ES2202858T3 - Formas de dosificacion de sertralina de liberacion retardada. - Google Patents

Abstract

Una forma de dosificación oral de liberación espacialmente retardada adecuada para la administración oral a un mamífero, que comprende sertralina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo farmacéuticamente aceptable, no liberando dicha forma de dosificación, después de la ingestión por dicho mamífero, más del 10% de la sertralina incorporada en la misma en el estómago de dicho mamífero, y efectuando la liberación inmediata de la sertralina restante incorporada en la misma después de pasar al intestino delgado de dicho mamífero.

Description

Formas de dosificación de sertralina de liberación retardada.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a una forma de dosificación de liberación retardada de sertralina que tiene un tiempo más corto hasta alcanzar los niveles máximos en plasma después de la dosificación oral. También se refiere a formas de dosificación que tienen un perfil de efectos secundarios mejorado y a la preparación de un medicamento para tratamiento de enfermedades psiquiátricas o de otro tipo, que comprende administrar sertralina en dicha forma de dosificación de liberación retardada a un mamífero, incluyendo un paciente humano que necesite dicho tratamiento.

Antecedentes de la invención

La sertralina es un inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina (SSRI), que es útil como agente antidepresivo y anoréxico, y en el tratamiento de un trastorno obsesivo-compulsivo, un trastorno de estrés post-traumático, trastornos relacionados con la ansiedad y pánico. La sertralina también es útil para el tratamiento de la eyaculación precoz, dependencias químicas, trastorno disfórico premenstrual y obesidad.

La sertralina se prescribe habitualmente para el tratamiento de enfermedad depresiva, generalmente en una dosis de 50-200 mg/día. La sertralina tiene una semivida de eliminación de 23 horas y se administra una vez al día.

Por lo general, para la depresión, los pacientes comienzan con una dosis de sertralina de 50 mg/día. A los pacientes que no responden a la dosis de 50 mg, se les administran dosis más elevadas. Por lo general se evita, siempre que es posible, comenzar con una dosis superior a los 50 mg, ya que se cree que los efectos secundarios como nauseas, diarrea y regurgitación son más intensos con dosis más elevadas. Si se necesita obtener eficacia, se pueden administrar dosis más elevadas, aumentando progresivamente la concentración desde dosis menores. Serían ventajosas unas formas de dosificación de sertralina mejoradas que presenten una menor incidencia y/o intensidad de los efectos secundarios porque, (1) se mejoraría la comodidad para el paciente y (2) la dosificación podría iniciarse en dosis superiores a los 50 mg sin necesidad de una valoración de la dosis. Iniciar con dosis de partida más elevadas sería útil, a su vez, consiguiendo un inicio más corto de la acción antidepresiva. Así, dicha forma de dosificación de sertralina mejorada, que permitiese la administración oral de dosis elevadas de sertralina (por ejemplo, 200 mg) con efectos secundarios relativamente reducidos, permitiría una aplicación terapéutica más amplia de la terapia con sertralina y, por consiguiente, proporcionaría una mejora significativa en el cumplimiento y conveniencia de la dosificación. Igualmente, una forma de dosificación mejorada que disminuyese la incidencia y/o intensidad de los efectos secundarios en dosis menores también sería de gran valor.

En lo que se refiere a las formas de dosificación de liberación inmediata de sertralina conocidas, tras la administración oral de tales formas de dosificación, el T_{máx}, el tiempo en el que se alcanza la máxima concentración de sertralina en plasma es de aproximadamente 6-7 horas. En términos generales, este es un T_{máx} largo. Se ha determinado ahora que las formas de dosificación orales que mantienen su sertralina hasta que la forma de dosificación sale del estómago y entra en el intestino delgado, son capaces de liberar la sertralina a la circulación sistémica más rápidamente y con un T_{máx} más corto, que las formas de dosificación convencionales que comienzan a disgregarse y disolverse inmediatamente después de la ingestión. El hecho de que la disolución retardada de un fármaco en el tracto gastrointestinal dé lugar a una aparición más rápida del fármaco en el torrente sanguíneo es poco intuitivo y sorprendente.

La liberación de sertralina en una forma de dosificación que minimice la exposición gástrica puede aportar además otros beneficios inesperados. En la presente se demuestra (véanse los Ejemplos) que ciertos efectos secundarios de sertralina, a saber, nauseas, vómitos y diarrea, están inducidos parcial o fundamentalmente por el contacto directo de la sertralina con el tracto gastrointestinal superior, fundamentalmente el estómago, en lugar de ser inducidas sistémicamente, es decir, por la exposición de sertralina al torrente sanguíneo después de la absorción. Antes de los estudios clínicos en humanos descritos en la presente, la naturaleza inducida localmente de estos tres efectos secundarios de la sertralina no era conocida. Se observó que tales efectos secundarios no están inducidos localmente en todos los casos por todos los fármacos que los provocan. Por ejemplo, los agentes quimioterapéuticos para el cáncer que se dosifican por inyección pueden provocar estos mismos efectos secundarios.

Sumario de la invención

Esta invención proporciona una forma de dosificación oral de liberación retardada de sertralina que disminuye el T_{máx} en relación con el T_{máx} de las formas de dosificación de comprimidos de sertralina de liberación inmediata conocidos actualmente, que liberan una dosis en forma de píldora grande equivalente. En lo que se refiere a las formas de dosificación de liberación inmediata, esta invención también disminuye la incidencia y/o gravedad de los efectos gastrointestinales y/o de otros efectos secundarios. El período de liberación retardada viene seguido por la liberación inmediata, como se describe más adelante, y tales formas de liberación se denominan frecuentemente en la presente por conveniencia "liberación retardada más liberación inmediata". Una forma de dosificación de liberación retardada más liberación inmediata se encuentra dentro del alcance de la invención si reduce el T_{máx} o si reduce cualquiera de los efectos secundarios anteriormente citados.

La forma de dosificación puede actuar por sensibilidad al entorno de uso de forma que retarde la liberación de sertralina hasta después de que ha pasado al intestino delgado. Este tipo de forma de dosificación de liberación retardada libera de una forma que depende de la posición a lo largo del tracto gastrointestinal (GI), es independiente del tiempo y se denomina en la presente forma de dosificación "espacial" o que presenta "liberación espacialmente retardada". Después de que la forma de dosificación ha entrado en el intestino delgado, ésta libera la sertralina restante de forma inmediata, significando "liberación inmediata" que no se dispone ningún componente o medio en la forma de dosificación que podría retardar o ralentizar de forma deliberada la liberación una vez que ha finalizado el período de retardo: En general, la forma de dosificación liberará al menos el 70% de la sertralina que queda en las siguientes 1,5 horas, preferiblemente en la hora siguiente, después de haber pasado al intestino delgado. Ejemplos de formas de dosificación espacialmente retardadas son (1) las formas de dosificación sensibles al pH que retardan la liberación de sertralina hasta que entran en el entorno del intestino delgado, que tiene un pH por encima de 6,0, y (2) las formas de dosificación sensibles a enzimas del intestino delgado que retardan la liberación de sertralina hasta que un recubrimiento de la forma de dosificación se ve alterado por la interacción con lipasas, esterasas o proteasas de la luz del intestino delgado, según corresponda. Las formas de dosificación espacialmente retardadas de esta invención comienzan, en general, la liberación inmediata de sertralina aproximadamente a los 30 minutos, preferiblemente a los 15 minutos, después de pasar del estómago al intestino delgado.

Así, en un aspecto, esta invención proporciona una forma de dosificación oral de liberación espacialmente retardada adecuada para la administración oral a un mamífero, que comprende sertralina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo farmacéuticamente aceptable,

liberando dicha forma de dosificación, después de la ingestión por dicho mamífero, no más del 10% de la sertralina incorporada en la misma en el estómago del mamífero,

y efectuándose la liberación inmediata de la sertralina restante contenida en la misma después de haber pasado al intestino delgado de dicho mamífero.

Las cantidades de sertralina liberada en el estómago menores del 10% descritas anteriormente también se encuentran dentro del alcance de la invención y pueden producir incluso T_{máx} más cortos y/o mejores perfiles de efectos secundarios. Así, una forma de dosificación que libere el 5% o menos de su sertralina incorporada en un estómago del mamífero antes de efectuar la liberación inmediata una vez ha entrado en el intestino delgado, representa un perfil de liberación dentro del alcance de la invención e incluso puede ser más eficaz para acortar el T_{máx} y/o mejorar los efectos secundarios. Se prefiere que la forma de dosificación libere una cantidad incluso menor de sertralina en el estómago, más preferiblemente no más del 3% de la sertralina incorporada en la misma. Lo más preferido es que la forma de dosificación no libere prácticamente sertralina en el estómago.

Como se ha citado, la forma espacialmente retardada puede ser sensible a enzimas o al pH. Ambas realizaciones de formas de dosificación pueden ensayarse en solución en ensayos in vitro que ofrecen una buena aproximación al comportamiento in vivo, determinando de este modo si se encuentran dentro del alcance de la invención. Así, en otro aspecto, un ensayo in vitro sensible al pH, esta invención proporciona una forma de dosificación de liberación retardada iniciada por el pH adecuada para la administración oral a un mamífero, que comprende (1) un núcleo de liberación inmediata que comprende sertralina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo farmacéuticamente aceptable, y (2) un recubrimiento sensible al pH que rodea dicho núcleo,

liberando dicha forma de dosificación, cuando se ensaya en disolución in vitro, no más del 10% de su sertralina incorporada en 2 horas en 750 ml de HCl 0,1 N, y la cual, después de dichas 2 horas, efectúa la liberación inmediata de su sertralina restante en un litro de tampón fosfato sódico 0,05 M, pH 6,8, que contiene polisorbato 80 al 1%. De nuevo "liberación inmediata", tal como se usa en la presente, significa una liberación de al menos el 70% en 1,5 horas, preferiblemente en una hora.

En otro aspecto, un ensayo in vitro sensible a enzimas, esta invención proporciona una forma de dosificación de liberación retardada sensible a enzimas adecuada para la administración oral a un mamífero que comprende (1) un núcleo de liberación inmediata que comprende sertralina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo farmacéuticamente aceptable, y (2) un recubrimiento degradable enzimáticamente que rodea dicho núcleo,

liberando dicha forma de dosificación, cuando se ensaya en disolución in vitro, no más del 10% de su sertralina incorporada en 2 horas en 750 ml de HCl 0,1 N, y la cual, después de dichas 2 horas, efectúa la liberación inmediata de su sertralina restante en un litro de tampón fosfato sódico 0,05 M, pH 6,8, que contiene polisorbato 80 al 1%, en presencia de una enzima adecuada para degradar enzimáticamente dicho recubrimiento. La enzima real empleada en el ensayo dependerá de a qué enzima del duodeno o intestino delgado sea susceptible el recubrimiento sensible a enzimas.

Se apreciará que el medio ácido in vitro simula el entorno del estómago. El tampón simula el entorno del intestino delgado.

Además de las formas de liberación espacialmente retardada descritas anteriormente, también puede usarse una forma de dosificación conforme a la invención retardando la liberación de sertralina durante un período de tiempo fijado, disminuyendo la exposición del estómago a la sertralina. Este tipo de forma de dosificación se denomina en la presente forma de dosificación "temporal", o que presenta "liberación temporalmente retardada" o un lenguaje similar. Un retardo temporal es un retardo que se produce después de haber ingerido la forma de dosificación, no estando relacionado dicho retardo con la posición espacial de la forma de dosificación en el tracto gastrointestinal. Puede considerarse que las formas de dosificación temporalmente retardadas son sensibles a la presencia de agua, y poseen un medio para retardar la liberación de sertralina durante un período de tiempo específico después de que la forma de dosificación ha entrado en el entorno acuoso.

Así, en otro aspecto, esta invención proporciona una forma de dosificación temporalmente retardada adecuada para la administración a un mamífero, que comprende (1) un núcleo de liberación inmediata que comprende sertralina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo farmacéuticamente aceptable, y (2) un recubrimiento que rodea dicho núcleo,

no liberando sustancialmente dicha forma de dosificación, después de la ingestión por un mamífero, sertralina durante un primer período de aproximadamente 10 minutos,

liberando no más del 10% de la sertralina incorporada durante un segundo período que dura hasta 2 horas después del primer período,

y efectuando a continuación la liberación inmediata de la sertralina restante incorporada en la misma. La forma de dosificación funciona en general (1) disolviendo el recubrimiento, disgregándolo o haciéndolo de cualquier otro modo más permeable a la sertralina en un entorno acuoso en un período prefijado de tiempo (es decir, el período de retardo), liberando después la sertralina de forma inmediata o (2) rompiéndose físicamente la combinación de recubrimiento y núcleo (por ejemplo, un recubrimiento semipermeable) embebiendo agua a través del recubrimiento hasta que el núcleo y el recubrimiento estallan, liberando de este modo inmediatamente la sertralina.

Se apreciará que el primer período de "aproximadamente 10 minutos" constituye el tiempo de retardo natural o período de inducción después de tragar (es decir, la ingestión) característico de la mayoría, si no de todas, las formas de dosificación sólidas, incluyendo las formas de liberación inmediata puras, durante el cual la forma de dosificación se humedece y/o hidrata. El período, por supuesto, es variable, "aproximadamente" siendo del orden de 2 a 20 minutos. El segundo período constituye el período de retardo que realmente se ha diseñado a propósito para la forma de dosificación. Para las formas de dosificación espacialmente retardadas, el primer período de tiempo de retardo se sub-agrupa bajo el período de retardo durante el que se libera no más del 10% de la sertralina incorporada.

Una forma de dosificación temporalmente retardada que "sustancialmente no libera sertralina" durante un primer período significa que la forma de dosificación libera tan poco como el 0% de sertralina, aunque "sustancialmente" admite desde luego la mínima cantidad de liberación, preferiblemente 1% o menos. Se apreciará además que el segundo período anteriormente citado puede durar "hasta 2 horas", lo que indica que el período puede ser inferior a dos horas.

Las formas de dosificación temporalmente retardadas también pueden ensayarse en disolución en un ensayo in vitro que emule o se aproxime a un comportamiento in vivo, determinando de este modo si estarán dentro del alcance de la invención. Así, en otro aspecto, un ensayo temporal in vitro, esta invención proporciona una forma de dosificación temporalmente retardada adecuada para la administración a un mamífero, que comprende sertralina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo farmacéuticamente aceptable,

no liberando dicha forma de dosificación, cuando se ensaya en disolución in vitro en un aparato de la USP-2 que contiene 900 ml de tampón ácido acético/acetato, pH 4,0, que es NaCl 0,075 M,

sustancialmente sertralina durante un primer período de aproximadamente 10 minutos,

liberando no más del 10% de la sertralina incorporada en la misma durante un segundo período que dura hasta 2 horas después de dicho primer período,

y efectuando entonces la liberación inmediata de la sertralina restante incorporada en la misma después de dicho segundo período.

Como se ha citado, la invención es sorprendente porque las formas de dosificación de la misma, aunque retarden la liberación de sertralina en el tracto GI, acortan el T_{máx}, tiempo que necesita la sertralina en alcanzar el máximo valor en la sangre. Esta reducción del T_{máx} para la sertralina es novedoso y se proporciona como una característica adicional de la invención. Así, esta invención proporciona además una forma de dosificación de liberación retardada adecuada para administración oral a un mamífero, que comprende sertralina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo farmacéuticamente aceptable, presentando dicha forma de dosificación, in vivo, un T_{máx} plasmático que es menor que el T_{máx} determinado después de la ingestión de una cantidad equivalente de sertralina en una forma de dosificación de liberación inmediata (es decir, que no se haya diseñado con un período de retardo o no se haya incorporado en la misma). Las formas de dosificación de liberación retardada preferidas presentan, respecto a una forma de dosificación inmediata que contenga una cantidad igual de sertralina, un T_{máx} que es menor al menos en media hora, preferiblemente, al menos en una hora.

