WO2007010846A1 - 胃内滞留製剤 - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a gastric retention preparation. More specifically, the present invention relates to a gastric retention preparation having a gastric retention layer that exhibits a sufficient residence time in the stomach and rapidly disintegrates in the intestinal tract.
- a gastric retention preparation has been developed as a preparation for controlling the release of a drug in the stomach, and further research is ongoing.
- gastric retentive preparations include mucoadhesive, special-shaped, swollen and floating types! / Speak.
- the mucoadhesive-type gastroretentive preparation is one in which the preparation is adhered to the gastric mucosa by including a mucoadhesive substance in the preparation, thereby prolonging the gastric residence time.
- this preparation is difficult to adhere to the actively moving stomach wall and is easily peeled off from the mucosa due to the turnover of the mucosa, so a sufficient residence time in the stomach cannot be obtained.
- there are safety issues such as concerns about irritation to the gastric mucosa.
- a special shape type gastric retentive preparation is a special shape that is retained in the stomach in the shape of a cross rod or a windmill by stretching and stretching under a gastric environment such as a specific temperature or pH. It is a formulation designed to take. However, due to its special shape, it is difficult to manufacture, and it can also damage the gastric mucosa and prevent the passage of food.
- the swollen gastroretentive preparation is intended to extend the gastric residence time by using a base that swells when contacted with water and making the preparation difficult to pass through the pylorus.
- the swollen gastric retentive formulation is intended to prevent the passage of the pylorus by increasing the size of the formulation, and attempts to achieve this increase by increasing the size of the formulation. Therefore, the swollen preparation is easily eroded and miniaturized because it lacks the strength necessary to resist mechanical movement such as stomach contraction.
- the swollen gastric retentive preparation is larger than the other gastric retentive preparations and has the disadvantages that it is difficult to take.
- the floating-type gastric retention preparation extends the gastric residence time by floating the preparation in the stomach. However, since this preparation takes time to be administered orally and the force floats, the stomach force may be excreted before it floats in the stomach.
- Patent Document 1 Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 2005-132803
- Patent Document 2 Japanese Translation of Special Publication 2001—527023
- Patent Document 3 International Publication No. 2004Z002445 Pamphlet
- the present invention provides a preparation that has a sufficient residence time in the stomach and is easy to take and that disintegrates quickly and forcefully after being discharged from the stomach and is easy to manufacture industrially. The task is to do.
- an enteric base that has not been used in gastroretentive preparations until now is used as a base for the gastroretentive layer.
- it should be able to withstand gastric juice and gastric contraction, and should not be eroded and show sufficient residence time in the stomach, and it will contain an enteric base and a water-soluble base in the stomach retention layer.
- the disintegration property of the preparation in the gastrointestinal tract can be adjusted, and the present invention was completed.
- the gist of the present invention is a gastric retention preparation having a gastric retention layer and a drug release layer, wherein the gastric retention layer contains an enteric base.
- the drug is a gastric retention preparation having a gastric retention layer and a drug release layer, wherein the gastric retention layer contains an enteric base. The drug.
- FIG. 1 is a view showing an apparatus used for a strength test for judging erosion resistance.
- FIG. 2 is a graph showing the dissolution properties of ciprofloxacin in the preparation of Example 9.
- the vertical axis shows the dissolution rate of ciprofloxacin, and the horizontal axis shows the time from the start of the dissolution test.
- FIG. 3 is a graph showing ciprofloxacin dissolution properties of the preparation of Example 10.
- the vertical axis indicates the dissolution rate of ciprofloxacin, and the horizontal axis indicates the time from the start of the dissolution test.
- FIG. 4 is a graph showing the dissolution properties of ciprofloxacin of the preparation of Example 11.
- the vertical axis indicates the dissolution rate of ciprofloxacin, and the horizontal axis indicates the time from the start of the dissolution test.
- FIG. 5 is a graph showing ciprofloxacin dissolution properties of the preparation of Example 12.
- the vertical axis indicates the dissolution rate of ciprofloxacin, and the horizontal axis indicates the time from the start of the dissolution test.
- the enteric base used in the gastric retentive preparation according to the present invention may be any base as long as it is a base that dissolves or swells in an aqueous solution having a pH of 5.5 or higher, which is commonly used in enteric preparations.
- cellulose acetate phthalate, cellulose acetate succinate, methyl Enteric cellulose derivatives having a carboxyl group such as cellulose phthalate, hydroxymethylenoethylenocellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, cellulose acetate trimellitate and carboxymethylethylcellulose; methyl acrylate Methacrylic acid copolymer, styrene acrylic acid copolymer, methyl acrylate-methacrylic acid acrylic acid octyl copolymer, methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer (commercially available as Eudragit L100-55, Eudragit L30D-55), acrylic Methyl methacrylate-methyl methacrylate-methacrylic acid copolymer (sold as Eudragit FS30D) and methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer (Eudragit) Enteric acrylic acid
- the gastric retention time is controlled by controlling the mechanical strength of the gastric retention layer, that is, the disintegration property, by adding an enteric base and a water-soluble base to the gastric retention layer. Disintegration can be controlled.
- the water-soluble base include water-soluble polymers, sugars and sugar alcohols.
- the water-soluble polymer include hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose (2208, 2906, 2910) and hydroxy chineno cenorelose such as hydroxy chineno cenorelose; methino ceno relose and canole melose sodium, etc.
- Polyalkylenes such as alkyl cellulose; polyethylenes such as polyethylene oxide; polybule derivatives such as polybulurpyrrolidone and polybulal alcohol; proteins such as gelatin; pregelatinized starch, partially pregelatinized starch, pullulan, dextrin, sodium alginate and polysaccharides such as gum arabic Etc.
- sugar include lactose, sucrose, trehalose and glucose.
- sugar alcohol include mantol, xylitol, sorbitol, erythritol, maltitol and the like.
- the ratio of enteric base to water-soluble base is 12 to 24 hours in humans depending on the base used. And set it up so that it quickly collapses in the intestinal tract! If the proportion of the water-soluble base in the gastric retention layer exceeds 50% by weight, the mechanical strength of the gastric retention layer may decrease and the gastric residence time may be insufficient. Therefore, the proportion of the water-soluble base in the gastric retention layer is preferably 50% by weight or less, particularly preferably 40% by weight or less.
- the gastric retention layer may further contain an excipient, a binder, a fluidizing agent, a lubricant and the like.
- the excipient include crystalline cellulose, corn starch, and anhydrous calcium hydrogen phosphate.
- the binder include methyl cellulose, hydroxypropyl pill cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, pullulan, polyethylene glycol, gelatin, gum arabic, arsenic starch, and partially pregelatinized starch.
- the fluidizing agent include light anhydrous caustic acid and hydrous diacids.
- the lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, polyoxyl stearate, talc, sucrose fatty acid ester, dimethylpolysiloxane, and sodium stearyl fumarate.
- the proportion of the above-mentioned base in the gastric retention layer may be determined as appropriate according to the type and amount of the other base used.
- the gastric retention layer can be produced by a conventional method.
- the above-mentioned bases may be mixed and compression molded at a pressure of 300 kgf to 2000 kgf, preferably 500 kgf to 1500 kgf.
- any base commonly used in sustained-release oral administration preparations can be used.
