефірів акрилової і метакрилової кислоти, фталату гідроксипропілметилцелюлози, ацетату фталату целюлози, полівінілацетатфталату або їхніх сумішей. Ліпід можна вибирати з жирних кислот і/або складних ефірів, жирних спиртів, цетилового спирту, стеарилового спирту, мінеральних олій, гідрогенізованих рослинних олій, рослинних олій, ацетильованих гліцеридів гідрогенізованої соєвої олії, рицинової олії, переважно твердої при кімнатній температурі, найбільш переважно гідрогенізованої рослинної олії.
Гідрофобний полімер або ліпід типово присутній у 51 в концентрації приблизно від 10 95 приблизно до 50 95 мабс./мас., такій як приблизно від 15 95 приблизно до 45 95 мас./мас. або приблизно від 20 приблизно до 40 95 мас./мас. від загальної маси 01.
Гідрофобний полімер або ліпід може бути заміщеним за допомогою або може бути з додаванням гідроксипропілметилцелюлози або воску, такого як, наприклад, гліцеринмоностеарат, білий віск, карнаубський віск, стеариловий спирт, стеаринова кислота, полиетиленгліколь і тригліцериди або їхні суміші.
Гідроксипропілметилцелюлоза або віск типово присутній у С1 в концентрації приблизно від 10 95 приблизно до 50 95 мас./мас., такій як приблизно від 15 95 приблизно до 45 95 мас./мас. або приблизно від 20 приблизно до 40 95 мас./мас. від загальної маси 1.
Частину 2 композиції розробляють для того, щоб мати відстрочене вивільнення акарбози та орлістату, але після початку вивільнення, воно відбувається відносно швидко. Цей патерн вивільнення отримують за допомогою комбінування лікарських речовин з одним або декількома поверхнево-активними засобами (зокрема, для того, щоб збільшувати розчинність орлістату) і кишковим полімером, тобто полімером, який має таку рН-залежну розчинність, що він не розчинний при низькому рН (звичайно при рН 4 або менше), але розчинний при нейтральному/лужному рН. Полімер можна вбудовувати до складу (32 або його можна бо використовувати як покривний матеріал для того, щоб покривати склад 52.
Поверхнево-активний засіб типово вибирають з групи, що складається з аніонних, катіонних або неіонних поверхнево-активних засобів. Неіонними є, наприклад, полісорбат 20, полісорбат 21, полісорбат 40, полісорбат 60, полісорбат 61, полісорбат 65, полісорбат 80, полісорбат 81, полісорбат 85, полісорбат 120, сорбітанмоноізостеарат, сорбітанмонолаурат, сорбітанмонопальмітат, сорбітанмоностеарат, сорбітанмоноолеат, сорбітансесквіолеат, сорбітантриолеат, гліцерилмоноолеат і полівініловий спирт. Аніонні поверхнево-активні засоби включають докузат натрію і лаурилсульфат натрію. Катіонні поверхнево-активні засоби включають, наприклад, хлорид бензалконію, хлорид бензетонію і цетримід.
Загальна концентрація поверхнево-активних засобів типово присутня в 032 в концентрації приблизно від 0,595 приблизно до 3095 мас./мас. від загальної маси с2. Переважно, концентрація становить приблизно від 1 95 приблизно до 10 95 мас./мас., наприклад, приблизно від 1 95 приблизно до 8 95 мас./мас.
Кишковий полімер типово являє собою акрилат, або полімер, або співполімер акрилової кислоти. Акриловий полімер може містити один або декілька амонійно-метакрилатних співполімерів. Амонійно-метакрилатні співполімери добре відомі в даній галузі, і описані в МЕ
ХМІ! як повністю полімеризовані співполімери складних ефірів акрилової і метакрилової кислоти з низьким вмістом груп четвертинного амонію.
Акриловий полімер можна використовувати у формі лаку акрилової смоли, яка використовується у формі водної дисперсії, такої як та, яка комерційно доступна в Копт Ріпагта під торговельною назвою Еудрагітб або в Соіогсоп під торговельною назвою АсгуІ-ЕЛЕФ.
Акрилове покриття може містити суміш з двох лаків акрилових смол, комерційно доступних у
Емопік під торговельними назвами ЕудрагітФ КІ 30 О і Еудрагіт» К5 30 0, відповідно.
ЕудрагітФ МІ. 30 0 їі ЕудрагітФб КЗ 30 О являють собою співполімери акрилових і метакрилових складних ефірів з низьким вмістом груп четвертинного амонію, молярне співвідношення амонійних груп і решти нейтральних (мет)акрилових складних ефірів становить 1:20 в
ЕудрагітіФ КІ 30 0 і 1:40 в Еудрагітіб Н5 30 0.
Суміші ЕудрагітФ КІ /К5 нерозчинні у воді та у травних плинних речовинах. Проте, покриття, сформовані з них же можуть розбухати і ставати проникними у водних розчинах і травних плинних речовинах. Дисперсії Еудрагіт» КІ /К5 можна змішувати разом у будь-якому бажаному
Зо співвідношенні для того, щоб в остаточному підсумку отримувати склад з модифікованим вивільненням, що має бажаний профіль розчинення.
Кишковий полімер також може являти собою покривний засіб, вибраний з групи, що складається зі співполімерів на основі поліметакрилової кислоти і метакрилатів, етилакрилату і метилакрилату, співполімерів складних ефірів акрилової і метакрилової кислоти, фталату гідроксипропілметилцелюлози, ацетату фталату целюлози, полівінілацетатфталату або їхніх сумішей.
В частині 52 кишковий полімер типово присутній в концентрації приблизно від 15 приблизно до 50 95 мас./мас. на основі загальної маси сполуки 52. Переважно концентрація становить приблизно від 15 95 приблизно до 40 95 мас./мас. або приблизно від 20 95 приблизно до 40 95 мас./мас. Як це конкретно видно з прикладів 1Е, 20, 4Е, 40), 50, багато інших фармацевтично прийнятних ексципієнтів можна включати в склади С1, 52 або 3.
Частину 23 розробляють для того, щоб вивільняти орлістат пролонгованим чином. Орлістат можна вивільняти в низького ступеню вже в шлунку. Орлістат дуже погано розчинний у воді, і для того, щоб досягати бажаного вивільнення, орлістат поєднують з одним або декількома поверхнево-активними засобами. Поверхнево-активний засіб може являти собою один або декілька з тих, які зазначені вище для 052. Поверхнево-активний засіб присутній в 3 в концентрації приблизно від 1 95 приблизно до 30 95 мас./мас. від загальної маси складу 3.
Переважно, він присутній приблизно від 2 95 приблизно до 20 95 мас./мас. або приблизно від
З 906 приблизно до 20 95 мас./мас.
Альтернативно або додатково, вивільнення орлістату з (33 можна отримувати за допомогою вбудовування водорозчинного полімеру або полімеру, що розбухає у воді, такого як гідроксипропілметилцелюлоза або інші похідні целюлози, наприклад, такі як метилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза.
Такий водорозчинний полімер типово вбудовують до складу 53 в концентрації приблизно від 70 приблизно до 90 95 мас./мас. на основі загальної маси 53. Переважно, концентрація становить приблизно від 80 приблизно до 90 95 мас./мас.
Частини С1, 52 (або С2А, 28) і 53 також можуть містити інші фармацевтично прийнятні інгредієнти, вибрані з тих, які зазначені в даному документі. Крім того, для отримання кінцевої композиції (1, 032 (або С2А, 528), або 53 можна змішувати з одним або декількома 60 фармацевтично прийнятними ексципієнтами або можна покривати С1, 52 (або С2А, 28), і/або
О3, наприклад, з використанням плівкового покриття або з використанням покриття, яке або ускладнює зменшує негативний вплив однієї частини на іншу частину.
Частина С1 композиції може бути у формі гранул, пелет, мінітаблеток тощо. або частину С11 вбудовують у двошарову таблетку, де частина С1 міститься в одному з двох шарів. У шарі, який містить частину С1, можна передбачити покриття з відстроченим вивільненням.
Частина С2, або С2А і С28В, композиції може бути у формі гранул, пелет, мінітаблеток тощо, які містять кишковий полімер або в яких передбачене ентеросолюбільне покриття, або 52, або
С2А і 528, вбудовують у двошарову таблетку, де частина 2, або с2А і С28В, міститься в одному з двох шарів, а у шарі, що містить частину 52, або с52А і 528, передбачене ентеросолюбільне покриття.
Частина 53 може бути у формі гранул, пелет, мінітаблеток тощо, або вона міститься в двошаровій таблетці, в якій частина 3 міститься в одному з двох шарів.
Кінцева композиція з модифікованим вивільненням відповідно до винаходу може бути у формі таблетки з множиною одиниць, двошарової таблетки з множиною одиниць, покритої таблетки, капсули з множиною одиниць або перорального порошку з множиною одиниць.
Типово, 1, 2, або С2А і с52В, і 53 мають форму пелет, гранул, сфер тощо, і композиція з модифікованим вивільненням відповідно до винаходу має форму таблетки з множиною одиниць, капсули, саше або порошку.
Щоб сприяти розробленню того, коли і де в сі тракті орлістат і акарбозу слід вивільняти з
МК композиції за винаходом, використовували імітаційну модель іп 5йісо для теоретичних передбачень, як описано далі.
Імітація процесу абсорбції з СІ тракту іп 5ійсо для того, щоб направляти вибір композиції і розподілу доз.
Точне і надійне передбачення 01 абсорбції іп 5йісо для нових активних фармацевтичних інгредієнтів (АРІ) являє собою основну задачу і має велике значення при пошуку лікарських засобів і розробленні фармацевтичних препаратів. Напівфізіологічна модель іп 5іййсо (що виконується через комп'ютерну імітацію) розроблена на основі клінічних і літературних даних для обох АРІ (орлістату та акарбози), СІ фізіології і біохімії (див. опис в даному документі).
Принципи моделювання та імітації в СІ тракті наведені на фіг. 3.
Зо При біофармацевтичній імітації (І процесів розгортають модифіковану версію моделі
Сотрагтепіаї! Абзогрійп апа Тгапвії (САТ) для СІ тракту поряд з фармакокінетичною моделлю з одним компартментом для того, щоб описувати локальний СІ профіль концентрації-часу будь- якого з двох АРІ (орлістат і акарбоза). Шлунок і тонку кишку моделюють у вигляді компартментів, поєднаних послідовно. Початково САТ передбачає для тонкої кишки (51) з використанням 7 компартментів, тоді як у прийнятій СІ-моделі розгортають 1 компартмент для шлунка і 6 компартментів для проходження по тонкій кишці, відповідно-3. Фізіологічні параметри різних ділянок, такі як об'єми, площі, часи проходження і рН у кишкових середовищах приймали, як запропоновано". Щоб краще описувати фізіологічне спорожнення шлунка в стані після їжі, проходження через шлунок описане за допомогою 30 хв фази затримки, після чого йде швидкість спорожнення, яка дорівнює 0,5 95 початкового об'єму в хвилину (процес нульового порядку)». Внутрішньопросвітний вміст (тобто розчинений АРІ, компоненти продукту) протікає від одного компартменту до наступного і несе розчинену речовину, частинки і склад. На відміну від цього, міцели жовчних солей і локальну активність і інгібування травних ферментів моделюють з використанням концентрації, постійної в часі, у кожному компартменті. Кожний компартмент вважають ідеальним, тобто концентрації, рН і т.д. мають те саме значення всюди.
Компартменти мають різні значення рН і, таким чином, розчинність іонізованих лікарських засобів змінюється вздовж сі тракту.
Для ідеального сі компартменту з часом проходження т кількість речовини, що залишає сі компартмент на одиницю часу становить
Евихідного потоку Х/Т (рівняння 1) де Х являє собою кількість кожного АРІ, який присутній у СІ компартменті. Вихідний потік лікарського засобу з одного компартменту йде безпосередньо в наступний. Проте, має місце неявне захоплення води в кожному резервуарі, так що об'ємний потік зменшується вздовж сі тракту. На додаток до потоку до наступного компартменту, мають місце інші динамічні процеси, які зустрічаються в кожному Сі компартменті. Частинки можуть або розчинятися рости, розчинений лікарський засіб може бути розподілений по ліпідних частинках і/або міцелах жовчних солей, зв'язаний з ферментами, вивільнений з ферментів або бути абсорбованим через стінку кишечника. У цій моделі імітують дисперсну систему. Проте, модель не передбачає зворотного потоку від стінки кишечника, тобто після абсорбції в кишкову епітеліальну стінку бо лікарський засіб не може бути розподілений назад у кишкові компартменти.
Площі, доступні для абсорбції в СІ компартментах, обчислювали за відповідним об'ємом і середнім радіусом (зваженому по довжині сегментів) 1,15 см. Цей підхід грунтується на допущенні про те, що плинна речовина в Сі тракті розподілений у вигляді невеликих сегментів, в яких відбувається абсорбція, тобто, ввдовж кишечника мають місце частини без плинної речовини, де абсорбція не відбувається. Також, навіть якщо кишечник можна зобразити у вигляді трубки, певні структури, такі як складки, ворсинки і мікроворсинки, впливають на площу, доступну для абсорбції. Це враховано в цій сІ-моделі за допомогою використання коефіцієнта збільшення площі в діапазоні від З до 1, від проксимальної частини до дистальної, у тонкій кишці, що попередньо встановлено як фізіологічно релевантне»».
Потік з кишкового компартменту, тобто компартменту з 2 до 7, поверх апікальної мембрани пропорційний кишкової проникності, концентрації вільних мономерів в об'ємі і площі поверхні, доступній для абсорбції.
Аналіз даних про спостережуваний іп міїго та імітація переробки складу в сі тракті і кожний з двох профілів концентрації-часу АРІ (акарбози та орлістату) в різних СІ компартментах представлені на фіг. 4 і 5. Дані про вивільнення, що спостерігається іп міго, показують, що пероральна дозована форма з фіксованою дозою і модифікованим вивільненням забезпечує розроблені профілі вивільнення акарбози та оорлістату. Імітація, яка виконується з використанням описаної математичної моделі, на основі вивільнення, що спостерігається іп міго, демонструє, що пероральна дозована форма з фіксованою дозою і модифікованим вивільненням забезпечує цільові профілі концентрації-часу акарбози та орлістату вздовж сі тракту, які оптимізують властивості безпеки та ефекту комбінації акарбози та орлістату з фіксованою дозою в цій розробленій пероральній дозованій формі з модифікованим вивільненням. Якщо враховувати тільки криві для акарбози або орлістату, відповідно, ці криві являють собою математичне моделювання для композиції, яка містить акарбозу, за винаходом (тобто без орлістату) або композиції, яка містить орлістат, за винаходом (тобто без акарбози).
Композиції
Композиції за винаходом розроблені на основі дослідження, що включає визначення характеристик і ідентифікацію впливу як фізичної форми двох АРІ (ї), так і технології формулювання складу (ії), що чиниться на Сі абсорбцію, біодоступність, фізіологію травлення і
Зо локальні ефекти. Ці фактори визначають локальний профіль концентрації часу для обох АРІ вздовж Сі тракту, що визначає картину ефектів і побічних ефектів. Композиція в сі просвіті, об'єми СІ плинних речовин і гідродинамічні умови, які створюються (І моторикою, що знаходяться під контролем ендокринних і невральних факторів, також впливають на вивільнення і розчинення лікарського засобу. Проте, ефект розчинення, що чиниться на сі абсорбцію, також модулюється множиною інших факторів, залучених в процес абсорбції лікарського засобу, як описано 5Зібдгеп еї аі у 2014 році». Наприклад, на загальний внесок розчинення в СІ абсорбцію лікарського засобу істотно впливає ефективна кишкова проникність (Ре), найімовірніше опосередкована удосконаленими умовами достатнього розбавлення?" 58,
Подібним чином, процеси, обмежені ємністю, такі як руйнування в кишечнику і/або комплексоутворення, транспорт, опосередкований переносником, і/або процеси відтоку через стінку кишечнику, метаболізм у слизовій оболонці кишечника і лімфатичний транспорт слід враховувати для того, щоб визначати вплив форми і складу лікарського засобу на абсорбцію і біодоступність. Крім того, багато з цих ключових процесів залежать від конкретної СІ ділянки. рН-залежне руйнування як орлістату, так і акарбози в кислих ділянках шлунка після прийому їжі значно знижене за рахунок конструкції з множини пелет з ентеросолюбільним полімерним покриттям. Конструкція МК сполуки з множиною одиниць оптимізує змішування в шлунку і знижує варіабельність спорожнення шлунка між індивідуумами, а також у одного індивідуума.
Таким чином, для того, щоб передбачати вплив фізичної форми АРІ (ї) і технологій формулювання сполуки (ії) на СІ абсорбцію лікарського засобу, потрібно враховувати всі описані фактори. Композиції за даним винаходом розроблені на основі інтегрованого підходу, в якому беруть до уваги взаємодію між зазначеними вище факторами для того, щоб встановлювати оптимальну дозу і властивості вивільнення лікарського засобу для того, щоб максимізувати ефект, який чиниться на Сі гальмування (і наступне ведення метаболічного контролю) за допомогою впливу на перетравлення вуглеводнів і ліпідів у просвіті шлунка, дванадцятипалої кишки, порожньої кишки, клубової кишки та ободової кишки.
Біофармацевтичні властивості кожного АРІ є центральними для розробки фіксованих пероральних комбінованих продуктів з і модифікованим вивільненням (МЕ), що має за основну мету оптимізацію механізмів СІ гальмування. У цьому випадку вибір конструкції продукту, яка забезпечує оптимальні клінічні властивості для цих показань (тобто ожиріння, зниження маси і бо лікування діабету 2-го типу), підтримка певного локального профілю експозиції-часу в цільовій групі(групах) пацієнтів, створення низької системної експозиції-ч-асу (яка має бути низкою для цього фіксованого перорального комбінованого продукту, призначеного для локального ефекту) є ключем для успішної розробки продукту 22. Нарешті, необхідність зв'язати формулювання і виробництво з клінічною ефективністю отримало підвищене значення з введенням принципів "Опцаїйу Бу Оєвідп" (О0Б)6561,
Ці два АРІ, акарбоза та орлістат, які виявляють проблематичні біофармацевтичні властивості, наприклад, рН-залежне руйнування в кислих умовах, великі відмінності в ліпофільності, низька водна розчинність, іноді в комбінації з обмеженою кишковою Рен, часто вимагають комплексних стратегій формулювання, щоб уможливити успішний локальний профіль концентрації-ч-асу в (Сі! тракті, який може оптимізувати механізм СІ гальмування, інтенсивність і частоту побічних ефектів, клінічний ефект і дотримання пацієнтом схеми лікування. Розробка фармацевтичного препарату спрямована на те, щоб оптимізувати локальний профіль сі концентрації-часу та інгібування травних ферментів на всьому протязі шлунка і тонкої кишки, а також певною мірою в товстій кишці. Ключ до успішного розроблення полягає в тому, що відбувається перетравлення достатніх кількостей ліпідів і вуглеводнів і абсорбція у вигляді гексози і вільних жирних кислот в клубовій кишці для того, щоб стимулювати сильний механізм ілеального гальмування. В тих випадках, коли акарбоза являє собою єдину лікарську речовину, ключ до успіху полягає в тому, що відбувається перетравлення достатніх кількостей вуглеводнів і абсорбція у вигляді гексоз в клубовій кишці для того, щоб стимулювати сильне ілеальне гальмування, і в тих випадках, коли орлістат являє собою єдину лікарську речовину, ліпіди мають бути перетравлені до жирних кислот. Цього можна досягти тільки за допомогою встановлення балансу між вивільненням лікарського засобу, стабільністю в шлунку, розчинністю, преципітацією, інгібуванням ферментів і абсорбцією лікарського засобу.
Пероральні МК дозовані форми можуть грунтуватися на високоенергетичних твердих формах
АРІ, зниженні розміру частинок АРІ (іноді навіть до нанорозмірів), ліпідних складах або розчинних лікарських комплексахе?.
Конструювання і розроблення таких пероральних МК складів підкріплені використанням біофармацевтичної імітації динамічної взаємодії між біофармацевтичними, фармацевтичними і
СІ-фізіологічними факторами. На фіг. 4а, 465, 5а і 56 загальна концентрація мономерів у просвіті
Зо для орлістату та акарбози, відповідно, показує найімовірніший локальний внутрішньокишковий мономерний лікарський профіль кількості-ч-асу через 5 годин і 10 годин після дозування, відповідно. Швидкість появи лікарських мономерів в об'ємі просвіту визначали за швидкістю вивільнення сконструйованого лікарського засобу зі складу в цих імітаціях.
Як відзначено в даному документі раніше, даний винахід передбачає пероральну МЕ композицію, яка містить орлістат і акарбозу, де композиція містить індивідуально окремі частини з різними патернами вивільнення. Композиція типово містить три або чотири різні частини: ї) перша частина, 51, спрямована на відстрочене вивільнення в шлунку і пролонговане вивільнення в тонкій кишці та яка містить від 5 до 70 95 мас./мас. від загальної кількості акарбози, ії) друга частина, 52 або С2А і 528, спрямована на вивільнення в проксимальній тонкій кишці та яка містить від 10 до 90 95 мас./мас. від загальної кількості орлістату і від ЗО до 95 95 мас./мас. від загальної кількості акарбози, і ії) третя частина, 53, спрямована на вивільнення в проксимальній тонкій кишці та яка містить приблизно від 10 приблизно до 80 95 мас./мас. від загальної кількості орлістату, і загальна кількість орлістату та акарбози, відповідно, в композиції становить 100 95 мас./мас.
Як видно з розкриття в даному документі, частину її) можна поділяти на дві окремі частини, одна містить орлістат (528) та інша містить акарбозу (С2А).
Як видно з розкриття в даному документі і прикладів, різні частини композиції можна отримувати багатьма різними шляхами. Всі можливості входять до обсягу даного винаходу.
Цільового профілю вивільнення можна досягати з використанням трьох різних гранул (або пелет або мінітаблеток), які містять акарбозу або орлістат або обидва АРІ:
Гранули або частина композиції, яка містить акарбозу 1. ОВос-РАшлунков. (відстрочене вивільнення за допомогою "покриття для відстроченого вивільнення" (0С), пролонговане вивільнення, що починається в шлунку). Позначають як гранулу 1 або 1. 2. ОВес-АРрреох зі (відстрочене вивільнення за допомогою ентеросолюбільного покриття (ЕС), швидке вивільнення в проксимальній тонкій кишці). Позначають як гранула 2 або 2 або С2А.
Гранули або частина композиції, яка містить орлістат 3. ОВес-АРрервеох зі (відстрочене вивільнення за допомогою ентеросолюбільного покриття (ЕС), бо швидке вивільнення в проксимальній тонкій кишці). Позначають як гранула 2 або Сс2 або 528.
4. ОВос-РЕшлунков. і/або ЮОКес-РЕкишеєчн. (відстрочене вивільнення за допомогою "покриття для відстроченого вивільнення" (0С) або ентеросолюбільного покриття (ЕС), пролонговане вивільнення переважно в проксимальному кишечнику). Позначають як гранула З або 53.
У тих випадках, коли кінцева композиція не складається з різних гранул, пелет, мінітаблеток тощо, але коли композиція має форму покритої таблетки, частина 51 типово являє собою покриття, яке містить акарбозу для відносно повільного вивільнення, частина 52 типово являє собою ентеросолюбільне покриття, яке містить акарбозу та орлістат, для швидкого вивільнення акарбози та орлістату в тонкій кишці і частина 53 призначена для повільного вивільнення орлістату в тонкій кишці. Як видно з прикладів в даному документі, певна кількість акарбози також може бути включена в 53. Таким чином, така композиція типово має серцевину, яка являє собою частину 53. Серцевину покривають ентеросолюбільним покриттям, яке являє собою частину 02, і поверх цього ентеросолюбільного покриття додатково передбачене покриття, яке являє собою частину С1. Між серцевиною і/або між покривними шарами може бути передбачене додаткове покриття для того, щоб захищати або серцевину або верхнє покриття від будь-якого руйнівного ефекту, обумовленого матеріалами ентеросолюбільного покриття, що містяться в частині 2.
С1 ї 53 розробляють так, щоб вони мали пролонговане вивільнення (РК) орлістату і/або акарбози, починаючи зі шлунка, необов'язково із затримкою аж до 40 хвилин, такої як затримка переважно 20-40 хвилин. (з2 являє собою комбінацію акарбози та орлістату, і її розробляють так, щоб вона була стійкою в шлунку (з ентеросолюбільной оболонкою) і щоб вивільняти орлістат і акарбозу швидко після проходження в дванадцятипалу кишку і проксимальну тонку кишку через зміну рН з кислих умов в шлунку на нейтральні умови в тонкій кишці. (31 і 3 розробляють для того, щоб вивільняти орлістат і/або акарбозу пролонгованим чином з метою отримання вивільнення орлістату та акарбози з дванадцятипалої кишки і дистальної порожньої кишки, де розташований механізм зворотного зв'язку ілеального гальмування, див. фіг. 6.
Цільові профілі вивільнення, які отримують за допомогою трьох часткових доз 51-53 для кожного з двох АРІ, проілюстровані на фіг. 7а в даному документі. Важливо дотримувати баланс кількостей орлістату та акарбози в індивідуальних частинах МК композиції для того, щоб отримувати бажаного клінічного результату.
Зо Композиція за винаходом спрямована на досягнення наступного патерну розчинення при тестуванні відповідно до тестів на розчинність іп міго, що описані в Опіей Зіаге5 Рпагтасоровїіа
Сепега! Теві Спарієї оп 0ІЗ5ОЇ ОТІОМ «711595 з використанням апарату 2 (автоматичний пристрій для взяття зразків ЗАМ 5ОТАХ, з'єднаний з ВЕРХ або апаратом Егасіїоп СоПесіог АТ7
ЗМАКТ 5ОТАХ). Використовують наступні умови: об'єм посудини 900 мл, мішалка на 75 об./хв., мінігранули отримують в капсулах розміру Т0О0 білий/білий, капсули вміщують у спіральне грузило з нержавіючої сталі 25-27х11 мм. Використовують двофазне середовище для розчинення (900 мл і 37,0--0,52С, ) для ї від 0 год. до З год. 25 ММ КНеРоОх і рнН.-З3,2 (відповідає стану шлунка після прийому їжі іп мімо) і для Її від З год. до 8 год. 25 мМ КНеРоОх і рН-б6,5 (скориговано за допомогою 5 М Маон) і додавання додецилсульфату натрію до загальної концентрації 0,5 9о мас./мас. (відповідає стану кишечника після прийому їжі іп мімо).
Зразки збирали в часовій послідовності. Кількість вивільненого АРІ (орлістату і/або акарбози) визначають за допомогою ВЕРХ (НРІ С Адіїепі Тесппоїодіеє тип 1100 або 1200 з детектором БАЮ, моніторинг із використанням програмного забезпечення Орепі аб, Адіїепі
Тесппоіодіеєв) у такий спосіб: 2 ВЕРХ колонки послідовно; Нівраг, Риго5рпеге, КР-8 (1-150 мм, внутрішній діаметр 4,6 мм, розмір частинки 5 мкм) і АРБ-2-Нурегзу! (І-250 мм, внутрішній діаметр 4 мм, розмір частинки 5 мкм), швидкість потоку 2 мл/хв, об'єм, що вводиться 50 мкл, температура зразка 252С, температура колонки 402С, час проходження 15 хвилин. Елююючий буферний розчин: 0,6 г КНе2РО» і 0,35 г МагНРО», 2Н2О у 1 л води, буферний розчин рухомої фази: 28 95 об./об.; ацетонітрил: 72 95 об./о06б. Виявлення за допомогою УФ спектрометра на 210 нм. Використовували стандартний препарат акарбози та орлістату у воді/ацетонітрилі 50/50 об./0б. з З зовнішніми точками калібрування. Зразки не отримували і поміщали у флакони бурштинового кольору.
Повна композиція за винаходом спрямований на те, щоб мати наступні кількості розчинених акарбози та орлістату в різні моменти часу протягом розчинення іп міїго:
початку тесту повної композиції мас./мас.) (цільов.| мас./мас.) (цільов.
Дані про розчинення іп мійго для капсули з множиною одиниць, тобто приклад 4Н, представлені на фіг. 11 (акарбоза) і фіг. 12 (орлістат).
Композиція окремо гранул 51 спрямована на те, щоб мати наступні кількості розчиненої акарбози в різні моменти часу при розчиненні іп міїго:
Розчинена акарбоза (95 мас./мас.) (цільов.) після початку тесту гранул 01
Дані про розчинення іп міїго для гранули С1, включеної в приклад 4Н, представлені на фіг. 13 (акарбоза). Розчинена кількість у 95 стосується 95 вивільнення 1 гранули.
Композиція окремо 52 гранул спрямована на те, щоб мати наступні кількості розчиненої акарбози та орлістату в різні моменти часу під час розчинення іп міїго: після початку тесту гранул 52 мас./мас.) (цільов.| мас./мас.) (цільов.
Дані про розчинення іп мійго для капсули з множиною одиниць, тобто приклад 4Н, представлені на фіг. 14 (акарбоза) і фіг. 15 (орлістат). Розчинена кількість у 95 стосується 95 вивільнення гранули 62.
Композиція окремо гранул 53 спрямована на те, щоб мати наступні кількості розчинених акарбози та орлістату в різні моменти часу під час розчинення іп міїго:
Розчинений орлістат (95 мас./мас.) І(цільов. після початку тесту гранул 53
Розчинений орлістат (95 мас./мас.) І(цільов. після початку тесту гранул 53
Дані про розчинення іп мійго для капсули з множиною одиниць, тобто приклад 4Н, представлені на фіг. 16 (орлістат). Розчинена кількість у 96 стосується 956 вивільнення гранули аз.
Це винахід можна представити у вигляді (щонайменше) трьох індивідуальних композицій, призначених для введення перорально одночасно, або воно може бути у формі однієї пероральної МК дозованої форми (гранули 1-3, див. вище). Таким чином, воно, наприклад, може бути у формі трьох твердих дозованих форм, де перша дозована форма (відповідна 1) являє собою дозовану форму з пролонгованим вивільненням (ОКос-РРшлунков.), Призначену для того, щоб починати своє вивільнення акарбози в шлунку, вивільняючи акарбозу поступово під час проходження через СІ тракт доти, доки не буде досягнута дистальна порожня кишка. Цю першу композицію з відстроченим пролонгованим вивільненням ЮОКос-РЕшлунков. можна формулювати у вигляді таблеток, капсул, гранул, пелет, мінітаблеток або пелет, отриманих за допомогою екструзії/сферонізації тощо, з відстрочувальним покриттям, де покриття наносять для того, щоб відстрочувати вивільнення АРІ приблизно на 0-40 хвилин. Друга композиція (відповідна (32) призначена мати ентеросолюбільну оболонку (ЕС) і тоді мати швидке вивільнення (КК) АРІ, коли вона потрапляє в дванадцятипалу кишку і проксимальну тонку кишку. Ця друга композиція ОКес-Арвох 5і може являти собою одну (АРІ об'єднані) або дві (АРІ розділені) різні таблетки, капсули, гранули, пелети, мінітаблетки або пелети, отримані за допомогою екструзії/сферонізації тощо з ЕС-покриттям. Третя композиція (відповідна 53) також може являти собою тверду дозовану форму, призначену для того, щоб починати своє вивільнення в першу чергу орлістату з затримкою приблизно 0-40 хвилин, тобто в ідеалі безпосередньо перед тим, як композиція досягає дванадцятипалої кишки і проксимальної частини тонкої кишки, і потім вивільнювати орлістат поступово під час проходження через СІ тракт доти, доки не буде досягнута дистальна порожня кишка. Цю третю композицію з відстроченим пролонгованим вивільненням ЮКос-РЕшлунков. і/або ЮОКес-РЕАкишечн. можна формулювати у вигляді таблеток, капсул, гранул, пелет, мінітаблеток або пелет, отриманих за допомогою екструзії/сферонізації тощо, з ввідстрочувальним покриттям, що відстрочує
Зо вивільнення приблизно на 0-40 хвилин, і/або ентеросолюбільним покриттям, що відстрочує початок вивільнення ще більше. Таким чином, мета полягає в тому, що композиція вивільнює орлістат і акарбозу доти, доки вона не досягає дистальну порожню кишку, і не має вивільнювати будь-який з двох лікарських засобів в клубовій кишці, де розташований механізм зворотного зв'язку ілеального гальмування. Ідея полягає в тому, щоб у першій фазі мати базовий рівень пролонгованого та сповільненого вивільнення в дистальну порожню кишку як акарбози, так і орлістату, із затримкою щонайменше приблизно аж до 20 хвилин. В другій фазі в дванадцятипалій кишці і проксимальній тонкій кишці буде мати місце швидке вивільнення як акарбози, так і орлістату; і в третій фазі в середній частині порожньої кишки остання частина пролонгованого вивільнення буде завершувати повне вивільнення. Це можна отримувати з використанням різних способів, таких як формулювання дозованої форми у вигляді МЕ- таблеток, МЕК-капсул, МЕ-гранул, МЕ-пелет, МЕ-мінітаблеток тощо, необов'язково з покриттям, що забезпечує пролонговане вивільнення, і/або ентеросолюбільним покриттям, або за допомогою формулювання МЕ-дозованої форми з ексципієнтами, що уможливлює пролонговане вивільнення, наприклад, за допомогою надання складів з матрицями. В абзацах, наведених далі, зазначені різні принципи формулювання складів, всі вони входять до обсягу даного винаходу. Крім того, в експериментальній частині наведена множина прикладів придатних композицій.
Якщо композиція за винаходом складається з трьох або чотирьох індивідуальних композицій, як описано вище, то даний винахід також стосується набору, який містить першу, другу, третю і четверту композицію, якщо є присутнім, необов'язково з інструкціями з їхнього використання. Набір може бути у формі упаковки або у формі блістерної упаковки.
Проте, буде перевагою надати три або чотири частини в одній композиції з модифікованим вивільненням (МК). Альтернативно, у вигляді двох окремих композицій з модифікованим вивільненням, одна містить акарбозу (відповідає частини С1 і О2А) і інша містить орлістат (відповідає частині 52В і (33).
Така композиція являє собою МК композицію, де дози загальної кількості АРІ поділяють на індивідуальні частини, які індивідуально розробляють для того, щоб контролювати патерн вивільнення кожної часткової дози.
Щонайменше п'ять основних принципів можна використовувати при розробленні для того, щоб досягати патерна вивільнення двох АРІ в цьому фіксованому пероральному дозованому комбінованому продукті. Ці принципи пояснені далі. Проте, інші принципи формулювання складів, які призводять до схожих результатів, передбачені в межах об'єму даного винаходу.
Композиції за винаходом знаходяться у формі пероральних дозованих форм, які містять таблетки, капсули, гранули, пелети, мінітаблетки тощо. Лише в ілюстративних цілях далі описані таблетки з множиною одиниць, двошарові таблетки, покриті таблетки, капсули і пероральні порошки, але також вони можуть являти собою тверді дозовані форми будь-яких інших типів або комбінацію дозованих форм.
Через сприятливі профілі вивільнення АРІ з різних одиниць, винахід також можна представляти як склад, який містить лише або акарбозу або орлістат. Шлях виробництва таких композицій полягає в тому, щоб виключати одну гранулу (С1 або С3) і заміняти частину з активною речовиною в 02 на наповнювач і потім поєднувати дві гранули у дозовану форму з множиною одиниць, яка зазначена далі (див. також приклад 40), приклад 4К і приклад 45). Далі це можна застосовувати до всіх дозованих форм, але представлено тільки для капсули з множиною одиниць.
Композиція за винаходом може придатним чином бути у формі таблетки з множиною одиниць або капсули або шаруватої таблетки, такої як двошарова таблетка або покрита таблетка, у формі комбінованої таблетки з множиною одиниць і (монолітної) таблетки з однією одиницею.
П'ять зразкових принципів розробки являють собою наступне: 1. Таблетка з множиною одиниць 2. Двошарова таблетка з множиною одиниць 3. Покрита таблетка 4. Капсула з множиною одиниць 5. Пероральний порошок з множиною одиниць
Зо Дозовані форми схематично проілюстровані на фіг. 8 в даному документі. 1. Таблетка з множиною одиниць
Таблетку з множиною одиниць формулюють за допомогою отримання гранул, пелет або мінітаблеток або пелет (щонайменше) трьох різних типів (гранули 1-3 або (1-3, див. вище), отриманих за допомогою екструзії/сферонізації, з використанням різних принципів розроблення, які згодом змішують у гомогенну суміш разом з додатковими фармацевтичними ексципієнтами і після цього з неї формують таблетку за допомогою стандартної операції пресування порошку.
Принцип розроблення таблетки з множиною одиниць проілюстрований на фіг. 8 і 9 в даному документі, де субодиниці трьох типів відповідають гранулам з відстроченим пролонгованим вивільненням (ОКос-РРшлунков.) акарбози (С1) і орлістату (53) і гранулам з ентеросолюбільною оболонкою і швидким вивільненням (ОКес-АРервох 5і), які містять як акарбозу, так і орлістат (52).
Переважним принципом розроблення є МЕ дозована форма з множиною одиниць, тобто АРІ формулюють у вигляді множини одиниць, кожна одиниця складається з АРІ і придатних фармацевтичних ексципієнтів. Цей висновок має наступні основи. 1. В ідеалі вважають, що перед спорожненням у проксимальну тонку кишку в першу чергу акарбоза буде ефективно диспергована в шлунку, змішана і гомогенно розподілена в харчовому вмісті шлунка. Допускають, що змішування з харчовим хімусом буде зберігатися на всьому протязі тонкої кишки. Цього досягають за допомогою диспергування акарбози ОКос-РАшлунков. гранулах (51) розміром приблизно 0,5 мм або менше (наприклад, 100-500 мкм) або мінітаблетках розміром приблизно 1,5 мм, що можуть починати диспергуватися після затримки приблизно аж до 40 хвилин у харчовому вмісті шлунка і продовжувати диспергуватися в проксимальній тонкій кишці після введення і розпадання таблетки. 2. Форма з множиною одиниць необхідна з біофармацевтичної і регуляторної точок зору для введення гранул з ентеросолюбільною оболонкою і швидким вивільненням (ОКес-НАРрервох «і або с2); слід зазначити, що ентеросолюбільне покриття захищає АРІ від вивільнення перш, ніж настане зрушення рН до менш кислого, нейтрального, лужного рН. Іншими словами, в шлунку не буде відбуватися вивільнення, але після доставки в тонку кишку вивільнення буде відбуватися швидко.