Es bien conocido que el tiempo de retención de una forma de dosificación en el estómago depende de si el sujeto ha comido. Algunas formas de dosificación, por ejemplo, comprimidos no disgregables, permanecerán en el estómago hasta que la comida ha pasado sustancialmente al duodeno, durando dicho período de retención gástrico hasta tres horas. Las formas de dosificación de multiparticulados también permanecen un tiempo superior en el estómago alimentado que en el estómago en ayunas, aunque, en este caso, la mayor duración se refleja en un mayor tiempo medio de vaciado gástrico de estos pequeños multiparticulados, que pueden tener un diámetro que varía de aproximadamente 500 micrómetros a aproximadamente 0,3 cm. Así, en lo que se refiere a la propiedad de acortar el T_{máx}, se prefiere que las formas de dosificación de esta invención se ingieran cuando el sujeto esté en ayunas, por ejemplo, más de una hora antes o más de dos horas después de una comida. En lo que se refiere a la propiedad para disminuir el T_{máx}, las formas de dosificación de esta invención son eficaces en grado variable en sujetos alimentados, dependiendo de la pauta relativa de dosificación e ingestión de la comida, y del contenido calórico de la comida. En lo que se refiere a la propiedad de aliviar los efectos secundarios, las formas de dosificación espacialmente retardada no muestran preferencia de alimentado/ayuno. En lo que se refiere a la propiedad de aliviar los efectos secundarios, las formas de dosificación de sertralina temporalmente retardadas se dosifican preferiblemente en ayunas y tienen una eficacia más variable en estado alimentado.

La cantidad de sertralina incorporada en una forma de dosificación de liberación retardada es de al menos 10 mg, y puede alcanzar hasta 300 mg o más. La cantidad incorporada en la forma de dosificación varía preferiblemente de 10 mg a 250 mg. La forma de dosificación puede ser unitaria, o dividida, por ejemplo, constituida por dos o más unidades (como cápsulas o comprimidos que, tomados conjuntamente, constituyen una forma de dosificación) que se toman al mismo tiempo, o aproximadamente al mismo tiempo.

La sertralina puede emplearse en las formas de dosificación de esta invención en forma de base libre o de sus sales farmacéuticamente aceptables como las sales clorhidrato, aspartato, acetato o lactato y también en formas anhidras, así como hidratadas. Tales formas se pueden usar todas dentro del alcance de esta invención.

Las sales pueden elaborarse en general combinando la base de sertralina libre con una cantidad estequiométrica correspondiente de ácido (es decir, ácido aspártico, acético o láctico), como se describe con más detalle en el documento con número de expediente de Pfizer 9337AJTJ, cedido junto con la presente y presentado como solicitud PCT designando a los Estados Unidos e incorporado en la presente como referencia en su totalidad. La sertralina empleada es preferiblemente la base libre, clorhidrato, aspartato, acetato o lactato. La referencia a la "sertralina" en términos de cantidades terapéuticas o en velocidades de liberación en las reivindicaciones se refiere a la sertralina activa, abreviada en la presente como "mgA", es decir, la base libre no hidratada y no salina que tiene un peso molecular de 306,2. Las cantidades en mgA pueden convertirse fácilmente en un peso equivalente para cualquier sal.

Las formas de dosificación que constituyen el objeto de la invención son, como ya se ha dicho, formulaciones de liberación retardada. La forma de dosificación puede estar en forma de comprimido, cápsula, forma multiparticulada, o un paquete de dosis unitaria (a veces denominado en la técnica como "sobre"). También se incluyen las formas de dosificación de combinación, como por ejemplo, las que contienen uno o más comprimidos de liberación retardada contenidos dentro de una envuelta de una cápsula, como la envuelta de una cápsula de gelatina.

Se pretende que el término "comprimido" incluya los comprimidos fabricados por compresión recubiertos con materiales que provoquen el efecto de liberación retardada deseado. Las formas de dosificación de comprimidos pueden ser "unitarias", en las cuales toda la dosis está incorporada en un único comprimido, o pueden ser "múltiples", en las cuales la dosis está incorporada en más de un comprimido, que puede ingerirse aproximadamente a la vez, o puede estar incorporada en una cápsula que se disuelve después de la ingestión, liberando varios comprimidos. Los comprimidos comprenden las formas de dosificación preferidas de esta invención debido a la técnica bien desarrollada en la producción y recubrimiento de comprimidos.

Se pretende que el término "cápsula" incluya las cápsulas en las que el cuerpo de la cápsula se disgrega después de su ingestión liberando el contenido de partículas, las cuales presentan el comportamiento de liberación retardada deseado y también las cápsulas en las que el cuerpo de la cápsula proporciona el mecanismo de liberación retardada. También se incluyen las cápsulas de gelatina duras y blandas que contienen soluciones o suspensiones de sertralina. Las formas de dosificación con una solución encapsulada de liberación retardada de sertralina son las preferidas debido a su capacidad para proporcionar directamente una solución de sertralina, maximizando las propiedades de reducción del T_{máx} de la forma de dosificación.

Se pretende que el término "multiparticulado" incluya una forma de dosificación que comprende una multiplicidad de partículas cuya totalidad representa la dosis terapéuticamente útil de sertralina deseada. Las partículas tienen, en general, un diámetro de aproximadamente 50 micrómetros a aproximadamente 0,3 cm, siendo un intervalo preferido de 100 \mum a 2 mm. Los multiparticulados representan una realización preferida debido a que son susceptibles de utilizar en formas de dosificación escaladas conforme al peso de un animal individual (por ejemplo, un perro) simplemente aumentando proporcionalmente el número de partículas en la forma de dosificación para adaptarlas al peso del animal. Los multiparticulados también se prefieren debido a que sufren un vaciado gástrico más reproductible que las formas de dosificación unitaria más grandes (por ejemplo, comprimidos), en particular en lo que se refiere a las diferencias en el vaciado gástrico en estado alimentado y en ayunas. Se prefieren los diámetros en el intervalo de 0,4 a 2 mm como esferoides para usar como relleno en cápsulas. Se prefieren los diámetros en el intervalo de 0,2 a 1 mm para su compresión en forma de comprimidos. Se prefieren los diámetros de 0,1 a 0,8 mm para usar como polvos para elaborar polvos para suspensión oral o paquetes de dosis unitaria ("sobres").

Las formas de dosificación en multiparticulados, esferoides u otras partículas pueden cargarse de formas diversas en cápsulas de gelatina, o pueden comprimirse formando comprimidos.

En un aspecto adicional, esta invención proporciona la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad psiquiátrica o de otro tipo, que comprende administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento, incluyendo un paciente humano, una cantidad terapéuticamente eficaz de sertralina en una forma de dosificación oral de liberación retardada que libera la sertralina conforme a los criterios de liberación descritos anteriormente. Tales enfermedades psiquiátricas incluyen las conocidas en la técnica por ser tratadas con sertralina, incluyendo las citadas anteriormente. También pueden tratarse obesidad, trastorno disfórico premenstrual, dependencias químicas y eyaculación precoz con las formas de liberación retardada más liberación inmediata de esta invención.

Un objeto de esta invención es proporcionar una forma de dosificación de sertralina que tenga un T_{máx} más corto que las formas de dosificación de sertralina convencionales, permitiendo así una aparición más rápida de la sertralina en el torrente sanguíneo, y un efecto terapéutico potencialmente más rápido. Un efecto terapéutico más rápido es de particular importancia en indicaciones agudas como la curación del pánico o la eyaculación precoz. Un objeto adicional de esta invención es disminuir la incidencia e intensidad de los efectos secundarios GI inducidos por sertralina. Esto es importante en todas las dosis, y en particular en dosis elevadas, por ejemplo de 200 mg y superiores, en las cuales, la incidencia de efectos secundarios gastrointestinales puede ser relativamente elevada. Este objeto se consigue minimizando el grado y duración de la exposición del estómago a la sertralina, reduciendo por tanto la incidencia y la intensidad general de náuseas, regurgitación o diarrea inducidos por sertralina.

La dosificación de sertralina oralmente en comprimidos de liberación inmediata convencionales (Zoloft®, marca registrada de Pfizer Inc.), origina una exposición relativamente extensa del estómago al fármaco. Por consiguiente, un objeto adicional de esta invención es proporcionar formas de dosificación que liberen dosis terapéuticamente útiles de sertralina, reduciendo al mismo tiempo la exposición localizada de la sertralina al tracto GI superior, en especial al estómago, y reduciendo el T_{máx} y acelerando la exposición terapéutica de sertralina en la circulación sistémica, con el beneficio añadido de menores náuseas, regurgitación o diarrea.

Breve descripción de la figura

La Figura 1 es una representación gráfica PK/PD que muestra la relación entre la concentración plasmática de sertralina y las puntuaciones medias de analogía visual descritas por cada sujeto para el estudio de las náuseas presentado en los Ejemplos.

Descripción detallada

En principio, la invención puede llevarse a la práctica tomando un núcleo de liberación inmediata que comprende sertralina y un vehículo farmacéuticamente aceptable, y recubriendo el núcleo con un recubrimiento (preferiblemente totalmente recubierto) que proporcione las características de liberación retardada deseadas, bien por el mecanismo espacial o por el temporal. Así, puede usarse cualquier forma de dosificación de sertralina de liberación inmediata como núcleo, que se recubre a su vez con un recubrimiento de liberación retardada deseado, y tales formas de dosificación constituyen realizaciones preferidas dentro del alcance de esta invención.

Formas de dosificación espacialmente retardada sensibles al pH

Una primera realización de liberación espacialmente retardada conforme a la invención es un "comprimido recubierto dependiente del pH" que comprende un comprimido de liberación inmediata o núcleo del comprimido recubierto con un material que comprende un polímero que es sustancialmente impermeable a la sertralina al pH del estómago, pero que se hace permeable a la sertralina al pH del intestino delgado. "Sustancialmente impermeable" en relación a las formas de dosificación espacialmente retardada admite que cantidades muy pequeñas de sertralina puedan liberarse a través del recubrimiento, siempre que no más del 10% de la sertralina incorporada en la forma de dosificación se libere en el estómago. Tales polímeros se hacen permeables en virtud de la disolución o disgregación, o la ruptura de otro tipo, de forma que la sertralina puede pasar libremente a su través. El comprimido o núcleo del comprimido puede comprender excipientes adicionales como disgregantes, lubricantes, cargas y/u otros ingredientes convencionales de formulación. Tales ingredientes y/o excipientes, independientemente de la forma de dosificación particular, se citan en la presente en conjunto como "vehículo" farmacéuticamente aceptable. El núcleo está recubierto con un material, preferiblemente un polímero, que es sustancialmente insoluble e impermeable al pH del estómago, pero que es más permeable al pH del intestino delgado. Preferiblemente, el polímero de recubrimiento es sustancialmente insoluble e impermeable a pH<5,0, y soluble en agua o disgregable en agua a pH>5,0. También pueden emplearse las mezclas de un polímero sensible al pH con un polímero insoluble en agua. Los comprimidos se recubren con una cantidad de polímero que comprende del 3% al 70% del peso del núcleo del comprimido que contiene sertralina. Los comprimidos preferidos se recubren con una cantidad de polímero que comprende del 5% al 50% del peso del núcleo del comprimido que contiene sertralina.

Los polímeros sensibles al pH que son relativamente insolubles e impermeables al pH del estómago, pero que son más solubles o disgregables o permeables al pH del intestino delgado y colon incluyen poliacrilamidas, derivados del ftalato como los ftalatos ácidos de carbohidratos, acetato-ftalato de amilosa, acetato-ftalato de celulosa, otros ftalatos de celulosa, éter ftalatos de ésteres celulosa, ftalato de hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropiletilcelulosa, ftalato de hidroxipropilhipromelosa, ftalato de hipromelosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), poli(acetato-ftalato ácido de vinilo), acetato-ftalato de celulosa sódica, ftalato ácido de almidón, acetato-trimetilato de celulosa, copolímero de estireno-ftalato de dibutilo del ácido maleico, copolímero de estireno-ácido maleico-ftalato-poli(acetato de vinilo), copolímeros del estireno y ácido maleico, derivados del poli(ácido acrílico) como los copolímeros del ácido acrílico y éster acrílico, poli(ácido metacrílico) y ésteres del mismo, copolímeros del poli(ácido acrílico y metacrílico), goma laca y copolímeros de acetato de vinilo y de ácido crotónico.

Los polímeros sensibles al pH preferidos incluyen goma laca, derivados de ftalato, especialmente acetato-ftalato de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo) y ftalato de hidroxipropilhipromelosa; acetato-trimetilato de celulosa; derivados del poli(ácido acrílico), especialmente copolímeros que contienen ácido acrílico y al menos un éster del ácido acrílico; poli(metacrilato de metilo) mezclado con copolímeros del ácido acrílico y ésteres acrílicos; y copolímeros de acetato de vinilo y ácido crotónico.

Un grupo especialmente preferido de polímeros sensibles al pH incluye acetato-ftalato de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de hidroxipropilhipromelosa, copolímeros acrílicos aniónicos del ácido metacrílico y metacrilato de metilo, y copolímeros que comprenden ácido acrílico y al menos un éster del ácido acrílico.

El acetato-ftalato de celulosa (CAP) puede aplicarse a comprimidos de sertralina proporcionando la liberación retardada de la sertralina hasta que el comprimido que contiene sertralina haya salido del estómago. La solución de recubrimiento de CAP también puede contener uno o más plastificantes como ftalato de dietilo, polietilenglicol-400, triacetina, citrato de triacetina, propilenglicol y otros conocidos en la técnica. Los plastificantes preferidos son ftalato de dietilo y triacetina. La formulación de recubrimiento de CAP también puede contener uno o más emulsionantes como polisorbato-80.

Los copolímeros acrílicos aniónicos del ácido metacrílico y metacrilato de metilo son también materiales de recubrimiento particularmente útiles para retardar la liberación de sertralina de los comprimidos que contienen sertralina hasta que los comprimidos se han desplazado hasta una posición en el tracto GI que esté alejada del estómago. Copolímeros de este tipo están disponibles de RöhmPharma Corp. con las marcas Eudragit®-L y Eudragit®-S. Eudragit®-L y Eudragit®-S son copolímeros aniónicos del ácido metacrílico y metacrilato de metilo. La relación de grupos carboxilo libres y ésteres es de aproximadamente 1:1 en Eudragit®-L y de aproximadamente 1:2 en Eudragit®-S. También pueden usarse mezclas de Eudragit®-L y Eudragit®-S. Para el recubrimiento de comprimidos que contienen sertralina, estos polímeros de recubrimiento acrílicos se pueden disolver en un disolvente orgánico o mezcla de disolventes orgánicos, o suspenderse en medios acuosos. Los disolventes útiles a estos efectos son acetona, alcohol isopropílico y cloruro de metileno. En general, es recomendable incluir un 5-20% de un plastificante en las formulaciones de recubrimiento de copolímeros acrílicos. Los plastificantes útiles incluyen polietilenglicoles, propilenglicoles, ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo, aceite de ricino y triacetina. Eudragit®-L es preferido debido a que se disuelve de forma relativamente rápida al pH del intestino.

El recubrimiento, como se ha indicado antes, puede comprender del 3% al 70% del peso del núcleo del comprimido no recubierto. Preferiblemente, el recubrimiento comprende del 5% al 50%, más preferiblemente del 5% al 40% del peso del núcleo del comprimido.

En una realización adicional de la forma de dosificación de sertralina espacialmente retardada, se recubre con uno o más de los polímeros sensibles al pH anteriormente citados un "esferoide recubierto dependiente del pH", esferoides de 0,4 a 2,0 mm de diámetro que comprenden sertralina más un vehículo. Los esferoides recubiertos pueden colocarse en una cápsula o pueden comprimirse en forma de comprimido, teniendo cuidado de evitar dañar la capa polimérica de los esferoides individuales durante la compresión del comprimido. Los esferoides recubiertos preferidos son los que esencialmente no presentan liberación de sertralina (es decir, menos del 10%) de la forma de dosificación, como se ha descrito anteriormente, hasta que los esferoides hayan salido del estómago, asegurando así que se libera el mínimo de sertralina en el estómago. El recubrimiento puede comprender del 5% al 200% del peso del núcleo de los esferoides no recubiertos. Preferiblemente, el recubrimiento comprende del 10% al 100% del peso del núcleo del esferoide.

