CN105726460A

CN105726460A - 剂型

Info

Publication number: CN105726460A
Application number: CN201610191491.1A
Authority: CN
Inventors: 帕斯卡尔·格勒尼耶; 阿兰·尼阿米阿斯; 居伊·韦尼奥
Original assignee: Jagotec AG
Current assignee: Jagotec AG
Priority date: 2010-07-05
Filing date: 2011-07-04
Publication date: 2016-07-06
Also published as: AU2011275881B2; CN103037850A; JP6019019B2; JP6360525B2; EP2590633A1; JP2013530200A; US20160263045A1; AU2011275881A1; CA2803064C; ES2651743T3; EP2590633B1; CA2803064A1; US9314430B2; JP2017014257A; US20130108695A1; US10076500B2; WO2012004231A1

Abstract

本发明提供一种剂型，其为具有两个相对端的基本圆柱状的细长剂型，所述剂型易漂浮在胃液中，其中所述剂型重量偏置使得一端比另一端重。该剂型适于以其长轴基本垂直于液体表面，较重端通常向下并深入到液体中的方式漂浮在胃液中。

Description

剂型

本申请是申请号为201180033120.6、申请日为2011年7月4日、发明名称为《剂型》的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及药物剂型，特别适于延长胃内滞留时间的剂型。

背景技术

口服给药通常被视为给药的最便捷途径。然而，对于许多药物，通过口服途径可以获得的血药浓度和药效持续时间经常受到如下事实的限制，显著的药物吸收只能发生在上胃肠道相对短的部分，尤其是接近小肠例如十二指肠的胃肠道的部分。据说，具有如此窄的吸收部位的药物表现出吸收窗。

如果药物的治疗血药浓度由于吸收窗而可能仅为一个短的时期，可以尝试通过增加剂量频率来解决这一问题。然而，通过多次给药给予药物可能导致患者依从性问题，以及根据病人如何严格遵守给药方案而带来的血药浓度的波动。

鉴于吸收窗往往发生在上胃肠道以及更特别在胃近端的小肠区域，为了克服这些问题，已经开发出了胃内滞留剂型。这些剂型尝试在胃中保留药物以在较长的时期内保持其在上胃肠道的吸收部位上并以适当的速率释放药物。以这种方式，所有的或基本上所有的药物将以可吸收的形式通过吸收窗。

在文献中已经提出了胃内滞留的一些概念。

一种用于胃内滞留的办法涉及高密度材料的使用。这种剂型使用他们的密度作为滞留的一种手段。当一种设备密度大于将该设备放置于其中的胃液时，该设备将沉淀到胃的底部并被保留在胃壁的褶皱和粘液上。

另一种方法涉及施用到剂型上的生物粘附性包衣的使用，该包衣在胃内附着到胃粘膜表面。然而，在很多时候，剂型与黏膜之间长期的接触可以导致局部刺激或甚至组织坏死。

还有一种在胃中滞留剂型的方法是采用一种剂型，该剂型在给药后响应其与胃介质的接触增加尺寸并减少密度以形成漂浮在胃内容物上的大的、低密度的剂型。

大的、漂浮的剂型是可取的，原因有两个。通过滞留在胃内容物的表面，该剂型将延迟到达幽门括约肌。此外，一旦到达幽门括约肌，由于其大尺寸，其通过将受到阻碍。

已知具有高达约7mm的大小的物体可以在进食状态下表现出延迟释放因为它们能够漂浮在胃内容物上。但是，这些物体易于被从胃中快速的清空因为它们的尺寸小于幽门括约肌的开口。张开的人的幽门括约肌具有约12-15mm直径。

据报道，约12-18mm直径的物体在进食状态下通常抵抗通过幽门括约肌。如果该物体在搅动下能够在胃液中漂浮并在较长的时期内保持其尺寸，该物体将可能在食物通过后滞留在胃中并抵抗通过括约肌直到消化间期移行性复合运动开始。该移行性复合运动本质上是消化过程的打扫卫生阶段，其由一系列目的在于从胃中清理较大的未消化颗粒的肌肉收缩构成。在食物吸收后该运动可以发生长达2小时。

发明内容

通常现有技术中已知的大的、漂浮的剂型在最初都相当小以便于其可以被吞咽下，但在给药后响应与胃液的接触其适合于膨胀，同时降低其密度。具体实例包括在胃内展开的剂型，或包括可膨胀的赋形剂或能产气产生膨胀的赋形剂。但是，此类剂型并不是没有缺点。此类剂型存在在到达胃部之前失灵以及发生膨胀的危险。此外，存在这样的担心，若剂型膨胀太多，它们可能抵抗通过以致达到在胃内蓄积引发堵塞的程度。

已知大的、漂浮的剂型并非依靠膨胀，而是通过包含捕获空气或其它气体的中空心的方法来获得它们的浮力。通常，这些剂型包含大的中空胶囊。在设计这些胶囊时，很重要的一点是它们不应大到吞咽不舒服或是难以吞咽的地步。然而，即便很大的能漂浮的胶囊，如尺寸#00，其宽度都小于10mm，尽管其长度相对长，但该宽度小到足以使其相对快速地通过幽门括约肌。

仍需要提供一种易浮的以使其在胃内容物上漂浮且足够大以使其抵抗通过幽门括约肌的胃内滞留剂型。同时该剂型还应足够紧凑以使病人能够轻松吞咽。最后，所述剂型不应依赖于吸收中的膨胀/密度降低来达到其尺寸和浮力。

申请人现在发现了一种细长剂型如胶囊，能够漂浮并抵抗通过幽门括约肌，尽管所述剂型的直径小到足以使其能够通过幽门括约肌；所述细长剂型的沿长轴的长度大于幽门括约肌的直径，一端用合适的增重剂加重使其不以长轴平行于液体表面而以长轴基本垂直于液体表面的方式漂浮在含水液体上。换言之，该剂型抵抗通过幽门括约肌不是基于其尺寸，而是基于其尺寸与其在胃液中适宜地自定向能力的组合。

本发明一方面提供具有相对的两端的基本上圆柱形的细长剂型，所述剂型漂浮在胃液中，其中所述剂型重量偏置使其一端比另一端重。

本发明的细长剂型沿其长轴的长度在该特定维度上比人类的幽门瓣的平均直径大。优选地所述剂型沿长轴的长度为至少12mm，更优选地为15mm或更长。沿长轴长度的上限取决于由人类患者舒适吞咽的程度。优选地，从这个角度剂型不长于约30或31mm。