З. Патерн вивільнення лікарського засобу, який є приблизно таким самим для цілої таблетки, як для половини таблетки, можливо, легше досягти для таблетки з множиною бо одиниць, ніж для таблетки з однією одиницею (розлам не буде призводити до формування нових поверхонь, що можуть впливати на вивільнення лікарського засобу). 2. Двошарова таблетка з множиною одиниць
Двошарову таблетку з множиною одиниць слід розглядати як альтернативу підходу до формулювання складу, зазначеного вище. Проте, частина таблетки, яка містить ОКес-АВррвох 51 (с2), все-таки слід розробляти як таблетку з множиною одиниць для того, щоб забезпечити захист кишечника і якомога швидше вивільнення орлістату в проксимальному кишечнику. Таким чином, наслідком є двошарова таблетка, що складається з комбінованої таблетки з множиною одиниць і (монолітної) таблетки з однією одиницею. РК шар можна пресувати з використанням великого стискаючого зусилля, щоб збільшувати час розчинення, тоді як шар, що містить ОКес-
ВАегвох 5і гранули (52), можна пресувати з використанням меншого зусилля, запобігаючи розламування гранул і роблячи можливим швидке розпадання і розподіл перед влученням у проксимальну тонку кишку. Альтернативно, двошарову таблетку можна формулювати з використанням Віїіауег Тарієї Рге55 з подвійним пресуванням, наприклад, Когб5сп моделі ХМ 12, що обладнана пристроєм подавання другого шару.
Принцип розроблення двошарової таблетки проілюстрований на фіг. 8 в даному документі. 3. Покрита таблетка
Покриту таблетку формулюють за допомогою отримання серцевини таблетки, що містить орлістат і акарбозу, призначені для вивільнення лікарського засобу в проксимальній тонкій кишці. Серцевина також може містити гранули, пелети або мінітаблетки з пролонгованим вивільненням АРІ, в першу чергу орлістату (ОКос-РАшлунков. або "53" на фіг. 8). Потім серцевину таблетки покривають ентеросолюбільним покриттям. Поверх ентеросолюбільного покриття знаходиться додатковий шар з АРІ - у першу чергу акарбозою - для вивільнення в шлунку. Цей шар можна нарешті захищати відстрочувальним покриттям приблизно на 0-40 хвилин.
Покриту таблетку також можна формулювати, як описано в прикладах в даному документі, тобто серцевина таблетки містить акарбозу та орлістат для пролонгованого вивільнення, на серцевині таблетки передбачене ентеросолюбільне покриття, що містить акарбозу та орлістат (які швидко вивільняються після розчинення ентеросолюбільного покриття) і поверх ентеросолюбільного покриття знаходиться додаткове покриття, що забезпечує пролонговане вивільнення акарбози. Між серцевиною і ентеросолюбільним покриттям і/або між
Зо ентеросолюбільним покриттям і верхнім покриттям може бути передбачений додатковий покривний шар для того, щоб захищати одну або кілька речовин від негативного впливу шару ентеросолюбільного покриття. 4. Капсула з множиною одиниць
Капсулу з множиною одиниць формулюють за допомогою отримання (щонайменше) трьох гранул, пелет або мінітаблеток з використанням різних принципів розроблення, що згодом змішують у гомогенну суміш разом з додатковими фармацевтичними ексципієнтами і який після цього заповнюють капсулу за допомогою стандартної операції заповнення капсули. Принцип розроблення капсули з множиною одиниць є таким самим, як для таблетки з множиною одиниць, що зазначений вище, де субодиниці трьох типів відповідають гранулам двох типів з відстроченим пролонгованим вивільненням акарбози (ОКос-РЕшлунков) і орлістату (ОКос-
РАшлунков. і/або ЮОКес-РЕкишечн) і гранулам з ентеросолюбільною оболонкою і швидким вивільненням як акарбози, так і орлістату (ОКес-АРрекох ві), як проілюстровано на фіг. 8 і 9.
Результати розчинення іп міїго представлені для комбінації трьох гранул (51ж-52-53) з твердої желатинової капсули - вивільнення акарбози на фіг. 11 і орлістату на фіг. 12. Окремі гранули також тестували окремо, тобто вивільнення акарбози в 1 на фіг. 13, вивільнення акарбози в
Се на фіг. 14, вивільнення орлістату в 52 на фіг. 15 і вивільнення орлістату в 53 на фіг. 16.
Протестовані альтернативи для 1 з покриттям з етилцелюлози/гідроксипропілметилцелюлози (НРМС) представлені у вигляді екструдованого пелету 1 з етилцделюлозою/НРМС на фіг. 17 ї у вигляді екструдованого пелету С1 з твердим жиром/ЗМ5 на фіг. 18.
Протестована альтернатива для 52 з покриттям з етилцелюлози/НРМС представлена у вигляді серцевини екструдованого пелету 02 з вивільненням акарбози на фіг. 19 і вивільненням орлістату на фіг. 20. 5. Пероральний порошок з множиною одиниць
Композиція за винаходом може відповідним чином бути у формі саше з однією одиницею, заповненого порошком для перорального введення у формі комбінованого порошку з множиною одиниць. Порошок з множиною одиниць формулюють за допомогою отримання (щонайменше) трьох гранул, пелет або мінітаблеток з використанням різних принципів розроблення, що згодом змішують у гомогенну суміш разом з додатковими фармацевтичними ексципієнтами і який після цього заповнюють саше з однією одиницею за допомогою стандартної операції заповнення 60 саше. Принцип розроблення капсули з множиною одиниць є таким самим, як для зазначеної вище таблетки і капсули з множиною одиниць, де субодиниці трьох типів відповідають двом типам гранул з відстроченим пролонгованим вивільненням акарбози (ОКос-РЕшлунков.) і орлістату (ОКос-РАшлунков. і/або ЮОКес-РЕкишечн) і гранул з ентеросолюбільною оболонкою і швидким вивільненням як акарбози, так і орлістату (ОКес-ВВрвох зі), як проілюстровано на фіг. 8 в даному документі.
Дві інші композиції, спрямовані на модифіковане вивільнення, що містять комбінацію акарбози та орлістату, описані раніше в патенті ЕР 0638317 АТ як НРМС-покрита таблетка та у патентній заявці СМ 102872062 А як двошарова таблетка. Композиції представлені далі в прикладі 7А (ЕР 0638317) і прикладі 7В (СМ 102872062). Виготовлені композиції тестували на розчинення іп міїго і результати представлені на фіг. 21 (ЕР 063831) і фіг. 22 (СМ 102872062).
Загальні питання формулювання складів
На додаток до аспектів доставки, які розглянуті вище, препарат має демонструвати такі загальні властивості продукту: - прийнятна варіація дози і розподілу дози між різними частинами композиції - композиції з доброю механічною міцністю і низькою ламкістю - відсутність несумісностей між АРІ і фармацевтичними ексципієнтами - стабільний препарат - прийнятний смак (в ідеалі без смаку) - добре фармацевтичне зовнішнє покриття, в тому числі однорідний колір - легко розламувати на дві половини, коли композиція має форму таблетки - властивості вивільнення лікарського засобу однакові для цілої таблетки і половини таблетки, коли композиція має форму таблетки - АРІ, які стабільні в СіІ-тракті - Гранули не мають бути біо(муко)-адгезивними після розпадання іп мімо
Питання складу гранул (52) з ентеросолюбільною оболонкою і швидким вивільненням (ОВеєс-АВРревох і) - на гранули з ентеросолюбільною оболонкою не мають впливати умови в шлунку, але вони мають швидко розчинятися у верхній частині кишечнику, тобто повне розчинення АРІ в межах приблизно 30-60 хв. Препарат має демонструвати такі характеристики:
Зо - швидке змочування і проникнення рідини в таблетку або капсулу, після чого йде короткий час розпадання таблетки або капсули (цільовий час приблизний 1-5 хв при тестуванні іп міїго). - гранули/пелети/мінітаблетки, які розпалися, повинні диспергуватися в шлунку і після цього поступово переходити в кишечник у фізично інтактній формі (процес триває протягом приблизно 30 хв). - після потрапляння у верхню частину кишечника ентеросолюбільне покриття швидке розчиняється (приблизно 5-30 хв). - швидке змочування і проникнення рідини в залишок гранул/пелет/мінітаблеток з ентеросолюбільною оболонкою, після чого йде швидке змочування АРІ. - швидке розчинення АРІ (приблизно 5-30 хв).
Для того щоб отримувати композицію за винаходом, можна використовувати один або декілька фармацевтично прийнятних ексципієнтів. Вибір фармацевтично прийнятного ексципієнта може залежати від того, або використовують його в ЮОКос-РАшлунков. (С1), ОВос-
РАшлунков. і/або ОКес-РАкишечн. (83), ОРес-ВАрервох ві (с2) або позагранулярній частині композиції; таким чином, фармацевтично прийнятний ексципієнт, що виконує функцію відстрочення вивільнення активного інгредієнта і який відрізняється від ентеросолюбільного покриття, зазвичай не придатний для використання в ОКес-НАРрвох «і (52) частини композиції. Аналогічним чином, фармацевтично прийнятний ексципієнт, який ймовірно швидко вивільняє активні інгредієнти, зазвичай не придатний для використання в ЮКос-РЕАшлунков. (51) або ОКос-
РАшлунков. і/або ОКес-Р Вкишечн. (53) частинах композиції. Далі наведений огляд фармацевтично прийнятних ексципієнтів для використання відповідно до даного винаходу. Фахівець у даній галузі знає, які ексципієнти придатні для використання в різних частинах композиції.
В даному контексті термін "фармацевтично прийнятний ексципієнт" призначений для того, щоб позначати будь-який матеріал, який інертний в тому сенсі, що він по суті не чинить будь- який терапевтичний і/або профілактичний ефект рег зе. Фармацевтично прийнятний ексципієнт можна додавати в активну лікарську речовину(речовини) з метою уможливити отримання фармацевтичного складу, який має прийнятні технічні властивості. Фармацевтично прийнятний ексципієнт відносно твердих дозованих форм зазвичай включає наповнювачі, розріджувачі, зв'язувальні засоби, зволожувальні засоби, рН-коригуючі засоби, солюбілізатори, стабілізатори, поверхнево-активні засоби, модифіковані розділювальні засоби, барвники, ароматизуючі засоби (516) тощо.
Якщо одна або декілька частин композиції мають форму множини одиниць, такі одиниці можна покривати. В кінцевій композиції також може бути передбачене покриття.
Відносно функції фармацевтично прийнятного ексципієнта, зазвичай має місце певне перекриття. Таким чином, наприклад, мікрокристалічна целюлоза може виконувати функцію зв'язувального засобу, а також наповнювача, а крохмаль може виконувати функцію зв'язувального засобу, а також розпушувача. Відповідно, конкретні приклади, наведені далі, можуть стосуватися інших груп, ніж ті, які зазначені конкретно.
Як зазначено вище, наповнювачі/розріджувачі/зв'язувальні засоби можуть бути в фармацевтичних складах відповідно до даного винаходу. Прикладами є декстрини, мальтодекстрини (наприклад, І одехФф 5 і І одехФ 10), декстроза, фруктоза, глюкоза, інозитол, еритрит, ізомальт, лактит, мальтит, мальтоза, маніт, сорбіт, сахароза, тагатоза, трегалоза, ксиліт, лактоза (наприклад, ліофілізована лактоза, «-лактоза ?-лактоза ТаріеїозеФф, різні марки
РіпаптаюзеФ, Місгоїоб5е або Раві-РіосФ), низькозаміщена гідроксипропілцелюлоза (наприклад,
ІН 11, ІН 20, ІН 21, ІН 22, ІН 30, ІН 31, ІН 32, доступна в Зпіп-Еїви Спетіса! Со.), 1 - гідроксипропілдоелюлоза (низькозаміщена) (наприклад, І-НРО-СНЗІ її І-НРО-ІНІ1), мікрокристалічна целюлоза (наприклад, різні марки Амісе!Ф, такі як Амісе(Фф РНІО1, АмісеФ
РНІО2 або АмісеФф РНІОБ5, ЕісетаФ РІ00, Етсосе!Ф, Мімасе!Фф, Міпуд ТаїФ і ЗоїКа-РіосФ), декстрини, мальтодекстрини (наприклад, І одехФ 5 і | одехФб 10), крохмалі або модифіковані крохмалі (наприклад, картопляний крохмаль, кукурудзяний крохмаль, рисовий крохмаль, прежелатинізований крохмаль), полівінілпіролідон, співполімер полівінілпіролідону/вінілацетату, агар (наприклад, альгінат натрію), гідрофосфат кальцію, фосфат кальцію (наприклад, основний фосфат кальцію, сгідрофосфат кальцію), сульфат кальцію, карбонат кальцію, карбоксіалкілцелюлоза, декстрани, двоосновний фосфат кальцію, желатин, аравійська камедь, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, карбонат магнію, хлорид магнію, метилцелюлоза, поліетиленгліколь, поліетиленоксид, полісахариди, наприклад, декстран, соєвий полісахарид, карбонат натрію, хлорид натрію, фосфат натрію.
Можна включати ковзні засоби і змащувальні засоби, такі як стеаринова кислота, металеві стеарати, тальк, воски і гліцериди з високими температурами плавлення, гідрогенізовані рослинні олії, колоїдний діоксид кремнію, стеарил фумарат натрію, поліетиленгліколі та
Зо алкілсульфати.
Придатні змащувальні засоби, включають тальк, стеарат магнію, стеарат кальцію, стеаринову кислоту, гідрогенізовані рослинні олії тощо.
Жирні кислоти, жирні спирти і жирні складні ефіри, наприклад: етилолеат, олеат натрію, лауринова кислота, метиллаурат, олеїнова кислота, капрат натрію
Діоктилсульфосукцинат кальцію, діоктилсульфосукцинат калію, додецилтриметиламонію бромід, гексадецилтриметиламонію бромід, триметилтетрадециламонію бромід, прості поліоксіетиленові ефіри (простий поліоксіетилен-9-лауриловий ефір), додецилсульфат натрію, діоктилсульфосукцинат натрію, лаурат натрію, 5-токсисаліцилат натрію, саліцилат натрію;
Жовчні солі, наприклад: дезоксихолат натрію, дезоксихолева кислота, холат натрію, холева кислота, глікохолат натрію, глікодезоксихолат натрію, таурохолат натрію, тауродезоксихолат натрію.
Солюбілізатори, такі як циклодекстрини, наприклад:
В-циклодекстрин, диметил-В-циклодекстрин, у-циклодекстрин, гідроксипропіл-Д- циклодекстрин, метилциклодекстрин; і диметил-ВД-циклодекстрин.
Солюбілізатор може включати спирт. Необмежувальні приклади спиртів, які можна використовувати в якості солюбілізаторів, включають токоферол, етиловий спирт, ізопропанол, бутанол, бензиловий спирт, етиленгліколь, пропіленгліколь, бутандіол, гліцерин, пентаеритрит,
Тгапзсешої, диметил ізосорбід, поліетиленгліколь та їхні суміші. В одному з варіантів здійснення солюбілізатор може являти собою етиловий спирт, бензиловий спирт, токоферол та їхні суміші.
Можна використовувати такі розділювальні модифікуючі засоби, як жирні кислоти і складні ефіри, жирні спирти, цетиловий спирт, стеариловий спирт, мінеральні масла, гідрогенізовані рослинні олії, рослинні олії, ацетильовані гліцериди гідрогенізованої соєвої олії, рицинова олія, складні фосфатні ефіри, аміди, складні фталатні ефіри, гліцерил кокоат олеїловий спирт, міристиловий спирт, октаацетат сахарози, діацетильовані моногліцериди, діетиленглікольмоностеарат, етиленглікольмоностеарат, гліцерилмоноолеат, гліцерилмоностеарат, пропіленглікольмоностеарат, складні ефіри макроголу, макроголу стеарат 400, макроголу стеарат 2000, поліоксіетилену 50 стеарат, прості ефіри макроголу, цетомакрогол 1000, лауромакроголи, полоксамери, полівінілові спирти, сорбітанмонолаурат, сорбітанмоноолеат, сорбітанмонопальмітат, сорбітанмоностеарат, сорбітансесквіолеат, 60 сорбітантриолеат, сорбітантристеарат, етилцелюлоза, ацетат целюлози, пропіонат целюлози,
нітрат целюлози, похідне целюлози, вибране з групи, що складається з метилцелюлози, карбоксиметилцелюлози та їхніх солей, ацетату фталату целюлози, мікрокристалічної целюлози, етилгідроксіетилцелюлози, етилметилцелюлози, гідроксіетилцелюлози, гідроксіетилметилцелюлози, гідроксипропілцелюлози, гідроксипропілметилцелюлози, гідроксиметилцелюлози і гідроксиметилпропілдцлеелюлози, ацетату целюлози, полімолочна кислота або полігліколева кислота та їхні співполімери, метакрилати, співполімер метакрилату- галактоманану тощо, полівінілові спирти, гліцериновокислий желатин і кокосова олія.
Як зазначено вище, можна покривати індивідуальні частини, індивідуальну множину одиниць або кінцеву композицію. Покривний матеріал залежить від функції покриття. У випадку, коли покриття не наносять з метою відстрочування або пролонгування вивільнення, покриття може являти собою плівкове покриття.
Придатні гідрофільні плівкоутворювачі для використання в такому покритті (тобто покритті, яке не відстрочує або не пролонгує вивільнення) плівкоутворювачі можна вибирати з водорозчинних або диспергованих у воді полімерів, таких як крохмалі або модифіковані крохмалі, камеді, модифікована целюлоза, полівініловий спирт, поліакрилова кислота, полівінілпіролідон, поліетиленімін або їхні суміші. Плівкоутворювачі типово можуть являти собою гідроксипропілметилцелюлозу (НРМС) (наприклад, НРМС Е5, НРМС ЕТ15), гідроксіетилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, метилцелюлозу, полідекстрозу і мальтодекстрин, зЗерійттм і Зерійнт м | Р, доступні в Зерріс 5.А., РпагтасоаїФ, доступний у
ЗпПіп-Еїби Спетісаї Со. Іншими придатними полімерами можуть бути вініли, такі як полівінілпіролідон і полівініловий спирт, або гліколі, такі як поліетиленгліколь, або акрилові сполуки, такі як співполімери метакрилової кислоти.
Для того щоб оптимізувати властивості плівки, можна використовувати одну або кілька добавок для плівок, такі як наприклад, пластифікатор. Придатні добавки для плівок включають ацетильований моногліцерид, ацетилтрибутил, ацетилтрибутилцитрат, ацетилтриетилцитрат, бензилбензоат, стеарат кальцію, рицинова олія, цетанол, хлорбутанол, колоїдний діоксид кремнію, дибутилфталат, дибутилсебацинат, діетилоксалат, діетилмалат, діетилмалеат, дієетил малонат, діетилфумарат, діетилфталат, діетилсебацинат, діетилсукцинат, диметилфталат, діоктилфталат, гліцерин, гліцеринтрибутират, гліцеринтриацетат, гліцерилбегенат,
Зо гліцерилмоностеарат, гідрогенізована рослинна олія, лецитин, лейцин, силікат магнію, стеарат магнію, поліетиленгліколь, пропілен, гліколь, полісорбат, силікон, стеаринову кислоту, тальк, діоксид титану, триацетин, трибутил цитрат, триетилцитрат, стеарат цинку, віск.
Плівкоутворювальний засіб також можна змішувати з адгезивами, такими як, наприклад, колоїдний діоксид кремнію, інертні наповнювачі і пігменти, таким чином, який відомий рег 5е.
Липкість диспергованих у воді плівкоутворювальних речовин можна подолати за допомогою простого включення антиадгезійного засобу в покриття. Антиадгезійний засіб переважно являє собою дрібноподрібнений, по суті нерозчинний, фармацевтично прийнятний незмочуваний порошок, який має антиадгезійні властивості в покритті. Прикладами антиадгезійних засобів є металеві стеарати, такі як стеарат магнію або стеарат кальцію, мікрокристалічна целюлоза або мінеральні речовини, такі як кальцит, по суті водонерозчинні фосфати кальцію або по суті водонерозчинні сульфати кальцію, колоїдний діоксид кремнію, діоксид титану, сульфати барію, гідрогенізовані силікати алюмінію, водні силікати алюмінію калію і тальк. Переважним антиадгезійним засобом є тальк.
Вищезазначені добавки для плівок також можна використовувати в покриттях, призначених для відстроченого або пролонгованого вивільнення.
Ентеросолюбільне покриття типово є стійкими в шлунку, що означає, що воно складається з матеріалу, якпий нерозчинний при рн, який відповідає рН у шлунку (тобто рН нижче 4), тоді як воно розчиняється, коли рН зміщується до нейтральноголлужного рН. Цей матеріал ентеросолюбільного покриття типово являє собою співполімер метакрилової кислоти, тобто співполімер метакрилату-галактоманану. Процес розчинення ентеросолюбільного покриття залежить від рКа застосовуваного полімеру.
Приклади плівкоутворювальних засобів, які придатні для використання, щоб досягати пролонгованого вивільнення, являють собою засоби, вибрані з групи, яка складається з похідних целюлози, таких як, наприклад, етилцелюлоза, ацетат целюлози, пропіонат целюлози, бутират целюлози, валерат целюлози, ацетат пропіонат целюлози; акрилових полімерів, таких як поліметилметакрилат; вінілових полімерів, таких як, наприклад, полівінілацетат, полівінілформаль, полівінілбутирил, співполімер вінілу і хлоридвінілацетату, співполімер етиленвінілацетату, співполімер вінілу і хлоридпропіленвінілацетату; полімерів кремнію, таких як сходовий полімер сесквіфенілсилоксану, і колоїдний діоксид кремнію; полікарбонатів; бо полістиролу; складного поліефіру; кумарон-інденового полімеру; полібутадієну; та інших високомолекулярних синтетичних полімерів.
Акриловий полімер може містити один або декілька амонійно-метакрилатних співполімерів.
Амонійно-метакрилатні співполімери добре відомі в даній галузі та описані в МЕ ХМІЇ як повністю полімеризовані співполімери складних ефірів акрилової і метакрилової кислоти 3 низьким вмістом груп четвертинного амонію.
Акрилове покриття може являти собою лак акрилової смоли, який використовується у формі водної дисперсії, такий як та, яка комерційно доступна в Копт Ріагта під торговельною назвою
Еудрагітф або в Соогсоп під торговельною назвою Асгуі-Е2ЕФ. Акрилове покриття може містити суміш двох лаків акрилових смол, комерційно доступних у Емопік під торговельними назвами ЕудрагітФ КІ 30 0 і ЕудрагітФф КЗ 30 р, відповідно. ЕудрагітФ КІ 30 0 і Еудрагіто 5 30 О являють собою співполімери акрилових і метакрилових складних ефірів з низьким вмістом груп четвертинного амонію, молярним співвідношенням амонійних груп і інших нейтральних (мет)акрилових складних ефірів 1:20 у ЕудрагітіфФф КІ 30 0 і 1:40 у ЕудрагітіФ В5 30 0.
Суміші ЕудрагітівФф КІ/К5 нерозчинні у воді та у травних плинних речовинах. Проте, покриття, сформовані з них, піддаються розбуханню і проникні у водних розчинах і травних текучих речовинах. Дисперсії Еудрагітівб РІ/К5 можна змішувати разом у будь-якому бажаному співвідношенні для того, щоб врешті-решт отримувати склад з модифікованим вивільненням, що має бажаний профіль розчинення.
Кількість ентеросолюбільного покриття, яке наноситься, адаптують для того, щоб отримувати попередньо обумовлені характеристики розчинення фракції композиції в проксимальній тонкій кишці, тобто вивільнення "другої частини" описаного винаходу.
Пероральна дозована форма зі швидким вивільненням (ЕК) типово містить розпушувач або суперрозпушувач. Розпушувач або "засіб для покращення розпаданості", які можна використовувати, можна визначати як будь-який матеріал, який здатний прискорювати до ступеню, що піддається виміру, розпадання/диспергування композиції за винаходом.
Розпушувач, таким чином, може забезпечувати час розпадання іп міго менше ніж 1-5 хв, як вимірюють, наприклад, відповідно до стандартного способу тестування розпадання в Опіїєа
Зіаїє5 РІПаптасороєіїа (ОБР). Цього можна досягати, наприклад, за допомогою матеріалу, здатного набухати, вбирати і/або деформуватися, коли його вміщують в контакті з водою і/або
Зо слизом (наприклад, кишковою плинною речовиною), у такий спосіб викликаючи розпадання гранул/пелет/мінітаблеток при такому зволоженні. Придатні розпушувачі» включають похідні целюлози, такі як гідроксипропілдоелюлоза (НРС), НРС з низьким ступенем заміщення, метилцелюлоза, етилгідроксіетилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза кальцію, карбоксиметилцелюлоза натрію, мікрокристалічна целюлоза, модифікована целюлозна камедь; похідні крохмалю, такі як помірно зшитий крохмаль, модифікований крохмаль, гідроксилпропілкрохмаль і прежелатинізований крохмаль; та інші розпушувачі, такі як альгінат кальцію, альгінат натрію, альгінова кислота, хітозан, докузат натрію, гуарова камедь, силікат магнію алюмінію, полакрилін калію і полівінілпіролідон. Можна використовувати комбінації з двох або більше розпушувачів. Переважні розпушувачі включають так звані "суперрозпушувачі»бб, такі як зшитий полівінілпіролідон, крохмальгліколят натрію «|і кроскармелоза натрію. Можна використовувати комбінації двох або більше суперрозпушувачів.
Розпушувачі також можна комбінувати із суперрозпушувачами в композиціях за винаходом.
Розпушувачі і/або суперрозпушувачі переважно використовують у (наприклад, загальній) кількості між 0,5 ії 15 95 за масою на основі загальної маси композиції. Переважний діапазон становить приблизно від 0,1 приблизно до 5 95, наприклад, приблизно від 0,2 приблизно до З 95 (наприклад, приблизно 0,5 95, наприклад, приблизно 2 95) за масою. Якщо використовують у формі частинок, частинки розпушувачів і/або суперрозпушувачів можуть бути представлені розміром частинок (усереднений або середній діаметр на основі маси і/або обсягу, див. вище) між приблизно 0,1 і приблизно 100 мкм (наприклад, приблизно 1 і приблизно 50 мкм).
Альтернативно, розпушувачі і/або суперрозпушувачі також можуть бути представлені як складова в композитних ексципієнтах. Композитні ексципієнти можна визначити як суміші спільно оброблених ексципієнтів. Приклади композитних ексципієнтів, які містять суперрозпушувачі, являють собою РагескФ ОТ, І цаіргез5Ф і РгозхоїмФ ЕАЗУ ар.
Для того щоб сприяти швидкості дисперсії в проксимальній тонкій кишці, орлістат можна представляти в композиціях за винаходом у формі мікрочастинок. Мікрочастинки переважно мають середній діаметр на основі маси, середній діаметр на основі числа, середній діаметр на основі поверхні і/або середній діаметр на основі об'єму між приблизно 0,5 мкм і приблизно 30 мкм, наприклад, приблизно 15 мкм, наприклад, між приблизно 1 мкм і приблизно 10 мкм. Як використовують в даному документі, термін "середній діаметр на основі маси" фахівець розуміє бо як такий, що включає те, що усереднений розмір частинки характеризують і визначають за розподілом розмірів частинок за масою, тобто за розподілом, де існуючу фракцію (відносна кількість) у кожному класі розмірів визначають як вагову фракцію, як отримують за допомогою, наприклад, просіювання (наприклад, вологого просіювання). Як використовують в даному документі, термін "середній діаметр на основі числа" фахівець розуміє як такий, що включає те, що усереднений розмір частинки характеризують і визначають за розподілом розмірів частинок за числом, тобто за розподілом, де існуюча фракція (відносна кількість) у кожному класі розмірів визначають як чисельну фракцію, як вимірюють за допомогою, наприклад, мікроскопії. Як використовують в даному документі, термін "середній діаметр на основі об'єму" фахівець розуміє як такий, що включає те, що усереднений розмір частинки характеризують і визначають за розподілом розмірів частинок за об'ємом, тобто за розподілом, де існуючу фракцію (відносна кількість) у кожному класі розмірів визначають як об'ємну фракцію, як вимірюють за допомогою, наприклад, лазерної дифракції. Як використовують в даному документі, термін "середній діаметр на основі поверхні" фахівець розуміє як такий, що включає те, що усереднений розмір частинки характеризують і визначають за розподілом розмірів частинок по поверхні, тобто як вимірюють за допомогою, наприклад, фотоседиментації.
Мікрочастинки орлістату можна отримувати стандартними способами мікронізації, такими як помел, розмел на струминному млині, сухий розмел, вологий розмел, преципітація тощо.
Згодом можна використовувати процес повітряної елютріації для того, щоб отримувати конкретні фракції розмірів, якщо необхідно.
Додатково або альтернативно, наночастинки орлістату можна отримувати за допомогою процесів, які включають, або які додатково включають, будь-які інші способи зменшення розміру частинки, такі як гомогенізація високого тиску, перекристалізація, помел, просіювання і/або центрифугування, щоб отримувати наночастинки, які мають усереднений розмір частинки за діаметром менше ніж 1 мкм.
Наночастинки орлістату можуть складатися тільки з орлістату, наприклад, коли процес розмелу здійснюють без використання домішки для розмелу або інших ексципієнтів.
Наночастинки орлістату можуть складатися з орлістату і домішки для розмелу, наприклад, коли процес розмелу включає використання присадки для розмелу. Співвідношення орлістату і домішки для розмелу мас./мас. у наночастинках орлістату може становити приблизно від 10:1 до 20:11. Наночастинки орлістату можуть не містити носій. У певних випадках, наночастинки орлістату не містять зв'язувальний засіб. Таким чином, наночастинки орлістату можна отримувати без використання будь-якого носія або зв'язувального засобу, щоб отримувати наночастинки орлістату, які мають усереднений розмір частинки менше 1 мкм і які не містять матеріал носія або зв'язувального засобу.
Наночастинки орлістату можуть мати усереднений розмір частинки за діаметром 0,01 мкм, 0,05 мкм, 0,1 мкм, 0,2 мкм, 0,3 мкм, 0,4 мкм, 0,5 мкм, 0,6 мкм, 0,7 мкм, 0,8 мкм, 0,9 мкм, менше 1 мкм, або усереднений розмір частинки за діаметром між будь-якими двома з цих значень.
Наночастинки орлістату можуть мати усереднений розмір частинки за діаметром більше 0,1 мкм і менше 1,0 мкм. Наночастинки орлістату мають середній розмір частинки за діаметром 0,2 мкм.
Аж до 10 95 наночастинок орлістату можуть мати розмір частинки за діаметром 0,1 мкм або менше. У певних випадках, щонайменше 90 95 наночастинок орлістату мають розмір частинки за діаметром аж до 0,8 мкм. У певних випадках, щонайменше 80 95 наночастинок орлістату мають розмір частинки за діаметром між 0,1 мкм і 0,8 мкм. Наночастинки орлістату можуть мати медіанний розмір частинки за діаметром 0,2 мкм, в яких приблизно до 10 95 наночастинок орлістату мають розмір частинки за діаметром 0,1 мкм або менше і 90 95 наночастинок орлістату мають розмір частинки за діаметром аж до 0,8 мкм або в яких щонайменше 80 95 наночастинок орлістату мають розмір частинки за діаметром між 0,1 мкм і 0,8 мкм.
Для того щоб запобігати гідрофобним агломератам або кластерам орлістату або покращувати властивості, наприклад, такі як розчинення, в композиції за винаходом може бути присутнім поверхнево-активний засіб. Поверхнево-активні засоби, які можна використовувати, типово є неіонними (наприклад, полісорбат 20, полісорбат 21, полісорбат 40, полісорбат 60, полісорбат 61, полісорбат 65, полісорбат 80, полісорбат 81, полісорбат 85, полісорбат 120, сорбітанмоноізостеарат, сорбітанмонолаурат, сорбітанмонопальмітат, сорбітанмоностеарат, сорбітанмоноолеат, сорбітансесквіолеат, сорбітантриолеат, гліцерилмоноолеат і полівініловий спирт), аніонними (наприклад, докузат натрію і лаурилсульфат натрію) або катіонними (наприклад, хлорид бензалконію, хлорид бензетонію і цетримід).
Для того щоб зрозуміти складне оточення, у якому орлістат і акарбоза, які вивільнюються з цього винаходу, чинять свою дію, в наступних абзацах описані фізіологічні передумови винаходу. бо Шлунково-кишкова (СІ) абсорбція перорально лікарських продуктів, що вводяться -
Зо визначення абсорбції лікарського засобу
Пероральне введення фармацевтичних препаратів (продуктів зі швидким, контрольованим, тривалим або модифікованим вивільненням) є переважним шляхом для основної частини фармацевтичних препаратів. Найпоширеніший підхід для оцінки ефективності перорально лікарських засобів, що вводяться, і дозованих форм іп омімо полягає у виконанні фармакокінетичного (РК) аналізу обумовлених концентрацій у плазмі для незміненого лікарського засобу і/або його метаболітів. Іноді цей РК аналіз даних об'єднують з використанням способів візуалізації (таких як магнітно-резонансна візуалізація, МК), що одночасно здійснюють моніторинг проходження лікарського засобу/дозованої форми через СІ тракт. Пероральна біодоступність (ГЕ) являє собою один з найкорисніших РК параметрів в цьому контексті, і Е тісно пов'язаний з фармакологічним ефектом і безпекою для лікарських продуктів системної дії що приймають пероральним шляхом. На Е впливає множина процесів, які розглянуті далі. Е є результатом трьох основних процесів: доза фракції, абсорбованої через апікальну клітинну мембрану в клітинний простір ентероцита, що описується як Та, кишковий метаболізм при першому проходженні (ЕС) і печінковий метаболізм при першому проходженні (ЕН) (рівняння 1)9768,
Е-гах(1-ЕС)х(1-ЕН) (рівняння 1)
Схематичний огляд більшості релевантних залучених процесів також наведений на фіг. 10 в даному документі.
На фракцію дози, абсорбованої через апікальну епітеліальну мембрану клітин кишечника (як тонкої, так і товстої кишки) (Та) (тобто яка зникла з Сі просвіту) впливають різні фізіологічні і біохімічні фактори. Ці фактори будуть різною мірою впливати на розчинність лікарського засобу, вивільнення лікарського засобу, розчинення, руйнування/комплексоутворення в просвіті та ефективній проникності через стінку кишечника. В цілому, ці фактори можна об'єднати в три категорії: (ї) фізикохімічні фактори самої лікарської молекули (тобто активного фармацевтичного інгредієнта; АРІ), (ї) фармацевтичні фактори, такі як розроблення складів, включаючи вибір фармацевтичних ексципієнтів і фізичної/твердої форми АРІ в кінцевому продукті, і (ії) фізіологічні і патофізіологічні фактори в сі системі.
Композиція за даним винаходом являє собою пероральний фіксований дозований комбінований склад з модифікованим вивільненням (МЕ), де вивільнення лікарського засобу, розчинення та ефективна кишкова проникність (Ренк) будуть мати місце в шлунку, в більшій частині тонкої кишки і певною мірою в товстій кишці. Біофармацевтична імітація надає модель, яка допомагає при конструюванні і розробленні цього МЕ складу. Це робить регіонарні варіації факторів СІ тракту ще більш критичними. Цей фіксований пероральний комбінований продукт також має місця своєї фармакологічної активності, розташовані вздовж сі тракту. Отже, цей ефект буде безпосередньо впливати на профілі концентрації-часу обох лікарських засобів вздовж (іІ-тракту. Зустрічальність і ступінь побічних ефектів і питання безпеки для цієї локальної фіксованої комбінації пов'язані з локальними профілями концентрації -часу в сі-тракті для обох АРІ.
Фізіологія шлунково-кишкового (СІ) тракту і її роль в абсорбції лікарського засобу
В цілому абсорбція лікарського засобу зі шлунка обмежена переважно через малу площу поверхні шлункового епітелію і несприятливого рН. Навпроти, тонка кишка являє собою основний абсорбуючий орган, а товста кишка бере участь у різному ступені, залежно від ВС5 класу для АРІ. Кишечник являє собою довгу м'язову трубку зі спеціалізованими ділянками, де відбувається перетравлення і збереження їжі. Ці ділянки кишечника в різних ступенях забезпечуються артеріями і дренуються венами і лімфатичним стовбуром, всі вони знаходяться у футлярі зі сполучної тканини під грудною кліткою, що називають брижами. Функціонально сі систему поділяють на підготовчу та основну накопичувальну ділянку (рот і шлунок), секреторну та всмоктувальну ділянку (тонка кишка), систему повернення води (висхідна ободова кишка) і, нарешті, систему захоплення відходів (низхідна і сигмовидна ободова кишка). На основі умов в просвіті і властивостей тканини, що змінюється вздовж (І тракту, тільки тонка кишка має структуру для того, щоб уможливити максимальну абсорбцію як поживних речовин з їжі, так і фармацевтичних лікарських засобів. Важливі фактори для створення ефективної локальної лікарської терапії включають вільну концентрацію АРІ в просвіті, ефективну площу, хімічну стабільність, взаємодію з частинками в просвіті (що стосуються колоїдних ліпідів та іншими) і час проходження в різних ділянках.
Проковтування і фізіологія шлунка в станах голоду і після прийому їжі
Оброблення з'їденої їжі всередині пероральної порожнини важлива для визначення і розуміння початкових умов хімусу в шлунку після прийому їжі, що будуть впливати на локально бо діючий фармацевтичний препарат. Початкове змішування між компонентами локальної фіксованої комбінованої композиції за даним винаходом і проковтуваній дієті Є кКлЛючовим з точки зору загальної ефективності та побічних ефектів. Текстура їжі значно змінюється при жуванні і слиновиділенні, що призводить до частинок різних розмірів, геометричної форми, площі поверхні і механічного опору, а також до варіюючих фізикохімічних властивостей навколишнього середовища, включаючи значення рН, поверхневий натяг або в'язкість. Всі ці параметри впливають на розчинність і властивості розчинення і, відповідно, локальні концентрації обох АРІ у цій твердій пероральній дозованій формі, проковтнутій разом з їжею (що може бути прямо перед прийомом їжі, одночасно і/або відразу після закінчення прийому їжі). Жування і слиновиділення являють собою перші стадії перетравлення та їхня взаємодія важлива для того, щоб отримувати їжу для подальшого спорожнення шлунка і СІ оброблення.