En una realización adicional de una forma de dosificación de sertralina espacialmente retardada en multipartículas, una "partícula recubierta dependiente del pH", la forma de dosificación comprende pequeñas partículas de sertralina más vehículo de 0,1 a 0,4 mm de diámetro. Las partículas se recubren con uno o más de los polímeros sensibles al pH anteriormente citados. Las partículas recubiertas pueden usarse para preparar paquetes de dosis unitaria o pueden colocarse en una cápsula o comprimirse en forma de comprimidos, teniendo cuidado de evitar dañar la capa polimérica sobre las partículas individuales durante la compresión del comprimido. Las partículas recubiertas preferidas son las que esencialmente no presentan liberación de sertralina (es decir, menos del 10%) de la forma de dosificación hasta que las partículas hayan salido del estómago, asegurando así que se libera el mínimo de sertralina en el estómago. También se incluyen las mezclas de un polímero sensible al pH con un polímero insoluble en agua. Las partículas que contienen sertralina preferidas se recubren con una cantidad de polímero que comprende del 15% al 200% del peso del núcleo de la partícula que contiene sertralina sin recubrir.

También se incluyen las mezclas de un polímero sensible al pH con un polímero insoluble en agua. Los comprimidos y partículas y esferoides que contienen sertralina se pueden recubrir con mezclas de polímeros cuyas solubilidades varían a pH diferentes. Por ejemplo, los recubrimientos preferidos comprenden Eudragit®-L o de 9:1 a 1:4 de Eudragit®-L/Eudragit®-S.

Una realización adicional de una forma de dosificación de sertralina espacialmente retardada constituye una modificación de las realizaciones de comprimido recubierto dependiente del pH, esferoide recubierto dependiente del pH y partícula recubierta dependiente del pH. El comprimido, esferoide o partícula con núcleo que contiene sertralina se recubren en primer lugar con una capa de barrera y a continuación se recubren con la capa dependiente del pH. La función de la capa de barrera es separar la sertralina de la capa dependiente del pH. Dado que la sertralina es básica, la hidratación de la sertralina en el núcleo puede servir para elevar el pH del microentorno del recubrimiento dependiente del pH, iniciando así de forma prematura la permeabilización o disolución del recubrimiento dependiente del pH, dando lugar a una liberación prematura de parte o de toda la dosis de sertralina en el estómago. Una capa de barrera evita dicha liberación prematura. Los recubrimientos de barrera adecuados están compuestos por materiales solubles en agua tales como azúcares, como sacarosa, o polímeros solubles en agua como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilhipromelosa, y similares. Se prefieren hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilhipromelosa y polivinilpirrolidona. La capa de barrera puede comprender del 1% al 20%, preferiblemente del 2% al 15% del peso del núcleo del comprimido, esferoide o partícula que contiene sertralina sin recubrir.

En una realización adicional de una forma de dosificación de sertralina espacialmente retardada, se encapsula una solución o suspensión o polvo de sertralina en un disolvente en una cápsula soluble en agua, como una cápsula de gelatina dura o blanda conocida en la técnica, y se recubre la cápsula con un polímero dependiente del pH como el descrito anteriormente para "comprimidos recubiertos dependientes del pH". En la preparación de soluciones de sertralina para encapsulación, pueden usarse disolventes como aceites de triglicéridos y glicoles. Los disolventes de sertralina útiles y preferidos se describen en la solicitud provisional, cedida y en tramitación junto con la presente [Expediente de Pfizer 9838JTJ], presentada la misma fecha que la presente e incorporada en la presente como referencia. A continuación se enumeran disolventes útiles y preferidos.

Los disolventes preferidos son disolventes inmiscibles en agua que incluyen aceites inmiscibles en agua, incluyendo aceites vegetales de triglicéridos, como aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz, aceite de ricino, aceite de coco, aceite de semilla de algodón, aceite de soja y similares. También se incluyen aceites de triglicéridos de cadena media sintéticos y semisintéticos, como los comercializados con la marca comercial Miglyol® (HulsAmerica, Piscataway, New Jersey) o Captex® (Abitec Corp., Columbus, Ohio). Son ejemplos los triglicéridos de los ácidos caprílico/cáprico (Miglyol®-810, Miglyol®-812, Captex®-300, Captex®-355) y triglicéridos de los ácidos caprílico/cáprico/linoleico (Miglyol®-818). También se incluyen aceites de triglicéridos de cadena larga, como trioleína, y otros triglicéridos de cadena mixta que son líquidos a temperatura ambiente.

Los disolventes inmiscibles en agua también incluyen monoglicéridos y diglicéridos, como los comercializados con las marcas comerciales Capmul® (ABITEC, Columbus, Ohio) e Imwitor® (HulsAmerica, Piscataway, New Jersey). Son ejemplos monooleínas (Capmul®-GMO), mono- y diglicéridos de ácidos octanoico y decanoico (Imwitor®-742, Capmul®-MCM) y monooctanoínas (Imwitor®-308) y similares.

Los aceites preferidos son líquidos a temperatura ambiente. Los mono-, di- y triglicéridos preferidos son los que tienen una longitud media en la cadena acilo de C4-C18.

Como vehículos útiles adicionales se incluyen diversos ésteres líquidos de alcoholes de cadena corta, tales como el éster de propilenglicol de los ácidos caprílico/cáprico (Miglyol®-840, Captex®-200). También son útiles ácidos grasos que son líquidos a temperatura ambiente o a la temperatura corporal, como el ácido caprílico, el ácido cáprico, el ácido láurico, el ácido oleico o el ácido linoleico.

Como vehículos útiles adicionales se incluyen vehículos semisólidos, como los comercializados con el nombre comercial Gelucire®. Son ejemplos el gliceril-laurato de PEG-32 (Gelucire® 44/14) y ésteres de glicerol de ácidos grasos (Gelucire® 33/01).

Como vehículos útiles adicionales también se incluyen tensioactivos y emulsionantes que tienen capacidad para disolver la sertralina. Estos tensioactivos y emulsionantes forman micelas cuando se mezclan con medios acuosos. Son ejemplos el polisorbato-80, nonilfenoxipolioxietilenos, dioctil sulfosuccinato sódico, gliceril-monooleato de PEG-6 (Labrafil® M-1944-CS), gliceril-linoleato de PEG-6 (Labrafil® M-2125-CS) y similares.

Los vehículos preferidos son los que pueden disolver sertralina o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables a una concentración de aproximadamente 16,7 mgA/ml o mayor. Ciertos vehículos de encapsulación tienen una capacidad mayor que otros para mantener la sertralina en solución, después de que la formulación se haya mezclado con un contenido gastrointestinal simulado. Los vehículos más preferidos son los que inhiben la precipitación de sertralina en presencia de HCl 0,1N o solución salina tamponada con fosfato, pH 5,8. Estos vehículos de encapsulación son más preferidos, porque minimizan la precipitación o gelificación de sertralina en el entorno de uso, es decir, la luz gastrointestinal, maximizando de esta forma la velocidad con la que la sertralina puede aparecer en el torrente sanguíneo después de la dosificación. Incluso cuando estos vehículos preferidos no impiden completamente, o casi completamente, la precipitación de sertralina, cuando están mezclados con modelos de líquidos fisiológicos que contienen iones cloruro, cualquier efecto sobre la velocidad de precipitación de la sertralina es ventajoso. In vivo, la pared intestinal tiene una gran capacidad para absorber rápidamente la sertralina, revelada por una alta constante de velocidad de absorción (ARC). Cualquier formulación que ayude a mantener la sertralina en solución, incluso temporalmente, será útil porque la precipitación y la absorción compiten por la sertralina soluble disponible.

Los vehículos más preferidos, conforme a este criterio, son aceites vegetales como el aceite de cártamo y el aceite de oliva; triglicéridos de cadena media como triglicéridos caprílico/cáprico; mono- y di-glicéridos que incluyen mono- y di-glicéridos de cadena media; polioles acilados, como dicaprilato/caprato de propilenglicol; ácidos grasos como el ácido oleico; y tensioactivos como el polisorbato-80.

Los vehículos más preferidos son los que inhiben la precipitación de sertralina en HCl 0,1 N y en solución salina tamponada con fosfato, pH 5,8. Estos incluyen triglicéridos de cadena media como triglicéridos caprílico/cáprico; mono- y di-glicéridos que incluyen mono- y di-glicéridos de cadena media; polioles acilados como el dicaprilato/caprato de propilenglicol; ácidos grasos como el ácido oleico; y tensioactivos como el polisorbato-80. Los vehículos más preferidos tienen la capacidad de solubilizar el clorhidrato de sertralina en el entorno de uso, minimizando así la precipitación de esta sal en soluciones fisiológicas que contienen iones cloruro, independientemente de si la sertralina se ha dosificado originalmente en la forma de base libre, sal clorhidrato, u otra sal farmacéuticamente aceptable. Los vehículos más preferidos presentan una solubilidad de la sal clorhidrato de sertralina mayor que aproximadamente 0,3 mgA/ml (inhibiendo la precipitación de sertralina en líquidos fisiológicos), además de presentar una solubilidad de sertralina mayor de aproximadamente 16,7 mgA/ml para cualquier forma de sertralina (permitiendo la dosificación de 10 mgA, o más, en una cápsula de gelatina de 0,8 ml).

Los disolventes inmiscibles con agua se pueden mezclar con tensioactivos y emulsionantes, para efectuar la formación espontánea de gotitas de vehículo pequeñas o microscópicas (por ejemplo, microemulsiones), cuando el vehículo disolvente/emulsionante inmiscible en agua se mezcla con agua, como en el tracto gastrointestinal. Tales mezclas incluyen mezclas de triglicéridos, o mono- y di-glicéridos, con polisorbatos, por ejemplo, mezclas de Capmul®-MCM y polisorbato-80, o mezclas de Miglyol®-812 y polisorbato-80, en proporciones que varían de 99/1 a 50/50, respectivamente. Además, las mezclas útiles incluyen mezclas de mono-, di- y triglicéridos con polisorbatos, por ejemplo, Capmul®-MCM/Miglyol®-812/polisorbato-80, en las que Capmul®-MCM constituye hasta un 40-80% del vehículo, siendo la cantidad restante cualquier combinación de Miglyol®-812 y polisorbato-80. Otras mezclas útiles incluyen un aceite vegetal y un tensioactivo, por ejemplo, aceite de oliva/polisorbato-80, en proporciones que varían de 99:1 a 50:50, o aceite de maíz/Labrafil®-M-2125-CS, en proporciones que varían de 99:1 a 50:50. Los polietilenglicoles y otros disolventes de sertralina miscibles en agua, por ejemplo glicerina, etanol, propilenglicol, se pueden incluir en cantidades de hasta un 30% del vehículo, para optimizar la solubilidad de sertralina en el vehículo, o mejorar la viscosidad del vehículo y ayudar al llenado de las cápsulas.

Las soluciones de sertralina en vehículos de los tipos descritos anteriormente se encapsulan en cápsulas de gelatina blanda, o se encapsulan en cápsulas de gelatina dura. Si se encapsulan en cápsulas de gelatina dura, se prefiere que la línea de unión entre las dos piezas del involucro de la cápsula esté sellada, por ejemplo, con una banda de gelatina para impedir filtraciones. La encapsulación en gelatina blanda es bien conocida y se describe en "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", de L. Lachman, H. Lieberman, y J. Kanig, Lea y Febiger, editores.

El polímero sensible al pH puede ser cualquiera de los ya descritos, por ejemplo, aunque sin limitarse a acetato-ftalato de celulosa, ftalato de poli(acetato de vinilo), ftalato de hidroxipropilhipromelosa, copolímeros del ácido metacrílico y metacrilato de metilo, y copolímeros que comprenden ácido acrílico y al menos un éster del ácido acrílico.

El recubrimiento de comprimidos, esferoides, cápsulas y partículas que contienen sertralina puede llevarse a cabo usando un equipo conocido en la técnica. Por ejemplo, los núcleos de comprimidos y cápsulas que contienen sertralina pueden recubrirse con una máquina de revestimiento de cubeta como Hi-Coater (Freund Corp.) o un Accela-Cota (Manesty Corp. Liverpool). Los esferoides y partículas que contienen sertralina se recubren preferiblemente usando una máquina de revestimiento de lecho fluidizado, como la máquina de revestimiento Wurster, usando el equipo de revestimiento disponible por ejemplo de Glatt Corporation (Ramsey, NJ). Los esferoides también se pueden recubrir usando un granulador giratorio, como el granulador CF disponible de Freund Corp.

De forma ventajosa, dado que los dispositivos espacialmente retardados sensibles al pH poseen un mecanismo para detectar que el dispositivo ha salido del estómago, la variación entre pacientes en el vaciado gástrico no es un problema significativo.

Formas de dosificación espacialmente retardada sensibles a enzimas

En una realización adicional de una forma de dosificación espacialmente retardada, un "dispositivo con membrana líquida soportada sensible a enzimas", comprende sertralina formulada en una forma de dosificación del tipo descrito en la Solicitud Internacional PCT/US93/07463, publicada como WO 94/12159 el 9 de junio de 1994, incorporada en la presente como referencia. Esta realización tiene, en general, la forma de un comprimido o multiparticulado (preferiblemente esferoides) de liberación inmediata que contienen sertralina más un vehículo, una membrana hidrófoba microporosa que al menos parcialmente y, con preferencia totalmente, rodea el comprimido o esferoide, y un líquido hidrófobo atrapado en los poros de la membrana. Como alternativa, la sertralina más el vehículo pueden estar incorporados en una envuelta de una cápsula que comprende una membrana microporosa hidrófoba con un líquido hidrófobo atrapado en los poros de la envuelta de la cápsula. El líquido hidrófobo es sustancialmente impermeable tanto en el entorno acuoso como en la formulación del núcleo del comprimido o esferoide de sertralina. El líquido hidrófobo es capaz de cambiar, de tal forma que se vuelve permeable al entorno acuoso o formulación de sertralina. Después de la ingestión de la forma de dosificación por un mamífero, incluyendo un ser humano, la liberación de la sertralina en el sistema gastrointestinal se ve retardada hasta que la forma de dosificación ha salido del estómago y ha llegado al intestino delgado.

En un dispositivo de membrana líquida soportada sensible a enzimas para sertralina, el líquido hidrófobo atrapado es un líquido que sufre un cambio catalizado enzimáticamente en la luz del intestino delgado y no en el estómago, de forma que los poros se hacen permeables al agua y la sertralina. El núcleo contiene opcionalmente un agente osmótico, material hinchable o rompible para ayudar a acelerar la liberación de sertralina una vez que la forma de dosificación ha pasado al intestino delgado. Los ejemplos de líquidos hidrófobos son triglicéridos, anhídridos grasos, ésteres de ácidos grasos de colesterol, ésteres de aminoácidos hidrófobos y similares. Los triglicéridos preferidos incluyen trioleína, tricaprilina, trilaurina, aceite de oliva, aceite de palma, aceite de coco, aceite de semilla de sésamo, aceite de maíz, aceite de cacahuete, aceite de soja y similares. Los anhídridos de ácidos grasos preferidos incluyen anhídrido caprílico, anhídrido láurico, anhídrido mirístico y similares. Se pueden usar mezclas de líquidos hidrófobos. Los ejemplos de materiales para la membrana de soporte hidrófoba microporosa incluyen ésteres de celulosa, policarbonatos, polialquenos, poliestirenos, poli(ésteres de vinilo), polisiloxanos, poliacrilatos y poliéteres. Preferiblemente la membrana microporosa hidrófoba, con líquido hidrófobo atrapado, es impermeable a la sertralina hasta que las enzimas gastrointestinales han catalizado un cambio en el aceite hidrófobo, como se describe a continuación.

En el entorno de uso, es decir, la luz del intestino delgado, las lipasas y las esterasas degradan los aceites hidrófobos anteriormente mencionados, generando productos tensioactivos en los poros de la membrana microporosa de esta realización, produciendo así canales acuosos a través de los cuales puede salir la sertralina del núcleo del dispositivo a través de la membrana de soporte hidrófoba microporosa. La liberación de sertralina puede producirse por simple difusión, bombeo osmótico, ruptura osmótica o por ruptura debida a la presencia de un material hinchable, por ejemplo, hidrogel, en el núcleo del dispositivo que contiene la sertralina.