本发明的剂型可为便于人类口服给药的任意剂型。所述剂型可为片剂或胶囊形式，更特定地为中空胶囊。

可选多种类型的胶囊，任意药用的胶囊都打算用于本发明。胶囊包括明胶硬胶囊、软胶囊或羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊。胶囊的实例包括明胶胶囊，诸如CONI-SNAP胶囊(商品名，可从辉瑞公司胶囊部(CAPSUGELAG)购得)，玉米淀粉胶囊，诸如CAPILL(商品名，可从美国华纳-兰伯特制药(Warner-Lambert)公司购得)，羟丙基甲基纤维素胶囊，诸如HPMC胶囊(商品名，可购自日本ELANCO有限公司，日本)等等。其中，优选明胶胶囊和羟丙基甲基纤维素胶囊。

通常胶囊由两个半球组成，它们形成配合以使一个可以滑动到另一个上以形成密封的整体。在胶囊形成并充填后，可以将胶囊在两个半球的接合处焊接或绑扎以形成产生密封效果。

尽管最初被设计用于液体填充，来自美国辉瑞公司胶囊部的具有特别设计的囊体形状用LEMS^TM(液体封装微喷密封)密封以保证高度气密性的LICAPS胶囊是本发明的优选项。LEMS方法是本领域公知的，不需在此详述。简而言之，要将胶囊密封在一起，可将含有水和乙醇的溶液喷到待密封部分之间，以降低明胶的熔点，然后随着缓慢加热使溶剂蒸发实现胶囊片的融合而外部几乎无可视的痕迹。这确保了可获得平滑表面，该平滑表面有助于将连续而液密性的薄膜包衣应用到形成的胶囊上。

药用胶囊开始使用符合编号体系的标准型号，其标明它们的长度、直径和体积。用于人类摄取的最大胶囊被称为型号#000，而最小型号为型号#5。

型号#000胶囊通常将具有约9.9mm的直径，以及约26.1mm的锁合长度。“锁合长度”是指一旦胶囊的两个半球已经装配在一起并已经密封测量的长度。

型号00胶囊通常将具有约8.5mm的直径，约23.3mm的锁合长度。

型号00el胶囊通常将具有约8.5mm的直径，约25.3mm的锁合长度。

型号0胶囊通常将具有约7.6mm的直径，约21.7mm的锁合长度。

型号1胶囊通常将具有约6.9mm的直径，约19.4mm的锁合长度。

型号2胶囊通常将具有约6.3mm的直径，约18.0mm的锁合长度。

型号3胶囊通常将具有约5.8mm的直径，约15.9mm的锁合长度。

型号4胶囊通常将具有约5.3mm的直径，约14.3mm的锁合长度。

型号5胶囊通常将具有约4.9mm的直径，约11.1mm的锁合长度。

如本文之前所述，本发明的剂型为其两端中的一端比另一端重。

两端之间的重量偏置使将该剂型置于含水液体中时，其将自定向从而以其长轴基本垂直于液面，相对重的一端通常指向下并深入到液体中而相对轻的一端通常指向上并远离液体的方式漂浮。

重量偏置可通过在细长剂型的一端应用增重剂来实现。增重剂可应用在邻近剂型一端或其可以位于靠近剂型的一端的任意位置，只要将增重剂包含在剂型的一个半球内并使剂型能自定向并按上文所述的方式漂浮。

由于它们的高密度及生理惰性而选择增重剂。硫酸钡是一种合适的增重剂，同样合适的还有磷酸二氢钙、三氧化二铁、铁、二氧化钛、高密度碳酸钙，特别是密度为约1.3或更大的碳酸钙、硫酸钙等等。当然可选的是组合使用两种或更多种增重剂。在上文提及的增重剂中，最优选的为硫酸钡。

剂型中待包含的增重剂的量将取决于所选增重剂的性质，特别是其密度。其应足以增加剂型的密度以使剂型能按上文所述自定向而不会使剂型沉入胃液中。在中空胶囊剂型的情况下，考虑到剂型的体积可以容易地计算出增重剂的量。例如，型号#00明胶胶囊的体积为约0.95ml，平均重量为119mg。考虑到剂型中药物与任一赋形剂的量，可容易地算出增重剂的量以提供预期效果。

增重剂的重量可在从10mg多达至500mg的范围内，更特定地为10-400mg，再更特定地为从100-350mg，更特定地为50-250mg。

当剂型为中空胶囊时，增重剂可制成为剂型的主要部分或可以将增重剂施用到中空胶囊上或作为其填充物的一部分。

就中空胶囊以实例说明，增重剂可与形成胶囊壁的材料混在一起并形成胶囊的一部分或可将其用作胶囊壁上的包衣。可选择地，增重剂可形成胶囊填充物的一部分。

作为填充物的一部分，增重剂可采用小片、微片、颗粒、微粒、弹丸或小珠，或包含这些形式中的不只一种。如上所述，增重剂应只包含在剂型的一端中以使增重剂可以偏置该剂型从而以上文所述的方式飘浮在胃液中。例如，小片、颗粒、微粒、弹丸、小珠等可固定在胶囊的一端并基本上被阻止离开该位置。

在本发明的一个具体实施方式中，所述剂型为中空胶囊形式，所述增重剂以小片、颗粒、微粒、小珠或弹丸形式作为所述胶囊的填充物的一部分使用。在更具体的实施方式中，胶囊为型号#00胶囊。在更特别的实施方式中，所述增重剂以150-450mg的量使用，更特别地为50-250mg。

如果将增重剂作为胶囊填充物的一部分使用，可通过粘结剂或与胶囊壁内表面的摩擦接触将其固定或粘附到胶囊的一端。此外，胶囊还可含有其他的填充材料，所述材料适合于将胶囊的体积基本填满从而使增重剂保持在胶囊的一端并阻止或限制其移动以使其保持在胶囊的一端而使胶囊保持自定向。其他的填充材料可采用多种形式。例如，可为填塞物形式，更特定地为棉絮。其他的填充材料甚至可为蜡质材料的小塞的形式。所述蜡质材料可以具有低熔点以使其能够注入到高密度材料上从而当其固化时能将增重剂保持并保持在胶囊体积的正确位置上。诸如聚乙二醇和天然或半合成的脂蜡的材料可用于此目的。熔点高于37℃的亲脂的低HLB值的蜡为优先的选择。在优选的实施方式中该材料的熔点高于50℃。

在特定实施方式中，其他的填充材料可以以第二胶囊的形式提供，该第二胶囊具有更小的直径和长度以使其能够装入第一胶囊内同时在胶囊间留出体积以容纳增重剂。这一胶囊的实施方式如图1所示。

在特定的实施方式中，可将型号#2胶囊装进型号#00胶囊中以提供胶囊套胶囊的剂型。如此，在该#00胶囊中仍有足够的填充体积容纳增重剂并防止增重剂大幅地从#00胶囊的一端移开。然而，技术人员应当知晓内外胶囊的其他组合也是可能的，只要外胶囊具有可以容易地被吞咽而又可以因其相对于幽门括约肌的尺寸而滞留在胃内的尺寸，并且胶囊间的体积大到足以容纳增重剂并基本上阻止它在该体积中移动。