Після потрапляння їжі в ротову порожнину, відбувається подрібнення індивідуальних частинок і одночасне їхнє змішування зі слиною для змазування і когезійного зв'язування для того, щоб формувати проковтуваний болюс (суміші пережованої їжі і слини).
Шлунок в цілому поділяють на три функціональні частини. Ділянка дна діє разом із середньою частиною шлунка (тіла) як накопичувальний компартмент. В дистальній частині (антральному відділі) відбувається подрібнення частинок їжі, їхнє просіювання і, нарешті, спорожнення через воротар шлунка в проксимальну тонку кишку (дванадцятипалу кишку). Об'єм шлунка залежить головним чином від стану його наповнення. В стані натще шлунок досить порожній і містить тільки невеликий обсяг шлункового соку (приблизно 30-80 мл) і небагато газу.
У стані після прийому їжі, об'єм заповнення шлунка може зростати до 1000 мл або навіть більше, залежно від об'єму проковтнутої їжі і напоїв, а також індивідуального фізіологічного статусу"072, Цей динамічний об'єм являє собою істотний фактор для розроблення цього локального діючого продукту.
Фактичний внутрішньошлунковий об'єм вмісту є динамічним і залежить від об'єму шлунка натще, об'єму проковтнутої їжі, кумулятивної секреції слини і шлункової секреції і зменшується за допомогою спорожнення шлунка"»", Показано, що загальний об'єм шлунка більший, ніж об'єм спожитої їжі аж до З год. послу прийому легкої їжі". Під час перетравлення, сумарна добова секреція шлункового соку має об'єм приблизно 2000-3000 мл. У стані натще має місце рівень секреції без стимуляції приблизно 1 мл/хв, що зростає після прийому їжі до рівня від 10
Зо мл/хв аж до 50 мл/хв"б. Динамічний об'єм заповнення шлунка являє собою слинний процес з динамічною швидкістю потоку аж до 10 мл/хв. Сумарний добовий об'єм секреції становить 1000- 1600 мл на добу" 787575, Завдяки помірному перистальтичному змішуванню, вміст шлунка не розподілений гомогенно, що має особливу важливість для розроблення фіксованої пероральної
МК комбінованої композиції за даним винаходом, де необхідний локальний ефект на всьому протязі БІТ. Типово, липидний шар розташовується поверх шлункового соку через нижчу щільність жиру порівняно з водою. Проте, поза пацієнта і порядок проковтування їжі буде впливати на внутрішньошлункове місце розташування ліпідного шару"?80, Тверді частинки накопичуються в більш дистальних частинах шлунка через їхню вищу щільність, де відбувається подрібнення за допомогою антрального подрібнення. Спорожнення шлунка відбувається у вигляді процесу декантування водної фази з дрібними суспендованими частинками і краплями емульсії". Це нерівномірний розподіл у шлунку враховують при розробленні цієї пероральної дозованої форми для того, щоб здійснити оптимізацію з погляду ефективності і побічних ефектів.
Властивості плину вмісту шлунка варіюють від ньютоновського плину для чистої води до не ньютоновського псевдопластичного плину зі стоншуванням зрушення в присутності твердих частинокв2-81, Оцінні значення для в'язкості вмісту шлунка знаходяться в діапазоні від 10 до 2000 мПахсв»,
Шлункову моторику характеризують дві різних патерни шлункової моторики, що походять з клітин, які задають ритм, що розташовані у великій кривизні тіла шлунка. У стані натще зустрічається мігруючий моторний комплекс між травленням (ІММС), який уможливлює спорожнення неперетравлюваних об'єктів з просвіту шлунка під час фаз високої інтенсивності з максимальним тиском у пилоричній ділянці аж до 300 мбаре»с, Один фронт ІММС рухається від проксимальної частини шлунка до клубової кишки кожні 1-2 годбб. ММС переривається проковтуванням їжі, оскільки починається травна рухова активність. Інтенсивність хвиль шлункового тиску типово нижча в стані після прийому їжі, ніж під час фаз високої інтенсивності в стані натщев"7,
Недолік даних про шлунковий потік іп мімо обумовлений експериментальними складностями такого визначення іп мімо. Проте, Воцібу еї аїЇ. спостерігали пікові швидкості від 2 до 8 см/св88.
Також виконували комп'ютерну імітацію на основі обчислювальної динаміки текучих речовин, 60 але наведений досить широкий діапазон оцінних значеньЗ89»50, У стані після прийому їжі усунення рідин зі шлунка, ймовірно, також може відбуватися в межах декількох хвилин завдяки механізму, який називається "шлунковий канал Вальдейера»?"".
Відносно гідродинаміки, дані про внутрішньошлункові механічні умови мають високу варіабельність. Схоже, що сили антрального подрібнення являють собою найвищі зусилля зрушення, що діють на тверді речовини в шлунку після прийому їжі, при значеннях подрібнювального зусилля в діапазоні від 0,2 до 1,89 ІН-г,
Під час перетравлення тільки рідини і дрібні суспендовані частинки доставляють у тонку кишку, в той час як більші частинки утримуються за допомогою шлункового просіювання, опосередкованого воротарем?У3. Через різноманітність релевантних параметрів їжі неможливо визначити чіткий пороговий розмір для спорожнення через воротар? 595,
Спорожнення рідин відбувається відповідно до кінетики першого порядку зі швидкостями спорожнення, на які впливає як калорійність, так і композиція їжі. Наводять діапазони від 2 до 4 мл/хв, де початкові швидкості спорожнення можуть досягати значень від 10 до 40 мл/хв 7796597,
Порівнянні високі швидкості спорожнення шлунка також спостерігають після проковтування води (некалорійних рідин) в умовах натще?8. Спорожнення твердих частинок відбувається відповідно до двофазних патернів.
Площа поверхні та ефективна проникність кишечника
Площа поверхні кишечника зазвичай розглядають як довгу м'язову трубку, яка збільшена за рахунок складчастості невеликих кишкових ворсинок і мікроворсинок. На основі статичної морфології, декілька трудящих обчислили позірну площу поверхні слизової оболонки тонкої кишки після видалення, фіксації і фарбування, що становить приблизно 2,2 м299. Схоже, що для харчування має місце надлишкова здатність і тільки верхівка ворсинки може бути використана для абсорбції поживних речовин. Складчастість ворсинок змінюється динамічно з проходженням їжі і мікроворсинки обриваються для того, щоб формувати змішану міцелярную фазу біля апікальної межі. Ефективна площа поверхні епітелію є високо динамічною і на неї впливає аліментарний статус, експозиція шкідливих засобів і в'язкість у просвіті. У нещодавньому літературному огляді! зазначена загальна довжина приблизно 5 м (від рота до анусу), де приблизно 70 95 стосується тонкої кишки (основна ділянка для захоплення поживних речовин). Мають місце істотні варіації між індивідуумами. Усереднений внутрішній діаметр тонкої кишки становить 2,5 см, а товстої кишки 4,8 см. Слизова оболонка тонкої кишки збільшена приблизно в 1,6 рази за допомогою кругових складок. Очікують, що ворсинки і мікроворсинки разом збільшують невелику площу поверхні кишечника в 660-120 разів.
Збільшення поверхні через мікроворсинки в ободовій кишці становить приблизно 6,5 рази.
Середня загальна поверхня слизової оболонки внутрішньої частини травного тракту усереднено становить приблизно 32 м, з яких приблизно 2 ме стосуються товстої кишки"со,
Ефективна проникність тонкого кишечника людини (Рей) часто грунтується на множині паралельних процесів транспорту. Лікарські засоби з Рек порожньої кишки (іп мімо) » 1,5х107 см/с будуть повністю абсорбовані, незалежно від використовуваного механізму (механізмів) транспорту. Багато лікарських засобів, що піддаються значному відтоку іп міго, мають швидку і повну кишкову абсорбцію (тобто »85 95), яка опосередкована пасивною трансцелюлярною дифузією. Кишковий епітелій людини має високу резистентність (тобто низький Рейс) відносно великих і гідрофільних сполук. Крім того, парацелюлярний шлях має низький внесок для сполук з молекулярною масою приблизно більше 200. рН СІ тракту
Внутрішньопросвітний рН на всьому протязі СІ тракту впливає на вивільнення, розчинення і розчинність фармацевтичних ексципієнтів, АРІ і перетравлення їжі, а також може чинити потужний ефект на активність цього локально діючого продукту. У стані натще наводять значення рН в шлунку здорового дорослих у межах від рН 1 до рН 3, і воно не має статевих відмінностей'о!-03, Для старих пацієнтів, а також як функція етнічних відмінностей, повідомлялося про різні ступені ахлоргідрії!м. Щоденне вживання їжі викликає підвищення рн, причому жирна їжа викликає сповільнене підвищення рН проксимальної кишки, що може бути важливим, якщо важку їжу приймають вночі. Після сніданку з високим вмістом жирів, максимальний пік рН у шлунку досягається в межах перших 5 хв, а зниження рН відбувається поступово до значень нижче рН З після 1-2 годин. Через регіонарні відмінності в присутності залоз, які секретують кислоту, спостерігали градієнти рН у вмісті шлунка"с9100, Дані також відображують спостереження про те, що в шлунку рН у дні типово на одну одиницю рН вище, ніж у воротарній печері. У шлунку після прийому їжі пристрій взяття зразків може знаходитися в кишенях з кислоти або в харчовій масі!с5,
Проходження по сі тракті і моторика бо У фізіології нормального СІ тракту існує баланс між пропульсивними, перистальтичними рухами і змішувальними скороченнями, які контролює передача сигналів між зовнішніми нервами, зокрема блукаючим нервом, за допомогою кишкових локальних шляхів і через сплетення. Локальні реакції також виникають і можуть викликати спазм. Ці різні умови (тобто стану натще і після прийому їжі) разом з різним фізіологічним станом сі тракту викликають високу між- і внутрішньоіндивідуальну варіабельність, що сильно впливає на швидкість і ступінь абсорбції з різних фармацевтичних препаратів, які перорально вводяться. Для локально діючого продукту, ці фактори впливають на ефекти і побічні ефекти.
Моторика СІ тракту натще і після прийому їжі чітка виражена і неоднакова 5. В режимі після прийому їжі, скорочення спускаються по стінці шлунку, зароджуючись нижче дна і формуючи кільце, пілоричний циліндр. У напрямку воротаря, стінки спадаються, стиснюючи вміст через частково закритий сфінктер і викликаючи ретропульсію більших частинок назад у шлунок.
Механізм просіває вміст, утримуючи більші об'єкти (такі як частинки з ентеросолюбільною оболонкою і/або інші фармацевтичні частинки) для подрібнення, і є основним вирішальним фактором спорожнення шлунка і початку абсорбції лікарського засобу для будь-якої фармацевтичної твердої дозованої форми. Дезінтегровані об'єкти поруч зі сфінктером спорожнюються у вигляді серії імпульсів. Потім ця хвиля скорочень проходить від шлунка до термінальної клубової кишки і потім стихає і зникає.
Умови в просвіті змінюються вздовж (І тракту і сильно впливають на вивільнення, розчинення, розчинність і проникність іп мімо і, відповідно, ефективність будь-якої фармацевтичної дози іп о мімо (тобто загальну швидкість і ступінь абсорбції)"977109,
Внутрішньопросвітний тиск після проходження через пілоричний сфінктер і ілеоцекальний клапан може досягати значень аж до 300 мбар'"9. Крім того, також повідомлялося про існування схожих амплітуд тиску в ободовій кишці". Ці події високого тиску можуть впливати на механізм (механізми) вивільнення з МЕ дозованих форм. Час проходження тонкого кишечника знаходиться в діапазоні 3-5 год. і, очевидно, не залежить від дозованої форми""2. Проте, це значення, ймовірно, відображує типовий режим прийому їжі, використаний в цих конкретних клінічних дослідженнях, оскільки проходження по тонкому кишечнику запускають за допомогою споживання їжі через механізм, відомий як гастро-ілеоцекальний рефлекс!"!214, Рух дозованих форм через тонку кишку характеризується типово короткими епізодами транспортування, де
Зо можуть досягатися пікові швидкості аж до 50 см/с (реактивне проштовхування) і фазами спокою""». Типово, дозовані форми проводять основну частину загального часу проходження в спокої в тонкій кишці, типово в термінальній клубовій кишці. В умовах натще дозовані форми не обов'язково знаходяться в безперервному контакті з водою в кишечнику! "3.
Присутність СІ плинних речовин
СІ плинні речовини утворюються за допомогою секреції слини, шлункової і кишкової секреції, панкреатичної секреції і води, як описано вище. Тонка кишка є дуже ефективним всмоктувачем води, що має високу ефективну проникність (Рек) у порожній кишці іп мімо, приблизно 2х107 см'"!6.117, Швидкість спорожнення шлунка (описана у вигляді напівперіоду) води зі шлунка натще становить приблизно від 10 до 15 хвилин або менше. Після спорожнення в тонку кишку, вода швидко всмоктується в системну циркуляцію. В дослідженнях з візуалізації (резонансній-магнітно-резонансної візуалізації; МКІ), залишкову воду можна бачити тільки в деяких кишенях вздовж тонкої кишки "3. Вільна вода рідко зустрічається в ободовій кишці "3,
СІ абсорбція в стані після прийому їжі
Дві АРІ (орлістат і акарбозу) і сформульовану пероральну МЕ дозовану форму відповідно до даного винаходу розробляють для того, щоб діяти через локальні механізми, які призводять до терапевтичного ефекту зниження як маси, так і факторів ризику серцево-судинних захворювань.
Будь-яке з цих двох АРІ у цьому новому пероральному МК складі опосередковує свої терапевтичні ефекти через локальні механізми, які знаходяться в тонкій і товстій кишці, зокрема, у клубовій кишці. Основний механізм дії грунтується на двостадійному принципі, в якому специфічне інгібування ферменту є першою стадією для того, щоб викликати відстрочене перетравлення, де сформовані ліганди, які походять з їжі, будуть діяти на рецептори на всьому протязі СІ тракту. Крім того, властивості орлістату, які інгібують енергію, все ще будуть присутні, хоча й у меншій мірі. Тут немає фармакологічного ефекту в системній циркуляції, який збільшував би терапевтичний ефект, що означає, що локальний профіль концентрації-часу на всьому протязі СІ тракту і взаємодія ферментом є ключовими з точки зору як ефектів, та і побічних ефектів. Відповідно, ці АРІ мають біофармацевтичні і фармацевтичні властивості, що призводять до низької швидкості і ступеню Сі абсорбції. Наприклад, акарбоза має дуже гідрофільні властивості (одР -8,1), що відносить цей АРІ за Віопагтасешіса! Сіаз5пйсабйоп
Бузіет (ВС5) до класу ІІ лікарських засобіве8.118, Також повідомлялося, що кишкова абсорбція 60 (Та) і біодоступність нижча 5 951193. Орлістат має дуже ліпофільні властивості (одР 8,4), що відносить цей АРІ за Віопагтасешіса! СіІаз5ййсацйоп бубзіет (ВС5) до класу ІІ або ІМ лікарських засобівб8.118, Також повідомлялося, що кишкова абсорбція (Та) і біодоступність нижча 5 9527. Дуже ліпофільні властивості орлістату передбачають, що ефективна проникність в тонкому кишечнику може бути від низької до високої, але низьку швидкість і ступінь кишкової абсорбції пояснюють низькою розчинністю і низькою швидкістю розчинення в СІ плинних речовинах.
Композицію за винаходом розробляють з обліком різних фізикохімічних властивостей і різних механізмів дії двох АРІ.
Інші аспекти винаходу
Інші аспекти винаходу походять з доданої формули винаходу. Описані вище деталі також застосовні таз тшапаї5 до інших аспектів.
Зокрема, винахід також стосується наступного.
А. Спосіб лікування або запобігання: надлишкової маси та ожиріння; діабету 2-го типу; підвищеного рівня глюкози в крові (наприклад, зниженої толерантності до глюкози), синдрому полікістозних яєчників; порушень метаболізму ліпопротеїнів та інших ліпідемій (таких як гіпергліцеридемія); захворювання неалкогольного ожиріння печінки (МАРІО); неалкогольного стеатогепатиту; або метаболічного синдрому, спосіб включає введення композиції з модифікованим вивільненням, як визначено в даному документі.
В. Композиція з модифікованим вивільненням як детально описано в даному документі, але в якій виключені частина С28В і 3.
С. Композиція з модифікованим вивільненням, як описано в даному документі, але в якій виключені частина 1 і С2А.
О. Композиція з модифікованим вивільненням, як описано в даному документі, для використання в запуску шлунково-кишкового гальмування, як визначено в цій заявці.
Е. Спосіб лікування або запобігання: надлишкової маси та ожиріння; діабету 2-го типу; підвищеного рівня глюкози в крові (такого як знижена толерантність до глюкози), синдрому полікістозних яєчників; порушень метаболізму ліпопротеїнів та інших ліпідемій (таких як гіпергліцеридемія); захворювання неалкогольного ожиріння печінки (МАРІО); неалкогольного стеатогепатиту; або метаболічного синдрому, спосіб включає введення композиції з модифікованим вивільненням, як описано в даному документі.
Е. Композиція з модифікованим вивільненням, як описано в даному документі, для використання в лікуванні надлишкової маси та ожиріння; діабету 2-го типу; підвищеного рівня глюкози в крові (такого як знижена толерантність до глюкози), синдрому полікістозних яєчників; порушень метаболізму ліпопротеїнів та інших ліпідемій (таких як "гіпергліцеридемія); захворювання неалкогольного ожиріння печінки (МАРІО); неалкогольного стеатогепатиту; або метаболічного синдрому. б. Косметичного способу зниження маси тіла, спосіб включає введення композиції з модифікованим вивільненням суб'єкту, який цього потребує, як описано в даному документі.
ОПИС ФІГУР
Фіг. 1а-ю. рН-залежне руйнування орлістату (ОКІ) і акарбози (АСА), коли розчинність з порошку вивчали при 3720. Продукт розкладання також спостерігали на хроматограмі.
Фіг. 2. Схематичний огляд того, як перетравлені поживні речовини діють через різні механізми, щоб впливати на шлунково-кишкову моторику і насичення?».
Фіг. 3. Схематичний вигляд шлунково-кишкової імітаційної моделі. Зліва сім ідеальних резервуарів шлунково-кишкового тракту. Справа взаємодія між основними біофармацевтичними процесами і інгібуванням ферменту.
Фіг. 4а-5. У двох наборах фіг. зверху представлені моделювання та імітації профілю вивільнення іп мімо на основі (а) ідеального профілю вивільнення і (б) виміряного іп міїго профілю вивільнення для акарбози. а. На двох фіг. зверху наведене моделювання та імітації профілю вивільнення іп мімо та ідеального профілю вивільнення для акарбози. Нижче на чотирьох фіг. локальна шлунково-кишкова кількість акарбози (як у вигляді мономера, такі у складі) з часом в різних СІ сегментах через 5 і 10 годин після дозування. Зрозуміло, що найвищою концентрацією неабсорбованого лікарського засобу в просвіті (кількість, що залишається в просвіті (зІ-сегмента) є найвища в проксимальній тонкій кишці і нижче в шлунку і дистальній тонкій кишці. Б. На двох фіг. зверху п представлене моделювання та імітації іп мімо профілю вивільнення на основі вимірюваного іп міго профілю вивільнення для акарбози. Нижче на чотирьох фіг. представлена локальна шлунково-кишкова кількість акарбози (як у вигляді мономера, так і в складі) з часом в різних сі сегментах через 5 і 10 годин після дозування на основі даних про вивільнення іп міго. Зрозуміло, що найвищою концентрацією неабсорбованого лікарського засобу в просвіті (кількість, що залишається в просвіті (зІ-сегмента) є найвища в бо проксимальній тонкій кишці та у шлунку і нижча в дистальній тонкій кишці. Це буде забезпечувати цей пероральний МК продукт мішенню в механізмах дії, як заплановано. Якщо враховують тільки криві для акарбози або орлістату, відповідно, ці криві являють собою моделі та імітації профілю вивільнення іп мімо на основі вимірюваного профілю вивільнення іп міго для композиції, яка містить акарбозу, за винаходом (тобто без орлістату) або композиції, яка містить орлістат, за винаходом (тобто без акарбози).
Фіг. 5а-б. У двох наборах фіг. зверху представлені моделювання та імітації профілю вивільнення іп мімо на основі (а) ідеального профілю вивільнення і (б) вимірюваного профілю вивільнення іп міїго для орлістату. а. На двох фіг. зверху представлене моделювання та імітації профілю вивільнення іп мімо та ідеального профілю вивільнення для орлістату. Нижче на чотирьох фіг. Представлена локальна шлунково-кишкова кількість орлістату (як у вигляді мономера, так і в складі) з часом у різних Сі сегментах через 5 і 10 годин після дозування.
Зрозуміло, що найвищою концентрацією неабсорбованого лікарського засобу в просвіті (кількість, що залишається в просвіті (зІ-сегмента) є найвища в проксимальній тонкій кишці й у шлунку і нижча в дистальній тонкій кишці. Б. На двох фіг. зверху представлене моделювання та імітація профілю вивільнення іп мімо на основі вимірюваного профілю вивільнення іп міго для орлістату. Нижче на чотирьох фіг. представлена локальна шлунково-кишкова кількість орлістату (як у вигляді мономера, так і в складі) з часом у різних Сі сегментах через 5 і 10 годин після дозування на основі даних про вивільнення іп міго. Зрозуміло, що найвищою концентрацією неабсорбованого лікарського засобу в просвіті (кількість, що залишається в просвіті (сі- сегмента) є найвища в проксимальній тонкій кишці і нижча в шлунку та у дистальній тонкій кишці. Це буде забезпечувати цей пероральний МК продукт мішенню в механізмах дії, як заплановано. Якщо враховують тільки криві для акарбози або орлістату, відповідно, ці криві являють собою моделі та імітації профілю вивільнення іп мімо на основі вимірюваного профілю вивільнення іп міго для композиції, яка містить акарбозу, за винаходом (тобто без орлістату) або композиції, яка містить орлістат, за винаходом (тобто без акарбози).
Фіг. 6. Вивільнення цільового лікарського засобу і розташування клітин/гормонів у СІ тракті.
Фіг. 7а-. Цільові профілі вивільнення акарбози (АСАК) і орлістату (ОК), де 0-3 години відповідають усередненому часу утримання (вивільнення першої частини) у шлунку, 3,0-3,5 години (вивільнення другої частини) у проксимальній тонкій кишці і 3,5-5,0 години (вивільнення
Зо третьої частини) у порожній кишці. Б. В кожну досліджену фракцію дозованої форми (01 і 52 для акарбози і 2 і 53 для орлістату) модель вивільнення апроксимували до спостережуваних даних іп міго (графік 7р.1-4)3. Спостереження представлені точками, а апроксимована крива моделі показана суцільною лінією. Дві графіки внизу (70.5 і 705.6) відображають імітоване сумарне комбіноване вивільнення (суцільна лінія) на основі даних, що спостерігається, про вивільнення іп міго для акарбози (С1 і 52) і орлістату (52 і 23), відповідно. Якщо враховують тільки криві для акарбози або орлістату, відповідно, ці криві являють собою моделі та імітації профілю вивільнення іп мімо на основі вимірюваного профілю вивільнення іп мійго для композиції, яка містить акарбозу, за винаходом (тобто без орлістату) або композиції, яка містить орлістат, за винаходом (тобто без акарбози).
Фіг. 8. П'ять принципів розроблення дозованих форм. сС-гранула.
Фіг. 9. Після перорального введення разом з будь-якою їжею АРІ будуть доставлені в три різні ділянки в сі тракті.
Фіг. 10. Схематичний огляд більшості релевантних процесів, що беруть участь у вивільненні лікарського засобу, абсорбції і біодоступності.
Фіг. 11. Індивідуальні профілі розчинення для акарбози, наприклад, 4Н с1-652-653 капсули з множиною одиниць у 25 мМ фосфатному буфері при рН 3,2 протягом часу 0-180 хв. і при рН 6,5 »180 хв із додаванням 0,5 95 5О5 у 180 хв.
Фіг. 12. Індивідуальні профілі розчинення для орлістату, наприклад, 4Н 51-(52--53 капсули з множиною одиниць у 25 мМ фосфатному буфері при рН 3,2 протягом часу 0-180 хв. і при рН 6,5 »180 хв із додаванням 0,5 95 5О5 у 180 хв.
Фіг. 13. Середній профіль розчинення для акарбози, С1 етилцелюлоза/НРМС-покриті МСС- сфери (21 346670) з капсули з множиною одиниць з прикладу 4Н у 25 мМ фосфатному буфері при рН 3,2 протягом часу 0-180 хв і при рН 6,5 »180 хв. із додаванням 0,5 95 505 у 180 хв.
Фіг. 14. Середній профіль розчинення для акарбози, 52 МСС-сфер з ентеросолюбільною оболонкою (346626) з капсули з множиною одиниць з прикладу 4Н у 25 мМ фосфатному буфері при рН 3,2 протягом часу 0-180 хв. і при рН 6,5 »180 хв із додаванням 0,5 95 5О5 у 180 хв.
Фіг. 15. Середній профіль розчинення для орлістату, 52 МСС-сфер з ентеросолюбільною оболонкою (346626) з капсули з множиною одиниць з прикладу 4Н у 25 мМ фосфатному буфері при рН 3,2 протягом часу 0-180 хв. і при рН 6,5 »180 хв. із додаванням 0,5 95 505 у 180 хв. бо Фіг. 16. Індивідуальні профілі розчинення для орлістату, 53 вологого гранулювання з капсули з множиною одиниць з прикладу 4Н у 25 мМ фосфатному буфері при рН 3,2 протягом часу 0-180 хв. і при рН 6,5 »180 хв. із додаванням 0,5 95 505 у 180 хв.
Фіг. 17. Середній профіль розчинення для акарбози, С1 екструдованої етилцделюлози/НРМС (5021150313:1) з таблетки з множиною одиниць з прикладу 1) у 50 мМ фосфатному буфері при рн 6,8.
Фіг. 18. Профіль розчинення для акарбози, 51 екструдованого твердого жиру/З3М5 з таблетки з множиною одиниць з прикладу ТМ у 50 мМ фосфатному буфері при рН 3,51 3,0 95 зЗО5.
Фіг. 19. Профіль розчинення для акарбози, 52 серцевини екструдованого пелету з ентеросолюбільною оболонкою з таблетки з множиною одиниць з прикладу їК у 100 мМ фосфатному буфері при рН 3,2 протягом часу 0-180 хв. і при рН 6,5 »180 хв.
Фіг. 20. Профіль розчинення для орлістату, 52 серцевини екструдованого пелету з ентеросолюбільною оболонкою з таблетки з множиною одиниць з прикладу 1К у 25 мМ фосфатному буфері при рН 3,2 протягом часу 0-180 хв. і при рН 6,5 »180 хв. з додаванням 0,5 96 505 у 180 хв.
Фіг. 21. патентований склад Коспе (ЕР 0638317 АТ). а: вивільнення акарбози з композиції. р: вивільнення орлістату з композиції. В обох а. і 5. 25 мм фосфатний буфер при рН 3,2 протягом часу 0-180 хв. і при рН 6,5 »180 хв. із додаванням 0,5 95 505 у 180 хв.
Фіг. 22. Китайський патентований склад (СМ 102872062 А). а: вивільнення акарбози з окремого препарату акарбози, що містить половину від повного складу. Б: вивільнення орлістату з окремого препарату орлістату, який містить половину від повного складу. В обох а. і Б. 25 мМ фосфатний буфер при рН 3,2 протягом часу 0-180 хв. і при рН 6,5 »180 хв. із додаванням 0,5 95
ЗО5 у 180 хв.
Фіг. 23а-д. а. У наборі з двох фіг. зверху представлене моделювання та імітації профілю вивільнення іп мімо на основі (зліва) імітації профілю вивільнення і (справа) вимірюваного профілю вивільнення іп міго для орлістату з пероральної твердої дозованої форми відповідно до патенту ЕР 0638317 Аї. Нижче на чотирьох фіг. локальна шлунково-кишкова кількість орлістату (як у вигляді мономера, так і в складі) з часом у різних Сі сегментах через 5 і 10 годин після дозування. Зрозуміло, що найвищою концентрацією неабсорбованого лікарського засобу в
Зо просвіті (кількість, що залишається в просвіті СІ-сегмента) є найвищою в у шлунку і нижчою в дистальній тонкій кишці. Ця пероральна дозована форма має профіль вивільнення іп міїго, що сильно відрізняється від винаходу. р. На двох фігурах зверху представлене моделювання та імітація профілю вивільнення іп мімо на основі виміряного профілю вивільнення іп міго для акарбози з пероральної твердої дозованої форми відповідно до патенту ЕР 0638317 Аї1. Нижче на чотирьох фігурах представлена локальна шлунково-кишкова кількість акарбози (як у вигляді мономера, так і в складі) з часом у різних Сі сегментах через 5 і 10 годин після дозування на основі даних про вивільнення іп мійго. Зрозуміло, що найвищою концентрацією неабсорбованого лікарського засобу в просвіті (кількість, що залишається в просвіті (зІ-сегмента) є найвищою в шлунку і нижчою в дистальній тонкій кишці. Ця пероральна дозована форма має профіль вивільнення іп міго, що сильно відрізняється від винаходу. с. В наборі з двох фіг. зверху представлене моделювання та імітації профілю вивільнення іп мімо на основі (зліва) імітації профілю вивільнення і (справа) вимірюваного профілю вивільнення іп мійго для акарбози з пероральної твердої дозованої форми відповідно до патенту СМ 102872062 А. Нижче на чотирьох фіг. локальна шлунково-кишкова кількість акарбози (як у вигляді мономера, так і в складі) з часом у різних СІ сегментах через 5 і 10 годин після дозування. Зрозуміло, що найвищою концентрацією неабсорбованого лікарського засобу в просвіті (кількість, що залишається в просвіті (зІ-сегмента) є найвищою в шлунку і нижчою в дистальній тонкій кишці. Ця пероральна дозована форма має профіль вивільнення іп міо, що сильно відрізняється від винаходу. й. На двох фіг. зверху представлене моделювання та імітації профілю вивільнення іп мімо на основі вимірюваного профілю вивільнення іп міго для орлістату з пероральної твердої дозованої форми відповідно до патенту СМ 102872062 А. Нижче на чотирьох фіг. представлена локальна шлунково-кишкова кількість орлістату (як у вигляді мономера, так і в складі) з часом у різних СІ сегментах через 5 і 10 годин після дозування на основі даних про вивільнення іп міїго.
Зрозуміло, що найвищою концентрацією неабсорбованого лікарського засобу в просвіті (кількість, що залишається в просвіті ЗІ-сегмента) є найвища в шлунку і нижча в дистальній тонкій кишці. Ця пероральна дозована форма має профіль вивільнення іп міго, що сильно відрізняється від винаходу. бо Винахід проілюстрований наступними необмежувальними прикладами.
Матеріал і способи
Матеріал
Акарбоза (Вауег Зпегіпд Рпапта АС, Сегптапу і 2Пеїіапд Нізип, СВіпа), орлістат (Віосоп,
Іпаіа, Споподіпу, Спіпа, 2пейапуд Нізип, Спіпа і Капбраху, Іпаїа), мікрокристалічна целюлоза (МОСС, АмісеіФ РН-101, ЕМС, ІгеІапа), лактоза (моногідрат а-лактози, ІппаіозефФ 230 і ЗирегТарФ
ЗО висушена розпиленням, ОММ-Ропіегта Ехсіріепіз Сть 5 Со.КО, Метйегіапав5), маніт (Рагіеско
М 200, МегсК, КСа, Септапу), гідроксипропілметилцелюлоза (НРМС КАМ), етилцелюлоза (із двома різними в'язкостями; Е(Шосеі"м 1ОЕР ї ЕШтосе!їм ТО0ОЕР, Бом/ Спетіса! Сотрапу, О5А), карбоксиметилцелюлоза натрію (Віапозе"м, АзпПІапа, ОА) гліцерилмоностеарат (Аа Аезаг Стр 8 Со КО, Септпапу), лаурилмоностеарат натрію (стеарил фумарат натрію, РгимФ, УВ5 РНагта,
Септапу), етанол (99,7 95 мас./мас., зоїмесо Спетіса!5 і Кетемцмі АВ, Змедеп) стерильна вода (Егезепіиз АВ, Змедеп), хлорид натрію (Зідта-Аїагісни, Септапу), фосфат калію одноосновний (бБідта-Аїагіспй, Септапу), гідроксид натрію (Ріхапа! РіиКа Апаїуїіса!Ї, Зідта-Аїагіси, Септапу), соляна кислота (Тіїгіриг, МегоК КСа, Сегтапу), додецилсульфат натрію (лаурилсульфат натрію або "505", бБідта-Аїагіспй, Септапу), гідрогенізована рослинна олія, тип І ("Твердий жир",
БупазапФ РбО, Забзо!ї Стр, Сеппапу), полісорбат 80 (Тмееп'м 80, АМа Аезаг Сть ва Со Ка,
Септапу), полівінілпіролідон К25 (ПовідонФ К25, ВАБЕ 5Е, Септапу) і кроскармелоза натрію (Ас-Обі-5оІФ, 550-711, ЕМС, Ігеіапа). Покривні композиції ОрадгуфФ (на основі НРМС) 03К19229 прозора (Соїогсоп Ца., ОК) ї АсгуІ-Е2ЕФ ІІ 4937120005 жовта (Соіогсоп Ца., ОК).
Способи розчинення іп міго
Спосіб А, ВЕРХ виявлення
Композиція за винаходом спрямована на досягнення наступного патерну розчинення при тестуванні відповідно до тестів на розчинність іп міїго, які описані в Опіей 5іа(е5 Рпаптасороеїіа
Сепега! Тезі Спарієї оп РІЗБОГ ОТІОМ «711563, використовуючи апарат 2 (автоматичний пристрій для взяття зразків ЗАМ ЗОТАХ, з'єднаний з ВЕРХ апаратом або Егасійоп СоПесіог АТ7
ЗМАКТ 5ОТАХ). Використовують наступні умови; 900 мл об'єм посудини, мішалка на 75 об./хв., мінігранули отримують в капсулах розміру Т00 білий/білий, капсули вміщують у спіральне грузило з нержавіючої сталі 25-27х11 мм. Використовують двофазне середовище для розчинення (900 мл і 37,0--0,52С, ) для ї від 0 год. до З год. 25 ММ КНеРоОх і рнН.-З3,2 (відповідає стану шлунка після прийому їжі іп мімо) і для Її від З год. до 8 год. 25 мМ КНеРоОх і рН-б6,5 (скориговано за допомогою 5 М Маон) і додавання додецилсульфату натрію до загальної концентрації 0,5 9о мас./мас. (відповідає стану кишечника після прийому їжі іп мімо).
Зразки збирали в часовій послідовності. Кількість вивільненого АРІ (орлістату і/або акарбози) визначають за допомогою ВЕРХ (НРІ С Адіїепі Тесппоіодіеє тип 1100 або 1200 у детектором БАЮ, моніторинг із використанням програмного забезпечення Орепі аб, Адіїепі
Тесппоіодіеб5) в такий спосіб: 2 ВЕРХ колонки послідовно; Ніраг, Ригозрпеге, КР-8 (1-150 мм, внутрішній діаметр 4,6 мм, розмір частинки 5 мкм) і АРБ-2-Нурегзу! (І-250 мм, внутрішній діаметр 4 мм, розмір частинки 5 мкм), швидкість потоку 2 мл/хв, об'єм, що вводиться, 50 мкл, температура зразка 252С, температура стовпчика 402С, час проходження 15 хвилин. ЕлРюЮЮЧИЙ буферний розчин: 0,6 г КНгРОх і 0,35 г МагНРО», 2Н2О у 1 л води, буферний розчин рухомої фази: 28 95 об./об.; ацетонітрил: 72 95 об./о06б. Виявлення за допомогою УФ спектрометра на 210 нм. Використовували стандартний препарат акарбози та орлістату у воді/ацетонітрилі 50/50 об./0б. з З зовнішніми точками калібрування. Зразки не отримували і поміщали у флакони бурштинового кольору.
Спосіб В, виявлення за допомогою УФ
Дослідження розчинення, які здійснювали з використанням приладу для розчинення з ОБР кошика (апарат ОБР І) (РТУМУ5 310, Наіпригуд, Сепгтапу), обладнаного 1000 мл посудинами.
Використовували стандартний об'єм 500 мл при 37-220, кількість зразка 150 мг ії швидкість перемішування 100 об./хв. Максимум поглинання акарбози при 210 нм. Буферні середовища для розчинення отримували за допомогою змішування 250 мл 0,2 М дигідрофосфату калію з 112 мл 0,2 М (23,31 г 1 М) гідроксиду натрію і розбавляли до 1000 мл деїіонізованою водою. рн, вимірювали, становив приблизно 6,8--0,1. Перед заповненням посудин нормативні середовища деаерували за способом, описаним в Рі. Еицг., тобто через нагрівання (54120), після чого здійснювалося вакуумне фільтрування (пористість фільтра 0,22 мкм). Температуру середовищ для розчинення під час тестування підтримували на 37-0,520. Кожному тесту на розчинність (п»2) передувало якнайбільше приблизно З години. Перемішування починали безпосередньо коли кошики опускали в середовище, тоді як перемішування мішалками починали перед додаванням гранул. При використанні кошиків гранули відважували безпосередньо в дрібнокомірчастий пластмасовий сітчастий мішок, поміщений на дно кошика. При використанні мішалок гранули додавали безпосередньо в середовище, в такий спосіб, уможливлюючи безпосереднє диспергування частинок. Вибирали масу гранул, яка відповідає дозам 20 мг лікарського засобу.
Спосіб В використовували тільки для сферонізованих 1 пелет, які містять акарбозу і ексципієнти, що обмежують швидкість розчинення, етилцелюлозу/гідроксипропілметилцелюлозу або твердий жир/гліцерилмоностеарат - див. фіг. 17 ї фіг. 18. Всі інші тести на розчинність іп міго виконували з використанням ВЕРХ виявлення відповідно до способу А, як описано вище, або з невеликими відмінностями в іонній силі і додаванням лаурилсульфату натрію під час розроблення.