En un dispositivo de membrana líquida soportada sensible a enzimas de sertralina como el que se ha descrito anteriormente, se pueden usar aceites hidrófobos, los cuales son substratos para las proteasas del intestino delgado, como la carboxipeptidasa y la quimiotripsina. Son ejemplos de aceites los derivados de ésteres hidrófobos de aminoácidos.

En una realización adicional de una forma de dosificación de sertralina espacialmente retardada, los comprimidos, cápsulas, esferoides o polvos están recubiertos con un recubrimiento que contiene componentes que son degradados enzimáticamente por enzimas en el ruminal del intestino delgado, pero no en la luz gástrica. El recubrimiento contiene ceras o triglicéridos de origen natural o sintético que son sólidas a la temperatura corporal. En las realizaciones preferidas se incluye del 2-20% de un material líquido a la temperatura corporal y que se degrada por las enzimas del intestino delgado (por ejemplo, tripsina, quimiotripsina, elastasa, lipasa). Los líquidos enzimáticamente lábiles apropiados, son los descritos anteriormente para los "dispositivos de membrana líquida soportada sensible a enzimas". Se prefiere aplicar recubrimientos céreos al 3-20% del peso del comprimido, cápsula, esferoide o polvo de sertralina sin recubrir.

Formas de dosificación temporalmente retardadas

En una primera realización de una forma de dosificación de sertralina temporalmente retardada, "un dispositivo con núcleo de ruptura osmótica", la sertralina está incorporada en un dispositivo de ruptura osmótica que comprende un núcleo de comprimido o núcleo de esferoide que comprende sertralina y uno o más agentes osmóticos. Los dispositivos de este tipo se han descrito de forma general en Baker, documento US 3.952.741, que se incorpora en la presente como referencia. Los ejemplos de agentes osmóticos son azúcares como glucosa, sacarosa, manitol, lactosa y similares; y sales como cloruro sódico, cloruro potásico, carbonato sódico y similares; ácidos solubles en agua como ácido tartárico, ácido fumárico y similares. El núcleo de comprimido o núcleo de esferoide que contiene sertralina está recubierto con un polímero que forma una membrana semipermeable, es decir, una membrana que es permeable al agua pero que es impermeable a la sertralina. Los ejemplos de polímeros que proporcionan membranas semipermeables son acetato de celulosa, acetato-butirato de celulosa y etilcelulosa, preferiblemente acetato de celulosa. Puede usarse una mezcla fundida de polietilenglicol, por ejemplo, polietilenglicol-6000 y un aceite hidrogenado, por ejemplo, aceite de ricino hidrogenado, como recubrimiento, tal como se describe para comprimidos de isoniazida por Yoshino (Capsugel Symposia Series; Current Status on Targeted Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract; 1993; páginas 185-190). Los materiales de recubrimiento semipermeables preferidos son ésteres de celulosa y éteres de celulosa, derivados del poli(ácido acrílico) como poliacrilatos y ésteres de poliacrilato, y poli(alcoholes vinílicos) y polialquenos como copolímero de etileno-alcohol vinílico. Los materiales de recubrimiento semipermeable especialmente preferidos son acetato de celulosa y acetato-butirato de celulosa.

Cuando un comprimido o esferoide recubierto de una realización con núcleo de ruptura osmótica se coloca en un entorno acuoso de uso, el agua pasa a través de la membrana semipermeable hacia el núcleo, disolviendo una parte de la sertralina y agente osmótico, generando una presión osmótica coloidal que da lugar a la ruptura de la membrana semipermeable y la liberación de la sertralina en el entorno acuoso. Eligiendo el tamaño y geometría del núcleo del comprimido o esferoide, identidad y cantidad del agente osmótico y el espesor de la membrana semipermeable, puede ajustarse el tiempo de retardo entre la colocación de la forma de dosificación en el entorno acuoso de uso y la liberación de la sertralina incorporada. Se advertirá por los expertos en la técnica que el aumentar la relación superficie a volumen de la forma de dosificación y el aumentar la actividad osmótica del agente osmótico sirven para disminuir el tiempo de retardo, mientras que el aumentar el espesor del recubrimiento aumentará el tiempo de retardo. Los dispositivos de ruptura osmótica preferidos de esta invención son los que sustancialmente no presentan liberación de sertralina (es decir, menos del 10%) de la forma de dosificación hasta que la forma de dosificación ha salido del estómago, asegurando así que se libera el mínimo de sertralina en el estómago. Un comprimido o esferoide con núcleo de ruptura osmótica posee un núcleo de comprimido o esferoide que puede contener del 15-80% de sertralina, del 5-60% de agente osmótico, como se ha descrito anteriormente, y del 5-20% de otros adyuvantes farmacéuticos como ligantes y lubricantes. El recubrimiento de la membrana semipermeable sobre un comprimido, preferiblemente un recubrimiento de acetato de celulosa, está presente en un peso que corresponde al 2-30%, preferiblemente de 3% a 20%, del peso del núcleo del comprimido. El recubrimiento de la membrana semipermeable sobre un esferoide, preferiblemente un recubrimiento de acetato de celulosa, está presente en un peso que corresponde al 2-80%, preferiblemente de 3 a 40%, del peso del núcleo del esferoide.

Un dispositivo con núcleo de ruptura osmótica no posee mecanismos para detectar si el dispositivo ha salido del estómago y ha entrado en el intestino delgado. Así, los dispositivos de este tipo son dispositivos temporalmente retardados, es decir, dispositivos que liberan sertralina un tiempo predeterminado después de haber entrado en el entorno acuoso, es decir, después de haberse ingerido. En ayunas, los sólidos no disgregables no digeribles, como los "dispositivos con núcleo de ruptura osmótica" de esta invención, son vaciados del estómago durante la fase III del Complejo mioeléctrico migratorio interdigestivo (IMMC), que se produce aproximadamente cada dos horas en el ser humano. Dependiendo del estadio del IMCC en el momento de dosificación en ayunas, un dispositivo con núcleo de ruptura osmótica puede salir del estómago casi inmediatamente después de su dosificación, o hasta 2 horas después de la dosificación. En estado alimentado, los sólidos no disgregables no digeribles, que tienen <11 mm de diámetro, se vaciarán lentamente del estómago con contenido en alimento (Khosla and Davis, Int. J. Pharmaceut. 62 (1990) R9-R11). Si el sólido no disgregable no digerible es mayor de 11 mm de diámetro, es decir, aproximadamente el tamaño de un comprimido típico, quedará retenido en el estómago durante la duración de la digestión del alimento, y saldrá del estómago durante la fase III de un IMMC, después de que todo el alimento se ha digerido y ha salido del estómago. Un dispositivo con núcleo de ruptura osmótica que libere sertralina 10 minutos a 2 horas después de la ingestión disminuye el T_{máx} de la sertralina y también la incidencia y gravedad de náuseas, regurgitación y diarrea en la población de pacientes a los que se ha administrado sertralina en dichos dispositivos. Un dispositivo con núcleo de ruptura osmótica preferido comienza a liberar sertralina de 15 minutos a 1,5 horas después de haber entrado en el entorno acuoso, es decir, después de la ingestión, para asegurar de forma más fiable que el dispositivo libera su sertralina lejos del estómago, cuando se dosifica en estado alimentado.

En una realización adicional de una forma de dosificación de sertralina temporalmente retardada, se prepara un "núcleo recubierto de ruptura por hinchamiento", un comprimido o esferoide que contiene sertralina que también comprende del 25-70% de un material hinchable, como un coloide hinchable (por ejemplo, gelatina), como se describe en Milosovich, documento US 3.247.066, incorporado en la presente como referencia. Los materiales para el núcleo hinchable preferidos son hidrogeles, es decir, polímeros hidrófilos que absorben agua y se hinchan, como poli(óxidos de etileno), derivados del poli(ácido acrílico) como poli(metacrilato de metilo), poliacrilamidas, poli(alcohol vinílico), poli-N-vinil-2-pirrolidona, carboxihipromelosa, almidones y similares. Los hidrogeles hinchables preferidos para esta realización son poli(óxidos de etileno), poliacrilatos reticulados y carboxihipromelosa. El comprimido o esferoide con núcleo que contiene sertralina y que contiene un coloide/hidrogel se recubre, al menos en parte, con una membrana semipermeable. Los ejemplos de polímeros que proporcionan una membrana semipermeable son acetato de celulosa y acetato-butirato de celulosa y etilcelulosa. Se puede usar como recubrimiento una mezcla fundida de un polietilenglicol, por ejemplo, polietilenglicol-6000, y un aceite hidrogenado, por ejemplo, aceite de ricino hidrogenado, como se describe para comprimidos de isoniazida por Yoshino (Capsugel Symposia Series; Current Status on Targeted Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract; 1993; páginas 185-190). Los materiales de recubrimiento semipermeables preferidos son ésteres de celulosa y éteres de celulosa, derivados del poli(ácido acrílico) como poliacrilatos y ésteres de poliacrilato, y poli(alcoholes vinílicos) y polialquenos como copolímero de etileno-alcohol vinílico. Los materiales de recubrimiento semipermeable especialmente preferidos son acetato de celulosa y acetato-butirato de celulosa.

Cuando un comprimido o esferoide recubierto que tiene un núcleo recubierto de ruptura por hinchamiento se coloca en un entorno acuoso de uso, el agua pasa a través de la membrana semipermeable hacia el núcleo, hinchando el núcleo y dando lugar a la ruptura de la membrana semipermeable y la liberación de la sertralina en el entorno acuoso. Eligiendo el tamaño y geometría del núcleo del comprimido o esferoide, la identidad y cantidad del agente de hinchado y el espesor de la membrana semipermeable, puede ajustarse el tiempo de retardo entre la colocación de la forma de dosificación en el entorno acuoso de uso y la liberación de la sertralina incorporada. Los dispositivos con núcleo recubierto de ruptura por hinchamiento preferidos de esta invención son los que sustancialmente no presentan liberación de sertralina de la forma de dosificación hasta que la forma de dosificación ha salido del estómago, asegurando así que se libera el mínimo de sertralina en el estómago.

Un comprimido o esferoide con núcleo recubierto de ruptura por hinchamiento posee un núcleo de comprimido o de esferoide que puede contener del 15-80% de sertralina; 15-80% de agente de hinchamiento, por ejemplo, hidrogel; 0-15% de agente osmótico opcional; y 5-20% de otros adyuvantes farmacéuticos como ligantes y lubricantes. El recubrimiento de la membrana semipermeable sobre un comprimido, preferiblemente un recubrimiento de acetato de celulosa, está presente en un peso que corresponde al 2-30%, preferiblemente de 3% a 20%, del peso del núcleo del comprimido. El recubrimiento de la membrana semipermeable sobre un esferoide, preferiblemente un recubrimiento de acetato de celulosa, está presente en un peso que corresponde al 2-80%, preferiblemente de 3 a 40%, del peso del núcleo del esferoide.

Un dispositivo con núcleo recubierto de ruptura por hinchamiento no posee mecanismos para detectar si el dispositivo ha salido del estómago y ha entrado en el intestino delgado. Así, los dispositivos de este tipo liberan su contenido de sertralina un tiempo predeterminado después de entrar en el entorno acuoso, es decir, después de ingerirse, como se ha descrito anteriormente para los dispositivos con núcleo de ruptura osmótica, y son aplicables las mismas consideraciones y preferencias para preparar los dispositivos con núcleo recubierto de ruptura por hinchamiento.

En una realización preferida de una forma de dosificación de sertralina temporalmente retardada, los comprimidos, esferoides o partículas de liberación inmediata de sertralina se preparan para que sirvan como núcleos que están recubiertos con una capa de retardo soluble en agua y/o disgregable en agua. Los recubrimientos de retardo preferidos incluyen hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilhipromelosa (HPMC), poli(óxido de etileno) y polivinilpirrolidona. Para los comprimidos, este recubrimiento se puede aplicar en un aparato para el revestimiento de comprimidos, como una máquina de revestimiento HCT-30, HCT-60 o HCT-130 (Freund Inc.). Los comprimidos se recubren con una solución acuosa de HPMC u otro polímero apropiado hasta un peso final de recubrimiento del 5-50% del peso final del comprimido recubierto. Unos pesos de recubrimiento mayores dan tiempos de retardo mayores antes de que comience la liberación de sertralina en un entorno de uso (la luz gastrointestinal). El tiempo de retardo también se puede aumentar incorporando cantidades pequeñas a moderadas de polímeros poco solubles en agua (incluyendo, pero sin estar limitados a etilcelulosa (EC), acetato de celulosa (CA) y acetato-butirato de celulosa) en la formulación del recubrimiento. Por ejemplo, la formulación del recubrimiento puede estar compuesta por HPMC/EC 95:5 a HPMC/EC 50:50, o HPMC/CA 95:5 a HPMC/CA 50:50. En el caso de tales sistemas de recubrimiento de polímeros mezclados, puede ser necesario ajustar la composición del disolvente para disolver la mezcla de polímeros solubles en agua y de polímeros poco solubles en agua. Por ejemplo, pueden usarse mezclas de acetona y agua, o etanol y agua, según sea necesario. Los esferoides y partículas se pueden recubrir de forma similar usando una máquina de revestimiento de lecho fluidizado, como la máquina de revestimiento GPCG-5 de Glatt. Para los esferoides, el recubrimiento contiene de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 100% del peso del núcleo del esferoide sin recubrir. Para partículas de sertralina, el recubrimiento contiene de aproximadamente el 15% a aproximadamente el 200% del peso del núcleo del esferoide sin recubrir.

En una realización adicional de una forma de dosificación de sertralina temporalmente retardada, se encapsula una solución o suspensión de sertralina en un disolvente en una cápsula de gelatina dura o blanda que se recubre entonces con un polímero soluble en agua y/o disgregable en agua como se ha descrito antes para el recubrimiento de otros tipos de núcleos. Los disolventes útiles y preferidos para sertralina incluyen todos los citados anteriormente para usar con soluciones encapsuladas espacialmente retardadas. El recubrimiento comprende polímeros como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilhipromelosa, poli(óxido de etileno), polivinilpirrolidona, acetato de celulosa y etilcelulosa.

Se apreciará por los expertos en la técnica que pueden recubrirse diversas realizaciones de comprimidos, esferoides y partículas de sertralina recubiertas descritas anteriormente usando equipo de revestimiento convencional como máquinas de revestimiento de cubeta (por ejemplo, Hi-Coater disponible de Freund Corp; Accela-Cota disponible de Manesty Corp. Liverpool), máquinas de revestimiento de lecho fluidizado, por ejemplo máquinas de revestimiento Wurster (disponible de Glatt Corp., Ramsey, NJ y Aeromatic Corp., Columbia, MD) y granuladores giratorios, por ejemplo, el granulador CF (disponible de Freund Corp.). Los comprimidos con núcleo se preparan en prensas de comprimidos convencionales como una prensa Kilian. Los esferoides y partículas que contienen sertralina se preparan en granuladores de lecho fluidizado, granuladores giratorios y extrusoras/esferonizadoras.

En realizaciones preferidas de esta invención, la sertralina se disuelve rápidamente después de un retardo espacial o un retardo temporal, a fin de alcanzar, tan pronto como sea posible, el T_{máx}, con el propósito de acelerar la eficacia terapéutica. Cuando se formulan formas de dosificación de liberación retardada de sertralina, puede ser ventajoso emplear una sal con una elevada solubilidad, una formulación que aumente de cualquier otro modo la solubilidad de la sertralina, o una combinación de ambas, denominada conjuntamente "forma de elevada solubilidad". Además, la inclusión de excipientes que aumenten la velocidad de disolución de sertralina es ventajoso y se prefiere. Los agentes y composiciones solubilizadoras se describen en la solicitud provisional en tramitación junto con la presente [Número de Expediente de Pfizer 9835JTJ], presentada en la misma fecha junto con la presente e incorporada en la presente como referencia.