本发明的剂型旨在用作药物的载体。药物可以任何方便的形式包括在剂型中。但是，在具体的实施方式中，所述药物可制成为围绕剂型的包衣。在具体的实施方式中，剂型为胶囊，更特别地为胶囊套胶囊。所述胶囊的外表面用含药物的包衣包覆。

本发明使用的药物包括任何在动物中产生局部或全身效果的生理上或药理上的材料，所述动物包括温血哺乳动物，人和灵长类动物；家庭或农场饲养动物如猫、狗、绵羊、山羊、牛、马和猪；实验室动物如小鼠、大鼠和豚鼠；动物园动物和野生动物等等。所述药物包括无机和有机化合物，包括但不限于，作用于外周神经、肾上腺素能受体、胆碱能受体、骨骼肌、心血管系统、平滑肌、血液循环系统、突触位点、神经效应器连接位点、内分泌和激素系统、免疫系统、生殖系统、骨骼系统、消化及排泄系统、组胺系统和中枢神经系统的物质。

由FDA引入的生物制药分类系统(BCS)已经将药物按照它们的溶解性和肠道通透性进行分类。预测在口服给药时具有高可溶性和渗透性的药物(I类)吸收良好。所有其他的药物(II类至IV类)为可溶解性差或者渗透性差或者可溶解性和渗透性差都差。预期这些药物将向具有良好的生物药效率或缓释性能的药物产品的研发提出挑战。越来越多的药物存在于II至IV类，它们中的许多药物在胃肠系统的不同区域，特别是胃、十二指肠和空肠，显示出可变的吸收。这一类的药物可用于本发明。

本发明中使用的药物的特定类为，例如，一些活性核酸或氨基酸以及它们的衍生物、拟肽类物质、抗溃疡剂、蛋白质、酶、酶抑制剂、激素、多核苷酸、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、肽、多肽、类固醇、安眠药和镇静药、精神强奋剂、镇静剂、抗精神病药、抗惊厥药、抗癫痫药、抗抑郁药、肌肉松弛剂、抗帕金森症剂、抗偏头痛药、镇痛药、免疫抑制剂、抗炎药、抗组胺药、局部麻醉剂、肌肉收缩药、抗菌剂、抗疟疾药、抗病毒药、抗生素、减肥剂、抗糖尿病剂、包括避孕药的激素剂、拟交感神经药、能引发生理作用的多肽和蛋白质、利尿药、血脂调节剂、抗雄激素剂、抗寄生虫药剂、肿瘤药、抗肿瘤药、抗高血糖药、降糖药、营养剂和营养补充品、生长补充品、脂肪、眼用药、抗肠炎剂、电解质和诊断试剂。

本发明中使用的药物的实例包括乙二磺酸丙氯拉嗪、硫酸亚铁、沙丁胺醇、氨基己酸、盐酸美加明、盐酸普鲁卡因胺、苯丙胺硫酸盐、盐酸甲基苯丙胺、盐酸苄非他明、硫酸异丙肾上腺素、盐酸苯甲吗啉、氯化氨甲酰甲胆碱、硫酸异丙肾上腺素、盐酸苯甲吗啉、氯贝胆碱、氯化乙酰甲胆碱、盐酸毛果芸香碱、硫酸阿托品、溴化东莨菪碱、碘异丙米特、曲地氯铵、盐酸苯乙双胍、二甲双胍、盐酸哌甲酯、胆茶碱、头孢氨苄盐酸盐、地芬尼多、盐酸氯苯甲嗪、马来酸丙氯拉嗪、酚苄明、马来酸硫乙拉嗪、茴茚二酮、二苯茚酮赤藓醇四硝酸酯、地高辛、异氟磷、乙酰唑胺、硝苯地平、醋甲唑胺、苄氟噻嗪、氯磺丙脲、格列甲嗪、格列本脲、格列齐特、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、乙酰苯磺酰环己脲、曲格列酮、奥利司他、安非他酮、奈法唑酮、妥拉磺脲、醋酸氯地孕酮、非那二醇、别嘌呤醇、乙酰水杨酸铝、甲氨蝶呤、磺胺乙酰异恶唑、氢化可的松、醋酸羟基肾上腺皮质酮、醋酸可的松、地塞米松及其衍生物诸如倍他米松、曲安奈德、甲睾酮、17-β-雌二醇、乙炔雌二醇、乙炔雌二醇3-甲基醚、泼尼松龙、17-β-羟孕酮醋酸酯、19-去甲孕酮、炔诺孕酮、炔诺酮、诺塞甾酮、炔诺酮、孕酮、诺孕酮、异炔诺酮、炔诺酮、伊潘立酮、特非那定、非索非那定、阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、非诺洛芬、舒林酸、吲哚洛芬、硝酸甘油、硝酸异山梨酯、萘普洛尔、噻吗洛尔、阿替洛尔、烯丙洛尔、西咪替丁、可乐定、丙咪嗪、左旋多巴、司来吉兰、氯丙嗪、甲基多巴、二羟基苯丙氨酸、葡萄糖酸钙、酮洛芬、布洛芬、红霉素、头孢氨苄、氟哌啶醇、佐美酸、乳酸亚铁、长春胺、酚苄明、地尔硫卓、米力农、卡托普利、猛多力、胍那苄、二氢氯噻、雷尼替丁、氟比洛芬、芬布芬、氟洛芬、托美汀、阿氯酚酸、甲灭酸、氟灭酸、二氟苯水杨酸、尼莫地平、尼群地平、尼索地平、乐卡地平、尼卡地平、非洛地平、利多氟嗪、噻帕米、戈洛帕米、氨氯地平、米氟嗪、赖诺普利、依那普利、卡托普利、雷米普利、依那普利拉、法莫替丁、尼扎替丁、硫糖铝、丙炔替丁、四唑并、米诺地尔、氯氮卓、安定、阿米替林、丙咪嗪以及这些活性药剂的可药用盐。

进一步的实例为蛋白质和肽类、包括但不限于，环孢菌素如环孢菌素A、胰岛素、秋水仙碱、胰高血糖素、促甲状腺激素、甲状旁腺和垂体激素、降钙素、肾素、催乳素、促肾上腺皮质素、促甲状腺激素、促卵泡激素、绒毛膜促性腺素、促性腺素释放激素、牛生长激素、猪生长激素、催产素、加压素、催乳素、生长抑素、赖氨加压素、促胰酶素、黄体化激素、LHRH、干扰素、白介素、诸如人生长激素、牛生长激素和猪生长激素的生长激素、生育抑剂型如前列腺素、生育促进剂、生长因子、以及人胰腺激素释放因子。