- crystalline cellulose alkyl cellulose such as methyl cellulose and ethyl cellulose; hydroxypropyl cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose (2208, 2906, 2910), and hydroxy quinolose such as hydroxy cetenores Cellolose; Cellose derivatives such as canoleboxoxymethylenorescenolose, carboxymethylcellulose calcium and croscarmellose sodium; gums such as guar gum, xanthan gum and dielan gum; polyethylene oxides; aminoalkyl metaatarylate copolymers; acrylics Acid copolymer; Cal Polyvinylpyrrolidones; Polybulol alcohols; Macrogoles; Oils and fats such as carnapa wax and hardened oil; Corn starch, potato starch, wheat starch, dextrin, arsenic starch
- the drug contained in the drug release layer is arbitrary as long as sustained release is required.
- drugs that exert their medicinal effects in the stomach and Z or upper intestine drugs that are degraded in the lower digestive tract, drug transport carriers present in intestinal cells in the lower digestive tract
- drug transport carriers present in intestinal cells in the lower digestive tract examples include drugs that are susceptible to spillage into the digestive tract and drugs that are alkaline or neutral and insoluble in the lower part of the digestive tract.
- Drugs absorbed in the duodenum and Z or jejunum include, for example, sodium-dependent sugar transporter inhibitors; diuretics such as furosemide; blood coagulation factor Xa inhibitors; immunosuppressive drugs such as cyclosporine; Examples include body agonists.
- Examples of drugs that exert their medicinal effects in the stomach and stomach or upper small intestine include sodium-dependent sugar transport carrier 1 inhibitors; carbohydrate-degrading enzyme inhibitors such as voglibose, carbose, and miglitol; purine absorption inhibitors; Urease inhibitors; antibacterial agents; proton pump inhibitors, sputum blockers, anti-ulcer agents such as mucosal protective anti-ulcer agents; antacids; acid secretion inhibitors;
- Examples of drugs that are degraded in the lower digestive tract include, for example, central nervous system drugs, cardiovascular drugs, respirator drugs, gastrointestinal drugs, hormone drugs, antihistamines, metabolic drugs, anti-ulcer drugs, Examples include substances and chemotherapeutic agents.
- Examples of drugs that are susceptible to spillage into the gastrointestinal tract by drug transporters present in intestinal cells in the lower gastrointestinal tract include pile cancer agents such as paclitaxel; antibacterial agents such as ciprofloxacin; saquinavir and ritonavir HIV inhibitors such as nelfinavir Agents and the like.
- alkaline or neutral insoluble drug in the lower gastrointestinal tract examples include iron salts; digoxin; antifungal agents such as ketoconazole, fluconazole, griseofulvin, itraconazole, mitoconazole, and the like.
- the drug release layer can be produced by a conventional method.
- the above-mentioned base and drug are mixed and compression-molded at a pressure of 300 kgf to 2000 kgf, preferably ⁇ 500 kgf to 1500 kgf.
- the gastric retentive preparation according to the present invention is a bilayer or multilayer tablet having a gastric retentive layer and a drug release layer, and is produced by a method commonly used for the production of bilayer tablets or multilayer tablets.
- a method in which the base used for the gastric retention layer and the drug release layer is separately filled into a tableting machine and compression molded at a pressure of 300 kgf to 2000 kgf, preferably 500 kgf to 1500 kgf, manufactured by the method described above. And a method of producing the gastric retention layer and the drug release layer by bonding them.
- Examples of the bonding method include a method of compressing and compressing the gastric retention layer and the drug release layer, and an adhesive layer containing a binder such as hydroxypropylcellulose between the gastric retention layer and the drug release layer.
- Examples of the method include compression and tableting.
- the ratio of hydroxyalkyl cellulose in the gastric retention layer is preferably 5% by weight or more.
- the mechanical strength of the gastric retention layer may decrease and the gastric retention time may be insufficient, so 60% by weight together with the water-soluble base contained in the gastric retention layer In the following, 40% by weight or less is particularly preferable.
- the shape of the gastric retentive preparation is arbitrary as long as it is suitable for manufacturing, taking, etc., for example, a lens shape, a disc shape, a circular shape, a caplet shape, an elliptical shape, a triangular shape, a rectangular shape, a pentagonal shape, a hexagonal shape, Examples include squares, flower shapes, and oval shapes.
- the size of the gastric retentive preparation is preferably such that the lower limit of the diameter (the minor axis when deformed) is larger than 6 mm, particularly 7 mm or more. If the diameter is less than 6 mm, the gastric residence time may be insufficient.
- the upper limit of the diameter (the major axis in the case of an irregular shape) is arbitrary as long as it can be taken.
- a coloring agent such as a pigment may be contained in the drug release layer and Z or the gastric retention layer in order to improve the discrimination.
- the colorant is optional as long as it can be used in pharmaceutical products.For example, food color such as Food Yellow No. 5, Food Red No. 2 and Food Blue No. 2; Food Lake Color; Iron Trioxide; Yellow San Dioxide Iron etc. are mentioned.
- the test preparation was placed in a sinker, submerged in JP 1 liquid (900 mL), and stirred for 15 hours at 37 ° C and a paddle rotation speed of 200 rpm.
- the test preparation was gently lifted, submerged in JP 2 liquid (900 mL), and stirred at 37 ° C and a paddle rotation speed of 200 rpm.
- the gastric retention layer was observed, and the dissolution time was defined as the time required from the start of stirring until no residue was found, or even when it was found, it was spongy or the amount of soft substance became small.
- the test preparation was orally administered to a group of 2 to 3 8-: LO beagle dogs, and then the gastric residence time was measured by X-ray imaging over time. That means you can drink water freely A beagle dog was placed in the cage, fasted for 20 hours or more, and then 30 minutes before administration of the preparation, a food mixed with 250 g solid dog food and 50 g chiam was given. After confirming that eating was complete, the test preparation and 20 mL of water were administered. Next, 10 mL Zbody of 20 wZv% barium sulfate was administered, and water was stopped until the end of the test. After administration of the test preparation, X-rays were taken every 1 hour, and 20 wZv% barium sulfate was appropriately administered in lOmLZbody.
- barium sulfate (500 mg) and hydroxypropylcellulose (HPC-H fine powder, 500 mg) are mixed in the center of each of the drug release layer and gastric retention layer, and the diameter is 3 mm for IR measurement.
- a circular tablet for X-ray imaging prepared using a tablet was embedded.
- the average value of the time required from the administration of the test preparation to the last observation in the stomach by X-ray imaging was defined as the gastric residence time.
- the force observed in the stomach at 16 hours was not observed in the stomach after 24 hours, but the gastric residence time was 16 hours.
- Furosemide (1250 mg), hydroxypropylmethylcellulose 2208 (Metroze 90SH 4000SR, 3250 mg) and hydroxypropylcellulose (HPC-M fine powder, 500 mg) were mixed in a mortar to prepare a drug release layer composition.
- hydroxypropylcellulose (HPC-M fine powder, 200 mg) and yellow ferric oxide (5 mg) were mixed in a mortar, A composition for the staying layer was prepared.
- each drug release layer contains furosemide (50 mg), hydroxypropyl methylcellulose 2208 (130 mg) and hydroxypropylcellulose (20 mg), and the gastric retention layer contains A flat circular gastroretentive preparation with a diameter of 8 mm containing hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (80 mg), hydroxypropylcellulose (20 mg) and yellow ferric oxide (0.5 mg) was prepared.
- the gastric retention layer had a diameter of 8.32 mm, a dissolution time of 3 hours, and a gastric residence time of 16 hours.
- the drug release layer per tablet contains furosemide (50 mg), hydroxypropyl methylcellulose 2208 (Metroise 90SH4000SR, 130 mg), hydroxypropylcellulose (20 mg), and the gastric retention layer contains hydroxypropylmethylcellulose cellulose.