Bien sea debido a la forma de sal empleada o a los excipientes particulares empleados en la forma de dosificación, la forma de elevada solubilidad producirá una la solubilidad de la sertralina acuosa de al menos 5 mg/ml. Una sal o forma de elevada solubilidad es ventajosa porque (a) se disuelve más rápidamente que las sales o formas de baja solubilidad (por ejemplo, sertralina base, clorhidrato de sertralina en ausencia de excipientes solubilizadores) y (b) proporciona una mayor concentración de sertralina en la luz gastrointestinal, aportando un mayor gradiente de concentración de sertralina a través de la pared intestinal, dando como resultado una absorción más rápida de la dosis de sertralina.

La solubilización puede ser especialmente importante para las formas de dosificación de sertralina que se diseñan para minimizar el T_{máx} debido a que algunas formas de sertralina, en particular las formas salinas de elevada solubilidad, pueden formar geles en muchas soluciones acuosas, en particular las soluciones que contienen iones cloruro, como ocurre en el tracto gastrointestinal.

Los geles de sertralina pueden formarse simplemente introduciendo iones cloruro en las soluciones de lactato de sertralina o acetato de sertralina. Igualmente, los geles pueden formarse introduciendo ácidos como el ácido tartárico o combinaciones de ácidos y tensioactivos como ácido succínico y laurilsulfato sódico en las soluciones de sertralina. Sin embargo, otros ácidos y/o compuestos parecidos a tensioactivos pueden aportar efectos solubilizadores, minimizando la formación de geles y proporcionando una base de formulación para liberar sertralina en soluciones acuosas que contienen iones cloruro, como los líquidos intestinales.

La gelificación de la sertralina en algunas formas es sorprendente, y la capacidad de ciertos aditivos para evitar esta gelificación es sorprendente e impredecible.

Así, es ventajoso usar procedimientos para solubilizar la sertralina rápidamente en las formulaciones de liberación retardada. Un procedimiento para proporcionar sertralina más soluble es preparar sales de sertralina que tengan una mayor solubilidad, como el lactato de sertralina, el acetato de sertralina y el aspartato de sertralina. Las sales preferidas presentan solubilidades en agua que son más de 2 veces superiores a la de la sal HCl de sertralina, cuya solubilidad es de aproximadamente 3 mgA/ml.

Otro procedimiento para solubilizar la sertralina es usar un agente, denominado en la presente "agente solubilizador", que realmente actúa aumentando y preferiblemente manteniendo la solubilidad de la sertralina (o una sal de la misma) en un entorno de uso, en relación con la solubilidad de la sertralina en el mismo entorno de uso, cuando no está presente el agente solubilizador.

Muchos agentes solubilizadores útiles en la presente, se pueden agrupar en varias categorías más amplias.

1.

Ácidos orgánicos y sales de ácidos orgánicos;

2.

Glicéridos parciales, es decir, menos que los derivados totalmente esterificados de la glicerina, incluyendo monoglicéridos y diglicéridos;

3.

Glicéridos;

4.

Derivados de glicéridos;

5.

Ésteres de polietilenglicol;

6.

Ésteres de polipropilenglicol;

7.

Ésteres de alcoholes polihidroxilados;

8.

Ésteres de polioxietileno

9.

Ésteres de sorbitano;

10.

Ésteres de poli(oxietilensorbitano); y

11.

Sales carbonato.

La cantidad de agente solubilizador que deberá emplearse depende del agente solubilizador particular.

En el caso de agentes solubilizadores que son ácidos orgánicos, la cantidad preferida de solubilizador se puede calcular como una relación multiplicada por la cantidad de sertralina que se va a usar, siendo la relación el cociente entre la solubilidad del ácido orgánico y la solubilidad de la sal de sertralina: (solubilidad del ácido orgánico o de la sal/solubilidad de la sertralina o de la sal de sertralina) x cantidad de sertralina, estando la solubilidad expresada en mg/ml. La expresión anterior es aproximada, siendo ventajosos algunos ajustes para su optimización. En general, la expresión anterior dará una cantidad que es más o menos el 25% del valor final usado, aunque se pueden incorporar mayores cantidades de agente solubilizador sin ninguna ventaja particular adicional. Además, para modificar el pH y/o la solubilidad del ácido orgánico se pueden añadir sales de ácidos orgánicos, optimizando de forma eficaz el efecto de solubilización de estos agentes.

Para otros tipos de agentes solubilizadores citados, la cantidad de agente solubilizador empleado típicamente en la forma de dosificación variará del 1 al 150% en peso de la cantidad de sertralina usada en la misma, preferiblemente del 1 al 100%, más preferiblemente del 3 al 75%. Se pueden emplear cantidades de agente solubilizador superiores al 150%, aunque se cree que en la mayoría de los casos no se obtiene ninguna ventaja particular.

Los ejemplos de ácidos orgánicos útiles en la invención incluyen ácido málico, cítrico, eritórbico, adípico, glutámico, aspártico, maleico, aconítico y ascórbico. Los ácidos preferidos son ácido cítrico, eritórbico, ascórbico, glutámico y aspártico. También son eficaces las sales de ácidos orgánicos, como las sales de metales alcalinotérreos (magnesio, calcio) y las sales de metales alcalinos (litio, potasio, sodio), así como las mezclas de ácidos orgánicos y sus sales. Las sales de calcio, como carbonato de calcio, acetato de calcio, ascorbato de calcio, citrato de calcio, gluconato de calcio monohidratado, lactobionato de calcio, gluceptato de calcio, levulinato de calcio, pantotenato de calcio, propionato de calcio, fosfato de calcio dibásico y sacarato de calcio son las sales de ácidos orgánicos preferidas.

En la Tabla 1 se presentan ejemplos de compuestos incluidos en otras categorías citadas anteriormente.

TABLA 1 Agentes solubilizadores

1

2

Además, otros compuestos útiles como agentes solubilizadores en la invención son el propionato de etilo, metilparabeno, propilparabeno, galato de propilo, niacinamida, etil vainillina, ácido para-aminobenzoico, hidroxianisol butilado, imidurea y glicina. Cabe destacar también que las composiciones preferidas incluyen mezclas de un ácido orgánico con o sin una sal del ácido orgánico correspondiente y uno o más de los solubilizadores no orgánicos enumerados en la Tabla 1. También cabe destacar que generalmente se ha observado que con el fin de obtener una mayor eficacia, el solubilizador debería tener una solubilidad en el entorno acuoso de uso que contiene iones cloruro de al menos 1 mg/ml y preferiblemente superior a 5 mg/ml.

Además de los ácidos orgánicos preferidos citados anteriormente, en la Tabla 2 se incluye un grupo preferido de agentes solubilizadores.

TABLA 2 Agentes solubilizadores preferidos

Clase	Ejemplos, nombre químico	Ejemplos, nombre comercial
		(suministrador)
Glicéridos parciales	Monocaprilato de glicerilo	Monocaprylin® (Sigma),
		Capmul® MCM (Abitec),
		Imwitor® 308 (Hüls)
	Glicéridos parciales C8-C10	Capmul® MCM (Abitec),
		Imwitor® 742 (Hüls),
		Imwitor® 988 (Hüls),
	Monoestearato de glicerilo	Imwitor® 191 (Hüls),
		Calgene® GSO (Calgene)
	Monolaurato de glicerilo	Imwitor® 312 (Hüls),
		Calgene® GLO (Calgene)
Glicéridos	Triacetina	Triacetina (Sigma)
Ésteres de sorbitano	Monolaurato de sorbitano	Calgene® SML, Span® 20 (Sigma)
	Monooleato de sorbitano	Calgene® SMO, Span® 80 (Sigma)
Fosfolípidos	Fosfatidilcolina	Lecitina (Sigma)
	Mezcla de fosfolípidos	Emphos® D70-30C (Witco)
Copolímeros de bloque	Copolímeros de bloque PEO-PPO	Pluronic® F-68, F127, L-62 (BASF)
Polietilenglicoles	PEG 3350	Varios suministradores
Nota: Los suministradores comerciales citados anteriormente son los siguientes:
Abitec Corp. Janesville, WI
BASF, Parsippany, NJ
Calgene Chemical Inc. Skokie, IL
Chem Service, Inc., West Chester, PA
Hüls America, Piscataway, NJ
Sigma, St. Louis, MO
Witco, Houston, TX.

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Las combinaciones preferidas de agentes solubilizadores incluyen (1) un ácido orgánico más una sal del mismo o un ácido orgánico diferente, (2) un ácido orgánico más un agente solubilizador no iónico como cualquiera de los enumerados en la Tabla 1 y (3) un ácido orgánico más una sal del mismo o un ácido orgánico diferente más un agente solubilizador no iónico.

Los agentes solubilizadores individuales especialmente preferidos incluyen ácido aspártico, monocaprilato de glicerilo, acetato de calcio, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido glutámico y carbonato de calcio. Los más preferidos son ácido aspártico, monocaprilato de glicerilo y acetato de calcio.

También se prefieren combinaciones de los ácidos preferidos y de los tensioactivos preferidos. En los ejemplos se muestra un ensayo de evaluación útil para determinar los solubilizadores candidatos para usar con sales de sertralina de baja solubilidad, como el clorhidrato de sertralina.

Las realizaciones preferidas de las formulaciones de liberación retardada comprenden un núcleo de comprimido o esferoide que contiene clorhidrato de sertralina y uno o más ácidos solubilizadores; preferiblemente los ácidos maleico, L-aspártico, tartárico, L-glutámico, málico, cítrico, eritórbico y adípico; más preferiblemente los ácidos málico, cítrico, eritórbico y adípico.

Las realizaciones preferidas de las formulaciones de liberación retardada comprenden un núcleo de comprimido o esferoide que contiene lactato de sertralina o acetato de sertralina o aspartato de sertralina y un ácido como el ácido ascórbico, eritórbico, cítrico, glutámico o aspártico. Las realizaciones más preferidas incorporan lactato de sertralina o acetato de sertralina.

Otra realización preferida de formulaciones de liberación retardada comprende un núcleo que contiene lactato de sertralina o acetato de sertralina, un ácido como ácido ascórbico, eritórbico, cítrico, glutámico o aspártico, y un material tensioactivo como glicéridos parciales, glicéridos, ésteres de sorbitano, fosfolípidos, copolímeros de bloque poli(óxido de etileno)-poli(óxido de propileno) y polietilenglicoles.

Otra realización preferida de formulaciones de liberación retardada comprende un núcleo que contiene lactato de sertralina o acetato de sertralina, y un material parecido a un tensioactivo como glicéridos parciales, glicéridos, ésteres de sorbitano, fosfolípidos, copolímeros de bloque poli(óxido de etileno)-poli(óxido de propileno) y polietilenglicoles.

Estos núcleos de "elevada solubilidad" se recubren adicionalmente con un recubrimiento de retardo espacial o un recubrimiento de retardo temporal, como se ha descrito en la presente.

Las realizaciones de liberación espacialmente retardada de la invención son formas de dosificación sólidas o soluciones encapsuladas para la administración oral que comprenden sertralina y un vehículo farmacéuticamente aceptable, que no libera más del 10% de su sertralina incorporada en el estómago de un mamífero, y que liberan el 70% o más de la sertralina restante incorporada durante las 1,5 horas después de entrar en el intestino delgado del mamífero. Las realizaciones de liberación temporalmente retardada de esta invención son formas de dosificación sólidas o soluciones encapsuladas para la administración oral que comprenden sertralina y un vehículo farmacéuticamente aceptable, que presentan un retardo en la liberación de sertralina después de la ingestión de 10 minutos a 2 horas, preferiblemente de 15 minutos a 1,5 horas. Después del período de retardo, la forma de dosificación libera al menos el 70% de la sertralina incorporada restante como una forma de dosificación inmediata (es decir, en 1,5 horas).

La programación de liberación de sertralina en el estómago o intestino delgado puede ensayarse usando una diversidad de técnicas que incluyen, pero no se limitan a la evaluación por rayos x, visualización por resonancia magnética nuclear, centellografía gamma o muestreo directo del contenido gástrico y duodenal mediante intubación. Estos ensayos son ciertamente viables, pero pueden ser algo difíciles de llevar a cabo en humanos.

Un ensayo más conveniente para una realización de liberación espacialmente retardada de la presente invención es una versión modificada de un ensayo de disolución in vitro en dos etapas, que se describe en la Farmacopea Estadounidense de 1995 (USP 23), Sección [724], Subsección, "Delayed Release (Enteric-coated) Articles - General Drug Release Standard", "Artículos de Liberación Retardada (entéricos recubiertos-Norma de Liberación General de Fármaco)" que incorpora un ensayo de liberación de sertralina de 2 horas en un líquido gástrico simulado ("ensayo ácido"), seguido de un ensayo de liberación de fármaco en un líquido intestinal simulado ("ensayo neutro"). Para los comprimidos y las cápsulas que no contienen multiparticulados o que no se disgregan rápidamente en multiparticulados, la agitación de las paletas se efectúa a 100 rpm. Para los multiparticulados, ya sean dosificados en cápsulas, comprimidos o paquetes de dosis unitaria, la agitación de las paletas se efectúa a 100 rpm. Si se usan cápsulas de gelatina, entonces deben añadirse al tampón (ensayo neutro, segunda etapa) 0,1 mg/ml de la enzima tripsina. Este ensayo in vitro en dos etapas se puede modificar para que sea útil en la evaluación de las realizaciones de liberación espacialmente retardada de esta invención, como se describe a continuación.

Para las realizaciones de liberación espacialmente retardada sensibles al pH, el ensayo in vitro se lleva a cabo como se describe en el "Enteric Test" (Ensayo Entérico) de la USP, con los siguientes requisitos respecto a las formas de dosificación de la invención: (a) que no liberen más del 10% de la sertralina incorporada durante la etapa "ácida" de 2 horas del ensayo, y (b) que liberen el 70% o más de la sertralina incorporada restante en las 1,5 horas de la etapa "neutra" del ensayo. La etapa ácida del ensayo se lleva a cabo en 750 ml de HCl 0,1N durante 2 horas. Después de 2 horas, se añaden 250 ml de fosfato sódico tribásico 0,2M, que contiene 10 g de polisorbato-80, al medio ácido (que contiene la forma de dosificación) y se ajusta el pH a pH 6,8 usando HCl 2M o NaOH 2M, según sea conveniente. Así, el volumen de la solución inicial en la etapa neutra es de aproximadamente 1 litro. La solubilidad de la sertralina es baja en el tampón fosfato de la segunda etapa (pH 6,8). Así, se añade polisorbato-80 al 1% al medio de fosfato neutro (pH 6,8) para aumentar la solubilidad de la sertralina y proporcionar "condiciones disipadoras" para la disolución.

Para las realizaciones de liberación espacialmente retardada sensibles a enzimas descritas en esta descripción, el ensayo se lleva a cabo como se ha descrito anteriormente para las formas de dosificación sensibles al pH con la modificación de tener en cuenta el hecho de que la liberación de sertralina se inicia por la presencia de una enzima -lipasa pancreática, esterasa o proteasa- en el intestino delgado. Así, en el ensayo in vitro, se emplea una enzima, normalmente a una concentración de 5 mg/ml, adecuada para la degradación enzimática que corresponde a, o del mismo tipo que, las que inician la liberación en el intestino delgado humano. Para la evaluación in vitro de las formas de dosificación de liberación espacialmente retardada iniciada por una lipasa, se incluye una lipasa como 5 mg/ml de lipasa pancreática porcina (Sigma Chem., St. Louis, MO) en el medio de disolución para la segunda etapa del ensayo de disolución. Para los sistemas de liberación retardada iniciada por una esterasa o proteasa, se incluyen esterasas o proteasas adecuadas (por ejemplo, esterasa pancreática, tripsina, quimiotripsina, elastasa) en la segunda etapa del ensayo in vitro, por ejemplo, a 5 mg/ml.

Si la esterasa, proteasa o lipasa se desnaturaliza por el polisorbato-80, entonces la primera hora de la fase "neutra" se lleva a cabo en presencia de enzima y en ausencia de polisorbato-80. Después de 1 hora en la fase "neutra", se añaden 10 g de polisorbato-80.