本发明特别适用于输送在下胃肠道吸收差而在上胃肠道(即，小肠)吸收好的药物或表现出差的溶解性的药物以便增加胃内滞留时间，从而使药物从该剂型中溶解出的量比其他剂型溶解出的量多。通常，抗病毒药、抗真菌药和抗生素，例如磺胺类、喹诺酮类、青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类和四环素类是特别适用于本发明的代表性药物种类。这类抗菌素可包括，例如β-内酰胺类抗菌素、万古霉素、克林霉素、高力霉素、甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲恶唑、利福平、环丙沙星、阿莫西林、克林霉素、头孢曲松、头孢噻肟、氯霉素、克林霉素、头孢西丁、强力霉素、大观霉素、氧氟沙星、利福平、米诺环素、强力霉素、氨曲南、亚胺培南、美罗培南、呋喃妥因、阿奇霉素、阿托伐醌、三甲曲沙、氨苯砜、伯氨喹啉、三甲曲沙、酮康唑、氟康唑、两性霉素B、伊曲康唑、曲氟尿苷、膦甲酸、齐多夫定金刚烷胺、α-干扰素、诸如磺胺异噁唑、磺胺嘧啶和柳氮磺胺吡啶的磺胺类，例如西诺沙星、诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、司帕沙星、洛美沙星、氟罗沙星、培氟沙星和氨氟沙星、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、卡那霉素和新霉素的喹诺酮类和氟喹诺酮类。代表性的抗病毒药包括阿昔洛韦、泛昔洛韦、膦甲酸、更昔洛韦、碘苷、索利夫定、曲氟尿苷、伐昔洛韦、阿糖腺苷、去羟肌苷、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定、金刚烷胺、例如α-干扰素、利巴韦林、金刚烷乙胺的干扰素、例如拉米夫定和阿德福韦的核苷酸逆转录酶抑制剂、诸如奈韦拉平、地拉韦啶、绿色木霉、沙奎那韦和茚地那韦的非核甘类抑制剂、例如法昔洛韦、非阿尿苷、西多福韦和洛布卡韦的核苷DNAp抑制剂、例如阿福韦生的反义寡核苷酸、例如sICAM-1的受体诱饵、诸如吡罗达韦的衣壳结合剂以及诸如GG167的神经氨酸酶抑制剂。

与在上胃肠道比在下胃肠道易吸收的药物的具体实例为阿昔洛韦、更昔洛韦、西咪替丁、雷尼替丁、卡托普利、甲基多巴、司来吉兰等。在水中显示出差的溶解性的活性成分的具体实例为地芬尼多、盐酸氯苯甲嗪、马来酸丙氯拉嗪、酚苄明、马来酸硫乙拉嗪、茴茚二酮、二苯茚酮赤藓醇四硝酸酯、地高辛、异氟啉、乙酰唑胺、醋甲唑胺、苄氟噻嗪、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸氯地孕酮、非那二醇、别嘌呤醇、乙酰水杨酸铝、甲氨蝶呤、磺胺乙酰异恶唑、红霉素、孕酮、雌激素、促孕类固醇、氢化可的松、醋酸氢化皮质酮、醋酸可的松、曲安奈德、甲睾酮、17-β-雌二醇、乙炔雌二醇、盐酸哌唑嗪、乙炔雌二醇3-甲基醚、泼尼松龙、17-α-羟孕酮醋酸酯、19-去甲孕酮、炔诺孕酮、炔诺酮、孕酮、诺孕酮、异炔诺酮等。

本发明的剂型在很长的时期内在胃中滞留使其特别适用于胃酸和肠胃失调的局部治疗，如十二指肠溃疡、消化性溃疡和慢性胃炎。对于此类用途的代表性药物包括西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、必芬替丁、尼芬替丁、罗沙替丁、左轮替丁、奥美拉唑、兰索拉唑、例如碳酸镁、碳酸铝、氢氧化铝、氧化镁、硫糖铝、甘珀酸、米索前列醇、哌仑西平、替仑西平、铋盐的抗酸药以及诸如灭滴灵、替硝唑、阿莫西林、克拉霉素、强力霉素、米诺环素和四环素的可用于治疗幽门螺杆菌的活性药物。

本发明特别适用于抗幽门螺杆菌的药物给药，例如，以米诺环素为例的抗生素，其能够穿透幽门螺杆菌生物存在的内胃粘膜和胃保护性粘液层之间的空隙，结果将幽门螺杆菌生物彻底杀灭或达到治疗后使大部分的治疗人群的复发最小化的程度。本发明提供的活性成分在胃内延长的滞留时间给活性成分在生物体的该位点提供递送期。本发明给予的提高的治疗效率和效果使得能用具有单一活性成分的剂型治疗许多患者的胃病，所述单一活性成分优选为米诺环素。因此，避免必须使用复杂的治疗方案，诸如PPI与两种抗菌素组合的三重药物治疗方案来杀灭幽门螺杆菌的必要性。

而出于药效、安全性、经济性、便利性和/或效率，在本发明的剂型中使用单一药物可能是可取的，但应理解本发明剂型可包括不只一种的药物。

药物可有多种形式，诸如不带电荷的分子、分子复合物组分或无刺激性的药理学上可接受的盐。同时，可采用在人体pH值下容易水解的药剂的简单衍生物(如醚、酯、酰胺等)、酶等。还能使用药学上可接受的纯异构体。

药物的粒径优选在50微米以下，更优选在10微米下，还更优选小于1微米。达到理想的粒径的药物的制备为本领域技术人员所熟知并可以通过本领域知晓的任何技术而实现从而提供本领域知晓的微米或亚微米粒径范围。

除药物外，包含药物的包衣可包含影响药物释放行为的赋形剂。所述赋形剂可提供速释、缓释或速释和缓释的混合。

本发明中使用的术语“速释”采用本领域公认的含义。若包衣满足例如美国药典中规定的对口服速释固体剂型在崩解和/或溶出方面的要求则它可被认定为以速释起作用。

速释包衣的溶出特性优选为使用2号桨法装置，在37℃及桨速50rpm的情况下，在缓冲液中约60分钟内包衣显示约75％的溶出。USP26/NF21(”711溶解度)公开了药典测试方法和装置，其使得实验者能够评估要满足的溶出要求，该文献作为参考也被引入。

关于包衣使用的术语“缓释”是指包衣适于在一定时间内或在一定位置上释放药物以实现不可能使用常规速释包衣实现的治疗目的。更特别地，它是指药物的释放使得该药物的血药浓度保持在有效血药浓度范围内并在相关时间段内低于毒性水平。