Приклад 1. Таблетка з множиною одиниць
Приклад 1А, орлістат 90 мг/акарбоза 30 мг 00 нтфедієнт | 77777771 11111111 ббмас/має,///З
ОВос-РАшлунков гранули(Ф1)Ї | 77777711
Акарбоза.д////7777711Ї11111111111111111111111111111111111111111111бсСс2С (Наповнювач. Ї1111111111111020сС1С
Розпушувач.ї////////777771С1СЇ7171111111111111111111111111111Ї111111111111105ССС оЗв'язувальнийзасібїо//-/-/://| 777777777777771111111111111111111111111111110511СС1СС
Ре піни НИМИ НИМ - ЗИ вивільненням
НЕ ііі ННЯ НИК ННЯ 30-60 хв.
Проміжнийпідсумож.ї ЇЇ
ОВесАВенвохагранули(02). | 77777771
Орлістат////////СЇ11111111111111111111111111111111Ї11111111111насС о Акарбоза.д////711Ї1111111111111111111111111111111Ї11111111111124с1 (Наповнювач.о////77777777711Ї77771111111111111111111111111111Ї1111111111111001 оЗв'язувальнийзасібїо//-/-/://| 777777777777771111111111111111111111111111110511ССС
Розпушувач.ї///////77771С1СЇ7777777111111111111111111111111111111111111111001
Солюбілізатор.ї///////СЇ777777711111111111111111111111111Ї1111111111111051СС1СС
Полімерпідлягаючогопокриття| -://сссссс111111Ї11111111111105СССсСС
Ре інлойлнннннной ПНЯ НИ - ТИН покриття
Проміжнийпідсумож.ї ЇЇ 77777777777111111111111111111111111111111111111752ССсСсСС
ОВос-РАшлунков гранули(03) | -::и8бО//////////С/СЇ1111111111111111111111111111
Орлістат////////СЇ111111111111111111111111111111111111111111111856сС1С
Ре піни ИН ПИНН-- ЗИННИ вивільненням
НЕ ііі ННЯ НН: ННЯ 30-60 хв.
Проміжнийпідсумож. | 7777777171717171711111111111111111111111111111111113-56.4.СС (Позагранулярніінгредієнтиї (| 77777777 ЇЇ (Наповнювач. 0501ССсС1С
ОК ТТЛЕЄТо: Я ПОН КОН о ЗО оЗмащувальнийзасібї//-/-/:/ | ((/77777777771111111111Ї11111111111102СсС1С
Підсумоюїо////11Ї11111111111111111111111111111111Ї1111111111111л0о1
Приклад 18, орлістат 90 мг/акарбоза 30 мг
ОВос-РАшлунков гранули(Ф1)Ї | 77777771
Акарбоза.д//-/-/-/:/:/://1Ї.71777171717171717171751111111111Ї1111111111061СсСсСС
Розпушувач.ї//////7777С1СЇ7777771717171711717151111111111Ї11111111111061СсСсСС вивільненням 30-60 хв. "
ОВесАВенвохагранули(02). | 77777771
Солюбілізатор.ї/////СЇ777777777111171511111111111Ї111111111111061СсСсСС
Не: ноініанньнй ННЯ: УНН КОН ПНЯ покриття
ОВос-РАшлунков гранули(03) | -::ибО///С///сС/СЇ111111111111111111111111111111 вивільненням 30-60 хв " (Позагранулярніінгредієнтиї (| 77777777 ЇЇ оЗмащувальнийзасібї//-/-/:/ | (Ж 5 | 06
Приклад 1С, орлістат 90 мг/акарбоза 30 мг
ОВос-РАшлунков гранули(Ф1)Ї | 77777771 (Кроскармелозанатрю. | 5 | 06
Еудрагіт І 30 0-55 (дисперсія кислоти і етилацетату (1:1) 30 й відсотків)
ОВесАВенвохагранули(02). | 77777771 гіто|еї!
Лаурилсульфатнатрію, ЗОЗ | 5 | 06
Гете НИНІ ПИ ЗИ ПИКА 3350, полісорбат 80, 12 1,5 полівініловий спирт і тальк)
АсгуІ-Е2Е прозора (співполімер метакрилової кислоти типу С, шт макрогол, тальк, бікарбонат натрію і колоїдний діоксид кремнію, безводний)
ОВос-РАшлунков гранули(03) | -::ибО///С///сС/СЇ111111111111111111111111111111
Еудрагіт І 30 0-55 (дисперсія кислоти і етилацетату (1:1) 30 й відсотків) (Позагранулярніінгредієнтиї (| 77777777 ЇЇ
КТЕТТ оо КОНТ ОН КО ТО безводний й (Стеаратмавнію.д//-/////Ї777771717171717117171511111111111Ї111111111111061СсСсСС
Приклад 10, орлістат 90 мг/акарбоза 30 мг
ОВос-РАшлунков гранули(б1)Ї | 77777771 (Кроскармелозанатрю. | 5 | 06
Еудрагіт І 30 0-55 (дисперсія кислоти і етилацетату (1:1) 30 " відсотків)
ОВесАВенвохагранули(02). | 77777771 гіто|еї!
Лаурилсульфатнатрію, ЗОЗ | 5 | 06
Гете НИНІ ПИ ЗИ ПИКА 3350, полісорбат 80, 12 1,5 полівініловий спирт і тальк)
АсгуІ-Е2Е прозора (співполімер метакрилової кислоти типу С, шт макрогол, тальк, бікарбонат натрію і колоїдний діоксид кремнію, безводний)
ОВос-РАшлунков гранули(03) | (::077777777777771111Ї11111111111111111
Еудрагіт І 30 0-55 (дисперсія кислоти і етилацетату (1:1) 30 й відсотків)
(Позагранулярніінгредієнтиї (| 77777777 ЇЇ
КТЕТТ оо КОНТ ОН КО ТО
Діоксид кремнію, колоїдний (Стеаратмавнію.д//-/////Ї777771717171717117171511111111111Ї111111111111061СсСсСС
Таблетки з множиною одиниць із прикладів ТА-О отримують в такий спосіб:
Маломасштабний змішувач з великим зсувом біозпа Р1/6 з 0,5 л чашею для гранулювання використовували для змішування і гранулювання. Ексципієнти їі АРІ початково змішували всуху протягом п'яти хвилин (ММ-асі 690 об./хв., СМ-5еї 200 об./хв., СМ-5еї 4,4 об./хв.). Для всіх трьох гранул грануляційну рідину (очищену воду) додавали по краплях у суміш для того, щоб уникати утворення гелю і/або формування грудок. Покривні дисперсії отримують шар за шаром; при отриманні дисперсії імпелер вміщують близько до дна посудини з покривним розчином.
Швидкість перемішування збільшували доти, доки не формували глибоку водоверть. Обережно додають порошок для того, щоб диспергувати його у водоверті. Після цього швидкість перемішування коригують для того, щоб уникати седиментації та утворення піни. Гранули покривають в стандартному пристрої для нанесення покриття на пелети. Нанесення покриття продовжують, контролюючи процес, до кінцевого цільового збільшення усередненої маси після сушіння (сушать до досягнення втрат при сушінні менше ніж приблизно 2 95 мабс./мас., як визначають при 10520). Коли гранули є сухими і затверділими; додають ізомальт, маніт, ксиліт і застиглі гранули в барабанний змішувач. Перемішують протягом 10-30 хвилин, залежно від змішувача. Стеарат магнію просівають через 100-250 мкм сито, стеарат магнію додають у барабанний змішувач і змішують протягом додаткових приблизно 2 хвилин, залежно від змішувача. Кінцеву суміш переносять у роторний таблетковий прес і пресують таблетки загальною масою 800 мг.
Приклад 1Е, орлістат 60 мг/акарбоза 20 мг 00 нтфедієнт | 77777771 11111111 ббмас/має,///З
ОВос-РАшлунков гранули(Ф1)Ї | 77777711 о Акарбоза.д/ 77771112
Ре ес чіййвной ПНЯ НИ: ННЯ водорозчинний
Полімер покриття з відстроченим вивільненням, 1-5 погано розчинний у воді
Б 5 вніс ННННИЙ ННЯ КОНИК ЗИ наповнювач
Проміжнийпідсумож.ї ЇЇ 777777777711111111111111111111111Ї111111111111155201С1С
ОВесАВенвохагранули(й2г)ї | 77777777
Орлістат////////СЇ1111111111111111111111111111111111111111111172
Акарбоза.д////7711Ї1111111111111111111111111111111Ї111111111111114
Полімерплівковогопокриття | 77777777 Ї77777111111126ССсСС
БЕ а НННИЙ ННЯ КОН: ЗИ наповнювач (Поверхнево-активнийзасібї | 77777777 Ї7777777711100с1С
Плівка ентеросолюбільного покриття на основі Й 20-40 співполімера метакрилової кислоти
Проміжнийпідсумож. | 77771711 11111111111114585....ЙКСКЩЬС0С
ОВос-РАшлунков гранули(03) | -::и8бО//////////С/СЇ11111111111111111111111111111
Орлістат////////1С1Ї11111111111111111111111111111111111111111111128с21 (Поверхнево-активнийзасібї | 77777777 ЇЇ 7777777777117102 ССС
11 недієнт | 77777771 17111111 ббмас/має,///З (Наповнювач.о////7777777771Ї77777711111111111111111111111111Ї111111111111115ССсСС
Проміжнийпідсумож.ї | 77777778 (Позагранулярніінгредієнтиї (| 77777777 ЇЇ (Наповнювач. 0501ССсС1С
ОК ТТЛЕЄТо: Я ПОН КОН о ЗО оЗмащувальнийзасібї//-/-/:/ | ((/77777777771111111111Ї11111111111102СсС1С
Підсумоюїо////11Ї11111111111111111111111111111111Ї1111111111111л0о1
Приклад 1Р, орлістат 60 мг/акарбоза 20 мг
ОВос-РАшлунков гранули(Ф1)ЇГ 17777771
Етилцелюлоза, Змгеігавеї /://|///сссссСс68111111Ї1111111111Ис1
Бе пів НИ ЛИН НН ТИН
СеІрнеге СР 203 "
ОВесАВенохагранули(02). 77777711
Мікрокристалічна целюлоза,
Полісорбат80, Тмеєп80. /-/:/ 77777561 Ї11111111111091сСс21С в'язкістю, 6 спз, триацетин і тальк) " " пеня 00 метакрилової кислоти і 99,4 16,6 етилакрилату (1:1) типу А
ОВос-РАшлунков гранули(03).
Позагранулярніінгредієнтиї | 77777771
Діоксид кремнію, колоїдний
Підсумож ////7777777771111111111111111111116001111111111Ї111111111111л1ою1
Таблетки мають добрі властивості механічного опору і розчинення.
Приклад 1сС, орлістат 90 мг/акарбоза 30 мг
ОВос-РАшлунков гранули(Ф1)ЇГ Її 203 ' '
ОВесАВенохагранули(02). /-/://СЇ 77777771 ен німи ПОНІ ПОЗИ метакрилової кислоти і етилакрилату (1:1) 199 24,93 типу А)
ВЕТО НН КОН: 7: Ж: КОНЯ НО КР Я УДО
ОВос-РАшлунков гранули(03).Ї ОЇ 77777771 (Позагранулярніінгредієнти.їд ОЇ 77777771 (Мікрокристалчнацелюлозаї//-/-/:/ | ///77777/Д54877777771771111111111691СсС21СС
Таблетки мають добрі властивості механічного опору і розчинення.
Приклад 1Н, орлістат 60 мг/акарбоза 20 мг
У цьому прикладі отримують таблетки з множиною одиниць. Вони ідентичні прикладу БЕ, але 2 екструдували і серцевини пелет сферонізували.
ОВос-РАшлунков гранули(Ф1)Ї | 77777771
Етилцелюлоза, Змгеігавеї | -:(/ 68777711
Бетсі НН "ЛИН НИ ТИН
СеІрнеге СР 203 "
ОВесАВенвохагранули(02). | 77777771
КТЕТТ оо КО: ЖЕ: КОНЯ КО: ОО шві в'язкістю, 6 спз, триацетин і 4,5 1,1 тальк)
АсгуІ-Е2Е (співполімер метакрилової кислоти типу С, лаурилсульфат натрію, макрогол, тальк, бікарбонат 99,5 14,9 натрію і колоїдний діоксид кремнію, безводний)
ОВос-РАшлунков гранули(03) | -::ибО///////С1СЇ111111111111111111111111111111 (Позагранулярніінгредієнтиї (| 77777777 ЇЇ
Діоксид кремнію, колоїдний
Приклад 11, орлістат 60 мг/акарбоза 20 мг 1 екструдували і сферонізували З використанням етилцелюлози/гідроксипропілметилцелюлози (НРМСО). 00 нтфедієнт | 77777771 11111111 ббмас/має,///З
ОВос-РАшлунков гранули(Ф1)Ї | 77777711 о Акарбоза.д/////777711Ї1111111111111111111111111111111Ї11111111111120с2с речі НИМ ПИ: ЗИ водорозчинний ши вивільненням, погано 1-10 розчинний у воді оЗмащувальнийзасібї//-/-/:/ | (//7777777777711111111111111111111111111051СС1СС
Проміжнийпідсумож.ї ЇЇ 777777777711111111111111111111111Ї11111111111115520С1С
ОВесАВенвохагранули(02). | 77777771
Орлістат////////СЇ1111111111111111111111111111111111111111111172
Акарбоза.д////7711Ї1111111111111111111111111111111Ї111111111111114
Полімерплівковогопокриття | 77777777 Ї77777111111126ССсСС
МНН НИ НН: ИН наповнювач (Поверхнево-активнийзасібї | 77777777 Ї7777777711100с1С
Плівка ентеросолюбільного покриття на основі Й 20-40 співполімера метакрилової кислоти
Проміжнийпідсумож. | 77771717 11111111111114585....ЙКСКЩЬС0КН
ОВос-РАшлунков гранули(03) | -::и8бО//////////С/СЇ11111111111111111111111111111
Орлістат////////1С1Ї11111111111111111111111111111111111111111111128с21 (Поверхнево-активнийзасібї/ | ' г: Ї7777777777117102 ССС (Наповнювач.о////7777777771Ї77777711111111111111111111111111Ї111111111111115ССсСС
Проміжнийпідсумож.ї | 77777778 (Позагранулярніінгредієнтиї (| 77777777 ЇЇ (Наповнювач. 0501ССсС1С
ОК ТТЛЕЄТо: Я ПОН КОН о ЗО оЗмащувальнийзасібї//-/-/:/ | ((/77777777771111111111Ї11111111111102СсС1С
Підсумоюїо////11Ї11111111111111111111111111111111Ї1111111111111л0о1
Приклад 1), орлістат 60 мг/акарбоза 20 мг 1 екструдували і сферонізували З використанням етилцелюлози/гідроксипропілметилцелюлози (НРМО).
ОВос-РАшлунков гранули(Ф1)ЇГ 17777771 (Стеарилфумаратнатрю, РМ | 06777771 ЇМ
Проміжнийпідсумок /////777771771111111111158577771 11111111 981СсС2С
ОВесАВенохагранули(02). 77777711
Мікрокристалічна целюлоза,
Полісорбат80, Тмеєп80. /-/:/ 77777561 Ї11111111111091сСс21С в'язкістю, 6 спз, триацетин і тальк) " " пеня метакрилової кислоти і 99,4 16,6 етилакрилату (1:1) типу А)
ОВос-РАшлунков гранули(03)Ї (Позагранулярніінгредієнтиї | 77777771
Діоксид кремнію, колоїдний
Підсумож ////7777777771111111111111111111116001111111111Ї111111111111л1ою1
Приклад 1К, орлістат 60 мг/акарбоза 20 мг 1 екструдували і сферонізували З використанням етилцелюлози/гідроксипропілметилцелюлози (НРМС). (52 являє собою екструдовані і сферонізовані серцевини пелет.
ОВос-РАшлунков гранули(Ф1)Ї | 77777771 (Стеарилфумаратнатрю, РЕМ! / 06777711 11111102
ОВесАВенвохагранули(02). | 77777771
КТЕТТ оо КО: ЖЕ: КОНЯ КО: ОО шві в'язкістю, 6 спз, триацетин і 4,5 1,1 тальк)
АсгуІ-Е2Е (співполімер метакрилової кислоти типу С, лаурилсульфат натрію, макрогол, тальк, бікарбонат 99,5 14,9 натрію і колоїдний діоксид кремнію, безводний)
ОВос-РАшлунков гранули(03) | -::ибО///////С1СЇ111111111111111111111111111111 (Позагранулярніінгредієнтиї (| 77777777 ЇЇ
Діоксид кремнію, колоїдний
Профіль розчинення 1 представлений на фіг. 17, і він показує, що отримують бажану затримку вивільнення акарбози.
Приклад 11, орлістат 60 мг/акарбоза 20 мг
С1 екструдували і сферонізували з використанням твердого жиру. 00 нтфедієнт | 77777771 11111111 ббмас/має,///З
ОВос-РАшлунков гранули(Ф1)Ї | 77777711 о Акарбоза.д////7711Ї1111111111111111111111111111111Ї11111111111120с2с
Вісю водорозчинний 77777771
Твердийжир.о/////7777СЇ7777777711111111111111111111111111Ї1111111111111ж01 (Наповнювач.о////7777777771Ї7777711111111111111111111111111Ї11111111111110511ССС
Проміжнийпідсумож.ї ЇЇ 777777777711111111111111111111111Ї11111111111115520С1С
ОВесАВенвохагранули(02). | 77777771
Орлістат////////СЇ1111111111111111111111111111111111111111111172
Акарбоза.д////7711Ї1111111111111111111111111111111Ї111111111111114
Полімерплівковогопокриття | 77777777 Ї77777111111126ССсСС
БЕ а НННИЙ ННЯ КОН: ЗИ наповнювач (Поверхнево-активнийзасібї | 77777777 Ї7777777711100с1С
Плівка ентеросолюбільного покриття на основі Й 20-40 співполімера метакрилової кислоти
Проміжнийпідсумож. | 77771771 11111111111114585....ЙКЩКСКСКИ
ОВос-РАшлунков гранули(03) | -::и8бО//////////С/СЇ11111111111111111111111111111
Орлістат////////1С1Ї11111111111111111111111111111111111111111111128с21 (Поверхнево-активнийзасібї/ | ' г: Ї7777777777117102 ССС (Наповнювач.о////7777777771Ї77777711111111111111111111111111Ї111111111111115ССсСС
Проміжнийпідсумож.ї | 77777778 (Позагранулярніінгредієнтиї (| 77777777 ЇЇ (Наповнювач. 0501ССсС1С
ОК ТТЛЕЄТо: Я ПОН КОН о ЗО оЗмащувальнийзасібї//-/-/:/ | ((/77777777771111111111Ї11111111111102СсС1С
Підсумоюїо////11Ї11111111111111111111111111111111Ї1111111111111л0о1
Приклад 1М, орлістат 60 мг/акарбоза 20 мг
С1 екструдували і сферонізували з використанням твердого жиру.
ОВос-РАшлунков гранули(Ф1)Ї | 77777771
Гідрогенізована рослинна олія
Проміжнийпідсумок | 77717177711015857777777171Ї1111111111119817сСс2С
ОВесАВенвохагранули(02). | 77777771
Мікрокристалічна целюлоза,
Полісорбат80, Тмеєп80. | (56 77777777 Ї77777777717117109877сСс21С вн м в'язкістю, 6 спз, триацетин і 94 1,6 тальк) певна метакрилової кислоти і 99,4 16,6 етилакрилату (1:1) типу А)
ОВос-РАшлунков гранули(03) | -::иО/////7/С1СЇ111111111111111111111111111111 (Позагранулярніінгредієнтиї (| 77777777 ЇЇ
Діоксид кремнію, колоїдний
Підсумож ////777777777771111Ї77717171717171717171760071111111111Ї111111111111лою1
На фіг. 16 представлений профіль розчинення 03.
Приклад 1М, орлістат 60 мг/акарбоза 20 мг
С1 екструдували і сферонізували з використанням твердого жиру. 2 являє собою екструдовані і сферонізовані серцевини пелет.
ОВос-РАшлунков гранули(Ф1)Ї | 77777771
Гідрогенізована рослинна олія
Проміжнийпідсумок | 77717177711015857777777171Ї1111111111119817сСс2С
ОВесАВенвохагранули(02). | 77777771
КТЕТТ оо КО: ЖЕ: КОНЯ КО: ОО
Орадгу (НРМС марки з низькою в'язкістю, 6 спз, триацетин і 4,5 1,1 тальк)
АсгуІ-Е2Е (співполімер метакрилової кислоти типу С, лаурилсульфат натрію, макрогол, тальк, бікарбонат 99,5 14,9 натрію і колоїдний діоксид кремнію, безводний)
ОВос-РАшлунков гранули(03) | -::ибО///////С1СЇ111111111111111111111111111111 (Позагранулярніінгредієнти.ї (| (77777777 Її
Діоксид кремнію, колоїдний
Таблетки з множиною одиниць з прикладу 1Е-М отримують в такий спосіб.
Оскільки склад складається з трьох різних активних гранул, їх можна позначати 1-03; тобто ОКос-РАшлунков. гранули можна позначати с1 (гранула 1), ОКес-АРревох «і гранули можна позначати 02 (гранули 2) і ОКос-РАшлунков. гранули можна позначати 3 (гранули 3).
Покриті гранули 51 виготовляють в пристрої для нанесення покриття в псевдозрідженому шарі в конфігурації з нижнім розпиленням (М/игеїег) (приклад 1Е-Н), такому як настільне сСіай
СРОСС-1 або подібне Сфери на основі мікрокристалічної целюлози або цукроспирту з початковим розміром приблизно 250 мкм використовують як серцевини при нанесенні покриття.
Нанесення покриття здійснюють в дві стадії: стадія 1 включає водяний покривний розчин із сумішшю акарбози і зв'язувального засобу/покривної плівки, такої як НРМС, а стадія 2 складається з покривного шару з відстроченим вивільненням із сумішшю етилцелюлози і НРМС, тобто додаткового покриття на покриті серцевини, які містять акарбозу. Кінцеві гранули мають розмір приблизно 400 мкм.
Сферонізовані 51 гранули виготовляють або стандартним вологим гранулюванням (приклад 1І-К) або процесом гранулювання з розплаву (приклад 1Ї-М) у стандартному змішувачі з великим зсувом, такому як ЮРіозпа Р1/6б, з 0,5 л чашею для гранулювання, з наступною екструзією і сферонізацією в стандартному обладнанні, такому як МІСА моделі Е140 і МІСА 320-450. Скоригована комбінація погано розчинного твердого жиру з воскоподібним гліцерилмоностеаратом, спільно розплавлених при 802С, дає достатньо часу, щоб мати м'який матеріал під час сферонізації раніше затвердіння. Волого гранульовані 1 сфери з використанням етилцелюлози/НРІМС сушать в стандартних камерах тепла при 4020 для завершення. Кінцеві гранули мають розмір приблизно 1 мм. 02 гранули з ентеросолюбільною оболонкою виготовляють або з використанням сферонізованих серцевин пелет з АРІ, розподіленими на всьому протязі серцевини, або з використанням сфер серцевин з мікрокристалічної целюлози або цукроспирту з початковим розміром приблизно 250 мкм із шаром активних речовин, яким покрита поверхня.
Сферонізовані серцевини пелет отримують з використанням стандартної процедури вологого гранулювання (приклад 1Н, 1К ї 1М) у стандартному змішувачі з великим зсувом, такому як
Зо біозпа Р1/б з 0,5 л чашею для гранулювання, з наступними екструзією і сферонізацією на стандартному обладнанні, такому як МІСА моделі Е140 і МІСА 5320-450. Ентеросолюбільне покриття наносять в пристрої для нанесення покриття в псевдозрідженому шарі в конфігурації з нижнім розпиленням (УМигеїег), такому як настільне Сіай СРОСС-1 або подібне. Покривні суспензії отримують з використанням підвісного перемішувача з крильчастим імпелером і з додаванням стандартного перистальтичного насосу. При використанні Еудрагіта 30 0-55 (дисперсія співполімера метакрилової кислоти і етилацетату (1:1) 30 відсотків), дисперсію отримують в етанолі 99,5 9о, а при використанні АсгуІ-Е2Е (співполімер метакрилової кислоти типу С, лаурилсульфат натрію, макрогол, тальк, бікарбонат натрію і колоїдний діоксид кремнію, безводний), дисперсію отримують у воді. Для покритих серцевин і додавання полісорбату 80, використовують додаткову кількість тальку в покривному шарі для того, щоб уникати агломерації. Кінцеві гранули з мікрокристалічними сферами мають розмір приблизно 500 мкм і із серцевинами екструдованих пелет приблизно 1 мм.
Волого гранульовані 53 гранули отримують вологим гранулюванням. Його здійснюють у змішувачі з великим зсувом, такому як біозпа Р1/6, з 0,5 л чашею для гранулювання з бічним різаком. Швидкість імпелера становить 690 об./хв. у 0,5 л чаші, тобто відповідає швидкості кінчика 4,0 м/с і швидкість різака становить 1200 об./хв... Рідину для гранулювання з води/етанолу змішують разом з полісорбатом 80 (Ту"ееп'м 80) протягом 2 хвилин у 100 мл скляній склянці з магнітним перемішувачем при кімнатній температурі. Потім рідкий розчин набирають у 50 мл пластмасовий шприц і прикріплюють канюлю. Процедуру гранулювання здійснюють в три стадії з короткими перервами приблизно по 30 секунд для візуального огляду між кожною стадією: 1. 30 секунд - змішування сухого порошку 2. 30 секунд - перше додавання рідини; додавання 17 мл (1/2) з рівномірним тиском через шприц і канюлю 3. 30 секунд - друге додавання рідини - додавання 17 мл (остання -«1/2), як вище
На четвертій стадії ЗО секунд "Час формування маси" (вологе змішування) використовують для партій з високим вмістом рідини. Для партій з низьким вмістом рідини додаткове формування маси не потрібне.
Безпосередньо після формування маси, вологі гранули обережно пропускають через 1,0 мм сито (стандартне сито для ситового аналізу, діаметр 200 мм, розмір комірки 1 мм, Кеїзспй Стр,
Септапу) за допомогою ложки з нержавіючої сталі і рівномірно розподіляють по сушильному
Зо лотку. Лоток вміщують у камеру тепла при 352С, тобто нижче температури плавлення орлістату, щоб сушити протягом щонайменше 12 годин для завершення 3. Кінцеві гранули мають розмір приблизно 500 мкм.
Коли гранули є сухими і затверділими; додають ізомальт, маніт, ксиліт і застиглі гранули в барабанний змішувач. Змішують протягом 10-30 хвилин, залежно від змішувача. Стеарат магнію просівають через 100-250 мкм сито, додають у барабанний змішувач і змішують протягом додаткових приблизно 2 хвилин, залежно від змішувача. Кінцеву суміш переносять у роторний таблетковий прес і пресують таблетки загальною масою 400 мг, 600 мг або 800 мг.
Зокрема, композиції з прикладів 1Е, 1Е, 15 мають чудові властивості. Всі інші приклади мають добрі/прийнятні властивості.
Приклад 2. Двошарова таблетка з множиною одиниць
Приклад 2А, орлістат 90 мг/акарбоза 30 мг 00 нтфедієнт | 77777771 11111111 ббмас/має,///З
ОВос-РАшлунков гранули(Ф1)Ї | 77777711
Акарбоза.д////7777711Ї11111111111111111111111111111111111111111111бсСс2С (Наповнювач. Ї1111111111111020сС1С
Розпушувач.ї////////777771С1СЇ7171111111111111111111111111111Ї111111111111105ССС оЗв'язувальнийзасібїо//-/-/://| 777777777777771111111111111111111111111111110511СС1СС
Ре піни ПИ НИМ - ЗИ вивільненням
НЕ ііі ННЯ НИК ННЯ 30-60 хв
Проміжнийпідсумож.ї ЇЇ
ОВесАВенвохагранули(02). | 77777771
Орлістат////////СЇ11111111111111111111111111111111Ї11111111111насС о Акарбоза.д////711Ї1111111111111111111111111111111Ї11111111111124с1 (Наповнювач.о////77777777711Ї77771111111111111111111111111111Ї1111111111111001 оЗв'язувальнийзасібїо//-/-/://| 777777777777771111111111111111111111111111110511ССС (Розпушувач.ї/////////1С1СЇ777777717111111111111111111111111Ї1111111111111001 5О0
Солюбілізатор.ї///////СЇ777777711111111111111111111111111Ї1111111111111051СС1СС
Полімерпідлягаючогопокриття| -://сссссс111111Ї11111111111105СССсСС
Не нанні ПОН ОН: НЯ покриття
Проміжнийпідсумож.ї ЇЇ 77777777777111111111111111111111111111111111111752ССсСсСС
ОВос-РАшлунков гранули(03) | -::и8бО//////////С/СЇ1111111111111111111111111111
Орлістат////////СЇ111111111111111111111111111111111111111111111856сС1С пиши 17111111111лвю вивільненням ніна ПНЯ НН с "ПНЯ 30-60 хв.
Проміжнийпідсумож. | 7777777171717171711111111111111111111111111111111113-56.4.СС
Б «ор іа НОЯ НОЯ
ОВос-РК шар (Наповнювач. 0501ССсС1С пиши 1 1 ло 2 о вивільненням
ОК ТТЛЕЄТо: Я ПОН КОН о ЗО оЗмащувальнийзасібї//-/-/:/ | ((//777777777711111111111Ї111111111111102С1С
Бідна а НОЯ НОЯ
ОАес-АВрвох гі шар (Наповнювач. 0501ССсС1С
Розпушувач.ї////////С1СЇ777777711111111111111111111111111Ї111111111111102сС1С
ОК ТТЛЕЄТо: Я ПОН КОН о ЗО оЗмащувальнийзасібї//-/-/:/ | ((/77777777771111111111Ї11111111111102СсС1С
Підсумоюїо////11Ї11111111111111111111111111111111Ї1111111111111л0о1
Приклад 2В, орлістат 90 мг/акарбоза 30 мг
ОВос-РАшлунков гранули(Ф1)Ї | 77777771
Акарбоза.д//-/-/-/:/:/://1Ї.71777171717171717171751111111111Ї1111111111061СсСсСС
Розпушувач.ї//////77777С1СЇ7777771717171711717151111111111Ї11111111111061СсСсСС вивільненням 30-60 хв "
ОВесАВенвохагранули(02). | 77777771
Солюбілізатор.ї/////СЇ777777777111171511111111111Ї111111111111061СсСсСС ши оп покриття
ОВос-РАшлунков гранули(03) | -::ибО///С///сС/СЇ111111111111111111111111111111 вивільненням
30-60 хв " рай ННЯ НОЯ
ОВос-РК шар (Наповнювач.о////77777777771Ї77777717171711111801111111111Ї11111111111110с1 вивільненням
НЕ: іній ННЯ НОЯ
ОАес-АВрвох гі шар
Розпушувач.ї/////77С1СЇ777777171717171717176111111111111 11111110
Приклад 2С, орлістат 90 мг/акарбоза 30 мг
ОВос-РАшлунков гранули(Ф1)Ї | 77777771 (Кроскармелозанатрю. | 5 | 06
Еудрагіт І 30 0-55 (дисперсія кислоти і етилацетату (1:1) 30 й відсотків)
ОВесАВенвохагранули(йг)ї | 77777777 гіто|еї!
Лаурилсульфатнатрію, ЗОЗ | 5 | 06
Гете НИНІ ПИ ЗИ ПИКА 3350, полісорбат 80, 12 1,5 полівініловий спирт і тальк)
АсгуІ-Е2Е прозора (співполімер метакрилової кислоти типу С, шт макрогол, тальк, бікарбонат натрію і колоїдний діоксид кремнію, безводний)
ОВос-РАшлунков гранули(03) | -::ибО///С///сС/СЇ111111111111111111111111111111
Еудрагіт І 30 0-55 (дисперсія кислоти і етилацетату (1:1) 30 й відсотків)
сі іс зі ННЯ КОНЯ
ОВос-РК шар
НЕТТО п КОН: ТОНН КОН СЬО безводний й
В онов ННЯ ННЯ
ОАес-АВрвох гі шар (Кроскармелозанатрю.//-/-/-/ | (6 77777170 безводний й
Двошарові таблетки з множиною одиниць з прикладу 2А-С отримують в такий спосіб.
Порошкові суміші, які містять гранулярні (031, (02, 03) і позагранулярні інгредієнти, отримують, як описано в прикладі ТА-О вище, але в двох окремих змішувачах - один на кожний шар. Суміші переносять у роторну таблеткову машину з двома наповнювальними станціями, налаштованими для отримання двошарових таблеток двома стадіями; РЕ/О-РЕК до 450 мг і потім додатково ЕС-ВЕ. 350 мг при загальній масі таблетки 800 мг.
Приклад 20, орлістат 60 мг/акарбоза 20 мг 00 нтфедієнт | 77777771 11111111 ббмас/має,///З
ОВос-РАшлунков гранули(Ф1)Ї | 77777711 о Акарбоза.д/ 77771112
Ре ес чіййвной ПНЯ НИ: ННЯ водорозчинний конк нені ПИ ОК ТИ відстроченим вивільненням, 1-5 погано розчинний у воді
Б 5 іі ННННИЙ ННЯ КОНИК ЗИ наповнювач
Проміжнийпідсумож.ї ЇЇ 777777777771111111111111111111111111111111111155201С1С
ОВос-РАшлунков гранули(03) | -::и8бО//////////С/СЇ11111111111111111111111111111
Орлістат////////1С1Ї11111111111111111111111111111111111111111111128с21 (Поверхнево-активнийзасібї/ | ' г: Ї7777777777117102 ССС (Наповнювач.о////7777777771Ї77777711111111111111111111111111Ї111111111111115ССсСС
Проміжнийпідсумож.ї | 77777778
Еш 22214
ОВАос-РК шар (С1,03-шар) (Наповнювач. 0501ССсС1С пн рю вивільненням
ОК ТТЛЕЄТо: Я ПОН КОН о ЗО оЗмащувальнийзасібї////// | .7777777777777111111111111111111111111111111102СсС1С
ОВесАВенвохагранули(02). | 77777771
Орлістат////////СЇ1111111111111111111111111111111111111111111172
Акарбоза.д////7711Ї1111111111111111111111111111111Ї111111111111114
Полімерплівковогопокриття | 77777777 Ї77777111111126ССсСС пешшеий 21220315 наповнювач (Поверхнево-активнийзасібї | -::77777777сссссссссс1ї1111111111111107011сСсС рен ее ПИ ПИ покриття на основі співпо- 20-40 лімера метакрилової кислоти
Проміжнийпідсумож. | 77771711 11111111111114585....ЙКСКЩЬС0СН
Ежен 214 2 о
ОВес-АВркох «і шар (с2-шар) (Наповнювач. 0501ССсС1С
Розпушувач.//////С1СЇ777777711111111111111111111111111Ї111111111111102сС1С
ОК ТТЛЕЄТо: Я ПОН КОН о ЗО оЗмащувальнийзасібї//-/-/:/ | ((/77777777771111111111Ї11111111111102СсС1С
Підсумоюїо////11Ї11111111111111111111111111111111Ї1111111111111л0о1
Приклад 2Е, орлістат 60 мг/акарбоза 20 мг
ОВос-РАшлунков гранули(Ф1)ЇГ 17777771
Етилцелюлоза, Змгеігавеї /://|///сссссСс68111111Ї1111111111Ис1
Бе пів НИ ЛИН НН ТИН
СеІрнеге СР 203 "
ОВос-РАшлунков гранули(03)Ї поши 22212 о
РЕ шар (51,53-шар
Пзвомальто////77777777771111111111111111111116001111111Ї111111111111101
Діоксид кремнію, колоїдний
ОВесАВенохагранули(02). 77777711
Мікрокристалічна целюлоза,
Полісорбат80, Тмеєп80. /-/:/ 77777561 Ї11111111111091сСс21С в'язкістю, 6 спз, триацетин і тальк) " " пеня |в метакрилової кислоти і 99,4 16,6 етилакрилату (1:1) типу А)
НЕ са ННЯ НОЯ
ВВргкох зі шар (с2-шар)
Діоксид кремнію, колоїдний
Підсумож ////7777777771111111111111111111116001111111111Ї111111111111л1ою1
Приклад 2, орлістат 90 мг/акарбоза 30 мг
ОВосРАшлунков гранули(Ф1)ЇГ 77777771
СеІрнеге СР 203 " "
ОВос-РАшлунков гранули(03)Ї (77777771
ВС юю о о
ОВАос-РК шар (С1,03-шар) безводний
ОВесАВенохагранули(02). (77777771
Мікрокристалічна целюлоза, ер Й ПИ ПОН метакрилової кислоти і 199 24,3 етилакрилату (1:1) типу А)
ВЕТО НН КО: ТА: ПОН КО Ру веж 6 1 о а о
ОВес-АВркох «і шар (с2-шар)
НЕТТО о КОН: Ж ПОН КОНИК з Же ПО безводний
Приклад 2С, орлістат 60 мг/акарбоза 20 мг
Як приклад 2Е, але 2 являє собою екструдовані і сферонізовані серцевини пелет.