- a flat circular gastroretentive preparation with a diameter of 8 mm containing tosuccinate (70 mg), lactose (30 mg) and yellow iron trioxide salt (0.5 mg) was prepared.
- the diameter of the gastric retention layer was 8.23 mm
- the dissolution time was 1 hour
- the gastric residence time was 16 hours.
- the drug release layer per tablet contains furosemide (50 mg), hydroxypropyl methylcellulose 2208 (Metroise 90SH4000SR, 130 mg), hydroxypropylcellulose (20 mg), and the gastric retention layer contains ethyl acrylate acrylate.
- a flat circular gastroretentive preparation with a diameter of 8 mm containing a copolymer (Eudragit L100-55, 80 mg), hydroxypropylcellulose (20 mg) and yellow ferric oxide (0.5 mg) was prepared.
- the gastric retention layer had a diameter of 9.23 mm, a dissolution time of 3 hours, and a gastric residence time of 16 hours.
- Example 1 except that the X-ray contrast-enhanced tablet was not embedded, according to Example 1, furosemide (50 mg), hydroxypropylmethylcellulose 2208 (Metroze 90SH4000SR, 130 mg), A flat circular gastroretentive preparation having a diameter of 8 mm containing hydroxypropylcellulose (20 mg) and hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (lOOmg) in the gastric retentive layer was produced.
- the gastric retention layer had a diameter of 8.OOmm and a dissolution time of 2.5 hours.
- furosemide 50 mg
- hydroxypropyl per drug release layer per tablet It contains methylcellulose 2208 (Metroise 90SH4000SR, 130 mg), hydroxypropylcellulose (20 mg), and a flat circular shape with a diameter of 8 mm containing hydroxypropylmethylcellulose sulfate succinate (70 mg) and hydroxypropylcellulose (30 mg) in the gastric retention layer.
- a gastroretentive formulation was produced.
- the diameter of the gastric retention layer was 8.51 mm and the dissolution time was 8 hours.
- the drug release layer per tablet contains furosemide (50 mg), hydroxypropyl methylcellulose 2208 (Metroise 90SH4000SR, 130 mg), hydroxypropyl cellulose (20 mg), and the gastric retention layer contains ethyl acrylate acrylate.
- the diameter of the gastric retention layer was 9.62 mm and the dissolution time was 7 hours.
- the drug release layer per tablet contains furosemide (50 mg), hydroxypropyl methylcellulose 2208 (Metroise 90SH4000SR, 130 mg), hydroxypropylcellulose (20 mg), and the gastric retention layer contains hydroxypropylmethylcellulose cellulose.
- a flat circular gastroretentive preparation with a diameter of 8 mm containing tosuccinate (60 mg), hydroxypropylcellulose (5 mg) and lactose (35 mg) was produced.
- the diameter of the gastric retention layer was 8.20 mm and the dissolution time was 2 hours.
- the drug release layer per tablet contains furosemide (50 mg), hydroxypropyl methylcellulose 2208 (Metroise 90SH4000SR, 130 mg), hydroxypropyl cellulose (20 mg), and the gastric retention layer contains ethyl acrylate acrylate.
- the diameter of the gastric retention layer was 9.35 mm and the dissolution time was 2 hours.
- Example 4 ciprofloxacin (30 mg), polyeth Contains lenoxide (POLYOX WSR-303, 85 mg), hydroxypropylcellulose (85 mg), and gastric retention layer with ethyl methacrylate acrylate copolymer (35 mg), hydroxypropylmethylcellulose 2208 (Metroise 90SH100SR, lOmg), A flat circular gastroretentive preparation with a diameter of 8 mm containing hydroxypropylcellulose (5 mg) was produced.
- POLYOX WSR-303 85 mg
- hydroxypropylcellulose 85 mg
- gastric retention layer with ethyl methacrylate acrylate copolymer 35 mg
- hydroxypropylmethylcellulose 2208 Metalroise 90SH100SR, lOmg
- the diameter of the gastric retention layer was 9.21 mm and the dissolution time was 3 hours.
- the drug release layer per tablet contains ciprofloxacin (30 mg), polyethylene oxide (POLYOX WSR-303, 85 mg), hydroxypropylcellulose (85 mg), and the gastric retention layer contains methacrylic acid.
- the drug release layer per tablet contains ciprofloxacin (30 mg), polyethylene oxide (POLYOX WSR-303, 85 mg), hydroxypropylcellulose (85 mg), and the gastric retention layer contains methacrylic acid.
- the diameter of the gastric retention layer was 9.25 mm, and the dissolution time was 3 hours.
- the drug release layer per tablet contains ciprofloxacin (30 mg), polyethylene oxide (POLYOX WSR-303, 85 mg), hydroxypropylcellulose (85 mg), and the gastric retention layer contains hydroxy
- POLYOX WSR-303 polyethylene oxide
- hydroxypropylcellulose 85 mg
- the gastric retention layer contains hydroxy
- Figures 2 to 5 show that sustained release of ciprofloxacin was observed in studies that considered gastrointestinal transit of gastroretentive preparations.
- the drug release layer per tablet contains furosemide (50 mg), hydroxypropyl methylcellulose 2208 (Metroise 90SH4000SR, 130 mg), hydroxypropylcellulose (20 mg), and pulverized hydroxypropylmethyl in the gastric retention layer
- furosemide 50 mg
- hydroxypropyl methylcellulose 2208 Metalroise 90SH4000SR, 130 mg
- hydroxypropylcellulose (20 mg)
- pulverized hydroxypropylmethyl in the gastric retention layer
- a flat circular gastroretentive preparation having a diameter of 8 mm containing cellulose phthalate 200731 (HPMCPHP-55, 80 mg) and hydroxypropylcellulose (2 Omg) was produced.
- the diameter of the gastric retention layer was 8.14 mm and the dissolution time was 3.5 hours.
- Example 1 According to Example 1, except that a deformed mortar with a major axis of 17.5 mm and a minor axis of 7.5 mm was used in Example 1, furosemide (50 mg), hydroxypropyl methylcellulose 2208 in the drug release layer per tablet. (Metroze 90SH4000SR, 150mg), Hydroxypropylmethylcellulose 2910 (Metroze60SH50, 205mg), Hydroxypropylcellulose (45mg) 157.5 mg), crystalline cellulose (76.5 mg), and guar gum (36 mg), a gastroretentive preparation of a deformed tablet having a major axis of 17.5 mm and a minor axis of 7.5 mm was produced.
- the drug release layer per tablet contains furosemide (50 mg), hydroxypropyl methylcellulose 2208 (Metroise 90SH4000SR, 130 mg), hydroxypropylcellulose (20 mg), and the gastric retention layer contains ethylcellulose (ethosel).
- a flat circular gastric retentive preparation with a diameter of 8 mm containing STD10FP (50 mg), hydrogenated oil (Loveli wax 101, 50 mg) and yellow ferric oxide (0.5 mg) was produced.
- Example 1 According to Example 1, except that a 6 mm flat circular mortar was used in Example 1, furosemide (50 mg), hydroxypropyl methylcellulose 2208 (Metroise 90SH4000SR, 40 mg), hydroxypropylcellulose per tablet (10mg), ethylcellulose (Ethocel STD10FP, 12.5mg), hydrogenated oil (Lovebrix 101, 12.5mg), barium sulfate (25mg) and yellow ferric iron phosphate (0mg A flat circular gastroretentive preparation with a diameter of 6 mm containing 5 mg) was produced.