Para las realizaciones temporalmente retardadas, la disolución in vitro se lleva a cabo a 37ºC usando un aparato de disolución de la USP, con paletas agitando a 100 rpm. El medio de ensayo de disolución es 900 ml de tampón acetato (ácido acético 0,13M) con cloruro sódico 0,075M usando hidróxido potásico para ajustar el pH a 4,0. Si se usan cápsulas de gelatina, entonces se incluyen 0,1 mg/ml de tripsina en el medio de disolución. Una forma de dosificación conforme a la invención no libera prácticamente sertralina (aproximadamente 1% o menos) durante los 10 primeros minutos del ensayo. La forma de dosificación no libera más del 10% de la sertralina total incorporada en la misma durante un segundo período de hasta 2 horas en el medio de ensayo ácido. A continuación, se libera al menos el 70% de la sertralina restante durante un tercer período que dura 1,5 horas.

Las condiciones de ensayo son las que se especifican en la USP.

Al llevar a cabo los ensayos in vitro, la sertralina puede cuantificarse usando un ensayo de cromatografía líquida de alta presión usando una columna de fase inversa C-18, con detección UV a 230 nm, o usando cualquier otro procedimiento de análisis de sertralina cuantificable adecuado.

Las formas de dosificación de sertralina de liberación retardada preferidas de esta invención, tras la dosificación oral, tienen como resultado una disminución del T_{máx}. de 0,5 horas o más, preferiblemente de 1 hora o más, o una disminución en la incidencia o gravedad de náuseas, diarrea o regurgitación. Para ensayar si una forma de dosificación disminuye el T_{máx}., se puede llevar a cabo un estudio clínico cruzado en una población, normalmente 12 o más, de voluntarios humanos sanos en ayunas. La mitad del grupo recibe la forma de dosificación de sertralina de ensayo y la otra mitad del grupo recibe una forma de dosificación de sertralina de liberación inmediata (por ejemplo, comprimidos de Zoloft®) en la misma dosis. Se extrae sangre en los tiempos apropiados, antes y después de la dosis, y se determina la concentración de sertralina en sangre mediante un ensayo apropiado, como se describe en los ejemplos indicados más adelante. Después de un período de lavado de al menos una semana, cada grupo recibe la forma de dosificación alterna y se determinan las concentraciones de sertralina en sangre como antes. Para cada sujeto, se determina el T_{máx} (forma de dosificación de liberación inmediata) menos el T_{máx} (forma de dosificación de ensayo). Posteriormente, se determina la media de estas diferencias, para proporcionar una diferencia promedio del T_{máx}. Si este valor es mayor que de 0,5 horas, entonces la forma de dosificación es una forma de dosificación de esta invención. El análisis de sertralina en sangre puede llevarse a cabo cuantificando la sertralina en plasma sanguíneo, como se describe con detalle en el Ejemplo 1.

La disminución en los efectos secundarios se puede determinar como sigue. Se dosifican dos grupos paralelos de sujetos humanos sanos y en ayunas (al menos 15 sujetos por grupo) con 200 mg de sertralina. Un grupo recibe esta dosis en la forma de dosificación de ensayo, y el otro recibe la dosis en una forma de dosificación de liberación inmediata (por ejemplo, dos comprimidos de 100 mg de Zoloft®). Esta dosificación se lleva a cabo de forma ciega, es decir, cada sujeto también recibe una versión placebo de la otra forma de dosificación junto con la forma de dosificación que contiene sertralina. Las formas de dosificación de placebo no contendrán ningún excipiente que sea conocido por provocar o aliviar las náuseas, regurgitación o diarrea. Cada hora durante las 12 horas después de la dosificación, los sujetos rellenan un cuestionario que pide al sujeto que valore la gravedad de las náuseas, vómitos y diarrea durante la hora anterior. Se usa una escala de analogía visual con un intervalo de 0-10, indicando 0 un efecto nulo e indicando 10 el peor efecto posible. Para cada tratamiento (por ejemplo forma de dosificación de ensayo o de liberación inmediata), para cada efecto secundario (por ejemplo, regurgitación), para cada sujeto, se suman todas las puntuaciones a fin de proporcionar una puntuación acumulada para dicho efecto secundario en dicho sujeto con dicho tratamiento. Para cada tratamiento (por ejemplo, forma de dosificación de ensayo), para cada efecto secundario (por ejemplo, regurgitación), se suman las puntuaciones acumuladas para los 15 (o más) sujetos y se dividen entonces por el número de sujetos en dicho tratamiento, proporcionando una puntuación media acumulada (MCS).

Si la MCS es superior para el tratamiento con la forma de dosificación de liberación inmediata que para el tratamiento con la forma de dosificación de ensayo, para uno cualquiera de los efectos secundarios de náuseas, regurgitación o diarrea, entonces la forma de dosificación de ensayo es una forma de dosificación de esta invención.

A efectos de aclaración, se ofrece la siguiente información:

1.

La especificación de una cantidad en tanto por ciento (%), a no ser que se indique de otro modo, significa porcentaje en peso tomando como base el peso total.

2.

"Eudragit®" es la marca comercial de Röhm Pharma GmbH, Alemania para una familia de metacrilatos polímeros entéricos.

3.

"Opadry®" es la marca comercial de Colorcon Inc., West Point, PA para una familia de éteres de la celulosa plastificados que incluyen hidroxipropilhipromelosa, hidroxipropilcelulosa e hipromelosa, que se suministran en forma de polvos para su reconstitución en agua.

4.

"Entorno de uso" significa el entorno acuoso in vivo del tracto gastrointestinal o el medio de ensayo de un ensayo in vitro como se ha descrito anteriormente usado para cuantificar la liberación de sertralina de una forma de dosificación.

Ejemplo 1

Este ejemplo demuestra que la absorción de sertralina es diferente cuando la sertralina se dosifica directamente en distintas porciones del tracto gastrointestinal. En particular, este ejemplo demuestra que la liberación de sertralina directamente en el duodeno (parte superior del intestino delgado) produce un rápido alcance de los niveles de sertralina en plasma máximos, comparado con la liberación oral convencional en el estómago. Esto indica que las formas de dosificación oral de sertralina que retardan la liberación de sertralina hasta que la forma de dosificación ha salido del estómago y ha entrado en el duodeno producirán una absorción más rápida de sertralina en la sangre que las formas de dosificación que no presenten dicho retardo.

Se administraron 200 mg de sertralina o placebo a dos grupos de 6 voluntarios (grupos A y B) mediante diferentes pautas cruzadas de cuatro vías. La dosificación fue mediante (1) comprimidos orales o (2) una infusión de una solución a través de un tubo nasoentérico en el estómago, duodeno o región ileocecal del intestino delgado o (3) una infusión en el colon transverso mediante intubación anal.

En cuatro ocasiones diferentes, el grupo A recibió (1) comprimidos orales de liberación inmediata de sertralina más una solución de placebo infundida en el estómago, o (2) comprimidos orales de placebo más una solución de sertralina infundida en el estómago, o (3) comprimidos orales de placebo más sertralina infundida en el intestino delgado en la unión ileocecal, o (4) comprimidos orales de placebo más una solución de placebo infundida en el intestino delgado en la unión ileocecal. En cuatro ocasiones diferentes, el grupo B recibió (1) comprimidos orales de liberación inmediata de sertralina más una solución de placebo infundida en el duodeno, o (2) comprimidos orales de placebo más una solución de sertralina infundida en el duodeno, o (3) comprimidos orales de placebo más sertralina infundida en el colon transverso, o (4) comprimidos orales de placebo más una solución de placebo infundida en el colon transverso.

La dosis oral de sertralina se administró en forma de dos comprimidos de 100 mg. Las infusiones se administraron como una solución de 2 mg/ml a 20 ml/min durante 5 minutos.

Se extrajeron muestras de sangre antes de la dosificación y a las 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144, 192 y 240 horas después de la dosificación. Se determinaron las concentraciones plasmáticas de sertralina, por extracción de sertralina de plasma humano básico en éter metil t-butílico, seguido por la derivatización para formar el aducto de trifluoroacetilo. El análisis se llevó a cabo por cromatografía gaseosa capilar con detección por captura de electrones. La exposición total sistémica a la sertralina se determinó midiendo el área bajo la curva de concentración plasmática de sertralina frente al tiempo (AUC) para cada sujeto de un grupo dado, y calculando un AUC medio para el grupo. C_{máx} es la concentración plasmática de sertralina máxima observada alcanzada en un sujeto, T_{máx} es el tiempo en el que se alcanza la C_{máx}. Los datos farmacocinéticos del plasma para este ejemplo se presentan en la Tabla I.

La Tabla I presenta la C_{máx}, el T_{máx} y el AUC medios observados para las distintas pautas de dosificación. La infusión en el estómago dio unos valores de C_{máx}, T_{máx} y AUC que eran similares a los observados después de la dosificación oral de comprimidos (Grupo A). Esto indica que la técnica de infusión no provoca por sí misma ningún cambio significativo en la farmacocinética de la sertralina. La infusión en el duodeno dio unos valores de C_{máx} y AUC que fueron similares a los observados para la dosificación oral de comprimidos. Sin embargo, la infusión en el duodeno dio un T_{máx} que fue sorprendentemente menor que el observado después de la dosificación oral de comprimidos (3,7 horas frente a 6,7 horas) (Grupo B).

La observación de que la infusión de una solución de sertralina en el estómago dio un T_{máx} mayor (7,0 horas) que la infusión en el duodeno (3,7 horas) puede indicar que la liberación de la solución de sertralina desde el estómago a través del píloro hacia el duodeno está inhibida respecto a la liberación de agua del estómago, que se produce, por lo general, con un tiempo medio de vaciado de aproximadamente 10 minutos. Aunque no se pretende seguir ninguna teoría, una explicación a esta inesperada observación es que la sertralina inhibe su propio vaciado gástrico. Una teoría alternativa es que la sertralina en solución, que empieza al pH bajo del estómago, precipita (quizás como base libre) cuando se desplaza hacia el duodeno y se vuelve a disolver lentamente, dando lugar a una absorción lenta global. Como alternativa, como se ha descrito anteriormente en esta descripción, la sertralina puede formar un gel que se disuelve lentamente en el entorno con alto contenido en iones cloruro del estómago. Sin embargo, cuando la solución de sertralina está disponible en el intestino delgado (duodeno), puede absorberse rápidamente en el torrente sanguíneo.

TABLA 1-1 Farmacocinética de 200 mg de sertralina administrada en varias zonas del tracto gastrointestinal

GRUPO A
Vía de administración	C_{máx} (ng/ml)	T_{máx} (h)	AUC_{o-final}(ng\cdoth/ml)
Comprimido oral	39,9	7,0	1174,5
Infusión en el estómago	35,6	7,0	923,1
Infusión ileocecal	27,3	5,0	727,1
GRUPO B
Vía de administración	C_{máx} (ng/ml)	T_{máx} (h)	AUC_{o-final}(ng\cdoth/ml)
Comprimido oral	44,7	6,7	1153,4
Infusión en el duodeno	48,8	3,7	1270,3
Infusión en el colon	10,9	4,4	179,4

Ejemplo 2

Este ejemplo demuestra que determinados efectos secundarios de la sertralina (por ejemplo, náuseas, regurgitación y diarrea) están parcial o principalmente inducidos por el contacto directo de la sertralina administrada por vía oral con el tracto gastrointestinal superior, más que por la presencia de sertralina en la circulación sistémica después de la absorción. Evitando el paso por el estómago dosificando la sertralina por vía oral en una forma de liberación que presente una liberación retardada de sertralina se pueden aliviar los efectos secundarios inducidos localmente de la sertralina.

En un subgrupo de un estudio más extenso de grupos paralelos, doble ciegos, asignados al azar y controlados con placebo, se dividieron en dos grupos sujetos sanos (Estudio I). El grupo A recibió una única dosis de 200 mg de sertralina en forma de dos comprimidos de 100 mg de sertralina (comprimidos comerciales de 100 mg de Zoloft®) (grupo de "dosificación en forma de píldora grande"). Los comprimidos se administraron con 50 ml de agua. El grupo B recibió dos comprimidos de placebo. A todos los sujetos se les dosificó después de una noche en ayunas.

Se extrajeron muestras de sangre antes de la dosificación y a las 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 20, 22, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144, 168, 192 y 240 horas después de la dosificación. Se determinaron las concentraciones plasmáticas de sertralina por extracción de sertralina de plasma humano básico en éter metil t-butílico, seguido por la derivatización para formar el aducto con trifluoroacetilo. El análisis se llevó a cabo usando cromatografía de gases capilar con detección por captura de electrones. Se determinó la exposición sistémica total a la sertralina midiendo el área bajo la curva de concentración de sertralina plasmática frente al tiempo (AUC) para cada uno de los sujetos en un grupo dado y calculando a continuación un AUC medio para el grupo. La C_{máx} es la concentración máxima observada de sertralina plasmática alcanzada en un sujeto. El T_{máx} es el tiempo en el que se alcanza la C_{máx}. Después de la administración de la dosis de 200 mg de sertralina, la C_{máx} media fue 74 ng/ml, el T_{máx} medio fue 6 horas y el AUC medio fue 1646 ng\cdoth/ml (promediado para 15 sujetos).

Se llevó a cabo un segundo estudio similar (Estudio II). Después de la administración de la dosis de 200 mg de sertralina, la C_{máx} media fue 75 ng/ml, el T_{máx} medio fue 5,4 horas y el AUC medio fue 1744 ng\cdoth/ml (promediado para 11 sujetos). Cuatro sujetos del grupo de dosis de 200 mg sufrieron emesis a las 2,6, 2,8, 2,8 y 3,8 horas. Los datos procedentes de estos sujetos no se incluyeron en los datos farmacocinéticos.

Antes de la dosificación y de cada tiempo de extracción de sangre, cada uno de los sujetos rellenó un cuestionario, que consistía en una serie de "Escalas de Analogía Visual", en el que se le pedía al sujeto que valorase, en una escala de 0-10, la intensidad de determinados efectos secundarios posibles. Se enseñó a los sujetos que "0" significaba ausencia del efecto y "10" significaba el peor efecto posible. Se enseñó a los sujetos a interpolar entre 0 y 10 para valorar los efectos secundarios moderados.

Un total de 30 sujetos completó el Estudio I: 15 del grupo A y 15 del grupo B. Se obtuvieron para cada uno de los efectos secundarios evaluados en 30 tiempos, un total de 900 evaluaciones de la escala de analogía visual individuales. Un total de 29 sujetos completó el Estudio II: 14 del grupo A y 15 del grupo B. Se obtuvieron para cada uno de los efectos secundarios evaluados en 30 tiempos, un total de 870 evaluaciones de la escala de analogía visual individuales.

La Figura 1 presenta la relación entre la concentración plasmática de sertralina y la puntuación media de la escala de analogía visual informada por los sujetos para las náuseas en el Estudio I. Esta representación gráfica, conocida como representación gráfica de la relación farmacocinética-farmacodinámica ("representación gráfica PK/PD") se obtuvo de la siguiente manera. Para los 15 sujetos del grupo A, se promedió la concentración plasmática de sertralina para cada tiempo de extracción de sangre, dando una concentración de sertralina media para el grupo A para cada tiempo. Igualmente, para los 15 sujetos del grupo A, se promedió la puntuación de analogía visual para las náuseas para cada tiempo. En una gráfica se representaron las puntuaciones medias para las náuseas en cada tiempo (eje y) frente a los niveles de sertralina plasmática en el tiempo correspondiente (eje x). La flecha de la representación gráfica muestra la progresión de la relación PK/PD con el tiempo. La gráfica PK/PD de la Figura 1 muestra una "histéresis en el sentido de las agujas del reloj" para la dosis en forma de píldora grande de 200 mg. Así, a medida que transcurre el tiempo, la puntuación para las náuseas y la concentración plasmática de sertralina aumentan hasta que la puntuación de las náuseas alcanza un valor máximo, para una concentración plasmática de sertralina que está por debajo de la concentración plasmática máxima de sertralina C_{máx}. Cuando se alcanzó la C_{máx} (a aproximadamente 70 ng/ml), la puntuación de las náuseas disminuyó hasta un valor más bajo. A medida que las siguientes concentraciones plasmáticas de sertralina disminuían, la puntuación de las náuseas se situaba en valores que eran más bajos que los de las puntuaciones observadas para las mismas concentraciones plasmáticas de sertralina en tiempos anteriores. Esta "histéresis en el sentido de las agujas del reloj" (o "protéresis") concuerda con la interpretación de que las náuseas inducidas por la sertralina están significativamente mediadas por el contacto directo de la sertralina con el tracto GI, no estando del todo inducidas por la presencia de sertralina en la sangre sistémica, ya que la puntuación media de las náuseas no está relacionada de forma monótona con la concentración plasmática de sertralina. En tiempos anteriores después de la dosificación (0-3 horas), la sertralina administrada por vía oral está fundamentalmente en contacto con el estómago y puede inhibir su propio vaciado en el duodeno (descrito en el Ejemplo 1). Ya que las náuseas no están relacionadas directamente de forma monótona con la concentración plasmática de sertralina, estando aparentemente inducidas fundamentalmente por el contacto local con el tracto gastrointestinal, liberar menos sertralina en el tracto gastrointestinal, por ejemplo, en el duodeno o en el yeyuno, originará una absorción más rápida y un menor tiempo de contacto con la pared gastrointestinal superior, y por tanto menos náuseas.