ОВос-РАшлунков гранули(Ф1)Ї | 77777771
Етилцелюлоза, Змгеігавеї | -:(/ 68777711
Бен нний НН УНН НИ ИН
СеІрнеге СР 203 "
ОВос-РАшлунков гранули(03) | -::ибО///////С1СЇ111111111111111111111111111111
ЕН юр о 5 р
ОВАос-РК шар (С1,03-шар)
Гідроксіеєтилцелюлозаї/ | 77/80 20сСс21С безводний
ОВесАВенвохагранули(02). | 77777771
КТЕТТ оо КО: ЖЕ: КОНЯ КО: ОО швом в'язкістю, 6 спз, триацетин і 4,5 1,1 тальк)
АсгуІ-Е2Е (співполімер метакрилової кислоти типу С, лаурилсульфат натрію, макрогол, тальк, бікарбонат 99,5 14,9 натрію і колоїдний діоксид кремнію, безводний сет 1 я 11 52 о
ОВес-АВркох «і шар (с2-шар) безводний
Приклад 2Н, орлістат 60 мг/акарбоза 20 мг 1 екструдували і сферонізували З використанням етилцелюлози/гідроксипропілметилцелюлози. 00 нтфедієнт | 77777771 11111111 ббмас/має,///З
ОВос-РАшлунков гранули(Ф1)Ї | 77777711 о Акарбоза.д/////777711Ї1111111111111111111111111111111Ї11111111111120с2с речі НИМ ПИ: ЗИ водорозчинний каш вивільненням, погано 1-10 розчинний у воді оЗмащувальнийзасібї//-/-/:/ | (//7777777777711111111111111111111111111051СС1СС
Проміжнийпідсумож.ї ЇЇ 777777777771111111111111111111111111111111111155201С1С
ОВос-РАшлунков гранули(03) | -::и8бО//////////С/СЇ11111111111111111111111111111
Орлістат////////1С1Ї11111111111111111111111111111111111111111111128с21 (Поверхнево-активнийзасібї/ | ' г: Ї7777777777117102 ССС (Наповнювач.о////7777777771Ї77777711111111111111111111111111Ї111111111111115ССсСС (Проміжнийпідсумож.ї | 77777771
111 лнедієнт Г//|Ї 77777171 17111171111ббмас/має,,///З веж 222214 2 о
ОВАос-РК шар (С1,03-шар) (Наповнювач. 0501ССсС1С ян Гр вивільненням
ОК ТТЛЕЄТо: Я ПОН КОН о ЗО оЗмащувальнийзасібї////// | .7777777777777111111111111111111111111111111102СсС1С
ОВесАВенвохагранули(02). | 77777771
Орлістат////////СЇ1111111111111111111111111111111111111111111172
Акарбоза.д////7711Ї1111111111111111111111111111111Ї111111111111114
Полімерплівковогопокриття | 77777777 Ї77777111111126ССсСС
МНН НИ НН: ИН наповнювач (Поверхнево-активнийзасібї | 77777777 Ї7777777711100с1С
Плівка ентеросолюбільного покриття на основі Й 20-40 співполімера метакрилової кислоти
Проміжнийпідсумож. | 77771711 11111111111114585....ЙКСКЩЬС0СН
Не дн ссНІЙ ННЯ КОНЯ
ОВес-АВевкох «і шар (52-шар (Наповнювачі Ї11111111111110501ССсСС
Розпушувач.о/////////1С1СЇ11111111111111111111111111111111Ї111111111111102сСсС (Ковзнийзасібї/ 77771102
Змащувальнийзасіб.ї//-/-/:/ | ((//7777777777711111111111Ї111111111111102СсС
Підсумоко/////7777711Ї111111111111111111111111111111111Ї11111111111117ло01111сСсС
Приклад 21, орлістат 60 мг/акарбоза 20 мг 1 екструдували і сферонізували З використанням етилцелюлози/гідроксипропілметилцелюлози.
ОВос-РАшлунков гранули(Ф1)ЇГ 17711111 (Стеарилфумаратнатрію, РМ 17777706 ЇМ
Проміжнийпідсумок //////7777777177111111111111585Ї111111111111981СсСс2С
ОВос-РАшлунков гранули(03). 17711111 пр 2 1 5 о шар (51,53-шар)
Пвомальто/////777777777711111111111111111111111160011 11111110
ОВесАВенохагранули(02). /-/:///Ї1777777771111111111111Ї1111111111111
Мікрокристалічна целюлоза, СеїІрпеге (Полісорбат 80, Тмеєп80. /-/:///17777717171175611111Ї111111111111091сСс21С в'язкістю, 6 спз, триацетин і тальк) " "
Гостинний НО «ННІ ПОП метакрилової кислоти і етилакрилату 99,4 16,6 (1:11) типу А) ен на ННЯ НОЯ
ВВргкох зі шар (с2-шар)
Підсумож 77777711 11111111160011111Ї71117171717171111лою1
Приклад 2, орлістат 60 мг/акарбоза 20 мг 1 екструдували і сферонізували З використанням етилцелюлози/гідроксипропілметилцелюлози. (32 являє собою екструдовані і сферонізовані серцевини пелет.
ОВос-РАшлунков гранули(Ф1)Ї ЇЇ (Стеарилфумаратнатрю, РІМ.д | 06 2 26 | г (02 г
ОВос-РАшлунков гранули(03)Ї ОЇ 7777777777711111111111Ї111111111111111
НЕ іній ННЯ НОЯ шар (51,53-шар)
Гідроксіеєтилцелюлозаї /-/-:/ г Ї77777777180111111Ї111111111120ссСсС1С
ОВесАВенохагранули(02). /-/:/ОЇ 77777711
Манто//////77771111111111111111Ї11111719811Ї111111111111125ССсСсСС в'язкістю, 6 спз, триацетин і тальк) " " еВ кислоти типу С, лаурилсульфат натрію, макрогол, тальк, бікарбонат 59,5 14,9 натрію і колоїдний діоксид кремнію, безводний)
Нет бан ННЯ НОЯ
ВВргкох зі шар (с2-шар)
Приклад 2К, орлістат 60 мг/акарбоза 20 мг
С1 екструдували і сферонізували з використанням твердого жиру. 000000 нфедієнт | 77777771 17111111 ббмас/має,///З
ОВос-РАшлунков гранули(Ф1)ЇГ 17711111
Акарбоза.д/////777777711111111111111111111111111111111111Ї11111111111120с2с
Вісю водорозчинний 77777111 101
Твердийжир./////777777777111111111111111111111111111111Ї1111111111111ж01 (Наповнювач.о////777777777771111111111111111111111111111111Ї111111111111051ССС
Проміжнийпідсумож. /////7777777111111111111111111111111Ї11111111111115520С1С
ОВос-РАшлунков гранули(03)Ї 17777711
Орлістат////////7771111111111111111111111111111111111Ї111111111111128с2 (Поверхнево-активнийзасібд//-/:/1777777111111111111Ї11111111111102ССсС1С (Наповнювач.о/////777777777711111111111111111111111111111Ї11111111111115ССсСС
Проміжнийпідсумож ////7777171111111111111111111111Ї1111111111111801
НЕ іній ННЯ НОЯ шар (51,53-шар) (Наповнювач. Ї11111111111110501ССсС1С
Полімерзпролонгованимвивільненням!д 77777110
Ковзнийзасіб/////7777771111111111111111111111111111111Ї11111111111102С1С оЗмащувальнийзасібї//-////7777111111111111111111 11111102
ОВесАВенохагранули(02). /-/:///Ї17777777711111111111111Ї1111111111111
Орлістат////////1111111111111111111111111111111Ї11111111111172
Акарбоза.д//////777777771111111111111111111111111111111111Ї111111111111114
Полімерплівковогопокриття.дГ/-:/1777777111111111111111Ї11111111111126сССсСсСС (Сферадля покриття, наповнювач. 10-301С (Поверхнево-активнийзасібд//-/:/1777777111111111111111Ї1111111111100с1С
Ре иіннни «НПП ПО основі співполімера метакрилової 20-40 кислоти
Проміжнийпідсумож 77771711 Ї11111111111114585....ЙКСКЩЦЩ9Ж
Неон ій ННЯ НОЯ
АВВревох ві шар (с2-шар (Наповнювач Ї11111111111110501ССсСС
Розпушувач.///////7777771111111111111111111111111111111Ї111111111111102сСсС (Ковзнийзасібї ////777771111111111111111111111111111111Ї11111111111102СсС
Змащувальнийзасіб.ї//-/-/:///111111111111111111111111Ї111111111111102СсС
Підсумоко/////77777771111111111111Ї111111111111111111111Ї11111111111117ло11сСсС
Приклад 2, орлістат 60 мг/акарбоза 20 мг
С1 екструдували і сферонізували з використанням твердого жиру.
ОВосРАшлунков гранули(Ф1)ЇГ 17777771
Гідрогенізована рослинна олія типу
Проміжнийпідсумок //////7777777171111111111158577771 11111111 9811СсСс2С
ОВос-РАшлунков гранули(03)Ї (17777711
Ен іній ННЯ НИ
РЕК шар (01,53-шар)
НЕТТО п НО с Ж КОНЯ КОН С Ж ПО
Діоксид кремнію, колоїдний
ОВесАВенохагранули(02). /-/:/ 17777111
Мікрокристалічна целюлоза,
Полісорбат80, Тмеєп80. /-/:///77777ссссс5611111111Ї11111111111091сСс21С в'язкістю, 6 спз, триацетин і тальк) " " пеня м метакрилової кислоти і 99,4 16,6 етилакрилату (1:1) типу А) ен сно ННЯ НОЯ
ВВргкох зі шар (с2-шар)
Діоксид кремнію, колоїдний
Підсумож ////77777777771111111111111111111111600111111111Ї111111111111л1ою1
Приклад 2М, орлістат 60 мг/акарбоза 20 мг
С1 екструдували і сферонізували з використанням твердого жиру. 2 являє собою екструдовані і сферонізовані серцевини пелет.
ОВос-РАшлунков гранули(Ф1)ЇГ 17711111
Гідрогенізована рослинна олія типу ЇЇ, (ОВос-РАшлунков гранули(03).Ї ЇЇ бо пил 221 о шар (51,53-шар)
Гідроксіеєтилцелюлоза.ї//-/-/:/1111111111801111Ї11111111120ссСсС1С
ОВесАВенохагранули(02). /-/:///Ї1777777771111111111111Ї11111111111111
КТЕТТ оо НО: Ж: КОНЯ КО: ОО в'язкістю, 6 спз, триацетин і тальк) " "
АсгуІ-Е2Е (співполімер метакрилової макрогол, тальк, бікарбонат натрію і " " колоїдний діоксид кремнію, безводний) інн с іа ННЯ ННЯ
ВВргкох зі шар (с2-шар)
Двошарові таблетки з множиною одиниць з прикладу 20-М отримують в такий спосіб.
Порошкові суміші, які містять гранулярні (031, (02, 03) і позагранулярні інгредієнти, отримують, як описано в прикладі 1 вище, але в двох окремих змішувачах - один на кожний шар. Суміші переносять у роторну таблеткову машину з двома наповнювальними станціями, налаштованими на отримання двошарових таблеток двома стадіями; перша ОКОС-РЕ шар (с1,023-шар) і потім додатково ОРес-ВВрвох «і шар (52-шар) із загальною масою таблетки 400 мг, 600 мг або 800 мг.
Зокрема, композиції із прикладів 20-Е давали чудові результати. Інші композиції мали добрі/прийнятні властивості.
Приклад 3. Покрита таблетка
Приклад ЗА, орлістат 90 мг/акарбоза 30 мг 111111 нфедієнт// || ббмас/маєї//З (СерцевинаРВтаблетки.д//-/:/ 17111111
Орлістат////////111111111111111111111111111111111Ї1111111111111561
Акарбоза.д/////7777777711111111111111111111111111111111111Ї1111111111111081
Полімерзпролонгованим вивільненням!д 77777 Ї111111111105СССсСС (Наповнювачі Ї11111111111110-601сСсСсСС
Розпушувач.///////77777711111111111111111111111111111111Ї111111111111105ССС (Ковзнийзасіб ////7777771111111111111111111111111111111Ї11111111111105 ССС
Змащувальнийзасіб.ї//-/-/:///1111111111111111111111111Ї1111111111111105ССС
Проміжнийпідсумож 77777711 1881С1С
Покривніінгредієнти Гу
Пзолюючийпокривнийполімер.ї //////1777777711111111111111111Ї11111111111105СССС
Орлістат///////77777111111111111111Ї11111111111111111111111111111111111111671871С
111111 ндедієнт | 17111111 ббмас/мас.///З
Акарбоза.д//////7777777111111111111111111111111111111111111Ї111111111111105СС1С оПлівкоутворювальнийполімер./////1777771111111111111111Ї11111111111125СсСС
Пзолюючийпокривнийполімер.о//////1777777711111111111111111Ї111111111111051СС1СС (Полімерентеросолюбільногопокриття | сс 120сСс1С
Пзолюючийпокривнийполімер.о/////1777777711111111111111111Ї111111111111051ССсСС
Акарбозад//////77777777111111111111111111111111111111111111Ї111111111111105СС (Покривний полімер, затримка 30-60хв |: //Ї11111111111110511СССС
Пзолюючийпокривнийполімер.о/////1777777711111111111111111Ї111111111111051СССС
Підсумоюо////1111111111111111111111111111111111111Ї111111111111110о1
Приклад ЗВ, орлістат 90 мг/акарбоза 30 мг (СерцевинаРВтаблети.//:/ ЇЇ 77777111
Полімерзпролонгованим вивільненням |: 5 | 08
Покривніінгредієнтид 11111111
Підсумож 77777711 Ї7111160111Ї111111111111лою1
Приклад ЗС, орлістат 90 мг/акарбоза 30 мг (СерцевинаРВтаблети.//:/ ЇЇ 77777111
Етилцелюлоза, ЕШосеївій 7ЕР./////:/ ОЇ. ////С5177771Ї7117171717171171711710811СсС21С
ТЕТ КЕ Пи ПОН ПОН КО ЕЕ: КО
Покривніінгредієнти /-/-:77711Ї1111111111111111111Ї111111111111111111111
Ен ВІЙ ПИЙ ПИ полісорбат 80, полівініловий спирт і 12 2,0 тальк) - золююче покриття
АсгуІ-Е2Е прозора (співполімер метакрилової кислоти типу С, бікарбонат натрію і колоїдний діоксид ' кремнію, безводний) -ентеросолюбільне покриття
Еудрагіт І 30 0-55 (дисперсія етилацетату (1:1) 30 відсотків) - й плівкоутворювач
Підсумок 11111111600111171111111111111110011111С1С
Приклад З0, орлістат 60 мг/акарбоза 20 мг (СерцевинаРВтаблетки./:/ ЇЇ
Етилцелюлоза, ЕШосеївій 7ЕР.////// 17771771 Ї111111111111081сС1С
Покривніінгредієнти 71171111 поешни |ю1 полісорбат 80, полівініловий спирт і 2,0 тальк) - золююче покриття
ОрайгуПпрозора-ізолюючепокриття | 80 | 20
АсгуІ-Е2Е прозора (співполімер метакрилової кислоти типу С, лаурилсульфат натрію, макрогол, тальк, кремнію, безводний) -ентеросолюбільне покриття
ОрайгуПпрозора-ізолюючепокриття | 80 | 20
Еудрагіт І 30 0-55 (дисперсія етилацетату (1:1) 30 відсотків) - " " плівкоутворювач
Покриті таблетки з прикладу З отримують в такий спосіб.
Орлістат і акарбозу попередньо змішують з етилцелюлозою і цукроспиртом, таким як лактоза або маніт, у барабанному змішувачі протягом приблизно 10-30 хвилин. Порошкову суміш піддають сухому гранулюванню (ущільнюють ковзанкою) і просівають через сито через 2 мм сито. Мікрокристалічну целюлозу, кроскармелозу натрію і діоксид кремнію колоїдний, безводний додають і перемішують протягом додаткових 10-30 хвилин залежно від змішувача.
Стеарат магнію просівають через 100-250 мкм сито, додають у барабанний змішувач і змішують протягом додаткових приблизно 2 хвилин, залежно від змішувача. Порошкову суміш переносять у роторний таблетковий прес, щоб пресувати серцевини таблеток 200 мг або 300 мг. Покривні дисперсії отримують шар за шаром в пристрої для нанесення покриття з псевдозрідженим шаром і з нижнім розпиленням або подібним до кінцевої цільової усередненої сухої маси на таблетку 400 мг або 600 мг.
Зокрема, композиція з прикладу ЗО мала чудові властивості. Інші композиції мали добрі/прийнятні властивості.
Приклад 4. Капсула з множиною одиниць
Приклад 4А, орлістат 90 мг/акарбоза 30 мг 00010000 нредієнт | 77777717 17111111 ббмас/має,///З
ОВос-РАшлунков гранули(Ф1)Ї ЇЇ о Акарбоза.д////7777777111111111111111Ї111111111111111111111111111111со4тес2 (Наповнювач. Ї1111111111111020сС1С
Розпушувач.ї///////777777771111111111111Ї11111111111111111111Ї111111111111105ССС оЗв'язувальнийзасіб.їо//-/-/:/СЇ111111111111111111111Ї1111111111111051СССС
Полімерзпролонгованим вивільненням | -://////77СЇ7777717171111111001сс1С (Покривний полімер, затримка 30-60 хв. | 77177771 1401
Проміжнийпідсумож.д 77777771
ОВесАВенохагранули(02). /-/:///ОЇ7777777777711111111111Ї1111111111111
Орлістат////////77711111111111111Ї11111111111111111111111111111111667СС2С
Акарбоза.д/////777777771111111111111111Ї111111111111111111111111111111111856СсС1С (Наповнювач.о////777777777777111111111111Ї11111111111111111111Ї111111111111100с1 оЗв'язувальнийзасіб.о//-/-/:/СЇ111111111111111111111Ї1111111111111001
Розпушувач.і///////77777771111111111111Ї11111111111111111111Ї1111111111111001
Солюбілізатор.//////11111111Ї11111111111111111111Ї1111111111111051ССС
Полімерпідлягаючогопокриття.дГ | 77777771 Ї11111111111105СССС (ПолімерентеросолюбільногопокриттяГ | 77777777 77777711
Проміжнийпідсумож. /////7777777111111Ї11111111111111111111Ї111111111111110-731
ОВос-РАшлунков гранули(03)Ї ОЇ 7777777777111111111111Ї1111111111111
Орлістат////////711111111111111Ї111111111111111111111111111111111856сС1
Полімерзпролонгованим вивільненням | -:////////7777С|771111111111110-60СсС1С (Покривний полімер, затримка 30-60 хв. | гг77/Ї77777777777100с1С
Проміжнийпідсумож. /////7777777111111Ї111111111111111111111111111111111113-76СС (Позагранулярніінгредієнти.їд ОЇ 77777711
Ковзнийзасіб/////7777777111111111111Ї11111111111111111111Ї111111111111102сС1С оЗмащувальнийзасібї//-/-/:/СЇ711111111111111111111Ї1111111111111051ССС2СС
Підсумоюо////111111111111111Ї1111111111111111111Ї11111111111лов
Приклад 48, орлістат 90 мг/акарбоза 30 мг
ОВосРАшлунков гранули.д ///7777111Ї111111111111Ї11111111111
Акарбоза.д////777777711111111111111111Ї11117151111111111111108сС1С
Розпушувач.і//////7777777771111111111111Ї111171511Ї1111111111108сС1С
ОВксАВенвохяітранулиї /-/://1СЇ1111111111111111Ї111111111111111111 (Солюбілізатор.ї///////1111111111Ї111171511Ї111111111108сС1С
(Полімерентеросолюбільногопокриттяд | 48 | 80 9
ОВосРАшлунков гранули.д ///7777111Ї111111Ї11111111111 (Позагранулярніінгредієнти.їд ЇЇ
Ковзнийзасіб/////777777771111111111111Ї11111171511Ї111111111111081СсС1С
Підсумож 77777711 Ї11171760011Ї7111717171711111лою1
Приклад 4С (розмір 0, НРМС), орлістат 90 мг/акарбоза 30 мг
ОВосРАшлунков гранули.д 77771111 о Акарбоза.д/////77777771111111111111111111111Ї11111511111171111111108сС1С (Кроскармелозанатрю 1 Ї1111111715111117Ї111111711108СсСщС свв іі ПОКИ НИК СТ метакрилової кислоти і етилацетату (1:1) 30 10 1,7 відсотків)
ОВксАбВенохяітранулиї /-/:///7777711111Ї11111111111111111Ї1111111111
Лаурилсульфатнатрію, ЗОЗ. /-/:///Ї.777777711751111171 11111108 80, полівініловий спирт і тальк) "
АсгуІ-Е2Е прозора (співполімер метакрилової мама КИ макрогол, тальк, бікарбонат натрію і колоїдний діоксид кремнію, безводний)
ОВосРАшлунков гранули.д 77771111 свв іній ПОКИ НИК метакрилової кислоти і етилацетату (1:1) 30 10 1,7 відсотків) (Позагранулярніінгредієнти.їд ЇЇ
Діоксидкремнію, колоїдний безводний.//-/: | 5 | 08
Підсумож 77777711 Ї711116ю11111111111111лов1С
Приклад 40 (розмір 0, НРМС), орлістат 90 мг/акарбоза 30 мг
ОВосРАшлунков гранули.д ///77771111Ї111111111111Ї111111
Акарбоза.д//-//777777771111111111111111Ї11111115111111111111111108сС1С (Кроскармелозанатрю. //-/-://Ї7777777771711715111111111Ї111111117108СсСщС ее зоні НО НИ НИК С метакрилової кислоти і етилацетату (1:1) 10 1,7
ЗО відсотків)
ОВксАбВенохяітранулиї /-/:///1СЇ11111111111111111111111Ї111111111
Лаурилсульфатнатрію, ЗОЗ. /-/:/ ЇЇ 7777/7511 1111111711108сСсС полісорбат 80, полівініловий спирт і тальк) " дн метакрилової кислоти типу С, лаурилсульфат натрію, макрогол, тальк, 48 бікарбонат натрію і колоїдний діоксид кремнію, безводний)
ОВосРАшлунков гранули.д ///7777111Ї111111111Ї11111111 ее вони НО НИ НИК СТ метакрилової кислоти і етилацетату (1:1) 10 1,7
ЗО відсотків) (Позагранулярніінгредієнти.їд ЇЇ
Діоксидкремнію, колоїдний безводний.їД | 5 | 08
Підсумож 77777711 Ї7111717171716001111111171111111111лов1
Приклад 4Е (розмір 1, НРМС), орлістат 60 мг/акарбоза 20 мг
ОВосРАшлунков гранули.д | 77777771
Акарбоза.д 77777711 Ї111111111111081СсС1С (Кроскармелозанатрю | -:( 33 / Ї77777777771710081СсС1С
Еудрагіт І 30 0-55 (дисперсія кислоти і етилацетату (1:1) 30 й й відсотків)
ОВксАВенвохятранулиї /:/ | 77777711 гіто|еї!
Лаурилсульфатнатрію, ЗОЗ | 33 7 / Ї77777777771171081СсС21С
Еесіентене НИНІЙ ПИНЕ ТИНИ ПИ УИН 3350, полісорбат 80, 2,0 полівініловий спирт і тальк)
АсгуІ-Е2Е прозора (співполімер метакрилової кислоти типу С, ше макрогол, тальк, бікарбонат ' натрію і колоїдний діоксид кремнію, безводний)
ОВосРАшлунков гранули.д | 77777771
Еудрагіт І 30 0-55 (дисперсія кислоти і етилацетату (1:1) 30 й й відсотків) (Позагранулярніінгредієнтиї (| 77777777 ЇЇ співі НИЄ ЗИ НО ТИН безводний й
Приклад 4Е (розмір 00, твердий желатин), орлістат 60 мг/акарбоза 20 мг 000000 нфедієнт | 77777771 17111111 ббмас/має,///З
ОВос-РАшлунков гранули(Ф1)ЇГ 17711111
Акарбоза.д//////77777777111111111111111111111111111111111Ї111111111111151 ре ен вйііноНИЙ ПИНННННННЯ ПИ: ХНН водорозчинний вені тр ст НИ ДИНИ НИК: ЛИН вивільненням, погано розчинний у воді (Сферадля покриття, напловнювач.//-/|77777111Ї111111111115СССсС1С
Проміжнийпідсумож. ////777777771111111111111111111111Ї11111111111115520С1С
ОВесАВенохагранули(02). /-/:///Ї17777777711111111111111Ї1111111111111
Орлістат////////7111111111111111111111111111111111111111111111501
Акарбоза.д//////7777777711111111111111111111111111111111111Ї111111111111105СС
Полімерплівковогопокриття.дГ/-/-:/177777111111111111111Ї11111111111126сССсСсСС (Сферадля покриття, наповнювач. 10-301С (Поверхнево-активнийзасібд//-/:: 17777770 проти 3110015ю основі СПІВПОЛІМера метакрилоОової кислоти
Проміжнийпідсумож. 77777711 Ї111111111111145595....0;07ЙКСУІІ
ОВос-РАшлунков гранули(03)Ї 17777711
Орлістат////////7771111111111111111111111111111111111Ї111111111111105СС (Поверхнево-активнийзасібд//-/:/1777777111111111111Ї11111111111102ССсС1С (Наповнювач.о////777777777771111111111111111111111111111Ї11111111111105СССС
Проміжнийпідсумож. /////77777771111111111111111111111Ї111111111111001 (Позагранулярніінгредієнтиї 17777711
Ковзнийзасіб/////7777771111111111111111111111111111111Ї11111111111102сС1С оЗмащувальнийзасіб.о//-/-/://7ї1711111111111111111111111Ї111111111111105СССС
Підсумоюо////1111111111111111111111111111111111111Ї111111111111110о1
Приклад 40 (розмір 00, твердий желатин), орлістат 60 мг/акарбоза 20 мг
ОВосРАшлунков гранули(Ф1)ЇГ 17777711
Етилцелюлоза, Змгеігавеї /://///О|///с68111111 11111116
Есе піні НН "ТИНИ НИЄ: ЗИ
СеІрнеге СР 203 "
Проміжнийпідсумок /////77777777111111111111130011Ї11111111111169817ссСс2С
ОВесАВенохагранули(02). /-/://О1СС77777111111111111Ї111111111
Орлістат////////77777777711111111111111111111433 Ї11111111111171898с21
Мікрокристалічна целюлоза, в'язкістю, 6 спз, триацетин і тальк) " "
Еудрагіт І. 100-55 (співполімер мета- типу А)
ОВос-РАшлунков гранули(03)Ї 17777771
Проміжнийпідсумок 77777711 30011 Ї11111111111169817сСсСс2С (Позагранулярніінгредієнтиї 17777711
Приклад 4Н (розмір 00, твердий желатин), орлістат 90 мг/акарбоза 30 мг
ОВос-РАшлунков гранули(Ф1)ЇГ 17711111
Мікрокристалічна целюлоза, СеїІрпеге
Проміжнийпідсумок /////777777777111111111111455. | 777777 / 668СсСсСс20
ОВесАВенохагранули(02). /-/:///Ї177777771111111111111Ї111111111111
Мікрокристалічна целюлоза, СеїІрпеге пре вв метакрилової кислоти і етилакрилату 199 29,6 (1:11) типу А)
ВЕТО и КОХ: 7: Ж: ПОН КО ЕК: КО
ОВос-РАшлунков гранули(03)Ї 17777711
Характеристики розчинення іп міїго видні на фіг. 11-16. На цих фіг. видно, що бажані профілі розчинення отримують для індивідуальних гранул С1, 2 і 53, а також для кінцевої композиції, у якій комбінують 1, 52 і 3.
Приклад 41 (розмір 00, твердий желатин), орлістат 60 мг/акарбоза 20 мг
Як 40, але С2 являє собою екструдовану і сферонізовану серцевину пелету.
ОВос-РАшлунков гранули(Ф1)Ї ЇЇ
Гідроксипропілметилцелюлоза.ї//-/-:/ | -:( 16 ЇЇ 06
Етилцелюлоза, Змгеігаве.д /://///// ОЇ 7777/6811 25ССсСсСсСсСС ііі пініівівііьной НИ ЛИННЯ НИННН ТИН 3,6 203
ОВесАВевохатранули(б2)..//:/:/ООС/Ї./СССС777711111111111Ї1111111111111
Ман 77711111 Ї1111717189681111111111111136СсСсС1С (Стеарилфумаратнатрю, РгїМдГ ЇЇ 7777/7211 Ї71111171711171108сС1 6 спз, триацетин і тальк) " "
АсгуІ-Е2Е (співполімер метакрилової кислоти типу С, лаурилсульфат натрію, колоїдний діоксид кремнію, безводний)
ОВос-РАшлунков гранули(03)Ї ОЇ 77777711 (Позагранулярніінгредієнти.їд ОЇ 777777777111111111Ї11111111111111
Приклад 4) (розмір 00, твердий желатин), орлістат 60 мг/акарбоза 20 мг 01 екструдували і сферонізували З використанням етилцелюлози/гідроксипропілметилцелюлози. 00011111 інфедієнт | 77777717 17111111 ббмас/має,///З
ОВос-РАшлунков гранули(Ф1)Ї ЇЇ
Акарбоза.д//////7777777111111111111111111Ї11111111111111111Ї11111111111151 пня 01010 водорозчинний реченні ПНЯ ПИ ЗИ погано розчинний у воді оЗмащувальнийзасібї//-/:/1СЇ1111111111111111111Ї11111111111111051ССС (Проміжнийпідсумож.д /////7777777111111Ї111111111111111111Ї111111111111152011СС1С
00000000 нредієнт | 77777777 17111111 ббмас/мас.///З
ОВесАВенохагранули(02). /-/:////Ї77777777711111111111Ї1111111111111
Орлістат////////71111111111111111Ї111111111111111111111111111111501
Акарбоза.д//////7777777711111111111111111Ї111111111111111111111111111111105ССС
Полімерплівковогопокриття.дГ -/-:/Ї77777777771111111111Ї11111111111126сССсСсСС
Сферадля покриття, напловнювач.о///| 77777711 10-30С21С (Поверхнево-активнийзасібдо ЇЇ
РетЕктнн СессН ШНИЙ НИШН 7- ЗШ основі співполімера метакрилової кислоти
Проміжнийпідсумож. /////777777771111111Ї1111111111111111111111111111111145595.4.....ї.;0ЙКЩ(С
ОВос-РАшлунков гранули(03).Ї ЇЇ
Орлістат////////7771111111111111111Ї111111111111111111111111111111105СС1С (Поверхнево-активнийзасібд//:/Ї77777777771111111111Ї11111111111102ССсС1С (Наповнювач.о////777777777771111111111111Ї111111111111111111Ї111111111111105ССС2СС
Проміжнийпідсумож. /////7777777111111Ї111111111111111111Ї1111111111111001 (Позагранулярніінгредієнти.їд ЇЇ
Ковзнийзасіб/////77777771111111111111Ї111111111111111111Ї111111111111102сС1С оЗмащувальнийзасібї//-/-/:/1СЇ1111111111111111111Ї1111111111111105ССС
Підсумоюо////111111111111111111Ї11111111111111111Ї11111111111лов1
Приклад 4К (розмір 00, твердий желатин), орлістат 60 мг/акарбоза 20 мг 1 екструдували і сферонізували З використанням етилцелюлози/гідроксипропілметилцелюлози.
ОВос-РАшлунков гранули(Ф1)ЇГ ///77711Ї111111111111Ї11111111111 (Стеарилфумаратнатрю, РЕМ: Ї7777171061 17777711
ОВксАВенохагранули(02). /-/:///СЇ71171111111111Ї11111111111111 спз, триацетин і тальк) " " кислоти і етилакрилату (1:1) типу А) " "
ОВос-РАшлунков гранули(03)Ї ЇЇ (Позагранулярніінгредієнти.їд ЇЇ
Приклад 41. (розмір 00, твердий желатин), орлістат 60 мг/акарбоза 20 мг 1 екструдували і сферонізували З використанням етилцелюлози/гідроксипропілметилцелюлози. (32 являє собою екструдовані і сферонізовані серцевини пелет.
ОВос-РАшлунков гранули(Ф1)ЇГ ///77777111Ї1111111111Ї111111111111 (Стеарилфумаратнатрю, РМ: | / 06 | (БК 02 Дю
ОВксАВенохагранули(02). /-/:////СЇ1111111111111Ї1111111111111111
КТЕТТ оо ПОН: ТЕ: ЗД КОН: Р З триацетин і тальк) " " есе ин вон ний НІЙ НО лаурилсульфат натрію, макрогол, тальк, бікарбонат 59,5 19,7 натрію і колоїдний діоксид кремнію, безводний
ОВос-РАшлунков гранули(03). ////711Ї111111111111Ї1111111111111111
Проміжнийпідсумок 77777771 300 Ї7777717171717171118997с21С
Позагранулярніінгредієнти.їд ЇЇ
Приклад 4М (розмір 00, твердий желатин), орлістат 60 мг/акарбоза 20 мг
С1 екструдували і сферонізували з використанням твердого жиру. 00111110 інредієнт ЇЇ 77777717 17111111 ббмас/має.///З
ОВос-РАшлунков гранули(Ф1)ЇГ 711!
Акарбозад//////77777771111111111111111111111Ї11111111111111111111111111115С1С
Вісю водорозчинний 77777771 1Мо0с1
Твердийжир./////777777777111111111111111Ї111111111111111111111111111жо01 (Наповнювач.о////777777777771111111111111111Ї111111111111111111111111111051ССсСС
Проміжнийпідсумож.о ////777777771111111111Ї111111111111111111111111115520СС
ОВесАВенохагранули(02). /-/:///С/СЇ1117777111111111111Г1
Орлістат////////111111111111111111Ї11111111111111111111111111111570С1
Акарбоза.д//////77777777111111111111111111111Ї1111111111111111111111111111051ССсСС
Полімерплівковогопокриття.дГ Її 26сСсСсСС (Сферадля покриття, напловнювач.о//:///| 77777771 10-301С (Поверхнево-активнийзасібд//-/::Ї7711111111111111111111111111110ос1С
Кекс НІ НИЙ ПИ: НН основі співполімера метакрилової кислоти
Проміжнийпідсумож. /////777777771111111111Ї111111111111111111111111111114595....:СЩСКШГМ
ОВос-РАшлунков гранули(03)Ї ЇЇ
Орлістат////////7771111111111111111111Ї11111111111111111111111111111105СсС (Поверхнево-активнийзасібд//:/Ї777777711111111111111111111111102ССсСС (Наповнювач.о////777777777771111111111111111Ї11111111111111111111111111105ССсСС
Проміжнийпідсумож. 77777710 (Позагранулярніінгредієнти.ї ЇЇ
Ковзнийзасіб/////777777711111111111111111Ї11111111111111111111111111102сС1С оЗмащувальнийзасіб.о//-/://1СЇ11111111111111111111111111111105ССсСС
Підсумоюо////111111111111111111Ї1111111111111111111111111111117001
Приклад 4М (розмір 00, твердий желатин), орлістат 60 мг/акарбоза 20 мг
С1 екструдували і сферонізували з використанням твердого жиру.
ОВос-РАшлунков гранули(Ф1)ЇГ ///711Ї71111111111111Ї111111111111
Рупазап РбО ' '
ОВесАВенохагранули(02). /-/:///С/СЇ177777111111111111Ї11111111111111 сп3, триацетин і тальк " " кислоти і етилакрилату (1:1) типу А) " "
ОВос-РАшлунков гранули(03). ЇЇ (Позагранулярніінгредієнти.їд ЇЇ
Приклад 40 (розмір 00, твердий желатин), орлістат 60 мг/акарбоза 20 мг
С1 екструдували і сферонізували з використанням твердого жиру. 2 являє собою екструдовані і сферонізовані серцевини пелет.
ОВос-РАшлунков гранули(Ф1)ЇГ 77771111
ОВксАВенохагранули(02). /-/://1Ї!111111111111111111Ї11111111
КТЕТТ оо ОК Ж: ХО НО ЗЕ ЗОН триацетин і тальк) " "
АсгуІ-Е2Е (співполімер метакрилової кислоти типу
С, лаурилсульфат натрію, макрогол, тальк, 197 бікарбонат натрію і колоїдний діоксид кремнію, 59,5 ' безводний)
ОВос-РАшлунков гранули(03)Ї /:777711Ї111111111111111111Ї11111111
Проміжнийпідсумок 77777771 Ї11111300Ї111111199 (Позагранулярніінгредієнтиї /-/-:1Ї11111111111111111Ї11111111111
Приклад 4Р (розмір 00, твердий желатин), орлістат 60 мг/акарбоза 20 мг
Як 46, але 03 покривають у псевдозрідженому шарі.
ОВос-РАшлунков гранули(Ф1)ЇГ ///11Ї7111111111111111111Ї11111
Етилцелюлоза, Зшеіваве.д /:/ С |Ї1171717171711168111111Ї1111111116СсС1С
Мікрокристалічна целюлоза, СеІрпеге СР р вв
Проміжнийпідсумок 77777771 Ї11111111179300 11111716 1
ОВесАВенохагранули(02). /-/:////С/СЇ1777777711111111111111111Ї1111111
ПТО сх ВИНО НО Ж ПО ОН: Ж: ПО спз, триацетин і тальк) " " кислоти і етилакрилату (1:1) типу А) " "
ОВос-РАшлунков гранули(03). ЇЇ 203 ' '
Проміжнийпідсумок 77777771 Ї1111111111793001 11111716 СС (Позагранулярніінгредієнти.ї ЇЇ
Приклад 40 (розмір 00, твердий желатин), орлістат 60 мг або акарбоза 20 мг
Композиція містить тільки акарбозу (01 і (32 без орлістату), або композиція містить тільки орлістат (52 без акарбози) і 53.
00000010 пнредієнт ///77777777 || ббмас/має,/З
ОВос-РАшлунков гранули(Ф1)ЇГ ///7777711111Ї11111111111111111Ї111111
Акарбоза.д//////777777771111111111111111111111111Ї111111111111111111111111111105. СС (Полімероплівкового покриття, водорозчинний.їд | 7777/7777 0101
Рік КЕ нів ПНЯ КИ: ИН погано розчинний у воді (Сферадля покриття, напловнювач.од//:///Ї 7777777777777111111Ї111111111051СС1СС
Проміжнийпідсумож.д 77777711 Ї1111111110-25СС
ОВесАВенохагранули(02). /-/:////1СЇ11111111111111111111Ї11111111
ПТО ст НН ОН КОН Ко ОН
Акарбоза.д//////777777771111111111111111111111111Ї111111111111111111111111111105 С
Полімерплівковогопокриття.дГ/-:1Ї111111111111111111Ї1111111126сСс1СС (Сферадля покриття, напловнювач.//:/ ЇЇ 77777771 10-301щ (Поверхнево-активнийзасібд//-/:1Ї1111111111111111111Ї1111111100сС1С
Нет тент: ній ННЯ ПИ 7 ЗИ співполімера метакрилової кислоти
Проміжнийпідсумож. 77777711 111111111145:95...4ЩСсіГ
ОВос-РАшлунков гранули(03)Ї /:1Ї1111111111111111111Ї11111111
Орлістат////////77711111111111111111111111Ї1111111111111111111111111111105 С (Поверхнево-активнийзасібд//:1Ї1111111111111111111Ї1111111102СсС1С (Наповнювачі Ї111111111108с1С
Проміжнийпідсумож. /////77777771111111111111Ї111111111111111111Ї11111111105С1С (Позагранулярніінгредієнти.їд /-/-:1Ї111111111111111111Ї1111111111111 (Наповнювачі 111111111050СсС1С
Ковзнийзасіб/////7777777111111111111111111111Ї11111111111111111111111111102 1 оЗмащувальнийзасіб.о//-/:/111Ї1111111111111111111Ї111111111105 С
Підсуможо////1111111111111111111111111Ї111111111111111111Ї111111111лов
Приклад 4Е (розмір 00, твердий желатин), акарбоза 20 мг
ОВос-РАшлунков гранули(Ф1)ЇГ ///777711111Ї111111111111111Ї11111
Етилцелюлоза, Змгеігавеї /://.///ссс111 11111681 (Мікрокристалічна целюлоза, Сеірпее СР 203. | (99 | 24 2
ОВесАВенохагранули(02). /-/:////1СЇ111111111111111111Ї11111111 триацетин і тальк ' ' кислоти і етилакрилату (1:1) типу А) " " (Позагранулярніінгредієнти.їд /-/-:1Ї11111111111111111Ї1111111111111
Приклад 45 (розмір 00, твердий желатин), орлістат 60 мг
ОВесАВенохагранули(02). /-/:////1СЇ1111111111111111111Ї111111111 триацетин і тальк) " " систоли спаринг . , 99,4 24 4 кислоти і етилакрилату (1:1) типу А)
ОВос-РАшлунков гранули(03)Ї /:1Ї111111111111111111Ї1111111111 (Позагранулярніінгредієнти.їд /-/-:1Ї11111111111111111Ї1111111111111
Капсули з множиною одиниць з прикладу 4 отримують в такий спосіб.