- furosemide 50 mg
- hydroxypropylcellulose per tablet 10mg
- ethylcellulose Ethocel STD10FP, 12.5mg
- hydrogenated oil Lovebrix 101, 12.5mg
- barium sulfate 25mg
- yellow ferric iron phosphate (0mg
- the gastroretentive preparation according to the present invention is an easy-to-take preparation having a sufficient gastric residence time, and is a large-sized preparation that rapidly disintegrates after being discharged from the stomach. It is useful as
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Abstract
【課題】 十分な胃内滞留時間を有する服用しやすい大きさの製剤であって、胃から排出された後は速やかに崩壊し、しかも工業的に製造しやすい製剤を提供する。
【解決手段】 セルロース誘導体、アクリル酸系共重合体、ポリビニル誘導体及びマレイン酸－ビニル系共重合体等の腸溶性基剤を含む胃内滞留層及びヒドロキシアルキルセルロース又はポリエチレンオキシド等を含む薬物放出層を有することを特徴とする胃内滞留製剤。
【効果】 本発明に係る胃内滞留製剤は、十分な胃内滞留時間を有する服用しやすい大きさの製剤であり、胃から排出された後は速やかに崩壊するので、徐放性製剤として有用である。
Description
明 細 書
胃内滞留製剤
技術分野
[0001] 本発明は、胃内滞留製剤に関するものである。さらに詳しく述べれば、本発明は、 胃内で十分な滞留時間を示し、腸管内で速やかに崩壊する胃内滞留層を有する胃 内滞留製剤に関するものである。
背景技術
[0002] 胃内で薬物の放出を制御する製剤として胃内滞留製剤が開発され、さらに研究が 進められている。胃内滞留製剤としては、例えば、粘膜付着型、特殊形状型、膨潤型 及び浮遊型等が知られて！/ヽる。
[0003] 粘膜付着型胃内滞留製剤は、製剤中に粘膜付着性物質を含有させることにより、 製剤を胃粘膜に付着させ、胃内滞留時間を延長させるものである。しかしながら、こ の製剤は運動が活発な胃壁に付着しにくぐまた粘膜の代謝回転により粘膜からは がれやすいため、十分な胃内滞留時間が得られない。さらに、胃粘膜に対する刺激 性が懸念される等、安全性に問題がある。
[0004] 特殊形状型胃内滞留製剤は、特定の温度又は pH等の胃内環境のもとで伸長、伸 展することにより、交叉棒状又は風車状等の胃内に保持される特殊な形状をとるよう に設計された製剤である。し力しながら、その特殊な形状のため、製造が困難であり 、し力も胃粘膜を傷つけたり食物の通過を妨げたりするおそれがある。
[0005] 膨潤型胃内滞留製剤は、水と接触すると膨潤する基剤を用いて、製剤を幽門を通 過しにくい大きさとすることにより、胃内滞留時間を延長させようとするものである。 しかしながら、膨潤型の胃内滞留製剤は、幽門の通過を製剤の大型化により阻止し ようとするものであり、その大型化を製剤の膨潤化により達成しょうとするものである。 したがって、本質的に胃の収縮等の機械的運動に抵抗するのに必要な強度を欠 、 ているため、膨潤した製剤は浸食され小型化しやすい。さらに、薬物の放出が製剤の 浸食によって制御されていることから、浸食されにくい製剤とすれば薬物放出を制御 するのが難しくなり、浸食されやすい製剤とすれば小型化して容易に胃から排出され
てしまう。このように、膨潤型胃内滞留製剤は、他の胃内滞留製剤よりも大きくなり、服 用しづら 、と 、う欠点を有する。
[0006] 最近、薬物層と膨潤層との二層構造とすることにより、薬物放出性と膨潤性とを独立 して制御できる膨潤型胃内滞留製剤が報告された (特許文献 1参照)。しかしながら、 本発明者らがこの製剤を検討したところ、膨潤後の機械的強度が低いため浸食され やすぐ服用しやすい大きさとすれば胃内滞留時間が不十分となり、十分な胃内滞 留時間を有する製剤とすれば服用しづらくなるという従来の問題が解決されていない ものであることが判明した (比較例 1参照)。
[0007] また、胃液と接触すると膨潤するポリマーマトリックスの一部を不溶性のバンドで取り 囲みポリマーマトリックスの一部が膨潤することを防ぐことにより、胃の収縮に耐え、胃 から製剤を遅延排出するのに十分な剛性 (機械的強度)を有する製剤が報告されて いる（特許文献 2参照)。し力しながら、ポリマーマトリックスの一部を不溶性のバンドで 取り囲むには複雑な操作が必要であり、このような製剤を工業的に製造することは困 難である。
[0008] 浮遊型胃内滞留製剤は、製剤を胃内で浮遊させることにより胃内滞留時間を延長 させるものである。し力しながら、この製剤は、経口投与されて力も浮遊するまで時間 がかかるため、胃内で浮遊する前に胃力も排出されてしまうことがある。
[0009] この問題を解決するため、低嵩密度の医薬品添加剤から構成される層（浮遊層）と 薬物放出制御層との二層構造の浮遊型胃内滞留製剤が提案された (特許文献 3参 照)。この製剤の浮遊層は、ェチルセルロース等の低密度の嵩高いセルロース誘導 体を含むものであり、十分な胃内滞留時間を示す (比較例 2参照)。しかし、体内では ほとんど浸食されないため、消化管を傷つけるなどの問題を引き起こす可能性がある 。また、そのままの形態で糞便中に排泄されることから、患者に不安を与えるおそれ がある。
特許文献 1 :特開 2005— 132803号公報
特許文献 2：特表 2001— 527023号公報
特許文献 3：国際公開第 2004Z002445号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0010] 本発明は、十分な胃内滞留時間を有する服用しやすい大きさの製剤であって、胃 力 排出された後は速や力に崩壊し、しかも工業的に製造しやすい製剤を提供する ことを課題とする。
課題を解決するための手段
[0011] 本発明者らは、上記課題について鋭意検討を行ったところ、胃内滞留層の基剤とし て、これまで胃内滞留製剤には用いられることがなカゝつた腸溶性基剤を採用すると胃 液や胃の収縮運動に耐えて浸食されず十分な胃内滞留時間を示す製剤とすること 力 Sできること、さら〖こ胃内滞留層に腸溶性基剤と共に水溶性基剤を含ませると胃腸管 内における製剤の崩壊性を調節できることを見出し、本発明を完成させた。
[0012] すなわち、本発明の要旨は、胃内滞留層及び薬物放出層を有する胃内滞留製剤 であって、胃内滞留層が腸溶性基剤を含むものであることを特徴とする胃内滞留製 剤、に存する。
図面の簡単な説明
[0013] [図 1]耐浸食性を判断するための強度試験に用いた装置を示す図である。
[図 2]実施例 9の製剤のシプロフロキサシンの溶出性を示す図である。縦軸は、シプロ フロキサシンの溶出率を示し、横軸は溶解試験開始からの時間を示す。
[図 3]実施例 10の製剤のシプロフロキサシンの溶出性を示す図である。縦軸は、シプ ロフロキサシンの溶出率を示し、横軸は溶解試験開始からの時間を示す。
[図 4]実施例 11の製剤のシプロフロキサシンの溶出性を示す図である。縦軸は、シプ ロフロキサシンの溶出率を示し、横軸は溶解試験開始からの時間を示す。
[図 5]実施例 12の製剤のシプロフロキサシンの溶出性を示す図である。縦軸は、シプ ロフロキサシンの溶出率を示し、横軸は溶解試験開始からの時間を示す。
発明を実施するための最良の形態
[0014] 本発明に係る胃内滞留製剤に用いられる腸溶性基剤としては、腸溶性製剤に常用 されて ヽる pH5. 5以上の水溶液中で溶解又は膨潤する基剤であれば任意であり、 例えば、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートサクシネート、メチル