En el Estudio I, también se demostró que la diarrea presentaba histéresis en sentido de las agujas del reloj en la curva de puntuación de efectos secundarios frente a concentración plasmática de sertralina. La puntuación máxima de diarrea se obtuvo a las 3 horas después de la dosificación, mucho antes del T_{máx} plasmático medio de 6 horas observado en estos sujetos. Por lo tanto, retardar la liberación de la sertralina administrada por vía oral hasta que haya pasado el estómago, puede producir menos diarrea.

Tal y como se ha descrito anteriormente, en el Estudio 2, cuatro sujetos presentaron regurgitación. Las representaciones gráficas PK/PD individuales para estos sujetos, para el efecto secundario de la regurgitación, presentaban una histéresis en el sentido de las agujas del reloj. Por lo tanto, retardar la liberación de la sertralina administrada por vía oral hasta que haya pasado el estómago, puede producir menos regurgitación.

Ejemplo 3

Este ejemplo ilustra un procedimiento para preparar un comprimido de sertralina de liberación retardada. El procedimiento de elaboración comprende (1) granulación por vía húmeda de la sertralina con hidroxipropilcelulosa; (2) secado, molienda y mezcla del granulado; (3) mezcla del resto de los componentes con el granulado, salvo el estearato de magnesio; (4) adición y mezcla del estearato de magnesio; (5) compresión de la mezcla final en forma de comprimidos; y (6) aplicación de un recubrimiento de liberación retardada sensible al pH sobre los comprimidos. Este ejemplo ilustra además el perfil de liberación de sertralina in vitro de comprimidos entéricos usando el ensayo in vitro descrito en la memoria descriptiva.

En un tamaño de lote de 4 kg, se mezcló sertralina con hidroxipropilcelulosa (Klucel EF^{TM}, Aqualon) durante 5 minutos en un mezclador adecuado. Después del tiempo de mezcla inicial, se añadió agua a la mezcla como agente de granulación, mezclando hasta que se alcanzó el punto final deseado. A continuación, se dispersó el granulado húmedo sobre bandejas revestidas con polietileno y se secó a 50ºC en un horno hasta que el porcentaje de pérdida de humedad al secado, LOD, era menor que 0,5%. El granulado se molió seguidamente (molino Fitzpatrick, JT) y se mezcló en un mezclador de doble carcasa de acero inoxidable durante 10 minutos. A continuación, se añadieron el resto de componentes al mezclador y se mezcló durante 30 minutos. Seguidamente, se añadió el estearato de magnesio a la mezcla y se mezcló durante 5 minutos. Usando una prensa Manesty Beta-Press (Manesty Machines, Liverpool, Inglaterra), se comprimió la mezcla final en forma de comprimidos de 600 mg usando troqueles de comprimidos cóncavos redondos normalizados de 1,1 cm. La composición de los comprimidos no recubiertos se muestra en la Tabla 3-1.

TABLA 3-1 Composición del núcleo de comprimidos de liberación retardada fabricados en una prensa beta con una concentración de dosis de 200 mgA/comprimido

Componente	Gramos/Lote	%/Comprimido
Ejemplo número		12A
Clorhidrato de sertralina	\hskip5pt 1492,1	\hskip5pt 37,3
Hidroxipropilcelulosa (a)	\hskip10pt 120,0	\hskip10pt 3,0
Fosfato de calcio (b)	\hskip10pt 640,0	\hskip5pt 16,0
Celulosa microcristalina (c)	\hskip5pt 1197,9	\hskip5pt 30,0
Almidón glicolato sódico (d)	\hskip10pt 500,0	\hskip5pt 12,5
Estearato de magnesio	\hskip15pt 50,0	\hskip10pt 1,2
Total:	\hskip3pt 4.000 g	\hskip3pt 600 mg
(a) Hidroxipropilcelulosa es Klucel® EF™, Aqualon
(b) Fosfato de calcio significa fosfato de calcio dibásico dihidratado, Emcompress®, Edward Mendell Co.
\hskip0.4cm Inc.
(c) Celulosa microcristalina es Avicel® PH101, FMC Corporation
(d) Almidón glicolato sódico es Explotab®, Edward Mendell Co. Inc.

A continuación, los comprimidos con núcleo de sertralina se recubrieron por pulverización con un recubrimiento de liberación retardada sensible al pH en una máquina de revestimiento de cubeta (Freund Modelo HCT-30, Vector Corporation, Marion, IA) hasta que se alcanzó el punto final deseado (% en peso de recubrimiento). El recubrimiento de liberación retardada se aplicó desde una suspensión que contenía el 16,0% de copolímeros del ácido metacrílico (Eudragit® L30 D-55, Röhm Pharma), 4,0% de talco como agente antiadhesividad, 1,6% de citrato de trietilo como plastificante y 78,4% de agua. Se aplicó un recubrimiento del 6% al 10% sobre los núcleos de los comprimidos.

TABLA 3-2 Composición de comprimidos de sertralina de liberación retardada que contienen la formulación de núcleo recubierto con un recubrimiento sensible al pH entre el 6% y el 10%

Componente	mg de sólido	mg de sólido
	por comprimido	por comprimido
Nivel de recubrimiento (%)	6%	10%
Núcleo del comprimido
Clorhidrato de sertralina	223,8	223,8
Hidroxipropilcelulosa (a)	\hskip5pt 18,0	\hskip5pt 18,0
Fosfato de calcio (b)	\hskip5pt 96,0	\hskip5pt 96,0
Celulosa microcristalina (c)	180,0	180,0
Almidón glicolato sódico (d)	\hskip5pt 75,0	\hskip5pt 75,0
Estearato de magnesio	\hskip10pt 7,2	\hskip10pt 7,2
Peso total del recubrimiento	\hskip3pt 600 mg	\hskip3pt 600 mg
Recubrimiento	\hskip10pt 6%	10%
Eudragit® L30 D-55 (a)	\hskip5pt 26,7	44,5
Talco	\hskip5pt 6,7	11,1
Citrato de trietilo	\hskip5pt 2,6	\hskip5pt 4,4
Peso total del recubrimiento	\hskip3pt 36 mg	\hskip3pt 60 mg
(a) Eudragit® L30 D-55 está compuesto por una dispersión acuosa al 30%.

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Los comprimidos de liberación retardada del Ejemplo 3A que contienen un recubrimiento sensible al pH en un 10%, como se muestra en la Tabla 3-3, se ensayaron usando el procedimiento de ensayo de disolución de liberación retardada in vitro con cuantificación por análisis de cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa (HPLC) para la sertralina, determinando la sertralina liberada como porcentaje de la dosis total, como se describe a continuación.

Las formas de dosificación de liberación retardada de sertralina se ensayaron en un aparato de paletas giratorias de la USP normalizado como se describe en la Farmacopea Estadounidense XXIII (USP) Disolution Test, capítulo 711, aparato 2. El procedimiento de ensayo de disolución de liberación retardada implica la rotación de las paletas a 100 rpm y la disolución se llevó a cabo en dos etapas, manteniendo todos los medios a 37ºC con los recipientes tapados para evitar la evaporación. La primera etapa, la fase ácida, se ejecutó colocando la forma de dosificación en 750 ml de HCl 0,1N durante dos horas, momento en el que se extrajo una alícuota (normalmente 2 ó 10 ml) del medio de ensayo y se analizó la sertralina por el ensayo HPLC descrito a continuación. La segunda etapa, la fase tamponada con solubilizador, se alcanzó añadiendo 250 ml de fosfato sódico dibásico 0,2M que contenía unos 10 g adicionales de polisorbato 80 a la fase ácida y ajustando el pH a 6,8 usando ácido clorhídrico 2M o hidróxido sódico 2M. Así, se convierte la fase ácida de la primera etapa en un tampón con un pH de 6,8 y un solubilizador al 1% en la segunda etapa. En intervalos después de la adición del tampón fosfato, se extraen del medio alícuotas filtradas (normalmente 2 ó 10 ml) y se analiza la sertralina por HPLC como se describe a continuación.

La cuantificación de sertralina se llevó a cabo por cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa como sigue. Se inyectó un volumen fijo de 20 \mul en la columna de análisis (150 mm de longitud x 3,9 mm de diámetro, columna Nova-Pac C-18). La fase móvil isocrática estaba compuesta por un tampón acetato acuoso, metanol y acetonitrilo en porcentajes en volumen de 40/15/45. El tampón acetato acuoso se preparó como sigue: (1) se añaden 2,86 ml de ácido acético glacial a un matraz Erlenmeyer de 1000 ml con una barra de agitación magnética en un baño de hielo; (2) mientras se agita, se añaden 3,48 ml de trietilamina al matraz; y (3) se enrasa el matraz y se mezcla bien. Se añade al tampón acetato acuoso (40%) metanol de grado HPLC (15% v/v) y acetonitrilo de grado HPLC (45% v/v). Después de mezclar bien, se filtra la fase móvil a vacío y se desgasifica usando un filtro de PTFE de 0,45 \mum (separadores líquido-sólido desechables Lid-X 305). El caudal de la fase móvil fue de 1,8 ml/min con detección UV de sertralina a 245 nm.

Los resultados se presentan en la Tabla 3-3 para el comprimido recubierto con un 10% (los datos representan la media de tres ensayos separados a 200 mgA/unidad, n=3). Este ejemplo satisface los criterios de disolución y es una realización de liberación retardada de esta invención.

TABLA 3-3 Liberación retardada de sertralina in vitro de comprimidos recubiertos entéricos en 750 ml de HCl 0,1N durante 2 horas y a continuación en 1000 ml de medio tampón entérico con 1% de Tween®-80, pH 6,8 a 37ºC en un aparato Nº 2 de la USP con la velocidad de las paletas ajustada a 100 rpm (n= 3 comprimidos).

Ejemplo	Recubrimiento	Fase ácida	Fase tamponada
	entérico (%)	Q2 (%)	Q3,5 (%)	Q6 (%)
3	10	8,1	93,3	97,1
Q2 es el % liberado a las 2 horas; Q3,5 es el % liberado a las 3,5 horas.

Ejemplo 4

Este ejemplo ilustra un procedimiento para la preparación de multiparticulados para usar en la preparación de formas de dosificación de liberación retardada diseñadas para liberar sertralina fundamentalmente más abajo del estómago. El procedimiento comprende (1) preparar núcleos multiparticulados de sertralina sin recubrir; (2) aplicar un recubrimiento de liberación retardada sensible al pH.

Los núcleos multiparticulados que contienen sertralina se preparan mezclando el compuesto sertralina con celulosa microcristalina (Avicel® PH101, FMC Corp., Philadelphia, PA) en cantidades relativas de 85:15 (peso/peso), amasando por vía húmeda la mezcla en un mezclador Hobart con una cantidad de agua equivalente de aproximadamente el 27% en peso de la mezcla, extrusionando la masa húmeda a través de una placa perforada (extrusora Luwa EXKS-1, Fuji Paudal Co., Osaka Japón), esferonizando el extrusionado (esferonizador Luwa QJ-230, Fuji Paudal Co.) y secando los núcleos finales que tienen aproximadamente 1 mm de diámetro.

A continuación, se usa un equipo de proceso en lecho fluidizado con pulverización inferior Wurster (Glatt GPCG-1) para aplicar un recubrimiento de liberación retardada. Los niveles de recubrimiento de liberación retardada típicos varían de 5% a 50% a fin de asegurar que se cumplen los criterios de disolución con liberación retardada. El recubrimiento de liberación retardada es una suspensión que contiene 12,3% de copolímeros del ácido metacrílico (Eudragit® L30 D-55), 6,2% de talco, 1,5% de citrato de trietilo y 80% de agua.

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Debido a que el recubrimiento de liberación retardada es soluble en entornos en los que el pH es mayor que 5,5, los multiparticulados así preparados liberan la sertralina de los núcleos de las partículas recubiertas después del estómago cuando el pH es mayor de 5,5.

Ejemplo 5

Este ejemplo ilustra un procedimiento para preparar multiparticulados de liberación retardada diseñados para liberar sertralina fundamentalmente por debajo del estómago. El procedimiento comprende (1) preparar los núcleos del multiparticulado de sertralina; (2) aplicar una capa protectora sobre las partículas del núcleo; y (3) aplicar un segundo recubrimiento de liberación retardada sensible al pH sobre la primera capa.

Los núcleos multiparticulados que contienen fármaco se preparan usando un equipo de proceso en lecho fluidizado equipado con un rotor (Modelo GPCG-1). La cubeta del rotor se carga inicialmente con 400 g de fármaco sertralina y se pulveriza sobre el lecho giratorio una solución ligante que contiene 5% de poli(acrilato de etilo, acrilato de metilo), (Eudragit® NE-30-D), 5% de hidroxipropilhipromelosa plastificada (Opadry®) y 90% de agua hasta que se alcanza un tamaño medio de gránulos del núcleo de aproximadamente 250 \mum.

Sobre las partículas del núcleo sin recubrir, en el mismo equipo de proceso en lecho fluidizado equipado con un rotor, se pulveriza una solución ligante que contiene el 5% de hidroxipropilhipromelosa plastificada (Opadry®) hasta que se aplica un recubrimiento del 10%. Este recubrimiento intermedio potencia la adhesión a las partículas del núcleo del recubrimiento de liberación retardada final.

Se aplica un recubrimiento de liberación retardada (normalmente se requiere del 5% al 50% para cumplir los criterios de liberación retardada) usando el mismo equipo de proceso en lecho fluidizado anterior. El recubrimiento de liberación retardada es una suspensión que contiene 12,3% de copolímeros del ácido metacrílico (Eudragit® L 30 D-55), 6,2% de talco, 1,5% de citrato de trietilo y 80% de agua. El producto final es un multiparticulado de liberación retardada con partículas que tienen un tamaño medio de aproximadamente 300 \mum.

Ejemplo 6

Este ejemplo ilustra la preparación de un comprimido recubierto de liberación espacialmente retardada de sertralina iniciada por el pH con una capa de acetato-ftalato de celulosa.

Los núcleos de los comprimidos de sertralina se fabrican conforme a la fórmula descrita en la Tabla 3-1 del Ejemplo 3, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3. Los núcleos se recubren por pulverización con una solución en acetona de acetato-ftalato de celulosa (CAP) en un aparato de revestimiento por pulverización HCT-60-HI-Coater® (Freund Ind. Corp., Tokio). El CAP se plastifica con 25% (en peso) de ftalato de dietilo (DEP). Se pulveriza suficiente CAP sobre los comprimidos para obtener un peso de polímero de recubrimiento final, después de secar, del 5-50% en peso en relación al peso del núcleo del comprimido sin recubrir.

Ejemplo 7

Este ejemplo ilustra la preparación de un comprimido de sertralina recubierto con CAP de liberación espacialmente retardada sensible al pH con una capa de barrera.