Гранули отримують, як описано в прикладі 1 вище, за винятком 3 гранул у прикладі 4Р, де 63 гранули отримують не вологим гранулюванням, а за допомогою нанесення покриття в пристрої для нанесення покриття з псевдозрідженим шаром. Коли гранули є сухими; всі компоненти додають у барабанний змішувач. Їх перемішують протягом приблизно 45 хвилин, залежно від змішувача, або додають гранули в завантажувальний пристрій у машині для наповнення капсул окремо за допомогою множини наповнювальних станцій. Коли стеарат магнію використовують як змащувальний засіб, його додають після просіювання протягом останніх 2 хвилин перемішування. Кінцеву суміш або окремі гранули переносять у стандартну машину для наповнення капсул і заповнюють нею капсули на основі НРМС або тверді желатинові капсули придатних розмірів відповідно до вмісту порошку, скоригованому за густиною порошку і за внесеною масою на одну капсулу.
Композиції з прикладів 40, АН, 40), АК і 45 мають чудові властивості.
Приклад 5. Пероральний порошок з множиною одиниць
Приклад 5А (заповнювали саше), орлістат 90 мг/акарбоза 30 мг 111111 нфдедієнт с /7777711С1Ї7117171717171717171111111111111111 17111 ббмас/має,/-
ОВос-РАшлунков гранули. 77771111
Акарбоза.д/////777777771111111111111111111111Ї1111111111111111111111111сомте (Наповнювач. 11111110201
Розпушувач. 111111105. оЗв'язувальнийзасіб.о//-/:/111Ї1111111111111111111111111111111105 С
Полімерзпролонгованимвивільненням.д | (77777117 (Покривний полімер, затримка 30-60хв.:/:///| ССС
Проміжнийпідсумож. 77777711
ОВксАбВевохяітранулиї /-/:///7777711111Ї11111111111111111111111Ї111111
Орлістат////////111111111111111111111Ї11111111111111111111111111111166 СС
Акарбозад//////77777777111111111111111111111111Ї1111111111111111111111111111111861 (Наповнювач. 11111110601 оЗв'язувальнийзасіб.о//-/: 11111110
Розпушувач.і//////777777771111111111111111111Ї111111111111111111111111111111001
Солюбілізатор.//////1111111111111111Ї111111111111111111111111111111105 СС
Полімерпідлягаючогопокриття.д ЇЇ 1111111105 С (Полімерентеросолюбільногопокриття.дГ | 77777711 (Проміжнийпідсумож. 77777711 111111110-73
00011111 пнредієнт ///7777 77717171 17111 ббмас/має,
ОВосРАшлунков гранули.д 77771111
Орлістат////////7111111111111111111111Ї11111111111111111111111111111111361
Полімерзпролонгованимвивільненням.д | 77777711 10-602ЮШщЩ (Покривний полімер, затримка 30-60хв.:///// | 77/10
Проміжнийпідсумож 77777711 13-76СС (Позагранулярніінгредієнти.ї ЇЇ
Ковзнийзасіб/////77777771111111111111111111Ї111111111111111111111111111111102 1 оЗмащувальнийзасіб.ї//-/:/11Ї11111111111111111111111111111111105 С
Підсумоюо////111111111111111111111Ї11111111111111111111111111111001
Приклад 5В (заповнювали саше), орлістат 90 мг/акарбоза 30 мг
ОВосРАшлунков гранули.д 77771111 о Акарбоза.д////77777771111111111111111111111Ї11111115111111171 11111081
Розпушувач.ї///////7777777771111111111111111111Ї11111111511111171 11111108 СС
ОВксАбВенохяітранулиї /-/:///7777711111Ї1111111111111111111111Ї1111111
Солюбілізатор./////1111111111111111Ї111111115111111171 11111081 (Полімерентеросолюбільногопокриття.дГ | 48 2 щ ' | 80
ОВосРАшлунков гранули.д 77771111 (Позагранулярніінгредієнти.ї ЇЇ
Ковзнийзасіб/////77777771111111111111111111Ї1111111115111111171 11111108
Підсумож 77777711 Ї7111160111111171Ї111111лов1С
Приклад 5С (заповнювали саше), орлістат 90 мг/акарбоза 30 мг
ОВосРАшлунков гранули.д 77771111 о Акарбоза.д////77777771111111111111111111111Ї11111115111111171 11111081 (Кроскармелозанатрю 1 Ї111111111151111111171111711108сС1С ові ПОНІ НИЄ метакрилової кислоти і етилацетату (1:1) 30 10 1,7 відсотків
ОВесАбевохя гранули /-/://77777711Ї1111111111111111111111Ї111111111
Лаурилсульфатнатрію, ЗОЗ. /-/:///Ї.7777777171175111111171 11111081 80, полівініловий спирт і тальк) "
АсгуІ-Е2Е прозора (співполімер метакрилової ка НИ ДЕ В макрогол, тальк, бікарбонат натрію і колоїдний діоксид кремнію, безводний)
ОВосРАшлунков гранули.д 77771111 екв ів ПОКИ НИК метакрилової кислоти і етилацетату (1:1) 30 10 1,7 відсотків) (Позагранулярніінгредієнти.їд ЇЇ
Діоксидкремнію, колоїдний безводний.д//-/: | ' 5 | 08
Підсумож 77777711 Ї7111160111111171Ї111111лов1С
Пероральні порошки з множиною одиниць з прикладу 5А-С отримують в такий спосіб.
Гранули отримують, як описано вище в прикладі 1. Коли гранули є сухими; всі компоненти додають у барабанний змішувач. Змішують протягом приблизно 45 хвилин, залежно від змішувача. Кінцеву суміш переносять у машину для заповнення і запечатування саше і заповнюють саше порошковим вмістом по 600 мг на саше.
Приклад 50 (заповнювали саше), орлістат 60 мг/акарбоза 20 мг 01111111 нфедієнт С /7777771717171111 71171711 17111 ббмас/має,З
ОВос-РАшлунков гранули(Ф1)ЇГ 77711111
Акарбоза.д//////77777777111111111111111111111111111111Ї11111111111111111111111151 (Полімероплівкового покриття, водорозчинний.д | 77777711 перен 11 погано розчинний у воді (Сферадля покриття, напловнювач.//:///Ї7777111111111111111Ї111111115С1С
Проміжнийпідсумож. 77777711 11111115201
ОВксАВенохагранули(02). /-/://11Ї11111111111111111Ї111111111
Орлістат////////1111111111111111111111111111Ї11111111111111111111111155071
Акарбоза.д//////777777771111111111111111111111111111111Ї111111111111111111111111105 СС
Полімерплівковогопокриття.дГ 11111111 26с1СС (Сферадля покриття, наповнювач: 10-30шщЩ (Поверхнево-активнийзасібд//:1Ї1111111111111111111111110-0с1С пелет 1000034рю співполімера метакрилової кислоти
Проміжнийпідсумож. 77777711 1111111145:95...:С
ОВос-РАшлунков гранули(03)Ї /:7777771111Ї11111111111111111Ї111111111
Орлістат////////77711111111111111111111111111111Ї111111111111111111111111105 СС (Поверхнево-активнийзасібд//:1Ї11111111111111111111111102 СС (Наповнювач. 1111111105 СС
Проміжнийпідсумож. 77777711 (Позагранулярніінгредієнтиї 11111111
Ковзнийзасіб/////777777711111111111111111111111111Ї11111111111111111111111102 1 оЗмащувальнийзасіб.о//-/-/://11111111111Ї111111111111111111111111105 С
Підсумож ово
Приклад 5Е (заповнювали саше), орлістат 60 мг/акарбоза 20 мг
ОВос-РАшлунков гранули(Ф1)Ї 77771111
Етилцелюлоза, Змгеігавеї /-/://////с11111Ї1111681111111116сС1С (Мікрокристалічна целюлоза, Сеїрпеге СР203. /-:/ | (09.64. БиНЯЇ 23 4
Проміжнийпідсумок 77777771 Ї1111117300 77171116
ОВксАВенохагранули(02). /-/://11Ї1111111111111111Ї1111111
ПТО сх ВИН НО: Я ПОН ПО: Ж: ПО триацетин і тальк) " " етилакрилату (1:1) типу А) " "
ОВос-РАшлунков гранули(63)Ї /:7777771111Ї111111111111111Ї1111111
Проміжнийпідсумок 77777771 |1111117300 71171116 (Позагранулярніінгредієнтиї 11111111
Приклад 5Е (заповнювали саше), орлістат 90 мг/акарбоза 30 мг
ОВос-РАшлунков гранули(Ф1)ЇГ 77711111
Проміжнийпідсумож 77777771 Ї111111455 | --:( 68 ДФ ФГ
Вес АВевохаігранули(02). /://С111СЇ111111111111111111Ї111111111 етилакрилату (1:1) типу А) "
ВЕТО НО НО: С: Ж: ОН НО 27: ПО
ОВос-РАшлунков гранули(03)Ї /:7777771111Ї111111111111111Ї1111111
Приклад 50 (заповнювали саше), орлістат 60 мг/акарбоза 20 мг
Як 5Е, але 2 являє собою екструдовані і сферонізовані серцевини пелет.
ОВос-РАшлунков гранули(Ф1)Ї 77771111
Гідроксипропілметилцелюлоза.//-/:/ | 161 11111106 ССС
Етилцелюлоза, Змгеігавеї /-/://////:6777777 11116811 25 СС (Мікрокристалічна целюлоза, Сеірпее СР 203. .-:/ | 99 | 36
ОВксАВенохагранули(02). /-/://11Ї1111111111111111Ї1111111
Ман 71111111 Ї111171981 11111136 1 (Стеарилфумаратнатрію, РМ /////777777111Ї111111211 11111108 триацетин і тальк) " "
Енн ен ве вий НІЙ ПИШЕ лаурилсульфат натрію, макрогол, тальк, бікарбонат 59,5 21,8 натрію і колоїдний діоксид кремнію, безводний)
ОВос-РАшлунков гранули(03)Ї /:77777771111Ї111111111111111Ї111111111 (Позагранулярніінгредієнтиї 11111111
Приклад 5Н (заповнювали саше), орлістат 60 мг/акарбоза 20 мг 1 екструдували і сферонізували З використанням етилцелюлози/гідроксипропілметилцелюлози. 01111111 нфедієнт Г/777771717111111 71717171 171111 ббмас/масє./З
ОВос-РАшлунков гранули(Ф1)ЇГ 77771111
Акарбозад//////77777777111111111111111111111111111111Ї1111111111111111111111151С (Полімернаосновіцелюлози, водорозчинний.//-//| ЇМО пеню Го розчинний у воді оЗмащувальнийзасіб.//-/-/://11111111111Ї1111111111111111Ї1111111105С
Проміжнийпідсумож.о ////777777771111111111111111111Ї111111111111111Ї111111115520
ОВксАВенохагранули(02). /-/://11Ї1111111111111111Ї111111111
Орлістат////////1111111111111111111111111111Ї111111111111111111111115ло1
Акарбоза.д//////777777771111111111111111111111111111111Ї111111111111111111111105С
Полімерплівковогопокриття.дГ 11111111 26сС1СС (Сферадля покриття, наповнювач: 10-301 (Поверхнево-активнийзасібд//-/::11Ї1111111111111111Ї111111110лосС1С плин 1000 співполімера метакрилової кислоти
Проміжнийпідсумож. /////77777771711111111111111111111Ї11111111111111111111111114595...КЙКСЩИ
ОВос-РАшлунков гранули(03)Ї /:77777771111Ї111111111111111Ї111111111
Орлістат////////77711111111111111111111111111111Ї1111111111111111111111105С1С (Поверхнево-активнийзасібд//:1Ї111111111111111Ї1111111102гсСсСС (Наповнювач.о/////77777777771111111111111111111111111Ї111111111111111Ї1111111105С
01011111 пнредієнт 77777777 77717171 17111 ббмас/має, З
Проміжнийпідсумож. 77777711 0ж0с1 (Позагранулярніінгредієнтиї 11111111
Ковзнийзасіб/////777777711111111111111111111111111Ї11111111111111111111111102сСсС оЗмащувальнийзасіб.о//-/-/://11111111111Ї1111111111111111Ї11111111105С
Підсуможо////1111111111111111111111111Ї111111111111111111111лов
Приклад 5І (заповнювали саше), орлістат 60 мг/акарбоза 20 мг 1 екструдували і сферонізували З використанням етилцелюлози/гідроксипропілметилцелюлози.
ОВос-РАшлунков гранули(Ф1)Ї 77711111 (Стеарилфумаратнатрію, РМ //-/://///77777111Ї71111710611 11111101
ОВксАВенохагранули(02). /-/://11Ї111111111111111Ї111111111 триацетин і тальк) " " етилакрилату (1:1) типу А) " "
ОВос-РАшлунков гранули(03)Ї /:77777711111Ї11111111111111Ї11111111 (Позагранулярніінгредієнтиї 11111111
Приклад 5.) (заповнювали саше), орлістат 60 мг/акарбоза 20 мг 1 екструдували і сферонізували З використанням етилцелюлози/гідроксипропілметилцелюлози. (32 являє собою екструдовані і сферонізовані серцевини пелет.
ОВос-РАшлунков гранули(С!1)Ї 77711111 (Стеарилфумаратнатрю, РМ: Ї717171171061111111111102 1
ОВксАВенохагранули(02). /-/://11Ї111111111111111Ї1111111111
Ман 77111111 Ї11117198 11111132 триацетин і тальк) " " они ет вий НІ ПОСЛИ лаурилсульфат натрію, макрогол, тальк, бікарбонат 59,5 19,7 натрію і колоїдний діоксид кремнію, безводний)
ОВос-РАшлунков гранули(03)Ї /:77777771111Ї11111111111111Ї1111111111
Проміжнийпідсумок 77777771 300 Ї777717117199 щ (Позагранулярніінгредієнтиї 11111111
Приклад 5К (заповнювали саше), орлістат 60 мг/акарбоза 20 мг
С1 екструдували і сферонізували з використанням твердого жиру. 01111111 нфедієнт Г/777771717111111 71717171 171111 ббмас/масє./З
ОВос-РАшлунков гранули(Ф1)ЇГ 77771111
Акарбозад//////77777771111111111111111111111111111111Ї111111111111111111111151С
Вісю водорозчинний 77777711 1жо1
Твердийжир./////777777777111111111111111111111111Ї111111111111111Ї11111111жо01 (Наповнювач.о////777777777771111111111111111111111111Ї111111111111111Ї1111111105С
Проміжнийпідсумож.о ////777777771111111111111111111Ї111111111111111Ї111111115520
ОВксАВенохагранули(02). /-/://11Ї1111111111111111Ї111111111
Орлістат////////1111111111111111111111111111Ї111111111111111111111115ло1
Акарбоза.д//////777777771111111111111111111111111111111Ї111111111111111111111105С
Полімерплівковогопокриття.дГ 11111111 26сС1СС (Сферадля покриття, наповнювач: 10-301 (Поверхнево-активнийзасібд//-/::11Ї1111111111111111Ї111111110лосС1С плин 1000 співполімера метакрилової кислоти
Проміжнийпідсумож. /////77777771711111111111111111111Ї11111111111111111111111114595...КЙКСЩИ
ОВос-РАшлунков гранули(03)Ї /:7777771111Ї111111111111111Ї111111111
Орлістат////////77711111111111111111111111111111Ї1111111111111111111111105С1С (Поверхнево-активнийзасібд//:1Ї111111111111111Ї1111111102гсСсСС (Наповнювач.о////777777777771111111111111111111111111Ї111111111111111Ї1111111105С
Проміжнийпідсумож. 77777711 0ж0с1 (Позагранулярніінгредієнтиї 11111111
Ковзнийзасіб/////777777711111111111111111111111111Ї11111111111111111111111102сСсС оЗмащувальнийзасіб.о//-/-/://11111111111Ї1111111111111111Ї11111111105С
Підсуможо////1111111111111111111111111Ї111111111111111111111лов
Приклад 5! (заповнювали саше), орлістат 60 мг/акарбоза 20 мг
С1 екструдували і сферонізували з використанням твердого жиру.
ОВос-РАшлунков гранули(Ф1)Ї 77711111
ОВксАВенохагранули(02). /-/://11Ї111111111111111Ї111111111 триацетин і тальк) " " етилакрилату (1:1) типу А) " "
ОВос-РАшлунков гранули(03)Ї /:77777711111Ї11111111111111Ї11111111 (Позагранулярніінгредієнтиї 11111111
Приклад 5М (заповнювали саше), орлістат 60 мг/акарбоза 20 мг
С1 екструдували і сферонізували з використанням твердого жиру. 052 являє собою екструдовані і сферонізовані серцевини пелет.
ОВос-РАшлунков гранули(Ф!). 77771111
ОВксАВенохагранули(02). /-/://11Ї111111111111111Ї1111111111
Ман 77111111 Ї11117198 11111132 триацетин і тальк) " " они ет вий НІ ПОСЛИ лаурилсульфат натрію, макрогол, тальк, бікарбонат 59,5 19,7 натрію і колоїдний діоксид кремнію, безводний)
ОВос-РАшлунков гранули(03)Ї /:77777771111Ї11111111111111Ї1111111111
Проміжнийпідсумок 77777771 300 Ї777717117199 щ (Позагранулярніінгредієнтиї 11111111
Пероральні порошки з множиною одиниць з прикладу 50-М отримують в такий спосіб.
Гранули отримують, як описано вище в прикладі 1. Коли гранули є сухими; всі компоненти додають у барабанний змішувач. Їх перемішують протягом приблизно 45 хвилин, залежно від змішувача. Коли стеарат магнію використовують як змащувальний засіб, його додають після просіювання протягом останніх 2 хвилин перемішування. Кінцеву суміш переносять у машину для заповнення і запечатування саше і заповнюють саше придатних розмірів відповідно до порошкового вмісту, скоригованому за густиною порошку і за внесеною масою на саше.
Приклад 6
Попередні дані іп мімо (клінічне дослідження)
Попередні дані іп мімо отримані у двох суб'єктів чоловічої статі, яких досліджували в два окремих тестових дні, де вони або приймали композицію відповідно до винаходу (90 мг орлістату/30 мг акарбози, партія Мо 326222) на сніданок і обід, або просто приймали їжу без будь-якого супутнього введення композиції відповідно до винаходу. Композицію проковтували через 5 хвилин після початку прийому їжі, щоб забезпечувати оптимальне змішування з їжею.
Зразки крові брали кожні 30 хв. до 300 хв. послу початку дослідження (коли починали прийом їжі). Здійснювали моніторинг переносимості та апетиту протягом дня з використанням опитувальників. Суб'єкти повідомляли по суті про більш виражене почуття насичення протягом дня дослідження, коли запропонований продукт приймали разом з їжею, ніж без запропонованого продукту (оцінки насичення приблизно 8-7 з 10 з використанням продукту і приблизно З без продукту). Схоже, це більш виражене насичення пов'язане з механізмами СІ гальмування, що є основною мішенню для винаходу. Не відзначені ніякі побічні ефекти, крім тимчасової легкої нудоти і здуття шлунка. Орлістат не могли спостерігати в плазмі з використанням способу виявлення з чутливістю 0,05 нг/мл
Приклад 7. Патентовані еталонні приклади
Приклад 7А, покрита таблетка, орлістат 60 мг/акарбоза 50 мг
Відповідно до композиції "Веїзрієеї О", запропонованої ЕР 0 638 317 (Серцевинатаблетки.ї//-/-://11Ї1111111111111111111Ї11111111
Орлістат 77777711 Ї11111600111111 11111111 235
Лальк/////71111111111111111111111111111Ї11117801117111111113м1
НРМСспокриттяду/ 77777111
Зо Профіль вивільнення іп міго представлений на фіг. 21а і 216.
Приклад 7В, двошарова таблетка, орлістат 60 мг/акарбоза 30 мг
Відповідно до композиції "Приклад 3", запропонованої в СМ 2011 1195582
Шарорлістатуї 77771111
Орлістат 77777711 Ї1111160011111 11111163 ССС (Мікрокристалчнацелюлозаї /-/-://|Ї77717171711200|111711106 СС
Полівінілліролідон. 77777711 Ї1111171710811111 11111104
Шаракарбози./:/:/://111111111111Ї1111111111111111111Ї11111 (Стеаратмавнію.//-/://///1111 11110211 11111160
Профіль розчинення іп міго представлений на фіг. 22а і 226.
Патентований еталонний приклад таблеток отримують з використанням стандартного фармацевтичного виробничого обладнання відповідно до того, що описано в патентах.
ДЖЕРЕЛА ІНФОРМАЦІЇ: 1. М/апд, У. б., МеРНегзоп, К., МаїзН, Т., Сбоптаке", 5. |. 6 Вгомп, М. Неайй апа есопотіс ригаєп ої Ійе рго|єсієйд орезіїу ігепавз іп Ше О5А апа пе ШК. І апсеї 378, 815-825 (2011). 2. МНО ОрБбезіїу апа омегмеїдні. (2014). аї пир:/Лумли мо. іп/теаіасепігеЛасівзпееїв5/5311/еп/
З. Маїїк, М. 5., МШен, МУ. б. б Ни, Р. В. Сіора! обрезйпу: ігепав, гізК Тасіої5 апа роїїсу ітріїсайоп5. Маї. Нем. Епадостіпої. 9, 13-27 (2013). 4. Миві, А. єї аї. Те дізеазе Бигаєп аззосіаїед м/п омегмеїЇдні апа обезіїу. «"АМА 282, 1523- 1529 (1999). 5. АМА Айдоріз Мем Роїїсіев оп бБесопа ЮОау ої Моїйпд аї Аппца! Мееєїіпа. (2013). аї «ПЕрулумли.ата-аззп.ога/ата/рир/пемв/пеми5/2013/2013-06-18-пем-ата-роїїсівз-аппиа!- тевеііпд.раде» б. Аікіпзоп, В. Ї. Ситепі віаїшв ої Ше їєЇїй ої орезйпу. Тгтепав Епадостіпої. Меїаб. 25, 283-284 (2014). 7. Кіт, Сх. МУ., Мп, У. Е., Віотаїйп, Е. 5. 5 УММаідтап, 5. А. Апіобрезйу рпаптасоїйегару: пему/ диодз апа етегдіпа їагдеїв. Сіїп. Рнаптасої. Тег. 95, 53-66 (2014). 8. АІех, А. 0. А. 1701 М. В. 5., па є 1-800-Оіареїев, М. 22311. Оіадповіпу Оіабеїез апа І ватіпд
Ароці Ргедіареїе5. Атегісап Оіареїе5 Абвб5осіайоп оаї «Ппир/Лимлу.аіареїтез.ого/аіарегев- равзісв/діадповів/» 9. бБоїотоп, С. с. Пе ерідетіоіоду ої роїусувіїс омагу зупаготе. РгемаІепсе апа аззосіаїеа дізеавзе гі5К5. Епдостгіпої. Меїаб. Сіїп. МопА Ат. 28, 247-263 (1999). 10. І едго, В. 5. єї аї. Оіадпові5 апа Тгеаїтепі ої Роїусувіїс Омагу Зупаготе: Ап Епдосгіпе зЗосівїу Сіїпіса! Ргасіїсе Сіцідеїїпе. у. Сіп. Епдостгіпої. Меїаб. 98, 4565-4592 (2013). 11. Мопаїсопоїїс БіеаюНераїйв. а «ПИр/Ллумлу.підак.пін.дом/пеайй-іпгоптайоп/пеайцн- торісв5/імег-дізеазе/попаІсопоїїс-сієаюераййів/Радез/Ласів.азрх»
Зо 12. Мопао, 0., 5!йіїмап, К. 4 Неар, С. Те рпаптасеціїса! такеї ог орезйпу ІШегарієв. Маї. Веу.
Огид Оівсом. 11, 669-670 (2012). 13. СоІтап, Е. Роой апа Огид Адтіпівігайоп'є Обезйу ЮОгиа Сшідапсе Юоситепі: а в5поп пПівіогу. Сігсціайноп 125, 2156-2164 (2012). 14. Мапоузкі, 5. 27. в Мапомебкі, У. А. І опаїєтт Огид Туєаїтепі ог Обезйу: А бЗуз-Іетаїййс апа
Сіїпіса! Веміем. УАМА 311, 74 (2014). 15. СоппоїПу, Н. М. єї аї. Маїмшіаг Неагі адізеазе авзосіаївй м/йп ТепПшгатіпе-рпепівептіпе. М.
ЕпоЇ. У. Мед. 337, 581-588 (1997). 16. О'Меї,, Р. М. еї а). Вапдотігейд ріасеро-сопігоїІєа сіїпіса! іга! ої Іогсазетіп Тог меїдні Іов5 іп їуре 2 діареїге5 теїІйив: Ше ВГООМ-ОМ зішцау. Обев. 5іїмег Зргіпу Ма 20, 1426-1436 (2012). 17. Зт, 5. В. еї аІ. Мийісепієг, ріасеро-сопігоїїєй іпаї ої Іогсавзетіп їог жшеїЇдні тап-адетепі.
М. Епаї. У. Мед. 363, 245-256 (2010). 18. Авігир, А. евї аї. Заїеїу, юїіегтабіїйу апа 5ивіаіпед меїЇдні зв омег 2 уваг5 мій Ше опсе-дайу питап СГ Р-1 апа/поа, Ігадішіае. Іі. У. Обевз. 2005 36, 843-854 (2012). 19. Мадаеп, Т. А. єї аІ. М/еідні таіпіепапсе апа адайіопаї! меїдні о55 мій Ігадішіде айег ІОму-
саіогіє-дів-іпдисед меїдні Іо55: Те З5САЇГГЕ Маїпіепапсе гапдотігей 5шау. Іпі. У. Обевз. 2005 37, 1443-1451 (2013). 20. Огид Заїеїу апа Амаїїабійу » ЕСА Огид Заїезу Соттипісайоп: ЕОБА іпмезвії-даїіпд герогів ої розвзіріє іпстеазей гізК ої рапсгеаїйів апа рге-сапсегои5 їіпаіпдб ої Ше рапстеаб5 їот іпсгеїіп тітеїїс агидзв ог їуре 2 аіареїез. аг «НИр'/Лиумлму да. док/Отгидз/Огидзагеіу/ист343187. піт» 21. Ії, М.-Р. 5 Спецпа, В. М. Візе апа гаї! ої апіі-орезйу агпав. Мопа 9. Оіареїез 2, 19-23 (2011). 22. МеСієпаоп, К. 5., Вісне, О0. М. 5 Шмайо, а. І. Опівїта!: ситепі 5іайив5 іп сіїпіса! Інегарешісв.
Ехреп Оріп. Огид заї. 8, 727-744 (2009). 23. 505 От, Г. еї а). Капаотізей ріасеро-сопігоПей їйа! ої опівїаї тог меїдні Іо55 апа ргемепійп ої меїдні гедаїп іп орезе раїіепів5. Епгореап Мийісепіге Опівіаї Бішау Стоир. І апсеї 352, 167-172 (1998). 24. ЕВА Везропзе Іс) Опівіаї Решіоп Оепіаї. аї «ПЕр//Лимли. сіїгеп.огу/доситепів/1942 РОАФо2гОВезропзезв20іо9520Огіівіаюс2гОРейшіоп Оепіаї!.ра
Ї» 25. Ргодисі Моподгарй Спіисобрау. аг «НпИру/Лимлиу. рауег.са/ліез/с| ОСОВАМ-РМ-ЕМИ- 109ОМ2010-137275-гем1. раї» 26. Киптаг, К. М. 8. Біппа, М. К. Мемег іпзіднів іпо (Пе агид аеїїмегу арргоаснпез ої а-діисозідазе іппірйогв5. Ехреп Оріп. Огид Оеїїм. 9, 403-416 (2012). 27. рабні, А. 5., Внай, М. А. е Зпанп, М. 9. Модіїрозе: ап аїІрпа діисозідазе іппірі-тог. у. Сіп.
Оіадп. Рез. УСОМВ 7, 3023-3027 (2013). 28. Воайфт, А. 5., 5іеулагі, Ю. 5 Мсороидаї, о. 9. Веіту сотропепів іппібії а-діисовідаве іп міїго:
Зупегдієз Ббеїм'єеп асагрозе апа роїурпепої5 їтот БіасК ситапі апа гожапрету. Боса Спет. 135, 929-936 (2012). 29. Кореїтап, Р. еї аї. МУеідні Го55, НЬА їс Ведисійп, апа Тоіегарійу ої Сейівїаї іп а
Вапдотігед, Ріасеро-сопігоїєд Ріпазе 2 Та іп Орезе Оіабеїйсв: Сотрагізоп М/йЙН Опівіаї (Хепіса!). Обезйу 18, 108-115 (2010).
ЗО. Вігап, НВ. В. « Впшіапі, К. К. Рапсгеаїс Ігразе іппірйог5 їот паїшига! 5ошгсев: ип-ехріотей роїепійа!. Огид Оівсом. Тодау 12, 879-889 (2007).
Зо 31. МаїЇааг», Р. МУ. 9У., Реїегв, Н. Р. Е., Меїа, 0. 9. « Мазсієє, А. А. М. Іеєа! ргаке: А з5епвіріє
Ттоса їагдеї ог арреше сопігої. А гемієм/. Рпузіо!. Вепам. 95, 271-281 (2008).
З2. Маї|аагв, Р. МУ. 9. еї аІ. ЕМНесі ої Іва! Таї репивіоп оп заїйеїу апа погтопе геІеазе іп пеайну моЇшпівегв. Іпії. У. Обез. 32, 1633-1639 (2008). 33. Маї|аагв5, Р. МУ. У. еї а. Тпе еїесі ої Іпріа агорієї 5і2е оп 5аїеїу апа реріїде 5есге-їоп ів іпіезііпа! віте-5ресіїїс. Сіїп. Миїг. 31, 535-542 (2012). 34. Разспена, Е., Нмаїгуд, М. 5 Мив5о, сії. СПисовзе-дерепаепі іпвзиїїпоїгоріс роІ-уреріїде: їот рашорпузіоіоду о Шегарешіс орропипіев іп орезйу-аззосіаїей аі5з-огдег5. Орев. Вех. ОМ. У. Іпі.
А55ос. зішау Обез. 12, 813-828 (2011). 35. Епдеївіой, М. 5., Едегоад, К. Г.., Ноїві, В. в Зспманя, Т. МУ. А диї їТееїїпа їТог обеві-їу: 7ТМ в5епвої5 оп епієгоепаостіпе сеїІв. СеїЇ Меїар. 8, 447-449 (2008). 350. МеСієпаоп К5, Віспе ОМ, Омайо СІ. Опівїаї: ситепі віайзв іп сіїпіса! Іпегарец-їісв. Ехрей
Оріп Огид заї. пометбрег 2009;8(6):727-44.
З5с. Хепісаї! Пиїегтеїй аї пЕруЛлимли. ета. еигора.ецета/іпаех.|зр?сигіІ-радез/тедісіпез/питап/тедісіпе5/000154/питап. т ей 001158.Їзратій-УуСОрОтасо5в8001а124 36. ЕПиісптапп, М. єї аї. Опівїаї іппірйіоп ої іпіевіїпа! Іразе асшеїу іпстеазе5 арреййе апа ацепицаїез розіргапаїйа! діисадоп-їКе реріїде-1-(7-36)-атіде-1, споїІе-сувіоКіпіп, апа реріїде У сопсепігайіопв. у. СіІіп. Епдосгіпої. Меїаб. 93, 3995-3998 (2008). 37. Епс, КЕ. У. еї аїІ. Опічаї ассеїегаге5 давзігіс етріуіпд апа абепиаге5 СІР геїІеєазе іп пеакру 5ибі|есів. Ат. .). Рпузіої!. Сзавігоїпіеві. І їмег Рпузіо!. 296, с482-489 (2009). 38. Реіпівє-Вівзеї, С., Рацегзоп, М., Саїеї, М. А., Віоот, 5. АВ. 5 Ногом/їг, М. Раї аі-девійоп ів гедцітей ог зирргезв5іоп ої дпгеїйп апа війтшіайоп ої реріде МУ апа рап-сгєаїйс роїіуреріїде взесгейоп Бу іпігадисдепаї Ігріа. Ат. У). Рпувзіої. Епадостіпої. Меїар. 289, Е948-953 (2005). 39. Таї, К., Наттопо, А. ., М/ізНапй, у. М., Ногом/їг, М. 2 Спартап, І. М. Сатфо-Нуагаїє апа гаї дідевіюп ів песе5загу ог тахітаї! зирргезвіоп ої Юа! ріазта дпгеїїп іп пеайу адийв. Арреше 55, 407-412 (2010). 40. Козак, С. 5 Мепевз. Стйіса! емаїІчайоп ої (Ше гоїе ої асагрозе іп Ше Ігєаїтепі ої аіабре!їев: райепі сопвзідегайопе. Оіабеїез Меїаб. Зупаг ОбБрев5. Тагдеї5 Тег 357 (2012). доі:10.2147/0М50.528340 (510) АТ. АНг, Н. у. еї а). РпаптасокКіпеїйс5 ої асагрозе. Раї І: Абзогріюп, сопсепіга-оп іп ріазта,
теїароїїзт апо ехсгейоп апйег віпдіє адтіпівігайоп ої (14СІ1асатове ї гаї5, дод5 апа тап.
Аг2пеітіненог5спипа. 39, 1254-1260 (1989). 42. РізсНег, 5., Напеїеїд, М., Зрепадіег, М., Воепте, К. 4 ТетеїЇКома-Китківспієм, Т. Ешореап вішау оп дозе-тезропзе геїайоп5пПір ої асагбовзе ав а їїг5і-Іпе агид іп поп-іпзиїїп-дерепаепі аіабеїе5 теїїйив: енісасу апа заїеїу ої Іоу/ апа підп дозев. Асіа Оіаре!йо)!. 35, 34-40 (1998). 43. апа), Е. 5 5сппеї, О. АІрпа-діисовідазе іппіріюг5 2012-сагаіїомазсшіаг соп-відегайоп5 апа
Шіа! емаінчайоп. Оіар. Мазс. бів. Нев. 9, 163-169 (2012). 44. Каїга, 5. еї а). АІрна-діисовідазе іппібіог, асатбозе, ітргоме5 діусатіс соп-їгої апа гедисев5 роду уеїдні іп їуре 2 аіабеїев: Ріпаіпд5 оп іпаіап райепів їот їШїе роо!єй даїа апаїувів. Іпаїйап 5.
Епадостіпої. Меїаб. 17, 5307-309 (2013). 45. ЕАБЗ5. аї «пИру/ЛумлуТавзв.зе/ ІБ/бтапраде» 46. ОІв2апесКа-Сіїпіапомісг, М. еї аї. Гопдієтт іппібйоп ої іпіевіїпа! Ігразе Бу опівіаї ітргомев5 геІєазе ої диї пПоптопез іпстеавзіпу зайїеїу іп орезе мотеп. Рпапта-сої. Нер. 65, 666-671 (2013). 47. Епос, Р. У. еї а. Іппірйіоп ої давзігіс етріуїпуд ру асагрозе із соггеїасейд м/йп СІ Р-1 гезропзе апа ассотрапієд бу ССК геїІвазе. Ат. У. Рпувзіо!. С(завігоіпіеві. Гімег Рпузіої!. 281, 1752-763 (2001). 48. Тіб55, А., І епо5теїд, Н., Саггіеге, Е. 85 Мегдег, ЕК. Іпрібйоп ої питап рапсгеаїс Іі-разе ру
Іеїігануагоїїрвіайп: РийНег Кіпеїїс війаїє5 взпом/іпд їв гемегвіріїйу. У. Мої. Саїа|. В Епгут. 58, 41-47 (2009). 49. Меуєг", «у. Н., НііпКа, М., Табгігі, У., Сімазо, М. 4 Наубопціа, Н. Е. Спетісаї зресі-тісйіев апа іптевіїпа! аізііршіопв5 ої пиїгпепі-агімеп 5аїйеїту. Ат. У). Рпузіої. 275, Н1293-1307 (1998). 50. І ашре, Н. Асагрозе. Сіїп. Огид Іпмевійд. 22, 141-156 (2002). 51. М/оїємег, Т. М. еї аї. Зтаї! меїЇдні Іо55 оп Іопдієптт асагтрозе ІШегару м/йй по спапде іп дієтагу рацет ог пиййіепі іпіаКе ої іпаїмідца!є м/йй поп-іпвиїйп-дерепадепі аїі-абеїев. Іпі. у. Орев.
Веїаї. Мега. бізога. у. Іпі. Аз5ос. 5Ішау Обез. 21, 756-763 (1997). 52. О'беа, К. 4 Тийоп, У. Оріїтит ейНесіїмепев55 ої іпіезііпа! аірпа-дінсозідавзе іппірі-югв: ітропапсе ої ипітогт аівіршіоп Ійгоцой а теаї. Ат. У. Сіїп. Миїк. 41, 511-516 (1985). 53. Ми, І. Х. в Атідоп, С. І. А сотраптенпіа! арзогріп апа ігапзії тоавеї! бог евіі-таїййпд огаї агид арзогрійп. Іпі. У. Рнпапт. 186, 119-125 (1999). 54. З|бдгеп, Б. еї аї. Іп 5ййсо ргедісіоп5 ої дазігоіїпіезііпа! агид арзогріп іп рпапта-сецшіісаї!