セルロースフタレート、ヒドロキシメチノレエチノレセルロースフタレート、ヒドロキシプロピ ルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシ ネート、セルロースアセテートトリメリテート及びカルボキシメチルェチルセルロース等 のカルボキシル基を有する腸溶性セルロース誘導体；アクリル酸メチルーメタクリル酸 共重合体、スチレン アクリル酸共重合体、アクリル酸メチルーメタクリル酸 アクリル 酸ォクチル共重合体、メタクリル酸—アクリル酸ェチル共重合体 (オイドラギット L100 -55,オイドラギット L30D- 55として市販）、アクリル酸メチルーメタクリル酸メチルーメ タクリル酸共重合体 (オイドラギット FS30Dとして巿販)及びメタクリル酸-メタクリル酸 メチル共重合体 (オイドラギット L100,オイドラギット S 100として巿販)等の腸溶性ァ クリル酸系共重合体；ポリビュルブチレートフタレート及びポリビュルァセトァセタール フタレート等の腸溶性ポリビニル誘導体；ビニルアセテートマレイン酸無水物共重合 体、ビュルブチルエーテルマレイン酸無水物共重合体及びスチレンマレイン酸モノ エステル共重合体等の腸溶性マレイン酸 ビニル系共重合体等が挙げられる。これ らのうち、腸溶性セルロース誘導体又は腸溶性アクリル酸系共重合体が好ましい。腸 溶性基剤は、 1種類を単独で用いても、 2種類以上を任意の比率で混合して用いて ちょい。
胃内滞留層に腸溶性基剤と共に水溶性基剤を含ませて胃内滞留層の機械的強度 、すなわち崩壊性を制御することにより、胃内滞留時間を調節し、また腸管内におけ る崩壊性を制御することができる。水溶性基剤としては、例えば、水溶性高分子、糖 及び糖アルコールが挙げられる。水溶性高分子としては、例えば、ヒドロキシプロピル セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（2208、 2906、 2910)及びヒドロキ シェチノレセノレロース等のヒドロキシァノレキノレセノレロース；メチノレセノレロース及びカノレメ ロースナトリウム等のアルキルセルロース；ポリエチレンォキシド等のポリエチレン類； ポリビュルピロリドン及びポリビュルアルコール等のポリビュル誘導体；ゼラチン等の タンパク質； α化澱粉、部分 α化澱粉、プルラン、デキストリン、アルギン酸ナトリウム 及びアラビアゴム等の多糖類などが挙げられる。糖としては、例えば、乳糖、ショ糖、ト レハロース及びグルコース等が挙げられる。糖アルコールとしては、例えば、マン-ト ール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール及びマルチトール等が挙げられる。
[0016] 胃内滞留層に水溶性基剤を含ませる場合、腸溶性基剤と水溶性基剤との比率は、 それぞれに用いる基剤に応じてヒトでの滞留時間が 12〜24時間となり、かつ腸管内 で速やかに崩壊するように定めればよ!、。胃内滞留層に占める水溶性基剤の割合が 50重量％を超えると、胃内滞留層の機械的強度が低下し胃内滞留時間が不十分と なることがある。したがって、胃内滞留層に占める水溶性基剤の割合は、 50重量％ 以下、特に 40重量％以下が好ましい。
[0017] 胃内滞留層には、さらに賦形剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤等を含ませることがで きる。賦形剤としては、例えば、結晶セルロース、コーンスターチ及び無水リン酸水素 カルシウム等が挙げられる。結合剤としては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプ 口ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビ -ルアルコール、プルラン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、アラビアゴム、 ひ化澱 粉及び部分 α化澱粉等が挙げられる。流動化剤としては、例えば、軽質無水ケィ酸 及び含水二酸ィ匕ケィ素等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグ ネシゥム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポリオキシル、タルク、ショ糖脂肪酸ェ ステル、ジメチルポリシロキサン及びフマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。胃 内滞留層中に占める上述の基剤の割合は、用いる他の基剤の種類や量に応じて、 適宜定めればよい。
[0018] 胃内滞留層は、常法により製造することができる。例えば、上述した各基剤を混合し 、 300kgf〜2000kgf、好ましくは 500kgf〜1500kgfの圧力で圧縮成型する方法が 挙げられる。
[0019] 薬物放出層の基剤には、徐放型経口投与製剤に常用されている任意の基剤を用 いることができる。例えば、結晶セルロース；メチルセルロース及びェチルセルロース 等のアルキルセルロース；ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピル セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（2208、 2906、 2910)及びヒドロキ シェチノレセノレロース等のヒドロキシァノレキノレセノレロース；カノレボキシメチノレセノレロース 、カルボキシメチルセルロースカルシウム及びクロスカルメロースナトリウム等のセル口 ース誘導体；グァーガム、キサンタンガム及びジエランガム等のガム類；ポリエチレン ォキシド類；アミノアルキルメタアタリレートコポリマー類；アクリル酸系共重合体；カル
ボキシビ-ルポリマー類；ポリビュルピロリドン類；ポリビュルアルコール類；マクロゴー ル類;カルナパロウ及び硬化油等の油脂類;トウモロコシ澱粉、馬鈴薯澱粉、小麦澱 粉、デキストリン、ひ化澱粉、部分ひ化澱粉、カルボキシメチルスターチナトリウム及 びプルラン等の澱粉類;乳糖及びショ糖等の糖類;マン-トール、キシリトール、ソル ビトール及びマルチトール等の糖アルコール；カオリン、タルク、ステアリン酸マグネシ ゥム、酸化チタン、沈降炭酸カルシウム及びリン酸水素カルシウム等の無機質;クェン 酸トリエチル、プロピレングリコール、トリァセチン及び中鎖脂肪酸トリグリセライド等の 可塑剤などが挙げられる。これらの基剤は、 1種類を単独で用いても、 2種類以上を 任意の比率で混合して用いてもょ 、。
[0020] 薬物放出層に含ませる薬物は、徐放ィ匕が求められるものであれば任意である。例 えば、十二指腸及び Z又は空腸において吸収される薬物、胃及び Z又は小腸上部 で薬効を発揮する薬物、消化管下部で分解される薬物、消化管下部において腸細 胞に存在する薬物輸送担体による消化管内への流出を受けやすい薬物及び消化管 下部のアルカリ性又は中性で不溶ィ匕される薬物等が挙げられる。
[0021] 十二指腸及び Z又は空腸において吸収される薬物としては、例えば、ナトリウム依 存性糖輸送担体阻害薬；フロセミド等の利尿薬；血液凝固因子 Xa阻害薬；シクロスポ リン等の免疫抑制薬； 受容体作動薬等が挙げられる。
[0022] 胃及び Ζ又は小腸上部で薬効を発揮する薬物としては、例えば、ナトリウム依存性 糖輸送担体 1阻害薬;ボグリボース、ァカルボース、ミグリトール等の炭水化物分解酵 素阻害薬；プリン体吸収阻害薬；ゥレアーゼ阻害薬；抗菌剤；プロトンポンプ阻害剤、 Ηブロッカー、粘膜保護型抗潰瘍剤等の抗潰瘍剤;制酸剤;酸分泌抑制剤;整腸剤
2
等が挙げられる。
[0023] 消化管下部で分解される薬物としては、例えば、中枢神経用薬、循環器用薬、呼 吸器用薬、消化器官用薬、ホルモン剤、抗ヒスタミン剤、代謝性医薬、抗潰瘍剤、抗 生物質及び化学療法剤等が挙げられる。
[0024] 消化管下部において腸細胞に存在する薬物輸送担体による消化管内への流出を 受けやすい薬物としては、例えば、パクリタキセル等の杭がん剤；シプロフロキサシン 等の抗菌剤；サキナビル、リトナビル及びネルフィナビル等の HIVプロテアーゼ阻害
剤等が挙げられる。
[0025] 消化管下部のアルカリ性又は中性で不溶ィ匕される薬物としては、例えば、鉄塩;ジ ゴキシン；ケトコナゾール、フルコナゾール、グリセオフルビン、イトラコナゾール、ミトコ ナゾール等の抗真菌剤等が挙げられる。
[0026] 薬物放出層は、常法により製造することができる。例えば、上述した基剤及び薬物 を混合し、 300kgf〜2000kgf、好まし <は 500kgf〜1500kgfの圧力で圧縮成形す ることにより製造する方法が挙げられる。