在速释和/或缓释包衣中采用其他赋形剂以提高包衣的总体性能，例如机械稳定性等。这些赋形剂通常包括以改善包衣柔韧性的增塑剂、稀释剂或填充剂、粘结剂或粘合剂；崩解剂或分裂剂、抗粘剂、助流剂或润滑剂；以及其他各种各样的佐剂如着色剂和调味剂。

合适的增塑剂包括甘油、丙二醇、聚乙二醇(例如，PEG400或900)、甘油三乙酸酯、乙酰化单甘油酯、柠檬酸盐以及邻苯二甲酸酯。

合适的稀释剂包括药学上可接受的惰性填充剂例如微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、糖类以及任何上述物质的混合物。稀释剂的例子包括微晶纤维素，诸如微晶纤维12、微晶纤维101和微晶纤维102；乳糖，诸如乳糖一水合物、无水乳糖和乳糖DCL21；磷酸氢钙，诸如Emcompress；甘露醇；淀粉；山梨糖醇；果糖；蔗糖和葡萄糖。含有药物的包衣中稀释剂优选以0.1重量％-90重量％的量使用，更优选50重量％。

合适的润滑剂或助流剂或抗粘剂包括，例如气相白炭黑或胶态二氧化硅，诸如微粉硅胶200或硅石粉(CabOSil)、滑石、膨润土、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠、聚乙二醇和十二烷基硫酸钠。在含有药物的包衣中润滑剂优选以0.5重量％-10重量％的量使用，尤其1重量％。

合适的粘结剂包括诸如聚乙二醇6000的聚乙二醇；十八十六醇；十六醇；聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯蓖麻油衍生物；聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯；硬脂酸聚氧乙烯酯；泊洛沙姆；蜡、藻酸以及它们的盐；HPC；HPMC；甲基纤维素；麦芽糖糊精和糊精；聚维酮；树胶；淀粉和改性淀粉。在含有药物的包衣中粘结剂优选可以以2重量％-10重量％的量使用，更优选5重量％。

合适的崩解剂包括羧甲基淀粉钠诸如EXPLOTAB(RTM)，交联聚维酮诸如聚乙稀吡咯烷酮CL、交联聚维酮XL，羧甲基纤维素钠，交联羧甲基纤维素钠诸如AcDiSol和淀粉。在含有药物的包衣中崩解剂优选可以以2重量％-10重量％的量使用，更优选5重量％。

如果需要缓释，包衣可以包含上述量的任何前述成分或佐剂。然而，此外包衣应含有释放速度控制剂。

术语“释放速度控制剂”包括在持续时间或位置方面控制成分的释放速率以给予与常规速释制剂不能给予的治疗效果的任何剂型，以及包括亲水性聚合物、疏水性聚合物或其混合物，或其共聚物，或这些聚合物和共聚物的混合物。

在本发明中使用的释放速度控制剂的例子包括羟烷基纤维素，诸如羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素；聚(乙烯)氧化物；烷基纤维素，诸如乙基纤维素和甲基纤维素；羧甲基纤维素；亲水性纤维素衍生物；聚乙二醇；醋酸纤维素；乙酸丁酸纤维素；邻苯二甲酸乙酸纤维素；偏苯三酸三醋酸纤维素；聚醋酸乙烯苯二甲酸酯；邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素；醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯；聚(甲基丙烯酸烷基酯)以及聚(乙烯基乙酸酯)。其他合适的疏水性聚合物包括衍生自丙烯酸或甲基丙烯酸酯的聚合物或共聚物、丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物、玉米醇溶蛋白、蜡、虫胶和氢化植物油。

释放速度控制剂优选包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚(环氧乙烷)以及乙基纤维素或其组合物，优选基于含有药物的包衣的重量以10-90％的量存在。

根据本发明使用的HPMC的优选种类为以Methocel商标(陶氏化学公司)出售的那些HPMC。合适的Methocel包括K类型如MethocelK15M、MethocelK100M、MethocelK100LV和MethocelK4M。其它合适的Methocel包括E、F和J类型。

如HPC可以为以Klucel商标(美国赫克力士公司，Hercules)出售的那些HPC或其等同物。合适的Klucel包括KlucelLF、KlucelJF、KlucelGF、KlucelMF和KlucelHF。

聚(环氧乙烷)可以提到以SentryPolyox商标(美国联合碳化物公司，UnionCarbideCorp.)出售的那些聚(环氧乙烷)或其等同物。合适的Polyox包括PolyoxWSR等级诸如PolyoxWSR凝结剂、PolyoxWSR-301、PolyoxWSR-303、PolyoxWSRN-12K、PolyoxWSRN-60K、PolyoxWSR-1105、PolyoxWSR-205和PolyoxWSRN-3000。

根据本发明使用的乙基纤维素可以提到以Ethocel商标(陶氏化学公司，DowChemicalCo.)出售的那些乙基纤维素或其等同物，例如Surelease(Colorcon)。

羟丙基甲基纤维素等级优选具有约5-100000cps的粘度(2重量％溶液，在20℃下)，优选4000-100000cps。尤其合适的为MethocelK类型或它们的等同物。本发明使用的羟丙基甲基纤维素优选具有约80000-1150000的数均分子量，更优选80000-600000。

聚环氧乙烷等级优选具有约100000-7000000的数均分子量，更优选900000-7000000。尤其合适的为PolyoxWSR凝结剂，其具有5000000的分子量。本发明使用的乙基纤维素等级优选具有约3-110cps的粘度，更优选7-100cps。

含有药物的包衣可以直接用于剂型的外表面。但是，根据本发明预包衣可以在应用含有药物的包衣之前敷设在剂型上。出于提高剂型的物理稳定性的缘故可以应用预包衣。在胶囊形式的剂型的情况下，预包衣可以增加胶囊的强度，密封胶囊，防止来自填充体积的成分泄漏或者保护胶囊免受胃的内容物的侵害。

预包衣可以是肠溶性包衣。耐胃液的肠溶性包衣将在药物的释放期间保持药物剂型的完整性。

肠溶性包衣是在现有技术已知的。肠溶性包衣包括成膜聚合物，其在pH值高于5的含水介质中是可溶的，但在pH等于或小于约5的含水介质中是不可溶的。典型的肠溶性聚合物包括纤维素衍生物、丙烯酸共聚物、马来酸共聚物、聚乙烯衍生物和虫胶等。

纤维素衍生物的具体例子为，例如醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟甲基乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、醋酸纤维素琥珀酸酯、醋酸纤维素马来酸酯、邻苯二甲酸纤维素苯甲酸酯、丙酸纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素邻苯二甲酸酯等。其中，优选的为醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和羧甲基乙基纤维素。进一步，更优选的为醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。

丙烯酸共聚物的具体实例为例如苯乙烯-丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯-丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸丁酯-苯乙烯-丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物诸如丙烯酸树脂L100、丙烯酸树脂S或丙烯酸树脂S100(各自为商品名，可从德国Pharma公司购得)、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物诸如丙烯酸树脂L100-55(商品名，可从德国Pharma公司购得)、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物等。其中，优选的为甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物。