Зо родисі демеіортепі: Арріїсайоп ої Ше теспапівіїс арзогріп тоа-є! С1І-біт. Ешг. У. Рпатгт. 5сі. 49, 679-698 (2013). 55. Оіаивзоп, Е. А. єї а). Зтаї! рапісіє 5і76 ої а 5оїїй теєаї іпстеазе5 дазійс етр-іуїпу апа Іаїе розіргапаїйа! діусаєтіс гезропзе іп аіабеїййс зибіесів м/п давігорагевзів. Оіа-беїез5 Вез. Сііп. Ргасі. 80, 231-237 (2008). 56. Б|бдгеп, Е. еї аІ. п мімо теїподв5 їог ага арзогріоп-сотрагаїїме рпузіоіо-діеб5, тодеї зеїІесійоп, соеїайнйопе м/йй іп міго теїподв (ІМІМС), апа арріїсайопв ог Топти-Іайоп/АРІ/ехсіріепі спагасієгігайноп іпсіцдіпуд той ейПесів. Еиг. у). Рпапт. осі. ОМ. У. Еиг. Ред. Рпагт. сі. 57, 99-151 (2014). 57. ВепісКке, Г. еї аІ. А сотрагіхоп реїмееп аіїгесі аегептіпайоп ої іп мімо адіз-5оЇшіоп апа Ше десопмоїшіоп їІесппідне іп пПитапв. Єиг. у). Ріпагт. Зсі. ОМ. У. Ешиг. Ред. РНагт. зсі. 8, 19-27 (1999). 58. ВепіскКкКе, Г.., Номдаага, Г.., Кгібтепзеп, Н. 0., Кпиїзоп, Ї.. б І еппегпаз, Н. бі-гтесі евітаїйоп ої пе іп мімо дівзо!шіоп ої зрігопоїасіопе, іп мо рапісіє 5і2е гапдев, ивіпду пе 5іпдіє-раз5 репивіоп
ІТесппідне (Гос-І-Си) іп питапв. Єигк. У. Рнагт. осі. ОЙ. У. Єшиг. Ред. Ріагт. 5сі. 12, 239-250 (2001). 59. І еппегпавх, Н. 5 Абгапат55оп, В. Те изе ої Ббіорпаптасеціїс сіаззййсайноп ої агоидв іп агид дібсомегу апа демеІортепі: сиштепі віаїшв апа їшиге ехіепвіоп. у). Рпапт. РНаптасої. 57, 273-285 (2005). 60. РісКкіпзоп, Р. А. еї аї. Сііпіса! геїемапсе ої аіззоїшіоп їевіїпу іп диаїйу Бу де-відп. ААРЗ У. 10, 380-390 (2008). 61. ІСН Сіціаіїпе. аї «пИр/Лимлиу.їсп.огду/ргодисів/диїаеїїпев/дчцаїйу/апісіє/дча йу-диідеїїпев.піті» б2. М/Шатв, Н. 0. еї аї. Тожаг Ше евіаріїзптепі ої в5іапдагаї2еай іп міїго їТевів ог Іріа-рбазеєй
Топтиціайоп5, рай 3: ипаегеіапаїпу зирегзаїшгайоп мегзив5 ргесірйацоп роїепійа! дитіпу Ше іп міт дідевіоп ої їуре І, ІІ, ША, ПІВ апа ІМ Ігріа-базед їоі-тиїайопв5. Рпагт. Нез. 30, 3059-3076 (2013). 63. Опійєд іаїез Рпаптасоровіа Сепега! Теві Спарієї оп 0ІЗБОЇ ОТІОМ «7115, ОБР 37. аї «Орли. ивр.ога/віез/дДеташіліев/ивр. ра/єЕМ/5БРМЕ/2011-02-257110І55О01 ТОМ. раї» 64. БОА Сцідапсе їого Іпдивїу: Огайу 0 Оібвіпієдгайпо Табієїв. (2008). аї «ПЕр://Лимли тда.дом/домпіоааз/Огидв/СиідапсеСотрііапсеНедшіаюгупіоптаїйоп/сцідапсев/исто7 0578. раї» 65. Атегісап РІагтасівів Авбв5осіайоп. НапароокК ої рпаптасешіїса! ехсірієпів/єдней Бу
Ваутопа б. Воже, ВРіатгтт, РО, 050, ЕВРНатто, ЕНЗС, СРНуз, Міп5іІР, спієї зсієпіїві, Раші .). 60 ЗпезКеу, В5с, ВАРИ, ргіпсіра! гезеагсй 5сієпіївї, Ше Юом/ Спетіса! Сотрапу, Міаіапа, МІ, О5А,
Манег а. Соок, В5с, РИБ, гезеагсп ТеПом, МаїегіаІє Зсіепсе агоир ої Рнаптасецшііса! НУО, Рії2 ет, зЗапамісн, Кепі, ОК, Магїіап Е. Гепіоп, Вбос, М5с, аємеіортенпі єдіюг, Воуаї Рнаптасеціїса! босієїу ої агеаї Віїаїй, І опдоп, ОК. (АРНА/Рпаптасеціїса! Ргезв, 2012). 66. Мопапаснапагап, біпапйитої 4 Кігап. Зирегаїівзіпієдгапів: Ап Омегмієм/. Іп-їегайопаї! 9.
РНагт. 5сі. Нем. Вез. 2011, 105-109 67. І еппегпах, Н. Нитап |є)ипа! епесіїме рептеєабіїну апа й5 сотеїайоп м/йп ргесіїпі-са! ад арзогріюп тоавів. /). Рнагт. Рпаптасої. 49, 627-638 (1997). 68. Атідоп, с. |Ї., І еппегпах, Н., 5пап, М. Р. 45 Стібоп, 9. К. А Шеогеїїса! рабхіб5 їог а
Біорпаптасешіс апа сіазвзійсайоп: Ше сотеїайоп ої іп міо апа ргодисі аіззоїшіоп апа іп мімо ріоамайарійу. Рпагт. Незв. 12, 413-420 (1995). 69. Таппегогеп, С., Вегдепааї, А., Геппегпа5, Н. 5 Абгапат5ь5оп, В. Томага ап іп-стєазед ипдегвіапаіпо ої їПїйе Баїтієт5 Ю соЇопіс агид арзогрійп іп питапв: ітріїса-їйоп5 ог єапу сопігоЇІєй геІєазе сапаїдате аззез5тенпі. Мої. Рпагт. 6, 60-73 (2009). 70. Сеїерієг, А. Савзійс адівієпвіоп апа давігіс сарасіу іп геІайоп ю їоой іпіаКе іп питапв.
Рпузіої. Вепам. 44, 665-668 (1988). 71. СеїІебіег, А. 8 Назпіт, 5. А. Савійс сарасіїу іп поттаї, орезе, апа Биїїтіс мот-еп. Рнузіої.
Вепам. 74, 743-746 (2001). 72. Снпіа!|, Н. У. єї аї. А пиїйієпі агіпкК їебзі юЮ аззеб55 тахітит іоіІегагей моїште апа розіргапаіаї! зутріотвев: еПесів ої депаег, боду таз5 іпдех апа аде іп Неайй. Меийгодавігоепієго!ї. Моїй. ОН. у.
Ешг. Савігоїпіеві. Моїй. ос. 14, 249-253 (2002). 73. Сюовїге, О. єї аі. Те ейесі ої давігіс зесгейоп оп давігс рпузіоїюду апа етр-їуїпд іп Ше
Тазієйд апа єс зіаіеє аззез5ейд Бу тадпеїїйс гезопапсе ітадіпд. Мешгодаз-ігоепієегої. Моїй. ОЙ. У. Єшг.
Савзігоїпіеві. Моїй. ос. 21, 725-е42 (2009). 74. Кміаїек, М. А. еї аІ. ЄМПесі ої теа! моїште апа саюге Іоай оп розіргапаїйа! давітс Топсіп апа етріуїпд: вішаїє5 ипдег рпузіоіодіса! сопайіоп5 Бу сотрбіпеа її-рег-оріїс ргеззигте теазигетепі апа МЕНІ. Ат. .). Рнузіої. Сзавзігоіпієві. І їмег Ріузіої. 297, С894-901 (2009). 75. Випоп, 0. 0. еї а). НеІайоп5пПір ої давзігіс етріуїпда апа моїште спапдез айег а 5оїїа теаї іп
Питапв. Ат. У). Рнузіо!. Савігоіпіеві. І імег РНузіо!. 289, (3261-266 (2005). 76. Мегзапімооп, мап де Катр, РКотреїрег9д. ЮОемеіортепі апа арріїсарійу ої ап іп міто
Зо дідевіюп тоавеї! іп аззез55іпд Ше Біоассезвзіріїйу ої сопіатіпапів їтот оса. (2004). 77. Епдеїеп, Г.., де МК, В. А., Ріїпаг, у. Е., мап дег ВІЇ, А. 5 Возтап, ЕР. Те геїЇанйоп реїуееп ваїїма Пом/ апйег аійегепі вітшиіайоп5 апа Ше регсеріп ої Памог апа їехіште айгіршез іп сивіага деззегів5. Рпузіо!. Вепам. 78, 165-169 (2003). 78. Самізо, М. В. 0., Епоеїеп, І. 5 мап дег Вій, А. Спем/пд репаміог апа заїїмагу 5е-стейоп. Еишг. 9. Огаї 5сі. 112, 19-24 (2004). 79. Спапо, С. А., МеКеппа, В. 0. 4, Веск, І. Т. Савзііс етріуіпод гаїє ої Шїе маїег апа Гаї рпазев оїга тіхед іїевзі теаї іп тап. Си 9, 420-424 (1968). 80. Кипаг, Р. єї а). ЕМесі ої іпдевійп огаег ої Те Таї сотропепі ої а 5о0їїй теаї оп іпігадавігіс Таї дівміршіоп апа дабзііс етріуіпд аззеззей Бу МНАЇ. У. Мадп. Незоп. Іт-адіпд УМНЇІ 21, 383-390 (2005). 81. КеіпКе, О., Зспетапп, М. 8 Енпеїп, Н. у). Меспапіса! Тасюг5 геашаїййпд давійс етріуїпа ої мізсоив пиїгіепі теаї!5 іп додв. 0. У. Ехр. Рпузіої. Сатр. Еподі. 69, 781-795 (1984). 82. Магсіапі, І. єї аІ. Савійс гезроп5е Ю іпстєазей теаї! мізсозйу аззеззейд Бу еспо-ріапаг тадпеїйс гезопапсе ітадіпу іп питапв. У. Миїг. 130, 122-127 (2000). 83. Оікетап, С. Г., Митрпу, М. В. 4 Рапеу, а. С. Оівїагу їїрег5 айесі мівсозйу ої зоіЇшіоп5 апа вітшата питап давійіс апа 5таї! іптевзіїпаї адідевіа. у). Миїг. 136, 913-919 (2006). 84. Мидіє, 0. М., Атідоп, а. І. б. Атідоп, ах. Е. Рпузіоіодіса! рагатеїегз Гог огаї де-Іїмегу апа іп міїго їезііпд. Мої. Ріпапт. 7, 1388-1405 (2010). 85. Абгапатє:взоп, В. єї а. А помеї іп мігто апа питегіса! апаїувів ої 5пеаг-іпдисей агид геІєазе їйїот ехієпаєа-геїІвазе їабівїв5 іп Те тей 5іотасиі. РНагт. Нев. 22, 1215-1226 (2005). 850. Кповіа, В., апа 5.5. Юамів5. 1990. Те еМесі ої їарієї 5іге оп Ше давзігіс етріуїпу ої попаїізіпіедгаїіпо їабіеїв. пі у Рпапт 62:НО. 85с. СаззшШу О, Капог 5, Кпідні ІС, Машгег АН, Різнег 85, бетієг У, Ражктап НР. Савтіс етріуїпд ої а поп-аідевійбіе зоїїд: азвеззтепі м/йй вітинапеои5 ЗтайРії рН апа ргеззиге сарзиіе, апігодиодепа! тапотеїгу, давііс етріуїпуд зсіпідгарпу. Меигодавігоепієго! Моїй. 2008
Арг:20(4):311-9. 86. Загпа, 5. К. Сусіїс тоюг асіїмйу; тідгайпуд тоюг сотрієх: 1985. Савігоеп-іегоіоду 89, 894- 913 (1985). 87. Оцуапо, А., Зйпз5пПіпе, А. сх. 5 ВНеупоїдв5, 9. С. Сайогіс сопієпі ої а тєаї апесів ди-гайоп риї (510) пої сопігасійе райет ої диодепаї! тойійу іп тап. ід. рів. Зсі. 34, 528-536 (1989).
88. Вошпбу, Р., Мооге, В., сомапа, Р. 5 ЗріПег, В. С. Раї даеіауз етріуіпу риї іп-стеазез Тогмага апа БасКулага апітаї Пом/у абз оабзбзезбзей бу Пом/-зепойіме тадпеїйс гев5-опапсе ітадіпд.
Мешйгодавігоепіегої. Моїй. ОЙ. У. Єиг. Схзавігоїпіеві. Моїй. ос. 11, 27-36 (1999). 89. Раї, А. евї аї. Савігіс Пом/ апа тіхіпуд 5ішаївйд ивіпд сотриїег вітшайоп. Ргос. Віої. зсі. 271, 2587-2594 (2004). 90. Ретиа, М. 9., Копо, Р. 5 Зіпди, А. Р. Сотршиїайопа! тоадаеїїпу ої давігіс адіде5-йоп апа Ше гоїє ої їтоой таїегіа! ргорепієв. Тгтепаз Роса 5сі. Тесппої. 22, 480-491 (2011). 91. Раї, А., Вгаззеиг, у). (1. 5 Абгапатвгзоп, В. А зютасі гоай ог "Мадепзігавзвзе" ог давзінс етріуїіпа. у. Віотеси. 40, 1202-1210 (2007). 92. Магсіапі, Ї. еї аІ. ЕМНесі ої теаї! мізсо5Пйу апа пиїйепів оп зайеїу, іпігадавінс айи-ноп, апа етріуіпу аззеззей Бу МН. Ат. .). Рпузіої. Савігоіпіезі. І їмег Рпузіої. 280, 1227-1233 (2001). 93. Меуєег, у. Н., ОНавні, Н., Уепп, 0. 5 Тпотвоп, у). В. 5і2е ої Імег рапісієв етр-йїва їот Ше
Ппитап віотасі. Савігоєпіегоіоду 80, 1489-1496 (1981). 94. Кровіа, Юаміз. Тпе ЕПесі ої Тарієї біге оп Ше Савігіс-Етріуїпу ої Мопаївіпіє-дгайпа
Тарбівїв. Іпі. У. Ріапт. 1990, НЗ-Н11 95. МеуУлоп, У. М. Савійс етріуїпуд ої типйі-рапісціаїє дозаде Топтв. Іпі. ). РіНапт. 395, 2-8 (2010). 96. Раав, Н. еї а. Руееззиге-деотеїгу геіІайопвпір іп їпе апігодисдепаї гедіоп іп пи-тап5. Ат. У.
Рпузіої. Схтавігоїпіеві. Гімег РНувіо!. 281, 1214-1220 (2001). 97. Копа, Р. 5 Біпоп, В. Р. Оівіпієдгайоп ої зоїїд гооавз іп питап віотасі. у. Роса з5сі. 73, Вб7- 80 (2008). 98. Оретпіе, В. Ї. єї а). Тне іпПшепсе ої Ійе іпіегаідезіїме тідгайпуд туоєїесійс сот-ріех оп те давігіс етріуіпо ої Ігдцідв. (зазігоепіегоЇоду 99, 1275-1282 (1990). 99. М/їїзоп, у). Р. З,ипПасе агеєа ої ІПїе 5таї! іпіевіїпе іп тап. сії 8, 618-621 (1967). 100. Неїападег, Н. ЕР. 5 Рапагік5, Її. Зигасе агеа ої Ше аідебвіїме ігасі-гемізйейд. 5сапа. 9.
Савзігоепієгої. 49, 681-689 (2014). 101. Огеззтап, 9. В. еї а). Оррег давігоіпіевіїпа! (СІ) рН іп уоипуо, пеайну теп апа мотеп.
Ріагт. Нез. 7, 756-761 (1990). 102. І іпаані, А., Оподеїї, А. Г., Кпиїзоп, І. 5. І еппегпах, Н. Спагасіегігайоп ої ЯПшід5 їот Ше
Зо віотасі апа ргохітаї! |(єїнпит іп теп апа мотеп. Ріагт. Нев. 14, 497-502 (1997). 103. Бітопіап, Н. Р., Мо, І., ота, 5., Різпег, В. 5. 5 РаїжКтап, Н. Р. Ведіопа! розіргапайаї! айегепсев іп рН м/йпіп Те 5іотасі апа дазігоезорпадеєа! іппсіп. Оід. Рів. осі. 50, 2276-2285 (2005). 104. Спаптап, МУ. М., Ропег, С. у., Міїйапі, 5. 5 Огевзвтап, у). В. РНувіоспетіса! апа рпузіоіодіса! теспапівтв Тог Ше ейПесів ої Той оп агид арзогрійп: Ше гоїе ої Іріах апа рн. у.
Рпагт. 5сі. 86, 269-282 (1997). 105. Мо, І., Бітопіап, Н. Р., Оота, 5., РізПетг, В. 5. 5 Ражктап, Н. Р. Те ейесі ої гарергагоїє оп гедіопа! дабзііс асіайу апа Ше розіргапаїйа! сагаіа/давіго-оезорпадеаї! |шпсійоп асій Іауеєг іп поптаї 5!ибіесів: а гапдотігед, доцибріе-біїпа, ріасеро-сопігоПей зшау. Аїтепі. Рпаптасої. ТНег. 21, 1321-1330 (2005). 106. 52йг52ем/5Кі, у. Н. А тідгаїййпа еїесігіс сотріех ої сапіпе 5таї! іпіевіїпе. Ат. У. Рпузіої. 217, 1757-1763 (1969). 107. Магит, КЕ. у. О., Мегснапі, Н. А. 4. Вавії, А. МУ. Ога! тодіїівд-геІєазе Топтиа-їйопв5 іп тоїоп:
Ше геїіайопопір Ббеїмееп дазігоіпіезіїіпа! ігапвії апа дид арзогріп. Іпі. У. Рпапт. 395, 26-36 (2010). 108. Ууейб5спіє5, МУ., Віште, Н. 5 Моппіке5, Н. Мадпеїййс тагКег топійогіпд: підп гезо-Ішіоп геаї- ііте ігасКіпа ої ога! зоїїд дозаде їптв іп їйе давігоіпієзіїпа! ігасі. Єигк. У. Ріапт. Віорнатт. ОН. У.
Агрейздетеїп5спай Баг Рпагт. Мепангепвіеснпік ЕМ 74, 93-101 (2010). 109. М/ївоп, С. (5. Те їМапзії ої дозаде Топт5 Іпгоцди Ше соїоп. Іпі. У. Рпапт. 395, 17-25 (2010). 110. СавзеШу, 0. єї аІ. Сазійс етріуїіпу ої а поп-дідевійбіе зоїїд: аззез5тепі м/йй віт-ийКапеоив зтапРіїї рН апа ргеззиге сарвшцеє, апігодиодепа! тапотеїгу, давзійс етр-їуїпуд взсіпіідгарну.
Мешйгодавігоепіегої. Моїй. ОМ. У. Єиг. Схіавігоїпіеві. Моїй. ос. 20, 311-319 (2008). 111. Родегв, у., Непгу, М. М. « Мівіємісаг, у. у. Іпстеазей зедтепіа! асіїмну апа іп-тгаіштіпа|! ргеззигез іп їпйе 5зідтоїай соЇоп ої райепів м/йй Пе ітїавіє рожеї! зуп-дготе. сз1шї 30, 634-641 (1989). 112. Самі, 5. 5., Нагау, 9. С. б Рага, 9. МУ. Тгапвії ої рнапптасецшіїса! дозаде Тогтв ІйгоцдН Ше зтаї! іпіевіїпе. С1шї 27, 886-892 (1986). 113. 5спіМПег, С. еї аї. Іпіевіїпа! Яцід моЇїштев5 апа їМапвії ої дозаде їопт5 аз аз-5еззей ру тадпеїйс гезопапсе ітадіпд. АПтепі. Рнаптасої. Тег. 22, 971-979 (2005). 114. Радаа, Н. М., МесСоппеї, Е. Г., Зпоп, М. 0. є Вазії, А. Му. Меаї!-іпдисейд ассе!|ег-айоп ої 60 табієї ігапзії Шгоцдн Ше питап з5таї! іпіевііпе. Рпагт. Невз. 26, 356-360 (2009).
115. Ууей5спіе5, МУ., Козсп, О., Моппіке5, Н. 5 Тгапйт5, СГ. Мадпеїйіс МагКег Мопі-югіпд: Ап арріїсайоп ої рБіотадпеїїс теазигетепі іпзігитепіайоп апа ргіпсірієв Тог Те деїегтіпаїйоп ої Ше давзігоіпіезііпа! бепаміог ої тадпеїїсаПйу тажеа зоїїд дозаде тогпт5. Адм. Огиа Оевїм. ВНем. 57, 1210- 1222 (2005). 116. Геппегпа», Н. Нитап іпіезііпа! реппеабіїйу. у. Рпагт. 5сі. 87, 403-410 (1998). 117. Радетоїт, Ц., Вогдзігот, Г.., Апгепеїесдії, О. 8. І еппегпах, Н. Те аск ої еї-Тесі ої іпдисед пе! ТІшцід арзогрійп оп Ше іп мімо рептеарійу ої Тетошаї пе іп Те питап |віипит. У. Огид Тагдеї. З, 191-200 (1995). 118. М/іпіжапег, 5. еї аЇ. Сотеїайоп ої питап |еіипа! рептеєаріїйу (іп мімо) ої агпид5 м/п ехрептепіайу апа ІПеогеїїсаїІу дегімедй рагатеїег5. А тиймагіаїе даїа апаїузі5 арргоасі. 9. Мед.
Спнет. 41, 4939-4949 (1998).
КОНКРЕТНІ ВАРІАНТИ ЗДІЙСНЕННЯ
1. Композиція з модифікованим вивільненням, яка містить орлістат і акарбозу, що містить: а) першу частину, яка містить приблизно від 5 приблизно до 70 95 мас./мас. сумарної дози акарбози, р) другу частину, яка містить приблизно від 30 приблизно до 95 95 мас./мас. сумарної дози акарбози, с) третю частину, яка містить приблизно від 10 приблизно до 90 95 мас./мас. сумарної дози орлістату, і а) четверту частину, яка містить приблизно від 10 приблизно до 80 95 мас./мас. сумарної дози орлістату, і загальна концентрація акарбози та орлістату, відповідно, становить 100 95 мас./мас., і в якій індивідуальні частини відрізняються. 2. Композиція з модифікованим вивільненням відповідно до розділу 1, в якій частина Б) і частина с) поєднують так, що композиція містить тільки три різні частини. 3. Композиція з модифікованим вивільненням відповідно до розділу 2, де композиція містить три різні частини: а) першу частину, яка містить приблизно від 5 приблизно до 70 95 мас./мас. сумарної дози акарбози, р) другу частину, яка містить приблизно від 30 приблизно до 95 95 мас./мас. сумарної дози
Зо акарбози і приблизно від 10 приблизно до 90 95 мас./мас. сумарної дози орлістату, і с) третю частину, яка містить приблизно від 10 приблизно до 80 95 мас./мас. сумарної дози орлістату, а загальна концентрація акарбози та орлістату, відповідно, становить 100 95 мас./мас. 4. Композиція з модифікованим вивільненням, яка містить орлістат і акарбозу, де композиція містить компоненти з різними характеристиками вивільнення для вивільнення в різних частинах вздовж СІ тракту: ї) ОВос-РАшлунков. частина, яка розроблена для того, щоб вивільняти акарбозу відстроченим, але пролонгованим чином, її) ОВес-ВВркох 5і частина, яка розроблена для того, щоб вивільняти акарбозу та орлістат у проксимальній тонкій кишці, ії) ОВос-РАшлунков. і/або ЮОКес-РЕкишечн. частина, яка розроблена для того, щоб вивільняти орлістат у проксимальній частині тонкої кишки до кінця порожньої кишки. 5. Композиція з модифікованим вивільненням відповідно до розділу 4, в якій частина і) композиції присутня у формі гранул, пелет, мінітаблеток тощо або частину ї) вбудовують у двошарову таблетку, де частина ї) міститься в одному з двох шарів, і на шарі, який містить частину ії), передбачене покриття з відстроченим вивільненням. 6. Композиція з модифікованим вивільненням відповідно до розділу 4 або 5, в якій частина і) композиції містить приблизно від 5 приблизно до 70 95 мас./мас. сумарної дози акарбози. 7. Композиція з модифікованим вивільненням відповідно до будь-якого з розділів 4-6, в якій частина її) композиції присутня у формі гранул, пелет, мінітаблеток тощо, в яких передбачене ентеросолюбільне покриття або які вбудовані в двошарову таблетку, де частина ії) міститься в одному з двох шарів, і на шарі, який містить частину ії), передбачене ентеросолюбільне покриття. 8. Композиція з модифікованим вивільненням відповідно до будь-якого з розділів 4-7, в якій частина ії) композиції містить приблизно від 30 приблизно до 95 95 мас./мас. від загальної кількості акарбози і від 30 до 90 95 мас./мас. від загальної кількості орлістату. 9. Композиція з модифікованим вивільненням відповідно до будь-якого з розділів 4-8, в якій частина іїїї) присутня у формі гранул, пелет, мінітаблеток тощо або вона міститься в двошаровій таблетці, в якій частина іїїї) міститься в одному з двох шарів. 60 10. Композиція з модифікованим вивільненням відповідно до будь-якого з розділів 4-9, в якій частина іїї) містить приблизно від 10 приблизно до 70 95 мас./мас. від загальної кількості орлістату. 11. Композиція з модифікованим вивільненням відповідно до будь-якого з розділів 4-9, яка має характеристики, що визначені в будь-якому одному з пп. 1-3. 12. Композиція з модифікованим вивільненням відповідно до будь-якого з розділів 1-11 у формі таблетки з множиною одиниць, двошарової таблетки з множиною одиниць, покритої таблетки, капсули з множиною одиниць або перорального порошку з множиною одиниць. 13. Композиція з модифікованим вивільненням відповідно до будь-якого з попередніх розділів, яка містить: ї) гранули, які містять акарбозу ОКос-РІАшлунков. (позначають як гранула 1 або 1) її) гранули, які містять акарбозу та орлістат ОКес-ВРррвкох ві (позначають як гранула 2 або 2), і ії) гранули, які містять орлістат ОКос-РАшлунков. і/або ОКес-РЕкишечн. (позначають як гранула
З або 3). 14. Композиція з модифікованим вивільненням, як визначено в будь-якому з попередніх розділів, для застосування в запуску шлунково-кишкового гальмування, як визначено в цій заявці. 15. Спосіб лікування або запобігання: надлишкової маси та ожиріння; діабету 2-го типу; підвищеного рівня глюкози в крові (наприклад, зниженої толерантності до глюкози), синдрому полікістозних яєчників; порушенням метаболізму ліпопротеїнів та інших ліпідемій (таких як гіпергліцеридемія); захворювання неалкогольного ожиріння печінки (МАРІО); неалкогольного стеатогепатиту; або метаболічного синдрому, спосіб включає введення комбінації акарбози та орлістату таким чином, як визначено в даному документі, або у вигляді монотерапії.

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
    1. Композиція з модифікованим вивільненням, яка містить орлістат і акарбозу, що містить індивідуальні окремі частини з різними патернами вивільнення: а) першу частину, С1, яка містить акарбозу та одне або декілька з: гідрофобного полімеру, ліпіду і воску, і 51 містить приблизно від 5 приблизно до 7095 мас./мас., сумарної дози акарбози; р) другу частину, 02, яка містить акарбозу, орлістат, кишковий полімер і поверхнево-активний засіб, і 52 містить приблизно від 30 приблизно до 95 95 мас./мас. сумарної дози акарбози, і приблизно від 10 приблизно до 90 95 мас./мас. сумарної дози орлістату; і с) третю частину, 03, яка містить орлістат і одне або декілька з поверхнево-активного засобу і водорозчинного полімеру, і 53 містить приблизно від 10 приблизно до 80 95 мас./мас. сумарної дози орлістату; і загальна концентрація акарбози та орлістату, відповідно, у композиції становить 100 95 мас./мас.
    2. Композиція з модифікованим вивільненням за п. 1, де а) С1 являє собою ЮОКос-РЕшлунков. частину, яка розроблена для того, щоб вивільняти акарбозу пролонгованим чином, Юр) 62 являє собою ОКес-ВАРррвеох 5і частину, яка розроблена для того, щоб вивільняти акарбозу та орлістат у проксимальній тонкій кишці, і с) 53 являє собою ЮОКос-РЕшлунков. і/або ОКес-РЕкишечн. частину, яка розроблена для того, щоб вивільняти орлістат у проксимальній частині тонкої кишки до кінця порожньої кишки.
    З. Композиція з модифікованим вивільненням за п. 1 або 2, в якій частина 1 композиції присутня у формі гранул, пелет, мінітаблеток тощо або частина С1 вбудована в двошарову таблетку, де частина С1 міститься в одному з двох шарів.
    4. Композиція з модифікованим вивільненням за п. 3, в якій на шарі, який містить частину С1, передбачене покриття з відстроченим вивільненням.
    5. Композиція з модифікованим вивільненням за будь-яким з попередніх пп., в якій частина 2 композиції присутня у формі гранул, пелет, мінітаблеток тощо, які містять кишковий полімер і/або в яких передбачене ентеросолюбільне покриття, або 52 вбудована в двошарову таблетку, де частина 02 міститься в одному з двох шарів, і в шарі, який містить частину С2, передбачене ентеросолюбільне покриття.
    6. Композиція з модифікованим вивільненням за будь-яким з попередніх пп., в якій частина 53 присутня у формі гранул, пелет, мінітаблеток тощо або вона міститься в двошаровій таблетці, в 60 якій частина 3 міститься в одному з двох шарів.
    7. Композиція з модифікованим вивільненням за будь-яким з попередніх пп., в якій 51 містить акарбозу і гідрофобний полімер, і гідрофобний полімер вибраний з групи, що складається з етилцелюлози, акрилатів або похідних акрилової кислоти, желатину, покривного засобу, вибраного з групи, яка складається з співполімерів на основі поліметакрилової кислоти і метакрилатів, етилакрилату і метилакрилату, співполімерів складних ефірів акрилової і метакрилової кислоти, фталату гідроксипропілметилцелюлози, ацетату фталату целюлози, полівінілацетатфталату та їхніх сумішей.
    8. Композиція з модифікованим вивільненням за п. 7, в якій гідрофобним полімером є етилцелюлоза.
    9. Композиція з модифікованим вивільненням за будь-яким з попередніх пп., в якій 51 містить акарбозу і ліпід, жир і ліпід, вибраний з жирних кислот і/або складних ефірів, жирних спиртів, цетилового спирту, стеарилового спирту, мінеральних масел, гідрогенізованих рослинних олій, рослинних олій, ацетильованих гліцеридів гідрогенізованої соєвої олії, рицинової олії, гідрогенізованих рослинних олій або їхніх сумішей.
    10. Композиція з модифікованим вивільненням за пп. 7-9, в якій гідрофобний полімер, ліпід або віск присутній в концентрації приблизно від 10 95 приблизно до 50 95 мас./мас. від загальної маси 1.
    11. Композиція з модифікованим вивільненням за будь-яким з попередніх пп., в якій 52 містить кишковий полімер, вибраний з групи, що складається з акрилату, полімерів акрилової кислоти, співполімерів акрилової кислоти, фталату гідроксипропілметилцелюлози, ацетату фталату целюлози, полівінілацетатфталату та їхніх сумішей.
    12. Композиція з модифікованим вивільненням за п. 11, в якій кишковий полімер вибраний зі співполімерів на основі поліметакрилової кислоти і метакрилатів, етилакрилату і метилакрилату, співполімерів складних ефірів акрилової і метакрилової кислоти та їхніх сумішей.
    13. Композиція з модифікованим вивільненням за п. 11 або 12, в якій кишковий полімер присутній в концентрації приблизно від 15 приблизно до 50 95 мас./мас. на основі загальної маси 62.
    14. Композиція з модифікованим вивільненням за будь-яким з попередніх пп., в якій 52 містить поверхнево-активний засіб, вибраний з групи, яка складається з аніонних, катіонних і неіюонних поверхнево-активних засобів та їхніх сумішей.
    15. Композиція з модифікованим вивільненням за п. 14, в якій неюнний поверхнево-активний засіб вибраний з полісорбату 20, полісорбату 21, полісорбату 40, полісорбату 60, полісорбату 61, полісорбату 65, полісорбату 80, полісорбату 81, полісорбату 85, полісорбату 120, сорбітан моноізостеарату, сорбітан монолаурату, сорбітан монопальмітату, сорбітан моностеарату, сорбітан моноолеату, сорбітан сесквіолеату, сорбітан тріолеату, гліцерилмоноолеату і полівінілового спирту та їхніх сумішей; аніонний поверхнево-активний засіб вибраний з докузату натрію і лаурилсульфату натрію та їх сумішей; і катіонний поверхнево-активний засіб вибраний з хлориду бензалконію, хлориду бензетонію і цетриміду та їхніх сумішей.
    16. Композиція з модифікованим вивільненням за п. 14 або 15, в якій концентрація поверхнево- активних засобів становить приблизно від 0,5 96 приблизно до 30 95 мас./мас., від загальної маси 62.
    17. Композиція з модифікованим вивільненням за будь-яким з попередніх пп., в якій 33 містить водорозчинний полімер, вибраний з гідроксипропілметилцелюлози, метилцелюлози, карбоксиметилцелюлози і гідроксипропілцелюлози та їхніх сумішей.
    18. Композиція з модифікованим вивільненням за п. 17, в якій водорозчинний полімер присутній в концентрації приблизно від 70 приблизно до 90 95 мас./мас. на основі загальної маси 3.
    19. Композиція з модифікованим вивільненням за будь-яким з попередніх пп. у формі таблетки з множиною одиниць, двошарової таблетки з множиною одиниць, покритої таблетки, капсули з множиною одиниць або перорального порошку з множиною одиниць.
    20. Композиція з модифікованим вивільненням за будь-яким з попередніх пп., в якій 1, (32 і 3 присутні у формі пелет, гранул, сфер тощо.
    21. Композиція з модифікованим вивільненням за будь-яким з попередніх пп. у формі таблетки, капсули, саше або порошку з множиною одиниць.
    22. Композиція з модифікованим вивільненням, як визначено в будь-якому з попередніх пп., для застосування в запуску шлунково-кишкового гальмування, як визначено в цій заявці.
    23. Спосіб лікування або запобігання надлишковій масі та ожирінню, діабету 2-го типу, підвищеному рівню глюкози в крові (наприклад зниженій толерантності до глюкози), синдрому полікістозних яєчників, порушенням метаболізму ліпопротеїнів та інших ліпідемій (таких як бо гіпергліцеридемія), захворюванню неалкогольного ожиріння печінки (МАРІО), неалкогольному стеатогепатиту або метаболічному синдрому, спосіб включає введення композиції з модифікованим вивільненням, як визначено в будь-якому з пп. 1-21.
    24. Композиція з модифікованим вивільненням, як визначено в будь-якому з пп. 1-21, де виключена 3 і орлістат виключений з частини 2.
    25. Композиція з модифікованим вивільненням, як визначено в будь-якому з пп. 1-21, де виключена частина С11 і акарбоза виключена з частини 2.
    26. Композиція з модифікованим вивільненням, як визначено в п. 24 або 25, для застосування в запуску шлунково-кишкового гальмування, як визначено в цій заявці.
    27. Спосіб лікування або запобігання надлишковій масі та ожирінню, діабету 2-го типу, підвищеному рівню глюкози в крові (наприклад зниженій толерантності до глюкози), синдрому полікістозних яєчників, порушенням метаболізму ліпопротеїнів та інших ліпідемій (таких як гіпергліцеридемія), захворюванню неалкогольного ожиріння печінки (МАР О), неалкогольному стеатогепатиту або метаболічному синдрому, який включає введення композиції з модифікованим вивільненням, як визначено в п. 25 або 26.
    28. Спосіб лікування або запобігання надлишковій масі та ожирінню, діабету 2-го типу, підвищеному рівню глюкози в крові (наприклад зниженій толерантності до глюкози), синдрому полікістозних яєчників, порушенням метаболізму ліпопротеїнів та інших ліпідемій (таких як гіпергліцеридемія), захворюванню неалкогольного ожиріння печінки (МАР О), неалкогольному стеатогепатиту або метаболічному синдрому, який включає введення композиції з модифікованим вивільненням, як визначено в п. 24, і композиції з модифікованим вивільненням, як визначено в п. 25.
    29. Косметичний спосіб зниження маси тіла, який включає введення композиції з модифікованим вивільненням суб'єкту, який цього потребує, як визначено в будь-якому з пп. 1- 21, 24-26.
    30. Композиція з модифікованим вивільненням, як визначено в будь-якому з пп. 1-21, 24-26, для застосування в лікуванні надлишкової маси та ожиріння, діабету 2-го типу, підвищеного рівня глюкози в крові (наприклад, зниженої толерантності до глюкози), синдрому полікістозних яєчників, порушень метаболізму ліпопротеїнів та інших ліпідемій (таких як гіпергліцеридемія), захворювання неалкогольного ожиріння печінки (МАРІО), неалкогольного стеатогепатиту або Зо метаболічного синдрому.
    во Орлістат 1414-0068 рн 12 Бод пре монннннннннннннннннннннн Н 7 : б0ю0жюво8озю ВІ ТА ва Акарбоза 1414-005-03 рН 15 . І о хо во їв
    Фіг.