[0027] 本発明に係る胃内滞留製剤は、胃内滞留層と薬物放出層を有する二層又は多層 の錠剤であり、二層錠又は多層錠の製造に常用されている方法により製造することが できる。例えば、胃内滞留層及び薬物放出層に用いる基剤を別々に打錠機に充填 し、 300kgf〜2000kgf、好ましくは 500kgf〜1500kgfの圧力で圧縮成形すること により製造する方法、前述した方法で製造した胃内滞留層と薬物放出層とを接着さ せることにより製造する方法が挙げられる。接着する方法としては、例えば、胃内滞留 層と薬物放出層とを打錠圧縮する方法、及び胃内滞留層と薬物放出層との間にヒド ロキシプロピルセルロース等の結合剤を含む接着層を挟み込んで圧縮打錠する方 法等が挙げられる。
[0028] 腸溶性基剤、特にアクリル酸系共重合体を含む胃内滞留層は、比較的疎水性を示 し、一方、ヒドロキシアルキルセルロース又はポリエチレンォキシドを含む薬物放出層 は、比較的親水性を示す。したがって、両者を圧縮打錠しただけでは接着しにくいこ とがある。これらを接着させる際、胃内滞留層にヒドロキシアルキルセルロースを含ま せると接着強度を高めることができる。胃内滞留層に占めるヒドロキシアルキルセル口 ースの割合は、任意である力 5重量％以上が好ましい。ヒドロキシアルキルセルロー スを含ませると胃内滞留層の機械的強度が低下し胃内滞留時間が不十分となること があるので、胃内滞留層に含ませる水溶性基剤と合わせて 60重量％以下、特に 40 重量％以下が好ましい。
[0029] 胃内滞留製剤の形状は、製造や服用等に適したものであれば任意であり、例えば 、レンズ形、円板形、円形、カブレット形、だ円形、三角形、四角形、五角形、六角形 、花形、小判型等が挙げられる。
[0030] 胃内滞留製剤の大きさは、直径の下限 (異形のときは短径)が 6mmより大きぐ特に 7mm以上であるのが好ましい。直径が 6mm以下になると、胃内滞留時間が不十分 となることがある。また、直径の上限 (異形のときは長径)は服用できれば任意である 力 通常は 30mm以下である。
[0031] 胃内滞留製剤には、識別性等を向上させるため、薬物放出層及び Z又は胃内滞 留層に色素などの着色剤を含ませてもよい。着色剤は、医薬品に使用可能なもので あれば任意であり、例えば、食用黄色 5号、食用赤色 2号及び食用青色 2号等の食 用色素;食用レーキ色素;三二酸化鉄;黄色三二酸化鉄等が挙げられる。
実施例
[0032] 以下に実施例を用いて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより 何ら限定されるものではな 、。
[0033] (強度試験）
50mL容（30x115mm)のファルコン™コ-カルチューブ（遠心分離用）（ブルーマ ッタス， 日本べタトン 'ディッキンソン社製）に、被験製剤（1個）、外径 3. 962〜4. 69 9mmのガラスビーズ BZ— 4 (ァズワン社製） (50g)及び日本薬局方（以下「日局」と いう。）第 1液（30mL)を入れた。チューブを横向きに設置し、 37°Cで 10時間、日局 1液（30mL)を 2. 5時間ごとに交換しながら、 200rpmで旋回させた後、製剤の胃内 滞留層の直径 (異形のときは長径)をノギスで測定した。図 1に用いた装置を示す。
[0034] (溶解試験）
日局溶出試験法のパドル法に従 、、被験製剤をシンカーに入れ、 日局 1液（900m L)に沈め、 37°C、パドル回転数 200rpmで 15時間攪拌した。次いで、被験製剤を 静かに引き上げ、日局 2液（900mL)に沈め、 37°C、パドル回転数 200rpmで攪拌し た。胃内滞留層を観察し、攪拌開始から、残留物を認めないか、又は認めても海綿 状であるか、若しくは軟質の物質がわずかになるまでに要する時間を溶解時間とした
[0035] (胃内滞留時間）
被験製剤を一群 2〜3頭の 8〜： LO月齢のビーグル犬に経口投与した後、経時的に X線撮影することにより、胃内滞留時間を測定した。すなわち、自由に水を飲めるよう
にしたケージ内にビーグル犬を入れ、 20時間以上絶食した後、製剤投与 30分前に 、固形ドッグフード 250g、チヤム 50gを混ぜた餌を与えた。食べ終わったことを確認し た後、被験製剤と 20mLの水とを投与した。次いで、 20wZv%の硫酸バリウムを 10 mLZbody投与し、試験終了まで絶水した。被験製剤の投与後、 1時間おきに X線 撮影を行い、適宜、 20wZv%の硫酸バリウムを lOmLZbody投与した。
なお、被験製剤には、薬物放出層及び胃内滞留層の各層の中央に、硫酸バリウム (500mg)及びヒドロキシプロピルセルロース（HPC— H微粉、 500mg)を混合し、直 径 3mmの IR測定用製錠機を用いて調製した X線造影用の円形錠剤を埋包した。 被験製剤の投与から X線撮影で最後に胃内に観察されるまでに要した時間の平均 値を胃内滞留時間とした。なお、 16時間では胃内に観察された力 24時間後には 胃内で観察されなかったものの胃内滞留時間は 16時間とした。
(実施例 1)
フロセミド（1250mg)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH 4000SR、 3250mg)及びヒドロキシプロピルセルロース（HPC— M微粉、 500mg) を乳鉢中で混合して、薬物放出層用組成物を調製した。別途、ヒドロキシプロピルメ チルセルロースアセテートサクシネート（信越 AQOAT AS— MF、 800mg)、ヒドロ キシプロピルセルロース（HPC— M微粉、 200mg)及び黄色三二酸化鉄（5mg)を 乳鉢中で混合して、胃内滞留層用組成物を調製した。最初に薬物放出層用組成物 を、次いで胃内滞留層用組成物を打錠機 (N— 30E、岡田精工社製）に充填し、直 径 8mmの円形の臼杵を用 ヽ、約 lOOOkgf Zcm2の打錠圧で圧縮成型することによ つて、 1錠当たり薬物放出層にフロセミド（50mg)、ヒドロキシプロピルメチルセルロー ス 2208 (130mg)及びヒドロキシプロピルセルロース（20mg)を含み、胃内滞留層に ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（80mg)、ヒドロキシプロピ ルセルロース（20mg)及び黄色三二酸化鉄（0. 5mg)を含む直径 8mmの平型円形 の胃内滞留製剤を製造した。なお、薬物放出層用組成物の充填時にはその半量充 填後、 X線造影用錠剤を中心に置き、さらに残りの半量を充填することにより薬物放 出層に X線造影用錠剤を埋包した。また、胃内滞留層用組成物の充填時にも半量充 填後、 X線造影用錠剤を中心に置き、残りの半量を充填することにより、胃内滞留層
に X線造影用錠剤を埋包した。
強度試験後の胃内滞留層の直径は 8. 32mm,溶解時間は 3時間、胃内滞留時間 は 16時間であった。
[0037] (実施例 2)
実施例 1に準じて、 1錠当たり薬物放出層にフロセミド（50mg)、ヒドロキシプロピル メチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH4000SR、 130mg)、ヒドロキシプロピルセ ルロース（20mg)を含み、胃内滞留層にヒドロキシプロピルメチルセルロースァセテ ートサクシネート（70mg)、乳糖 (30mg)及び黄色三二酸ィ匕鉄 (0. 5mg)を含む直径 8mmの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
強度試験後の胃内滞留層の直径は 8. 23mm,溶解時間は 1時間、胃内滞留時間 は 16時間であった。
[0038] (実施例 3)
実施例 1に準じて、 1錠当たり薬物放出層にフロセミド（50mg)、ヒドロキシプロピル メチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH4000SR、 130mg)、ヒドロキシプロピルセ ルロース（20mg)を含み、胃内滞留層にメタクリル酸 アクリル酸ェチル共重合体（ オイドラギット L100— 55、 80mg)、ヒドロキシプロピルセルロース（20mg)及び黄色 三二酸化鉄 (0. 5mg)を含む直径 8mmの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。 強度試験後の胃内滞留層の直径は 9. 23mm,溶解時間は 3時間、胃内滞留時間 は 16時間であった。
[0039] (実施例 4)