马来酸共聚物的具体实例为，例如醋酸乙烯酯-马来酸酐共聚物、苯乙烯-马来酸酐共聚物、苯乙烯-马来酸单酯共聚物、乙烯基甲基醚-马来酸酐共聚物、乙烯-马来酸酐共聚物、乙烯基丁基醚-马来酸酐共聚物、丙烯-丙烯酸甲酯-马来酸酐共聚物、丙烯酸丁酯-苯乙烯-马来酸酐共聚物等。

聚乙烯衍生物的具体实例为，例如聚乙烯醇邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇缩醛邻苯二甲酸酯、聚乙烯丁基邻苯二甲酸酯、聚乙酰乙酰基邻苯二甲酸酯等。

另外预包衣可以含有关于含有药物的包衣中提到的任何赋形剂或佐剂，并可以以提到的任何量含有。

当作为胶囊提供该剂型时，作为选择使用肠溶性或部分或全部不可溶的预包衣，胶囊本身可以被赋予肠溶性或部分或全部不可溶的性质。也就是说，胶囊本身可以表现出不可渗透的、基本不可溶的或耐胃肠道分泌物。现有技术已知具有肠溶或不可溶性能的胶囊。胶囊，例如明胶胶囊，可以通过用甲醛或戊二醛处理，使明胶的氨基酸链交联从而降低胶囊壁的溶解度以形成不可溶性能。可选的，胶囊壁材料可以由具有肠溶性能的材料全部地或部分地形成。在制备肠溶胶囊中可以采用任何形成胶囊的材料或上述提到的在制备肠溶包衣中使用的肠溶材料。

如果本发明采用带有肠溶性能的胶囊，其可以与或不与前述的预包衣一起使用。

可以用表面包衣对含有药物的包衣再进行包衣。可以采用表面包衣以达到美观的效果(例如有吸引力的颜色或怡人的味道)或信息效果，例如包衣可以被着色以起到为患者识别正确的药物的视觉提示作用。表面包衣也可用于再写上与剂量有关的信息，或者表面包衣可以引出功能效应，诸如处理效应，例如易于吞咽的光滑的包衣，或稳定效果，例如在储存过程中的湿度或光屏障。

基于剂型的重量，包衣层的重量可以为约3％-约95％的剂型的重量。

为了便于制备如上所述的剂型，本发明的另一方面提供了如上所述剂型的制备方法。

包衣可采用制药技术中用于进行包衣的常规的技术来制备。

在本发明的一个具体实施例中，本发明所述的剂型可使用薄膜包衣技术进行包衣。薄膜包衣技术包括电沉积、锅包衣或流化床干燥机包衣。本发明优选使用侧面开孔的包衣锅进行薄膜包衣。

薄膜包衣是指将薄膜从有机基或水基溶液中沉积到剂型上。薄膜包衣可以是聚合物及在上文中提到的其他赋形剂或佐剂的溶液或悬浮液。用于制备包衣-分散体系的溶剂可以为现有技术中已知的用于薄膜包衣药物剂型的任何溶剂，包括水、乙醇、甲醇、2-丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸、乙二醇、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、氯仿、甲苯、二氯甲烷、苯、乙酸乙氧乙酯、乙二醇单乙酸酯、乳酸乙酯、乙酸单乙酯、甲乙酮及它们的组合。在上述溶剂中，待使用的溶剂可以根据每个包衣层的性能进行选择，并可以适当地使用其混合物。

薄膜包衣尤其适合对胶囊进行包衣。

薄膜包衣制剂的主要成分包括但不限于聚合物、增塑剂、着色剂和溶剂。理想的聚合物在广泛的溶剂体系中是可溶的且能够产生具有良好的机械稳定性的包衣。用于薄膜包衣的合适的聚合物包括但不限于纤维素醚，特别是羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和诸如丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸甲酯共聚物的丙烯酸树脂。在某些实施方式中，用于包衣溶液的聚合物为羟丙甲基纤维素钠。在某些实施方式中，用于包衣溶液的聚合物为海藻酸钠。在某些实施方式中，用于包衣溶液的聚合物为羧甲基纤维素钠和海藻酸钠的混合物。

此外，取决于如上文所述的所需性能，在任何包衣层中可以采用上述提及的任何赋形剂或佐剂。

合适的包衣工艺包括如Remington所述的包衣锅和流化床包衣设备(TheScienceandPracticeofPharmacy,Lippincott&Wilkins,第21版(2005)(“Remington’s”))。在某些实施方式中，使用喷涂技术将包衣溶液施用到胶囊上。如Remington’s所述，无空气喷涂技术和空气喷涂技术均可以用于薄膜包衣。喷涂技术得使用使得包衣溶液的精细雾化的液滴被递送到胶囊表面。这些技术对商业生产来说是理想的，因为它们确保胶囊的均匀包覆并且没有粘聚。

在某些实施方式中，侧面开孔包衣锅用于将包衣溶液通过喷涂技术施用到胶囊上。合适的侧面开孔包衣锅包括AccelaCota(托马斯工程(ThomasEngineering)，霍夫曼特斯，伊利诺伊州)、FastCoater(O’Hara制造有限公司，加拿大多伦多)、Hi-Coater(VectorCorp.,马里恩，爱荷华州)、Driacoater(DriamMetallprodukt股份有限公司，埃里斯基希，德国)、以及ProCoater(GlattAirTechniques，拉姆西，新泽西州)。

如果本发明所述的剂型为胶囊形式的，如上所述，在被密封然后被包衣之前，可以用增重剂、其他填充材料，尤其是另一个中空胶囊对所述剂型进行填充。

对于填充药用胶囊，可以通过现有技术中已知的任何方法进行填充。以实例说明，可以用装配有送料口的间歇运动或连续运动的胶囊填充机填充胶囊以将增重剂、内胶囊或其他待充填的材料填入空胶囊中。胶囊填充机的实例为博洛尼亚的IMA公司的Zanazi40和博洛尼亚的MG2公司的型号MGFutura02级。本发明的胶囊套胶囊形式的剂型可通过手动机器Zuma150型、Zuma300型和Parke-Davis/Capsugel型实现。

在填充后，任选地在包衣前，使用可以围绕胶囊的本体设置的密封装置可以将本发明的胶囊形式的剂型密封。

用于所述密封装置的密封剂可以为可以使在胶囊体和胶囊帽的接合处的胶囊表面光滑的物质。密封剂的粒子为，例如，水可溶性聚合物、水不溶性聚合物、低pH值可溶性聚物、肠溶聚合物、糖类、小分子电解质等等。