    З се Шнакя Лівія що Вуєевоюх шк А т як БЕК ШО тя й у мн ан . є Ве : : : : : Е : : : : ДАМИ Н пу ї я Не БА -х : звгорація шк і. МОм : Ре, і що і . т | ЕЗ ПЛ ти - ник рак щ : КА УК СЕН я я : іленовя й з жен о, ва - дл й 4 ше Й : о 22 ОН кх Я Її сення ТЕ пдсхеюне Р : В 2 і-й що БК тех не сироті Мекрех з й й ни Бе | я ки їжи, іт Схеугуухлчя й й пк х ункий нішу» ск вин. Ь з. Грані, | | х - Й моти бине Енлохрикні функ що ей ши сен ЗІДОКХ ї ИНА зі НИКИ
    Янг. 55 о о похо нс Й Поживна шо стінка. с - Й дев п. ї й | зе 5 ЕВ ПН ПІН сни п о ж о нн ЕЕ А ЕХ З поко СКК С фооососо» ва. Х Бе НЕ Пілужиах | ою Наеперевацен. о ем | . г сш т й. КЕ ши ше Е ЗОВ. пен СаО БОМ Еш и шо - ще 0 ннвуваня - с ; ї : | я | | 7 о рення ШИЯ ПЕВ о щі то Беззинюма | її нн і ук с я Ще ж ках В. Я о: МОонОмМеВ г. ик їж о. в с. же . З щи | НЕ 7 Пе вх о п я г с. нка з Кк Мк що З Пс й с - - ! " | я о - в ПЕН І о щі х. с п. вих ВХх МОВ, о п. Я . дбсоріція о. о не - о с: Е ж х Ж ї Щ ВХ о ее ШЕНЕНТИ ПЕПИИЕеТИИН ПІКИ о: их о хх еще МИ ШИТИ п: Я я 5 З щ шо і у ТЕТ Ж щ мг.
    Їмітвція вивільнення і яхо Розробненнй нрофіть вивільнення ще є ке два м г І я Модне ди 9 й щ дкев іван в ВО. КИ ше КЕ: зовн 5 о : в я оВнех в ; шов «Етно а ши й | З Кишене МК ОБ. я діння дк ж де Як дї г я І: за й е Ей мех І фік З пич ання ОХ ХК КАК ККАЛ А КК КК ЖК КК Ап ААТК З ве хв ха гу о Ва КЕ Час (хво Часіхно з щи Мономеюр З год. Склад Я год, Ню 5 т - Ть й я, Кох ; «пу зу й в «ілунох КАШ х пк Кк а че . З й 5 Й че ТЕ ж Кк мене мМ БК хх вк Х хх ях З Її Ще 7 щ силі чх г «в «У ка м иа й й Ї ги деки 2 МОВ БК х бОБож ЗА М 7 ще ж я аж КА
    ОР. шожаві й Ба Код че ЕМ Соя Керч, хе Ки Я Кожух ЦЕЗ Кока, В ВА сх НИ ее я ишя Ж пла щі я З и шення шин 2 вк ВВ СХ з вес В З їб 203 КОН й чк ще МЕ Чде хв. Чис іхво Склад Югод Меономер НО гох. о З м . 1 «Шукаю «Шлунок щ і М. Я Й св МО ж Її Кекс як ТО м що) З як Я ШОЕ ШИЯ як М ще ІВ 4 Ж ода о ОО шоря Ор у Оу зак У як ЗУЄ ще ММ Я; х вк я НЯ МИ сх з ЖИ ро ія х о ке оч ЩЕ ' с Кк з ТУ «їж ПЕ ї Дня я сю КК) му ВИьЯ од Я в и З НИ Не тру, як ВХ й дк 5 Бачни ЩЕ І кв МАжкюв Ще ок ях ЩЕ ОКУ С Й Уа їх слу а що яра як З зе ще ща Чав їхав) Час Їхві і В
    Чис. ЗА тиітамія пиніле нік хо Гозробнений профіль Гаїрація вивільнення ші уїхо ; ; й нивВільнення НУ да В ща нн М 00 Повне Кк к аж їй во - хпскільнечнни и у» ші Я совивільнення 5 і зх ЩО В ява Й я С с і дом же -е я я ОВ дк ще ш й Й х а п сам хЕ Ж « зв Ко шо З й 2 я Й в В сефвЕх Кл ій ЕІ зве зо КЕ 8 15 що зо зо су пк Чаріхв Час (хв) їве (хво Сжяви тод Мономер год ше че ши 7 не теки з й яр НУК з тд ев, «е«Нілунов що хх й Х же вою - Я Кі ван яке ЩО ТО сек НН в З ПИ НЯ що як жа б. щи я ОХ ши ШИ "шу в їх ВІЗ х і гі У пес й Ж че КА ря то Н й гії «й и гу че ЩЕ тк Н НЕ Їх. 5. чу хх Н БО ОМ юн су ВЕ ОЙ ее еще ох АЖ Я Я Убий в о СОМ них і «» Я Я дев ме - 4 ї ПО о а ВО и а ій КО піч ща В В КК смюесюсссстросок не Дн 2 зо в: ме а 300 зо зра . ко Засікиві Часіхві ійсскво Сипид НЕРО, Мономер НЕ год. ех в г ТЕ і ї я : з о ШЛуУВОК зо й дова «еМШілунОК в Її ше во В ж - БЮ щі Еш ї 5 ШАШОК савея НЩЕ г ще «кю м а ШЕ Я Важю 15 пе: шк Є 51 жк Бек ше я ЕМ ХЕ Ше их вкл 2 АОС «у ДЕ У ШЕ ШИН ах ща х У ЕХ 8 Її ле хе й як ВЕУ Як ОМВО: Щ -е ЩЕ-Я Ки ЗО у Ох жд ККЗ і о 7 я м ой хжнининккиккхко ни ша г зе яв щоб З БЕ Зм а - гла Хе їхв Часхва їно (хв.
    Фиг. В
    Муз те ца ту їу тхія т такі мету ТЯ о рРюзробБлений профіль Імітація вивільнення п еО ї М ро вивільнення БЖ меня о Кл 100. ше і Ж Повне Ша ша шо я квавільнення во г х в а й г шо ва Ко вічний в і до т х друку ШЕ: ву в ща сплеск що І: Ж не нн Ба ве зі КЕ 5 ГОД х 40 І ЗВ: Я що Кашжове МЕ В м І-й В, Що ее ча я їх скеля ї 8 Под фофжня Я. йо я пн й КВ Пд ообййннифх содою фл 4 Ж век у ве ПУ щ- В є БУ ІН то Зо ГУ іп ВА За Час їхва Чассхаа Склад 5 гої.
    Мономерв З год.
    Оле 4 дя : ме ТУ У Н рен ЕІ Й ще Х же рся з 00 МЩнувох в. й х зе МІНУНЕ У 8 Б ше а Ук і Кй й дбкії т я з МА т У ще 3 дом ХО щВ З шо ОВУ Ба : я че ХМ хх КК Я М 155 Я Ко же ПЕОМ ве меш ЗИ М 5 що В | Ой Молю ВО ШЕ М В: : Моя ВЕ св п и М ї ї чу ї ЧК хо Ж Н ооо ше др скеку нич Б ПЕК ККУ ато З Ж а вве нн а Ж їз (ЯК СИ вик ся 5 Ве «ВК» си пвх ; Її що В дует і кя сек яке ЦЕ ній й ой міки БИ ке НК у ча зе зов 8 че 202 зов Часіхяи Час Сов Сютл б год, Мовпомер ЦО гол, Зоб 4 ві ТА сю ту | Мн З ге ! Х рЕУХХУ З 3 хе Шлунок НІ З У чк ТШЩленої Де же 00 ее БЮ іже я.
    КО у Що , й НУ Ко ж Ж ді гі М Ї сво БМ їх Ж ее пк Я З че їх ча у сок СУ от ШЕ щи У МІ вх РУ | хо щояЖ Жья Ж т КОДИ В Як х ! ні і ц ня НО МИША НЕ В, як ВАМ ЗШ ЕД я м х зе ВХ Кз ех за ВО рве КВ и о и а шо: Ї ЯН ке кова : -- ЦЕХ Кз й Й с В бо Кв ее ВЕК М КА Й й КОЗУ па пе , ничих, знтОВМН юн ухинхувжккжюво МКК вав ххх КК ВЖК в з0а ще во й хю ек зов Че хва Час (ха) «Фіг, ЗА ї ; : : Гуде зем Імітанія вивільнення ій хіхо розробленні профить взизіьнення чо Є ; ще в а 304 ддюяюкнннкненюх км ТОД свце хх ; Бк ЩА «в ! Де не ШИ и со к кох в вижільнеВмя І / кк їЗ її Й х КО ! ви ни ов. Шк в Шщ ет з і б х А кі " - Н -й ОА бе кі ї и З й ня Н я Й а Б : Їй г сн меч -Е Н й дао ххх й я М й ше у «7 Й ов Н СЯ : кн З й кожної зн ва Ех пес НН й 18 ТОВ що й че за а за Час їхв.і Часіхва кана З год : х Сжавд З тоя. Меовомер 5 год. ве у в ге сем ККм, | І щ . Н Море о каченя, і яву шани яю Шлунок ша т; З м ще п : 7 , же жк ЩО Н ще х ї пок В по т я че кв Я За Й іш ви он ще рин ВИ шо її; ж хі і МОХ ее Ко. ЕЕ НИ сні Ка пк Кая щЩ- Е У іч Н - пох -- В т ке ди доки кл Що збив ей Ж еВ а Ви КЕ | ї дико ре шо | т КЕ як й я Я ден о ВЕ РОМ : ПИ ле ККЗ Деу т нки МЕ же ВЕД І Го щК що М реа сек Уа кья Чо У а МО щи ра Кк . Ка Й А віскі нене о В пай океану й бо з зов в ко зе зо Час (хв) Час 00 Склад Об год, Мономер 10 год, 7 8 з Ж оежеек ! ще и ме щі Якужююї | «ее Цідунок з ЖЕК ям Шнунох і Х ; 1 вола ВК Ки й, як ВОЮ в их В ам ие НІ йо В. я ЩА М яв БІБ ов ож й гай ще ОВО ни Ре Ж ва 3 я м яв Я її у рос хек ШК ок Вид В ОЖЕ х З Ії з ї- «с хх ООщЬ г с «ВУХ -к МК -Е З СК МЕ Ощое ее щ Я як ВЕ їй ОВО і я ЩО дю че ЩЕ 5 ЗА Н Ж ї Я и шо ТЯ нен | як ДАБЯ ще хе, «ке ЩЕ хх ох ху й КУ: тр М т, Вас КК книжки вів венорос о Вю ія ще ЕІ 5 В ЩЕ Бу «о Час їхві Часіхвоа МЕ СВ, ше ж ся чЧиг. 5 пня яквіжю а 3 щи ! - пен ПЕН Й ! ПЕ В в а на Її А роОООСПИММИНМИЖ НН ірЦілУнак ув В рн УМіПлувик ХА ОГБедіВ на п п ОО й ри а ай о 3 й нен а Мене в ОК в ; їй і Я Дн о З г і Мр ! к М в В В п ння и. ден о о пе Пе - щи ко я и ОО ОН ИЙ г " і ом ЗіДванає і. о в а Званає зро вих етично ЩЕ і. п й Я х ши ІК их Ол, СК ше ДИН . ОО й зкемосмя" ДИНИ 5-3 Секрети кишка і З т І опт ува фай кншка 0 і. : кипіа 7 Мемшне зі | поря т Ки дО одер првд вн ня с пет 3) Ж Порожня о в Пеорежня 2 ВК що в ; Ов Кекретнн КиШЖа оо і ЕВШНКВО ЗЕ кю Б нн Я пли БА ВННИ ши г, нн Шин с они т п. Каб пон рани | ФЖлубоє ОВК ва яння у / о Шан вакшшка в Бан пи ти М об гу Кавичквнв пи шт ти ин рн ВО и п тних Софветююо» Пи вн Ім що СТ Ад, ще пн в п пи тя 4 пен І пли Нефуенанн ЗЮбоя бони Кон ЗюЮше аМс що ПЕ Кн : 7 ПІД В лона ие у З лева ОН о МЕЖНЕЯ ша т. КИШКА 0000 Гайка с т 010 оканож»
    г. ще с пе ня ї до ! і. пл о дух ня
    Фіг. 6
    904 жит 80 фініків дефіс фе фо свв а ше й з і шу Й Що о -- АСАН ге ДОрннннннннжжжннковня яки нхдрчнн 15 до З - » ШЕ рр Ка ШЕ ци Шк шк 000510 1520253035404550 Часіталі
    Фіг. УА з дитоковхзиаі а С Ач су й . м ект, і вирокосямашя до ОЇ Ас є зпроксимація де са сні Шо їв 2 Гея дкеекккеєтноо Га: 8, з нн Я М ше Е х і ш а й Ї Її Ж є . Ко СЯ й ш й г ня я хе з й пуупАААААКААААААНАКАТННА В Кк 500 ще Б іо ще НУ ї8о0 хв хв япрокенмація до С лох впироконмація до 3 Ой ТК рф 30. их росі ме 5 з їх т Я Е х і ж" 5 ве І щ Ж шт 2 з го 22 щ Го Я т ве Во у за , Ж а ее -Е ре рфуккннннччккдеююжчнкрккканннаваККАКню юку АнАлннннннкося Ей БО 100 заз й КІ ще З2ВО хв ХВ в імітація ЛЕСЮ в іштація ОК ССО шо Шан те ТО «м пет се Ж х Н р ме КУ М й їх ПО х і ї де д й ро го : 7 зх 05 ші ї Го жо. ; ій Ж Я увжежа и У Н ї 5 Н х ЩІ фани КУ . щоям т йо ям їх мо се Бо в У ! уай ла У Ї; ЗШ: р « х Н джеми як Н Е х З і Е М й Бо : ши; Ко ек нвввваннння заанванвввн: званню нен. а. УА фот В чо дк во «оо З з збе зав зо
    Жв. Ха.
    Фіг. 7В
    Бозпалання кас улв во : Юа - МУКА. Я і ; ; «Тотем мовно Фадоа ЗМИМмуУуВНМИНХ ХАМУСУ ) Вищтроч й й Ме СУМИ юю а вЯ що ш . . седууж сеоовужи КУ «г похте ох Хо зимниаг они визукнення (ж Р лин УЖ сне ви В нилунку бе» фа БНозвлежне аноже вивільнення З Ж хх серія оса гнусросодеиьним нихрнтуя ПОКЕК» вар КУ КляВОХ БІ У звана кими і я У ге х шу чУ Х держа кни Відсцючене пролонгована вивиьнОоВНе що ТЕУХ. ЗУ уукссзузуєи зхУйти: 3. БЕ (стуки кт же ошжож Нема твК ММбе Ка Конт ук я з ж ВВХНЕДИЖУНВаНЕ киці З Нор кнще х «а код Ва ЯНЕ, З
    Ж і. Фу Е У МИ ВМ, яти РОМНИ лм зПажнне Є п і МОСТІ С КОНИОМ КМ сопе С й Нирренцї кими еНтТВ Я що БИ : ок ОЖИНИ Шити. млини мини В же Мен Ме свнвьвемнй АРІ А в па па КОКО БЕК ут В НК НН НН о ОО КОШОСЕ МКНННХуюмН сов Фозвінт ЗО ВА ВЕН ОК оо в МНН АН Я ЯНІВ сф ОН ВИПИВ КУ КЗ ПОКОО СИВА Гверакя ваВитьниНиМ с ПЕН Кв Кн КК я ВН в ни и ІОНИ в ДИ В Ки "ММ ММ пи ТИ ТМ Ж ИЙ ПИТИ ЖИ 5 а СЕ ППИЖНИНИИК ОК я Ех ПИШИ: Жбкелузук(тместїйю ЗЛЕ ЕВ В о ОВ Но оо во. Роззнивюах со Мревмнація СОС но А. ЗХ ФІШЛИЙИЛ ОВ жк сер МИЛИХ ФП ПИ ВИНИК ОКИПППШ ТИ НИВИИННИШИЙЙ ФЕП ПИВ 5 Б ж 0 ш Ф(- іш о о НК НН п и и НИ І ШО КИПИИЛИМТУТУУТТ КИТ ИИТКХ екс зу Ниві ПІШИХ кИШИНИ ЖИ фонове Кен КЛИМ ПМ не о А ак У МА НУ БО МА ММА МІ МИ М Ки ВИК о ДОШКИ МИНЕ МК дктенетнккнтннненк и НК я ко УВО я Й х х. пнях Б ОЯНМ у зум ОДН у й позов 1 Ж роотаокяя ВВ 00 НОВ ня Ж кидав ННЯ Я Жріечівка Вб бівюєтевніої о вона ЗК он ОК веною ОО 5 вена хх Оті КЕ ХХ Кн х : КК КК ок КЕ о дл мжжжнююня няття я няя нт АААН А ААААААНННАХ. ще МЕНІ ЕхМ Метвінувк Є чНг. 10
    Бен Т жмХхх МОМ Ме ОХ хі : Й о ОО ОК о жк : оси зе ЗВУ ДНИВ З т : Що де : хх фе ЗММУДНОМ х й : зе Посудина З я : сю ПНХИУДНИ Я х : я - й я : Сай за МПосудкна З т У 1 хх Х : Ше -ке Крвуииняа В ш : У во : я : ОКУ Зав ханЗиних Кузу і
    Фіг. ЖЖ слуха вує : й яке Божа нна З ще нн Мн що щ Н шк дя Вон ке фроудина Й Е : дн поря й пн хх Н ле КУснни й не че - Ж В і я я р : Ї Ко те Посудина ї - 1 Е ві ря Я Ну па Тож дива З Ка : ЕЕ: ш : ж г щ Н КЕ: Жезичук сист М Я іх ї А х х, Н оку : ща : сом 2 ме Ме що че жк вк БУ жк Час а хввлинах Зник. 15
    НЕ Ве і Що БУ певні ненні осно нс рн ї і екю З ях і жк сих п БО фут уко поко ДОВІВ зе ся ; ща В- р в БАя і і і Е п нє АЙ долннкндннклкн нн цканини Как Ау нин чн чаду нин АААКА АКА КА чук АК нннннікнн
    З. і р 3 й 5 5 7 Че їх г чи воли наХх
    Фр. 13 КЕКВ і нн нини МИШІ щі Ссй В | є - ЩІ. У па а а, птн що і м ї і «ве ЗАВІВ Б пе це а зм нн нн нн нон щх кін нин в п в в п хе т : «п м ХХ за пк нн пи я о Ки ЕК щю щх з ще КУ БІ Час я хвилинах
    Фіг. 14
    ІМ г її Ж пн в ї ЖК ее ; - , щ Ше: й | р - ї М Н й - МЕ зефір ДО го ї Фш ї їжи ЗХ і помлн. лу Ж ККАЛ ААУ АААААСЯ ККАЛ я вкл т 1 роя Н іа : --- ї рез що - КЕ ПЕН титана нання ужижтннттянтжжттятяяяянажт яти тяжіння А КЗ х о «к-х т че х 7 у ут У 5 їО їх а ЖЖ ЗЕ З БЖ Час вхвилинах » тк
    Янг. 15 : х Ме АВК я : Є скакати Би : г Тжуцнна х о й З кн ки їх ї й й Ж 4 КЗ В МК Ме ханна 4 Ку Ше они ее: - шок ве тичні й Е В з й ї пов Теуднна й ї ой р ще ще ХЕ РУ Іо 5 ха ОКУ З Час в хвилинах ріг. о що Я «у ве ща з дк Ж х ща га З « ООН хх о; ща що во во Чавеіїхві Фів 17 що; Н
    ІБ.
    - 0. ці х і ЗО І я : й С щі. КМ хх ї Кс жни і Й ща щей ЕІ З ДЖ онннннносоттоттотттооооооооотттетттто тостер пен нн - ко на ї5а зва вет ЯЧаіїхц,
    Ян. іх ж ук ТО я ї ї : Н НО - А Шок Е ї зо І В де
    Х. Ме х иа
    Е і. ш ПЧ: КІ У са х 4 ЕоЯ 7 ї ЗУ щк Е ву Ух ї 5 х В КУ - Н К. й сі в ї ше Е : З ря ї КЗ Б ї КУ Ж І Х В г Е т те т ЗМ Я КЗ
    Х. ? Е Е. н Є ХХ 3 х 2 Ї у «худ Ко М Я І 5 хх І ще ї я Її С х Со лою во з З ЕД х суєюю кю юеюже нюх су поюкжажкиюююю нн и КИ кктюкхюкннхскку їх ж ІМ КЕ УЖуьу Ух Ух мМ В ха Х що я хВНаВне пе Мосувнна 8 се ЖУАН В Я 0 же ОСУД жд Ко сеухує СбоПосуднна У 07 вра
    «нг. НЕСЕ Ее В нн нн нн ння Н ї Н : ЩЕ ДУ МУ У НН АК А КАМ я Кук няня тання Н 5; ку: їх се одегося В ща ДУ в даданюсю в їх шХ й ЕІ г Н ; вощк ан : З хх Н п що и нн нн и НК и ї Х - Ї : Ме ї як т Н Х - ї я х Е ; ФО ре фену у т т у у нт де Н Х в Н З ж З З - ї 5 їх У Вк. -х : Х Час в хвилянах штук з: ЧФиг. о
    150 зееПосудиня З ню. я МНосудина ще і ко зе ВМО шо 800 як «ен СОредне КУ | я й і Я як Ж ш Да: зни нн нн нн нн нн нн нн 0 ОЗ до ОВ ВОЮ КЕ ОЗ 1 Час в хянлинах Фк АТА СМ нен нн нн ння ду | ще оф ВИ ши бони Посудина / щу Н ом М е ! др онннй ве уМаТи -- Н Ми щ- і пон руку тва ум і г й - я р 5 Посудний З Бан в ни а зе з00 кою вро ою 1200 Час в хвиаяннх ФігіВ й ще ЩЕ . що ЩЕ Посудніа р де НК: х Ям З Ї сло а а а и а ВЕ ЩЕ. вх НУ птн МЕ х 33 ге нн и й х | Ї Посудина З ру в
    К. Її У і здо КОВІ о ї0о ою зав зе 0 БОСудДиНЯ 2 Чве в хннлинах би х А тух Поп НН дих що | зве ВВІюрЯ це Е і Же їж в ЛК ехо З я | ять С ОсУДИНА Ї Ка пон а тя Дня ж х Є їх те | я І і й Кості Я | дет Посудина 2 Б ств НН ж й що сю не о, : ; ще в 7 Н за з ж се ци - Кк | ; Посудина З її ВОД няно клююкюткх єння кн ЖК ук КАХ Кк ААКА ТА АКАЛАЦКК КАААЛАК ТК Кл й о зо вав 300 мов їмю Час в хвилинах
    Фіг. 52
    Імітація вивільнення м Уго Туренвіль вивільнення в 'Уную Баки чад оо й шк: ще ще КІ Мк я М шк Шен С хе Н з кн Ж я ХХ ; в ІБН р ше сов "вв. Вивільнення х вк І вх а Б кай Мої Ша ОК Ж их ей КЕ й З й х я ї що І 8 р ж ря Ка Я Н ДК БОС ї ї ї А «УМ Ек нс інн песо інн ЖЕ іс вівсіввх зіва ГУ че зва зва а ав чна з5йа Часіхва Щ і Часіхва Єкива 5 год причи Моноамер 5 год тр т ве х ди ре ШінувОю у р: «з Шлувох і х я 5 фо» бю Пот с се ДЖЕ х я ще с рожева Бі Щ снймкм я» Ж От Же у їж вини КИ ще вве вам
    ЩО. нн Шви І ШІ а и ее яю ДК І НК НМ СВ реч вх зе ве ВИ а аа дей ее ВВ Ш ей ке инане «м ДЯ й у С еВ В як ЩЕЗ ке А о й Шо Я 0 и а КВК несу чек В ех ех оо о в че хе зе В ке що За Часіхві Час(хео Склад 10 гол ! д що : Мономер ТО год кеВ то Ко й з . ! що шк іже Шлуюок | я як Піенож У 5 рова ще ШУ м КЗ ш ІК як їв Ек Я ре і як як В Би чия ів ж БМ пн яко - бе ще ши их ни п У ся че ВЕ і Яке СЕ схо НЕ МОБ гу я Х ВМ ха зм КЗ їх й 8 мне нн НН НИ т жо ві екю АК Кквканнино й в де срожкюг Вонкню 2 я Я -В ї Кок Оу Б Час хв. ле ж Ве ХВО Часіхва
    Янг. а
    Імітація вивільнення ів гУю Профіль виаільнення і енро Зах Тввне 488 я о ВиВЕНУНення ож в я а В і ень ! шо . в -х ЖК хх М во в дуже х Бо ов ви Ж ва х Ко. вк м су ча дк вв вч ще ; дО ще шкі Я ї ж М 28: о «в а М пух М БЕ нн нн зм нн а «ва 505 зво а дов їБаа зв зятя Тех вв З Час їхв. їз «ХВ Хо зжтуг М жууух Я ох Фо учити Скнад о ГО, Міономер 5 год. Ба рав щ з Пденек І в Й ще як вв с НВУНОК дя ж Шлувох що. К- чу ще ВО й ; с як ОЦ ж Я х Е ох о ВИС Я МИШКУ Кано я «М кове Хх тк Щ як аа 5 ї Кос зи А я ла с и м о НО ОВ лено як ВЕ Н йо хе 7 че ЦЕ о ; З ще зи а оч і ферит дек хм цк а Я ех Аня ек ЖЕ і й » сон о ЗМ я ВЕ п» і Іоозу Яд Бон «ж ЕЙ но ОН з ще 5; Сак нн Вод ше о вся хе ЦД і Вр: НК Ро Ж ВК ооо Й ТО Ї у. КОЖ и КУ пон НК рі у см дя У 3 БМ З й « ха а Я х щі Хе жа Час бо їве Св.) Скла ПО год язаних фу воло КАЖЕ Ой, : ! Мовомев НЕО. не У ї5У їй Тв як Е ст їх в мое Шлунок о хо в зе ШЩШлунох і мак хе Як ОКХ Ж я УК ха Н КИ ї к х хх ту | Ї А ща є Н й Е З м як КО що го ку як М о ШИ ШК Ху же 5. | ; о. ско що А ж сто; на а КН чу сли НН я м ак і Ма Ж в КУ хе і; Я «Є «КОХ - па Ге Н Я їО 3 ка я ОО дух в. Ї оо ке ОККО х хх як і лен же КЕ Й Бе я шо мию ЩЕЗ г У яв «о В хв яка в Чає(хв Часіхві Зк У ту
    Фіг. 238
    Іміриція вивізвнення М єуєю Профіль вивільнення ів ета Я щі ж Мозок вк вк на сок. ж нини Е Й ще ко я за й ж що. і ці шцовнео о ЗВ ке вивільнення : ке ЕКЗ т ду х чі н о Бо Я х й і зе кю кі ЕзЗ ши чн Др ефек кн ук км кк Ак фе кА КкАкнк а зо зва зо 5 Б 4800 ча Часіхва Час (хво
    45. КА «клад ГОД, х чехи Ж учи кл том Мовомер З тод. Що ТЗ пе в Її що ВЕ я ох ЩЮ в ц З А ОМ кота шо й й жи НЕ ОД В А ї мот ох 2 К. т, . я же РЕА ши а шо. Ї че ЯКА
    Кк. х ще зни НН щеня Кто ш РОК шк Е му ЩЕ ода» о ке ме ВЕ віч океан еач я 2 «ен ВВЕ дещо. КУ ІН ря КНУ ГУ БУ хо ще УЗ (хв. Час іхва - тд Мономе год. зве Скавд 1 год, не яка Моно Мер І год. ї ; з ШЩянок жі « Шлунок В в їж як вод А як ЩО ЗШ бе об зу жа 0 жом З як З ян ки и НН В як вда ЩО ОВ Б дж 00 ! іч «ек ВД
    І. Ї те ДЗ еще В. | я ВЕЗ В КЕ А кн кн Кк кни куки вв ПИ ЖКККХ У ких АЖ ; й за щу щоЗ її ЗЕ КО ще Часіхві Час хва ви лих Фіг Є
UAA201707443A 2014-12-17 2015-12-17 Композиція орлістату та акарбози з модифікованим вивільненням для лікування ожиріння і пов'язаних метаболічних порушень UA122403C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14198468 2014-12-17
PCT/EP2015/080265 WO2016097170A1 (en) 2014-12-17 2015-12-17 A modified release composition of orlistat and acarbose for the treatment of obesity and related metabolic disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA122403C2 true UA122403C2 (uk) 2020-11-10

Family

ID=52146175

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201707443A UA122403C2 (uk) 2014-12-17 2015-12-17 Композиція орлістату та акарбози з модифікованим вивільненням для лікування ожиріння і пов'язаних метаболічних порушень

Country Status (28)

Country Link
US (2) US10561617B2 (uk)
EP (3) EP3233066B1 (uk)
JP (1) JP6607955B2 (uk)
KR (2) KR102094631B1 (uk)
CN (1) CN107405309B (uk)
AU (1) AU2015367422B2 (uk)
BR (1) BR112017012714B1 (uk)
CA (1) CA2970991C (uk)
CL (1) CL2017001574A1 (uk)
CO (1) CO2017005834A2 (uk)
DK (1) DK3233066T3 (uk)
EA (1) EA033448B1 (uk)
EC (1) ECSP17035750A (uk)
ES (1) ES2901122T3 (uk)
HU (1) HUE057093T2 (uk)
IL (1) IL252865B2 (uk)
MX (3) MX2017007493A (uk)
MY (1) MY195038A (uk)
NZ (1) NZ732241A (uk)
PE (1) PE20171243A1 (uk)
PH (1) PH12017550023A1 (uk)
PL (1) PL3233066T3 (uk)
SA (1) SA517381713B1 (uk)
SG (1) SG11201704470PA (uk)
SI (1) SI3233066T1 (uk)
UA (1) UA122403C2 (uk)
WO (1) WO2016097170A1 (uk)
ZA (1) ZA201704590B (uk)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2970991C (en) 2014-12-17 2021-08-03 Goran Alderborn A modified release composition of orlistat and acarbose for the treatment of obesity and related metabolic disorders
US20190142808A1 (en) * 2016-06-09 2019-05-16 Ds Pharma Animal Health Co., Ltd. Sustained-release preparation composition for animals
WO2020227437A1 (en) 2019-05-06 2020-11-12 Axial Biotherapeutics, Inc. Sustained release solid dosage forms for modulating the colonic microbiome
KR102508141B1 (ko) * 2019-07-01 2023-03-10 주식회사 연세대학교 바이오헬스기술지주회사 하이드로겔 및 egfr 리간드를 유효성분으로 포함하는 당 배출용 조성물
IL293648A (en) * 2019-12-11 2022-08-01 Evonik Operations Gmbh Dosage form for use in the treatment or prevention of disease
CN111297826B (zh) * 2020-04-20 2021-08-03 鲁南制药集团股份有限公司 一种稳定的奥利司他胶囊及其制备方法
WO2022154687A1 (ru) * 2021-01-14 2022-07-21 Общество C Ограниченной Ответственностью "Новамедика" Фармацевтическая композиция, включающая эзомепразол
WO2022243528A1 (en) 2021-05-21 2022-11-24 Empros Pharma Ab Use of a composition comprising orlistat and acarbose to obtain a sustained weight loss
CA3219508A1 (en) 2021-05-21 2022-11-24 Jan Stefan Persson Gruden Reduced rebound effects in subjects treated for overweight or obesity
JP2024519099A (ja) 2021-05-21 2024-05-08 エンプロス ファーマ エービー オルリスタット及びアルカボースの組成物での、体重減少、クオリティ・オブ・ライフ改善及び胃腸管副作用の低減に対する相乗効果
WO2024102902A1 (en) * 2022-11-10 2024-05-16 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Methods of treating or preventing liver diseases or disorders

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL8101930A (nl) 1981-04-21 1982-11-16 Philips Nv Contactinrichting voor een meeraderige kabel.
CA2128044C (en) * 1993-08-05 2007-02-20 Klaus-Dieter Bremer Pharmaceutical compositions comprising a glucosidase and/or amylase inhibitor, and a lipase inhibitor
DE19802700A1 (de) * 1998-01-24 1999-07-29 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung einer im Mund schnell zerfallenden Arzneiform, die als Wirkstoff Acarbose enthält
US20060240105A1 (en) * 1998-11-02 2006-10-26 Elan Corporation, Plc Multiparticulate modified release composition
US6419954B1 (en) * 2000-05-19 2002-07-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Tablets and methods for modified release of hydrophilic and other active agents
US6849609B2 (en) 2001-04-10 2005-02-01 James U. Morrison Method and composition for controlled release acarbose formulations
WO2003009840A1 (en) * 2001-07-24 2003-02-06 Lonza Ag Composition comprising at least one lipase inhibitor and carnitine
CN1296050C (zh) * 2003-12-10 2007-01-24 浙江海正药业股份有限公司 阿卡波糖肠溶片及制备方法
US20060229261A1 (en) * 2005-04-12 2006-10-12 John Devane Acarbose methods and formulations for treating chronic constipation
FR2891459B1 (fr) * 2005-09-30 2007-12-28 Flamel Technologies Sa Microparticules a liberation modifiee d'au moins un principe actif et forme galenique orale en comprenant
EP1872777A1 (en) 2006-06-27 2008-01-02 LEK Pharmaceuticals D.D. Pharmaceutical composition comprising tetrahydrolipstatin
KR100857411B1 (ko) * 2006-07-21 2008-09-08 한올제약주식회사 리파아제 저해제의 경구 투여용 방출조절 약학 제제 및이의 제조 방법
US8110186B2 (en) * 2006-09-18 2012-02-07 Chelatexx, LLC Method to maintain the efficacy of orlistat
TW200841876A (en) * 2007-04-18 2008-11-01 Anchen Pharmaceuticals Taiwan Inc Pharmaceutical composition containing orlistat
EA201070378A1 (ru) 2007-09-17 2010-08-30 Др. Редди`С Лабораторис Лтд. Фармацевтические составы орлистата
US20110256130A1 (en) * 2008-12-01 2011-10-20 Joshua Robert Schultz Methods of treating inflammatory disorders
NZ603199A (en) 2010-04-27 2014-05-30 Bayer Ip Gmbh Orally disintegrating tablet containing acarbose
CN105726460A (zh) * 2010-07-05 2016-07-06 雅戈泰克股份公司 剂型
CN102872062A (zh) * 2011-07-13 2013-01-16 鲁南制药集团股份有限公司 一种治疗或预防肥胖症以及代谢综合症的药物组合物
CA2970991C (en) 2014-12-17 2021-08-03 Goran Alderborn A modified release composition of orlistat and acarbose for the treatment of obesity and related metabolic disorders

Also Published As

Publication number Publication date
EP3233066A1 (en) 2017-10-25
CN107405309A (zh) 2017-11-28
ZA201704590B (en) 2022-03-30
AU2015367422A1 (en) 2017-06-15
HUE057093T2 (hu) 2022-04-28
US11975105B2 (en) 2024-05-07
MY195038A (en) 2023-01-04
SI3233066T1 (sl) 2022-02-28
CL2017001574A1 (es) 2018-01-26
BR112017012714B1 (pt) 2023-09-26
WO2016097170A1 (en) 2016-06-23
BR112017012714A2 (pt) 2018-03-13
JP2018501310A (ja) 2018-01-18
DK3233066T3 (da) 2022-01-10
KR20170090505A (ko) 2017-08-07
EP3943076A3 (en) 2022-04-13
EA033448B1 (ru) 2019-10-31
PH12017550023A1 (en) 2017-10-18
KR102094631B1 (ko) 2020-03-27
MX2021003905A (es) 2021-09-30
SG11201704470PA (en) 2017-07-28
IL252865A0 (en) 2017-08-31
US10561617B2 (en) 2020-02-18
IL252865B (en) 2022-11-01
JP6607955B2 (ja) 2019-11-20
EP3233066B1 (en) 2021-11-10
CA2970991A1 (en) 2016-06-23
EP4364743A2 (en) 2024-05-08
ES2901122T3 (es) 2022-03-21
KR20190004816A (ko) 2019-01-14
NZ732241A (en) 2019-01-25
US20200230063A1 (en) 2020-07-23
EP3943076A2 (en) 2022-01-26
PL3233066T3 (pl) 2022-02-14
ECSP17035750A (es) 2017-08-31
EA201791348A1 (ru) 2017-09-29
MX2019001376A (es) 2019-05-30
US20170360715A1 (en) 2017-12-21
CN107405309B (zh) 2019-04-16
CA2970991C (en) 2021-08-03
PE20171243A1 (es) 2017-08-24
KR101937069B1 (ko) 2019-04-03
MX2017007493A (es) 2018-01-26
AU2015367422B2 (en) 2017-11-02
SA517381713B1 (ar) 2022-03-17
IL252865B2 (en) 2023-03-01
CO2017005834A2 (es) 2017-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA122403C2 (uk) Композиція орлістату та акарбози з модифікованим вивільненням для лікування ожиріння і пов'язаних метаболічних порушень
JP6530772B2 (ja) アンチセンス組成物およびその作製および使用
CN108601744B (zh) 口服考来烯胺制剂及其用途
JP6755920B2 (ja) 胆汁酸捕捉剤の胃内滞留型徐放性経口剤形
CN106176678A (zh) 卡比多巴/左旋多巴胃滞留给药
JP2004501099A (ja) アルドステロン頂点位相時の放出のためのアルドステロンアンタゴニスト組成物
CN108289848A (zh) 包含urat1的有效抑制剂的药物组合物
WO2001078681A1 (fr) Systeme d'administration de medicament empechant l'interaction pharmacocinetique entre les medicaments et procede correspondant
CA2350519C (en) Chromone enteric release formulation
CN103417544B (zh) 甲氨叶酸复方制剂及其制备方法和用途
AU2021206021A1 (en) Oral solid cannabinoid oil composition for treating gastrointestinal disorders
WO2019148278A1 (en) Cholestyramine formulations and methods of use
Bodenstein Development of a mini-tablet-in-capsule dosage form for macromolecular drug delivery
JP6887043B2 (ja) コルヒチンの徐放性製剤およびその使用方法
EP3666262B1 (en) Pharmaceutical oral dosage forms for treatment of metabolic disorders and related diseases through orchestrated release of enterokines
RU2782016C2 (ru) Пеллеты холестирамина, пероральные композиции холестирамина и их применение
RU2782016C9 (ru) Пеллеты холестирамина, пероральные композиции холестирамина и их применение
CN117642152A (zh) 减少接受超重或肥胖治疗的个体的反弹效应
CN113840595A (zh) 基质组合物，其包含(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