実施例 1において、 X線造影用錠剤を埋包しなカゝつた以外は実施例 1に準じて、 1 錠当たり薬物放出層にフロセミド（50mg)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH4000SR、 130mg)、ヒドロキシプロピルセルロース（20mg)を含み 、胃内滞留層にヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（lOOmg) を含む直径 8mmの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
強度試験後の胃内滞留層の直径は 8. OOmm,溶解時間は 2. 5時間であった。
[0040] (実施例 5)
実施例 4に準じて、 1錠当たり薬物放出層にフロセミド（50mg)、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH4000SR、 130mg)、ヒドロキシプロピルセ ルロース（20mg)を含み、胃内滞留層にヒドロキシプロピルメチルセルロースァセテ ートサクシネート (70mg)及びヒドロキシプロピルセルロース（30mg)を含む直径 8m mの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
強度試験後の胃内滞留層の直径は 8. 51mm,溶解時間は 8時間であった。
[0041] (実施例 6)
実施例 4に準じて、 1錠当たり薬物放出層にフロセミド（50mg)、ヒドロキシプロピル メチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH4000SR、 130mg)、ヒドロキシプロピルセ ルロース（20mg)を含み、胃内滞留層にメタクリル酸 アクリル酸ェチル共重合体（7 Omg)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH4000SR、 20mg )及び乳糖（lOmg)を含む直径 8mmの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
強度試験後の胃内滞留層の直径は 9. 62mm,溶解時間は 7時間であった。
[0042] (実施例 7)
実施例 4に準じて、 1錠当たり薬物放出層にフロセミド（50mg)、ヒドロキシプロピル メチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH4000SR、 130mg)、ヒドロキシプロピルセ ルロース（20mg)を含み、胃内滞留層にヒドロキシプロピルメチルセルロースァセテ ートサクシネート（60mg)、ヒドロキシプロピルセルロース（5mg)及び乳糖（35mg)を 含む直径 8mmの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
強度試験後の胃内滞留層の直径は 8. 20mm,溶解時間は 2時間であった。
[0043] (実施例 8)
実施例 4に準じて、 1錠当たり薬物放出層にフロセミド（50mg)、ヒドロキシプロピル メチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH4000SR、 130mg)、ヒドロキシプロピルセ ルロース（20mg)を含み、胃内滞留層にメタクリル酸 アクリル酸ェチル共重合体 (4 Omg)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH100SR、 lOmg) を含む直径 8mmの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
強度試験後の胃内滞留層の直径は 9. 35mm,溶解時間は 2時間であった。
[0044] (実施例 9)
実施例 4に準じて、 1錠当たり薬物放出層にシプロフロキサシン（30mg)、ポリェチ
レンオキサイド（POLYOX WSR— 303、 85mg)、ヒドロキシプロピルセルロース（8 5mg)を含み、胃内滞留層にメタクリル酸 アクリル酸ェチル共重合体（35mg)、ヒド ロキシプロピルメチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH100SR、 lOmg)、低置換度 ヒドロキシプロピルセルロース（5mg)を含む直径 8mmの平型円形の胃内滞留製剤 を製造した。
強度試験後の胃内滞留層の直径は 9. 21mm,溶解時間は 3時間であった。
胃内滞留層の溶解試験の際、同時にシプロフロキサシンの溶出性を測定した。シ プロフロキサシンの濃度は紫外分光光度計を用い、石英セル長 10mm、測定波長 2 25nmにて測定した。結果を図 2に示す。胃内滞留製剤の消化管内移動を考慮した 試験において、シプロフロキサシンの持続的な放出が認められた。
[0045] (実施例 10)
実施例 9に準じて、 1錠当たり薬物放出層にシプロフロキサシン（30mg)、ポリェチ レンオキサイド（POLYOX WSR— 303、 85mg)、ヒドロキシプロピルセルロース（8 5mg)を含み、胃内滞留層にメタクリル酸 アクリル酸ェチル共重合体（35mg)、ヒド ロキシプロピルメチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH100SR、 lOmg)、カルメロ ースカルシウム（5mg)を含む直径 8mmの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。 強度試験後の胃内滞留層の直径は 8. 96mm,溶解時間は 3時間であった。
胃内滞留層の溶解試験の際、実施例 9の方法でシプロフロキサシンの溶出性を測 定した。結果を図 3に示す。
[0046] (実施例 11)
実施例 9に準じて、 1錠当たり薬物放出層にシプロフロキサシン（30mg)、ポリェチ レンオキサイド（POLYOX WSR— 303、 85mg)、ヒドロキシプロピルセルロース（8 5mg)を含み、胃内滞留層にメタクリル酸 アクリル酸ェチル共重合体 (40mg)、ポリ エチレンオキサイド（POLYOX WSR Coagulant、 lOmg)を含む直径 8mmの平 型円形の胃内滞留製剤を製造した。
強度試験後の胃内滞留層の直径は 9. 25mm,溶解時間は 3時間であった。
胃内滞留層の溶解試験の際、実施例 9の方法でシプロフロキサシンの溶出性を測 定した。結果を図 4に示す。
[0047] (実施例 12)
実施例 9に準じて、 1錠当たり薬物放出層にシプロフロキサシン（30mg)、ポリェチ レンオキサイド（POLYOX WSR— 303、 85mg)、ヒドロキシプロピルセルロース（8 5mg)を含み、胃内滞留層にヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネ ート（35mg)、結晶セルロース（15mg)を含む直径 8mmの平型円形の胃内滞留製 剤を製造した。
強度試験後の胃内滞留層の直径は 8. 18mm、溶解時間は 1. 5時間であった。 胃内滞留層の溶解試験の際、実施例 9の方法でシプロフロキサシンの溶出性を測 定した。結果を図 5に示す。
図 2〜図 5から、胃内滞留製剤の消化管内移動を考慮した試験において、シプロフ ロキサシンの持続的な放出が認められることがわかる。
[0048] (実施例 13)
実施例 4に準じて、 1錠当たり薬物放出層にフロセミド（50mg)、ヒドロキシプロピル メチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH4000SR、 130mg)、ヒドロキシプロピルセ ルロース（20mg)を含み、胃内滞留層に粉砕したヒドロキシプロピルメチルセルロー スフタレート 200731 (HPMCPHP— 55、 80mg)、ヒドロキシプロピルセルロース（2 Omg)を含む直径 8mmの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
強度試験後の胃内滞留層の直径は 8. 14mm、溶解時間は 3. 5時間であった。
[0049] (比較例 1)