作为用作密封剂的水可溶性聚合物，可以使用可用于中间层的水可溶性聚合物。水可溶性聚合物的例子为，例如，水可溶性多糖醚诸如甲基纤维素、羟丙基纤维素或羟丙甲基纤维素；水溶性聚乙烯衍生物诸如聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇；多糖诸如支链淀粉；聚乙二醇等。

用作密封剂的水不溶性聚合物的例子为，例如水不溶性丙烯酸共聚物，如丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物诸如丙烯酸树脂RS或丙烯酸树脂RL(均为商品名、可购自德国Pharma公司)，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物诸如丙烯酸树脂NE(商品名、可购自德国Pharma公司)等；水不溶性纤维素衍生物诸如乙基纤维素或醋酸纤维素；水不溶性聚乙烯衍生物诸如聚醋酸乙烯酯或聚氯乙烯；以及它们的混合物。

作为用作密封剂的糖类和低分子的电解质可以使用可以用于中间层的糖类和低分子电解质。糖类的例子为，例如单糖诸如葡萄糖，双糖诸如蔗糖等等，而低分子的电解质的例子为无机盐诸如氯化钠等。

上述的密封剂可单独或混合使用。

在进一步优选的实施方式中，在响应药物治疗的病理治疗中以具有窄的吸收窗的药物有利地利用本发明的剂型。这些病理以下面的非穷举且非限制性列表例示：CNS紊乱，诸如帕金森病、阿尔兹海默病、神经性疼痛、癫痫、抑郁、失眠、精神障碍及其他；感染性疾病，包括病毒感染，诸如疱疹感染、传染性肝炎和艾滋病；代谢疾病，诸如糖尿病、血脂异常及其他；内分泌紊乱，包括生殖障碍；心血管疾病，诸如高血压和充血性心力衰竭、凝血功能障碍及其他；肾病，诸如肾衰竭、肾盂肾炎及其他；肌肉骨骼系统疾病，诸如骨质疏松、重症肌无力及其他；呼吸系统疾病，诸如肺动脉高压、哮喘、慢性阻塞性肺病及其他；良性与恶性肿瘤；自身免疫疾病及借以适合于本发明的体系的药物的递送有利于治疗患者病理病症的其他病症。

附图说明

图1：表示本发明的剂型(1)的示意图。剂型(1)包括例如型号#00外胶囊(2)，其含有施用到胶囊(2)外表面的中间包衣(3)，施用到中间包衣(3)上含有药物的外包衣(4)。位于外胶囊(2)的体积中的为位于外胶囊(2)的填充体积的一端的增重剂(5)。基本占据了外胶囊(2)的剩余填充体积的为例如型号#2的内胶囊(6)。借助于内胶囊(6)将增重剂(5)保持在剂型的一端的位置上。

图2：表示本发明的剂型的示意图，除没有内胶囊(6)并且在其位置的蜡质材料塞(7)外，其与图1所述剂型基本相同，所述蜡质材料塞将增重剂(5)完全包住以将其固定在外胶囊(2)的填充体积的一端。

图3：表示图1的剂型(1)在胃中的示意图。显示出剂型(1)以胶囊的长轴基本垂直于胃内容物表面(9)的方式漂浮在胃内容物(8)上。该剂型以这样的方自排列是因为借助于内胶囊(6)将增重剂(5)保持在外胶囊(2)的一端。随着内容物从胃中排空，所述剂型还保持着其基本垂直的排列方式以阻止其通过幽门(10)。

图4：显示了实施例1的剂型的溶出曲线。

图5：显示了实施例3的剂型的溶出曲线。

图6：显示了实施例5的剂型的溶出曲线。

图7：显示了实施例7的剂型的溶出曲线。

图8：显示了实施例9的剂型的溶出曲线。

图9：显示了实施例11的剂型的溶出曲线。

图10：显示了实施例13的剂型的溶出曲线。

图11：显示了实施例15的剂型的溶出曲线。

具体实施方式

如下的一系列实施例用来说明本发明。

实施例1：

100mg直径为5.75mm的硫酸钡片剂通过如下步骤制备：首先将硫酸钡与Prosolv(硅化的微晶纤维素)混合，然后加入硬脂酸镁。最后混合物用直径为5.75mm的工具压片。

然后按每个胶囊一片硫酸钡片剂，将硫酸钡片剂插入到型号1明胶胶囊中并在型号1明胶胶囊封闭之前将型号3明胶胶囊加入。然后在60℃下在Quali-密封装置密封中使用明胶的含水溶液(20&w/w)(施加约5mg的明胶干物质)将型号1胶囊密封。

在一个侧面开孔包衣锅中，将含有丙烯酸树脂RS30D、柠檬酸三乙酯(TEC)和滑石的含水溶液的第一层施加到填充后的型号1胶囊上。施加到胶囊上的干物质的质量为16.8mg的丙烯酸树脂RS30D、3.3mg的TEC和8.4mg的滑石。该层为胶囊提供持续时间长达24小时的水密性。

然后通过喷涂足量的盐酸罗匹尼罗含水溶液使得每个型号1胶囊含有75mg的盐酸罗匹尼罗来施加第二层。

如下为盐酸罗匹尼罗含水溶液的组分：

实施例2：

在USP溶解设备2中在900ml乙酸盐缓冲液(pH值4.5)中以100rpm的转速对实施例1的胶囊进行检验。

溶出曲线在图4中给出。

实施例1的剂型保持易浮的状态超过24小时。

实施例3：

为22.5mg的增重，实施例1的胶囊进一步用聚合物层进行包衣。喷涂到实施例1的胶囊上的溶液具有如下组分：

实施例4：

在USP溶解设备2中在900ml乙酸盐缓冲液(pH值4.5)中以100rpm的转速对实施例3的胶囊进行检验。

溶出曲线在图5中给出。

实施例3的剂型保持易浮的状态超过24小时。

实施例5：

为43mg的增重，实施例1的胶囊进一步用聚合物层进行包衣。喷涂到实施例1的胶囊上的溶液具有如下组分：

实施例6：

在USP溶解设备2中在900ml乙酸盐缓冲液(pH值4.5)中以100rpm的转速对实施例5的胶囊进行检验。

溶出曲线在图6中给出。

实施例5的发明保持易浮的状态超过24小时。

实施例7

100mg直径为5.75mm的硫酸钡片剂以上述实施例1所述的方法制备。然后按照每个胶囊一片将硫酸钡片剂插入到型号1明胶胶囊中。在型号1明胶胶囊封闭之前加入型号3明胶胶囊。然后在Quali-密封装置中在60℃下将型号1胶囊用明胶水溶液(20&w/w)(施加约5mg的明胶干物质)密封。

在一个侧面开孔包衣锅中，将含有丙烯酸树脂RS30D、柠檬酸三乙酯(TEC)和滑石的含水溶液的第一层施加到填充后的型号1胶囊上。施加到胶囊中干物质的质量为16.8mg的丙烯酸树脂RS30D、3.3mg的TEC和8.4mg的滑石。该层为胶囊提供持续时间长达24小时的水密性。

然后通过喷涂足量的非诺贝特的纳米悬浮液使得每个型号1胶囊中含有145mg的非诺贝特来施加第二层。

如下为非诺贝特的含水的纳米悬浮液的组分：

实施例8

在USP溶解设备2中在900ml1％的SLS溶液中以100rpm的转速对实施例7的胶囊进行检验。

溶出曲线在图7中给出。

实施例7的胶囊保持易浮的状态超过24小时。

实施例9

如上述实施例1所述，制备100mg直径为5.75mm的硫酸钡片剂。然后按照每个胶囊一片将硫酸钡片剂插入到型号1明胶胶囊中。在将型号1明胶胶囊封闭前在氢化蓖麻油冷却前将熔融氢化蓖麻油倒到硫酸钡片剂中。

然后在Quali-密封装置中在60℃下将型号1胶囊用明胶水溶液(20&w/w)(施加约5mg的明胶干物质)密封。

在一个侧面开孔包衣锅中，将含有丙烯酸树脂RS30D、柠檬酸三乙酯(TEC)和滑石的含水溶液的第一层施加到填充后的型号1胶囊上。施加到胶囊中的干物质的质量为16.8mg的丙烯酸树脂RS30D、3.3mg的TEC和8.4mg的滑石。该层为胶囊提供持续时间长达24小时的水密性。

然后通过喷涂足量的盐酸罗匹尼罗含水溶液以得到每型号1胶囊中含有75mg的盐酸罗匹尼罗，将第二层施加到胶囊上。

如下为盐酸罗匹尼罗含水溶液的组分：

实施例10：

在USP溶解设备2中在900ml乙酸盐缓冲液(pH值4.5)中以100rpm的转速对实施例9的胶囊进行检验。

溶出曲线在图8中给出。

实施例8的胶囊保持易浮的状态超过24小时。

实施例11：

根据实施例3制备的胶囊进一步用盐酸罗匹尼罗溶液包衣以得到施用50mg的盐酸罗匹尼罗的胶囊。

如下为盐酸罗匹尼罗溶液的组成：

盐酸罗匹尼罗12％

欧巴代II(OpadryII)12％

纯化水QS加至100％

实施例12：

在USP溶解设备2中在900ml乙酸盐缓冲液(pH值4.5)中以100rpm的转速对实施例11的胶囊进行检验。

溶出曲线在图9中给出。

实施例11的本发明保持易浮的状态超过24小时。

实施例13

(双脉冲释放胶囊)

在一个侧面开孔包衣锅中，实施例1的胶囊进一步用羟丙基纤维素(25％)和羟甲基丙基纤维素(4％)的含水/乙醇溶液(85％乙醇V/V)的分散液包衣。之后，喷涂盐酸罗匹尼罗(15％)的含水/乙醇溶液(85％的乙醇V/V)直到每胶囊施用75mg的盐酸罗匹尼罗。

实施例14

在USP溶解设备2中在900ml乙酸盐缓冲液(pH值4.5)中以100rpm的转速对实施例13的胶囊进行检验。溶出曲线在图10中给出。

实施例13的胶囊保持易浮的状态超过24小时。

实施例15

通过如下步骤制备100mg直径为5.75mm的硫酸钡片剂：首先将硫酸钡与Prosolv(硅化微晶纤维素)混合，然后加入硬脂酸镁；最后，将混合物用直径为5.75mm的工具压片。

然后按照每个胶囊一片将硫酸钡片剂插入到型号1明胶胶囊中并在型号1明胶胶囊封闭之前将型号3明胶胶囊添加。然后在Quali-密封装置中在60℃下将型号1胶囊用明胶水溶液(20&w/w)(施加约5mg的明胶干物质)密封。

通过喷涂足量的伊潘立酮的纳米悬浮液以使得每型号1胶囊中含有24mg的伊潘立酮，将第二层施加到胶囊上。

如下为伊潘立酮纳米悬浮液的组分：

然后为61mg的增重用聚合物层对胶囊进一步进行包衣。喷涂到胶囊上的聚合物溶液具有如下组分：

实施例16：

在USP溶解设备2中在900ml柠檬酸盐缓冲液(pH值4.5)中以100rpm的转速对实施例15的胶囊进行检验。

溶出曲线在图11中给出。

实施例15的本发明保持易浮的状态超过24小时。

Claims

1.一种具有两个相对端基本圆柱状的细长剂型，所述剂型易浮于胃液中，其中所述剂型重量偏置使得一端比另一端重。

2.根据权利要求1所述的剂型，其中所述剂型在含水液体中自定向以致当所述剂型处于所述含水液体中时其以其相对较重的端通常指向下并深入到液体中而相对较轻的端通常指向上并远离液体表面的方式漂浮在液体中。

3.根据权利要求1或2所述的剂型，其中所述剂型具有沿其最长长度的至少12mm的长度。

4.根据前述任一项权利要求所述的剂型，其中所述剂型为中空胶囊的形式。

5.根据权利要求4所述的剂型，其中所述中空胶囊具有填充体积，所述填充体积的内部含有增重剂，所述增重剂保持在所述填充体积的一端使得保持有所述增重剂的端比相对端重。

6.根据权利要求5所述的剂型，其中所述增重剂为片剂的形式。

7.根据权利要求5或6所述的剂型，其中所述增重剂包括选自由如下物质所组成的组中的成分：硫酸钡、磷酸二氢钙、氧化铁、铁、二氧化钛、高密度碳酸钙和硫酸钙。

8.根据权利要求5-7中任一项所述的剂型，其中小于所述中空胶囊的第二胶囊置于所述中空胶囊的所述填充体积中，所述第二胶囊的尺寸为在所述中空胶囊的所述填充体积中留下空间以容纳所述增重剂并将其保持在所述中空胶囊的一端。

9.根据权利要求5-7中任一项所述的剂型，其中通过在所述增重剂的周围形成的蜡质材料塞使得所述增重剂保持在所述中空胶囊的一端。

10.根据权利要求9所述的剂型，其中所述蜡质材料为低熔点的材料从而使所述蜡质材料能够注入到所述增重剂的周围以致当其固化时将所述增重剂保持在所述中空胶囊的一端。

11.根据权利要求9或10中所述的剂型，其中所述蜡质材料为聚乙二醇或天然或半合成的脂质蜡。

12.根据权利要求9-11中所述的剂型，其中蜡为熔点高于37℃的亲脂性低HLB蜡。

13.根据前述任一项权利要求所述的剂型，其中用包含药物的包衣材料对所述剂型进行包衣。