実施例 1において、長径 17. 5mm,短径 7. 5mmの異形の臼杵を用いた以外は実 施例 1に準じて、 1錠当たり薬物放出層にフロセミド（50mg)、ヒドロキシプロピルメチ ルセルロース 2208 (メトローズ 90SH4000SR、 150mg)、ヒドロキシプロピルメチル セルロース 2910 (メトローズ 60SH50、 205mg)、ヒドロキシプロピルセルロース（45 mg)を含み、胃内滞留層にキサンタンガム（180mg)、ヒドロキシプロピルメチルセル ロース 2208 (メ卜ローズ 90SH30000F、 157. 5mg)、結晶セルロース（76. 5mg)及 びグァーガム（36mg)を含む長径 17. 5mm、短径 7. 5mmの異形錠の胃内滞留製 剤を製造した。
胃内滞留時間は 8時間であった。
[0050] (比較例 2)
実施例 1に準じて、 1錠当たり薬物放出層にフロセミド（50mg)、ヒドロキシプロピル メチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH4000SR、 130mg)、ヒドロキシプロピルセ ルロース（20mg)を含み、胃内滞留層にェチルセルロース（エトセル STD10FP、 50 mg)、硬化油（ラブリワックス 101、 50mg)及び黄色三二酸化鉄（0. 5mg)を含む直 径 8mmの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
溶解試験において溶解は観察されず、胃内滞留時間は 20時間以上であった。
[0051] (比較例 3)
実施例 1において、 6mmの平型円形の臼杵を用いた以外は実施例 1に準じて、 1 錠当たり薬物放出層にフロセミド（50mg)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH4000SR、 40mg)、ヒドロキシプロピルセルロース（10mg)を含み、 胃内滞留層にェチルセルロース（エトセル STD10FP、 12. 5mg)、硬化油（ラブリヮ ックス 101、 12. 5mg)、硫酸バリウム（25mg)及び黄色三二酸ィ匕鉄（0. 5mg)を含 む直径 6mmの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
溶解試験において溶解は観察されず、胃内滞留時間は 6時間であった。 産業上の利用可能性
[0052] 本発明に係る胃内滞留製剤は、十分な胃内滞留時間を有する服用しやす!、大きさ の製剤であり、胃から排出された後は速やかに崩壊するので、徐放性製剤として有 用である。
Claims
[1] 胃内滞留層及び薬物放出層を有する胃内滞留製剤であって、胃内滞留層が腸溶性 基剤を含むものであることを特徴とする製剤。
[2] 腸溶性基剤が、腸溶性セルロース誘導体、腸溶性アクリル酸系共重合体、腸溶性ポ リビュル誘導体及び腸溶性マレイン酸—ビニル系共重合体よりなる群カゝら選ばれた ものであることを特徴とする請求項 1記載の製剤。
[3] 腸溶性セルロース誘導体力 セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテート サクシネート、メチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルェチルセルロースフタレ ート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセル口 ースアセテートサクシネート、セルロースアセテートトリメリテート及びカルボキシメチル ェチルセルロースよりなる群力 選ばれたものであることを特徴とする請求項 2記載の 製剤。
[4] 腸溶性アクリル酸系共重合体が、アクリル酸メチルーメタクリル酸共重合体、スチレン アクリル酸共重合体、アクリル酸メチル メタクリル酸 アクリル酸ォクチル共重合 体、メタクリル酸 アクリル酸ェチル共重合体、アクリル酸メチルーメタクリル酸メチル ーメタクリル酸共重合体及びメタクリル酸ーメタクリル酸メチル共重合体よりなる群から 選ばれたものであることを特徴とする請求項 2記載の製剤。
[5] 胃内滞留層が、さらに水溶性基剤を含むものであることを特徴とする請求項 2乃至 4 のいずれか〖こ記載の製剤。
[6] 水溶性基剤力 ヒドロキシアルキルセルロース、糖及び糖アルコールよりなる群力も選 ばれたものであることを特徴とする請求項 5記載の製剤。
[7] ヒドロキシアルキルセルロースが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメ チルセルロース及びヒドロキシェチルセルロースよりなる群から選ばれたものであるこ とを特徴とする請求項 6記載の製剤。
[8] 糖力 乳糖、ショ糖、トレハロース及びグルコースよりなる群力 選ばれたものであるこ とを特徴とする請求項 6記載の製剤。
[9] 糖アルコール力 マン-トール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール及びマル チトールよりなる群力 選ばれたものであることを特徴とする請求項 6記載の製剤。
[10] 胃内滞留層が、水溶性基剤を 50重量％以下の割合で含むものであることを特徴とす る請求 5乃至 9の 、ずれかに記載の製剤。
[11] 薬物放出層が、ヒドロキシアルキルセルロース又はポリエチレンォキシドを含むもので あることを特徴とする請求項 1乃至 10のいずれかに記載の製剤。
[12] 薬物放出層に含まれる薬物が、十二指腸及び Z又は空腸にぉ 、て吸収される薬物 、胃及び Z又は小腸上部で薬効を発揮する薬物、消化管下部で分解される薬物、 消化管下部において腸細胞に存在する薬物輸送担体による消化管内への流出を受 けやすい薬物並びに消化管下部のアルカリ性若しくは中性で不溶化される薬物より なる群力 選ばれたものであることを特徴とする請求項 1乃至 11のいずれかに記載 の製剤。
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|---|---|---|---|
| JP2007525988A JPWO2007010846A1 (ja) | 2005-07-15 | 2006-07-14 | 胃内滞留製剤 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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| JP2005206815 | 2005-07-15 |
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|---|---|---|---|
| PCT/JP2006/314042 WO2007010846A1 (ja) | 2005-07-15 | 2006-07-14 | 胃内滞留製剤 |
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| JPH07247222A (ja) * | 1994-03-11 | 1995-09-26 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 消化管内適所放出型製剤 |
| JP2005132803A (ja) * | 2003-10-31 | 2005-05-26 | Ono Pharmaceut Co Ltd | 胃内滞留固形剤 |
-
2006
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- 2006-07-14 WO PCT/JP2006/314042 patent/WO2007010846A1/ja active Application Filing
Patent Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
| JPH07247222A (ja) * | 1994-03-11 | 1995-09-26 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 消化管内適所放出型製剤 |
| JP2005132803A (ja) * | 2003-10-31 | 2005-05-26 | Ono Pharmaceut Co Ltd | 胃内滞留固形剤 |
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| JPWO2007010846A1 (ja) | 2009-01-29 |
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