Los núcleos de los comprimidos de sertralina se fabrican conforme a la fórmula descrita en la Tabla 3-1 del Ejemplo 3, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3. Los comprimidos se recubren por pulverización con una solución de hidroxipropilhipromelosa (HPMC; Colorcon, Inc.) en agua, usando un aparato de revestimiento por pulverización HCT-60 Hi-Coater®. De esta forma, los comprimidos se recubren con una capa de barrera de HPMC del 5% en peso, en relación al peso del comprimido inicial. A continuación, los comprimidos se recubren por pulverización con acetato-ftalato de celulosa (CAP) y plastificante DEP (como se describe en el ejemplo 7), en el HCT-60 Hi-Coater®. Se pulveriza suficiente cantidad de CAP sobre los comprimidos para obtener un peso de polímero de recubrimiento final, después de secar, del 5-50% en peso en relación al peso del comprimido sin recubrir. La capa de HPMC sirve como barrera entre la sertralina y la capa de CAP sensible al pH. Esta capa de barrera evita la disolución prematura (o debilitamiento) de la capa de CAP, por ejemplo, en el entorno del estómago donde el pH es muy bajo, potencialmente provocada por un pH localmente más elevado en el interior del comprimido debido a la presencia de sertralina.

Ejemplo 8

Este ejemplo ilustra la preparación de un comprimido de liberación espacialmente retardada de sertralina sensible al pH recubierto con una resina acrílica y con una capa de barrera.

Los núcleos de los comprimidos de sertralina se fabrican conforme a la fórmula descrita en la Tabla 3-1 del Ejemplo 3, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3. Los comprimidos se recubren por pulverización con una solución de hidroxipropilhipromelosa (HPMC) (Colorcon, Inc.) en agua, usando un HCT-60 Hi-Coater®. De esta forma, los comprimidos se recubren con una capa de barrera de HPMC del 5% en peso, en relación con el peso del comprimido inicial. Se prepara una formulación de recubrimiento de acuerdo con la formulación de la Tabla 3-3.

La solución de recubrimiento se pulveriza sobre los núcleos de los comprimidos de sertralina recubiertos con HPMC usando un Freund HCT-30 Hi-Coater.

El peso total del polímero de resina acrílica aplicada es del 5-50% del peso del núcleo del comprimido sin recubrir. La capa subyacente de HPMC sirve como barrera entre la sertralina y la capa de resina acrílica sensible al pH. Esta capa de barrera evita la disolución prematura (o debilitamiento) de la capa de resina acrílica, por ejemplo, en el entorno de bajo pH del estómago, potencialmente provocada por un pH localmente más elevado en el interior del comprimido debido a la presencia de sertralina.

Ejemplo 9

Este ejemplo ilustra la preparación de una forma de dosificación de comprimido de liberación temporalmente retardada (activada por agua) de sertralina.

Los núcleos de los comprimidos de sertralina se fabrican conforme a la fórmula descrita en la Tabla 3-1 del Ejemplo 3, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3. Los comprimidos se recubren a continuación con una capa de retardo soluble en agua y/o disgregable en agua, en un aparato de revestimiento de comprimidos como el HCT-30, HCT-60 o HCT-130 Coater (Freund Inc.). Los comprimidos se recubren con una solución acuosa de HPMC hasta un peso final del recubrimiento del 5% al 50% del peso final del comprimido recubierto. Pesos mayores del recubrimiento proporcionan un retardo mayor antes del inicio de la liberación de sertralina en el entorno de uso (la luz gastrointestinal). El tiempo de retardo también se puede incrementar incorporando cantidades pequeñas a moderadas de polímeros poco solubles en agua (incluyendo, pero sin estar limitados a etilcelulosa (EC), acetato de celulosa (CA), acetato-butirato de celulosa en la formulación de recubrimiento. Por ejemplo, la formulación de recubrimiento puede estar compuesta por HPMC/EC 95:5 a HPMC/EC 50:50 o HPMC/CA 95:5 a HPMC/CA 50:50. En el caso de tales sistemas de recubrimiento de mezclas de polímeros, puede ser necesario ajustar la composición del disolvente para disolver la mezcla de polímeros solubles en agua y polímeros poco solubles en agua. Por ejemplo, se pueden usar según sea necesario, mezclas de acetona y agua, o etanol y agua. En el entorno de uso, las formas de dosificación de este ejemplo presentan un retardo en la liberación de sertralina, tiempo durante el cual el polímero del recubrimiento se disuelve en la superficie del núcleo del comprimido de sertralina. Después de este retardo, el comprimido con núcleo de sertralina libera al menos el 70% de la sertralina restante incorporada en 1,5 horas.

Ejemplo 10

Este ejemplo ilustra que los ácidos orgánicos tienen la capacidad de aumentar la solubilidad de la sal clorhidrato de sertralina. Los ácidos se seleccionaron disolviendo el ácido candidato en agua y a continuación agitando el exceso de clorhidr5ato de sertralina en la solución ácida durante al menos 8 horas. La concentración de sertralina en el líquido sobrenadante se midió a continuación por análisis HPLC. Los resultados de este ensayo se presentan en la Tabla 10-1 siguiente. La mayoría de los ácidos citados en la tabla lograron aumentar la solubilidad del clorhidrato de sertralina (solubilidad normal 2,5 mg/ml).

TABLA 10-1

Excipiente	Concentración aproximada de	Solubilidad de
	excipiente (mg/ml)	sertralina (mg/ml)
Ácido D,L-málico	900	21
Ácido cítrico	600	20
Ácido eritórbico	400	19
Ácido adípico	14	12
Ácido maleico	700	6,4
Ácido L-aspártico	10	5,5
Ácido tartárico	1400	5,5
Ácido L-glutámico	12	5,4
Ácido fumárico	11	3,1
Ácido tánico	2000	2,8
D,L-tirosina	600	2,2

Los ácidos preferidos, en base a este ensayo, son el ácido málico, cítrico, eritórbico y adípico. El ácido maleico, L-aspártico, tartárico y L-glutámico también mejoraron significativamente la solubilidad del clorhidrato de sertralina. Las formas de dosificación de liberación retardada con tales ácidos en el núcleo se comportarán mejor que las que carecen de ellos.

Ejemplo 11

Este ejemplo ilustra que los ácidos orgánicos tienen la capacidad de aumentar la solubilidad de la sal acetato de sertralina mediante un procedimiento similar al usado para la sal clorhidrato descrito en el ejemplo 10. En la Tabla 11-1 siguiente se presentan el excipiente, la concentración del excipiente y la solubilidad de la sertralina. En base a estos resultados, los ácidos preferidos para incluir en una forma de dosificación en la que se desee aumentar la solubilidad del acetato de sertralina, son el ácido ascórbico, eritórbico, cítrico, láctico, aspártico, glutámico y aconítico.

TABLA 11-1

Excipiente	Concentración de	Solubilidad de
	excipiente (mg/ml)	sertralina (mg/ml)
Ácido ascórbico	400	>425
Ácido eritórbico	400	>330
Ácido cítrico	600	146
Ácido láctico	213	>294
Ácido aspártico	7	110
Ácido glutámico	12	108
Ácido aconítico	500	>92
Ácido itacónico	150	72
Ácido succínico	77	28
Ninguno	-	64

Ejemplo 12

Este ejemplo ilustra que los ácidos orgánicos y tres sales de calcio tienen la capacidad de aumentar la solubilidad acuosa de la sal lactato de sertralina usando un procedimiento similar al usado para la sal clorhidrato descrito en el ejemplo 10. En la Tabla 12-1 se presentan el excipiente, la concentración de excipiente en la disolución acuosa de ensayo y la solubilidad del lactato de sertralina en la solución de ensayo. La solubilidad del lactato de sertralina en agua es aproximadamente 125 mg/ml. Los datos siguientes muestran que ocho soluciones de ácidos orgánicos tuvieron solubilidades para el lactato de sertralina iguales o superiores a 125 mg/ml; ácido adípico, eritórbico, itacónico, cítrico, aspártico, glutámico, histidina y ácido ascórbico. Además, una solución de una mezcla de dos de estos ácidos también tuvo una alta solubilidad; ácidos ascórbico y aspártico. La solubilidad del lactato de sertralina fue también elevada en soluciones de sales de calcio, solas (citrato de calcio) o mezcladas con ácido ascórbico.

TABLA 12-1

Excipiente	Conc. de excipiente (mg/ml)	Solubilidad del lactato de
		sertralina (mg/ml)
Ácido adípico	14	360
Ácido eritórbico	400	>217
Ácido itacónico	150	>202
Ácido cítrico	600	162

TABLA 12-1 (continuación)

Excipiente	Conc. de excipiente (mg/ml)	Solubilidad del lactato de
		sertralina (mg/ml)
Ácido aspártico	7	>155
Ácido glutámico	12	>125
Histidina	42	>116
Ácido ascórbico/aspártico	400/7	116
Ácido ascórbico	400	102
Glicina	250	66
Ácido aconítico	200	<59
Ácido tartárico	1400	12
Ácido fumárico	11	<9
Ácido sórbico	3	<9
Lactato de calcio/ácido ascórbico	50/400	160
Citrato de calcio	10	165
Carbonato de calcio/ácido	50/400	176
ascórbico
Ninguno	-	125

Ejemplo 13

La baja solubilidad de la sal clorhidrato de sertralina y de todas las sales lactato de sertralina y acetato de sertralina en presencia de altas concentraciones de iones cloruro sugieren que es preferible usar formulaciones del núcleo para las que la sertralina permanece en solución, es decir, que no precipiten o formen un material tipo gel cuando haya presentes iones cloruro en el medio de uso. Se encontró que determinados ácidos orgánicos y sales inhibían la precipitación o gelificación de la sertralina en presencia de iones cloruro mediante el siguiente ensayo de evaluación. Se disolvió lactato de sertralina en agua sóla (como control) o con un excipiente candidato. Se añadió a continuación cloruro sódico (como una solución concentrada) y se observó el resultado. Se consideró que un excipiente era beneficioso si la solución permanecía transparente y líquida. A medida que aumenta la cantidad de iones cloruro que se podía añadir a una solución de un excipiente, permaneciendo la solución transparente, es más beneficioso el excipiente. La Tabla 13-1 siguiente muestra los resultados de este ensayo de evaluación, indicando que todos los excipientes ensayados aumentaron la concentración de sertralina en las soluciones con iones cloruro.

TABLA 13-1

Excipiente	Conc. de excipiente	Conc. NaCl (mM)	Conc. final de	Observación
	(mg/ml)		sertralina (mg/ml)	después añadir
				NaCl
Ninguno	-	38	22	gel/precipitado
Ácidos ascórbico/aspártico	400/7	152	162	solución
Ácido aspártico	7	114	162	solución
	7	152	100	gel
Ácido ascórbico	400	100	102	precipitado

TABLA 13-1 (continuación)

Excipiente	Conc. de excipiente	Conc. NaCl (mM)	Conc. final de	Observación
	(mg/ml)		sertralina (mg/ml)	después añadir
				NaCl
Ácido ascórbico/lactato	400/50	150	165	solución
de calcio
Ácido ascórbico/carbonato	400/50	150	170	algo turbio
de calcio
Ácido cítrico/lactato de	600/50	150	162	solución
calcio
Histidina	42	150	110	algo de
				precipitado

Ejemplo 14

Se ensayó la capacidad de compuestos orgánicos (solubilizadores) para mejorar la solubilidad de las sales de sertralina en soluciones acuosas con o sin la presencia de iones cloruro. Se añadió lactato de sertralina en exceso a una solución acuosa del solubilizador candidato y, en la mayoría de los casos un ácido orgánico. Además, los ácidos orgánicos estaban saturados en estas soluciones y los agentes solubilizadores adicionales estaban en las concentraciones mostradas en la Tabla 14-1. Se midió la solubilidad en equilibrio de la sertralina. A continuación se añadió cloruro sódico a la solución saturada y se midió la concentración final de sertralina. Los resultados de estos ensayos de selección se resumen en la Tabla 14-1.

(Tabla pasa a página siguiente)

3

Ejemplo 15

Este ejemplo ilustra que los solubilizadores de la sertralina también pueden incrementar la velocidad de disolución de la sertralina. Se determinó el efecto de un excipiente candidato sobre la velocidad de disolución de la sertralina añadiendo el fármaco sólido, el excipiente solubilizador candidato y, en algunos casos, otros excipientes como un ácido orgánico y un agente osmótico (como un azúcar) a un tubo de centrífuga de 1,8 ml. Los tubos de muestra se centrifugaron a 14K G durante 5 minutos en una microcentrífuga para compactar el polvo. Se añadieron 150 \mul de tampón gástrico al polvo compactado y se agitaron suavemente las muestras, centrifugando a continuación en una microcentrífuga a 14K G durante 2 minutos. A continuación, se retiraron las muestras de la microcentrífuga y dejaron reposar sin moverlas hasta que se separó la solución. La solución se separó de las muestras después de un total de 10 minutos después de añadir el tampón gástrico al polvo compactado y se analizó por HPLC para determinar la concentración de sertralina.

La velocidad de disolución (mg de sertralina/ml-min) se calculó a partir de la concentración medida de sertralina disuelta en el líquido sobrenadante en función del tiempo durante los primeros 10 minutos de disolución. En la Tabla 15-1 siguiente se resumen estas velocidades de disolución y las mezclas de los excipientes para los que se midieron. Como se muestra, varias mezclas de excipientes que contienen solubilizadores aumentaron de forma significativa (aproximadamente 3 veces o más) la velocidad de disolución de la sertralina, cuando se compara con sertralina sola, y con sertralina y ácido ascórbico.

(Tabla pasa a página siguiente)

4

Claims (29)

1. Una forma de dosificación oral de liberación espacialmente retardada adecuada para la administración oral a un mamífero, que comprende sertralina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo farmacéuticamente aceptable, no liberando dicha forma de dosificación, después de la ingestión por dicho mamífero, más del 10% de la sertralina incorporada en la misma en el estómago de dicho mamífero, y efectuando la liberación inmediata de la sertralina restante incorporada en la misma después de pasar al intestino delgado de dicho mamífero.

2. Una forma de dosificación según la reivindicación 1, que es sensible al pH.

3. Una forma de dosificación según la reivindicación 2, que comprende un núcleo de liberación inmediata recubierto con un material que comprende un polímero que es sustancialmente impermeable a la sertralina al pH del estómago, pero que es permeable a la sertralina al pH del intestino delgado.

4. Una forma de dosificación según la reivindicación 3, en forma de una cápsula de gelatina recubierta con un polímero que es sustancialmente impermeable a la sertralina al pH del estómago, pero que es permeable a la sertralina al pH del intestino delgado.

5. Una forma de dosificación según la reivindicación 1, que es sensible a las enzimas.

6. Una forma de dosificación según la reivindicación 5, que comprende:

un núcleo de liberación inmediata que comprende sertralina y un vehículo farmacéuticamente aceptable;

una membrana que rodea dicho núcleo, estando fabricada dicha membrana de un material hidrófobo microporoso; y

un líquido hidrófobo atrapado en los poros de dicha membrana, siendo dicho líquido hidrófobo sustancialmente impermeable al agua y a la sertralina, pero capaz de cambiar, mediante degradación enzimática, de forma que dicha membrana se hace sustancialmente permeable al agua y a la sertralina cuando dicha forma de dosificación entra en el intestino delgado.

7. Una forma de dosificación de liberación retardada sensible al pH adecuada para administración oral a un mamífero que comprende (1) un núcleo de liberación inmediata que comprende sertralina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo farmacéuticamente aceptable, y (2) un recubrimiento sensible al pH que rodea dicho núcleo, no liberando dicha forma de dosificación, cuando se ensaya en disolución in vitro, más del 10% de su sertralina incorporada en 2 horas en 750 ml de HCl 0,1N, y efectuando, después de dichas 2 horas, la liberación inmediata de la sertralina restante en un litro de tampón fosfato sódico 0,05M, pH 6,8, que contiene polisorbato-80 al 1%.

8. Una forma de dosificación según la reivindicación 7, que comprende un núcleo de liberación inmediata recubierto con un polímero que es sustancialmente impermeable a la sertralina en dicho ácido pero que es permeable a la sertralina en dicho tampón.

9. Una forma de dosificación según la reivindicación 8, en forma de una cápsula de gelatina recubierta con un polímero que es sustancialmente impermeable a la sertralina en dicho ácido, pero que es permeable a la sertralina en dicho tampón.

10. Una forma de dosificación de liberación retardada sensible a enzimas adecuada para la administración oral a un mamífero que comprende (1) un núcleo de liberación inmediata que comprende sertralina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo farmacéuticamente aceptable, y (2) un recubrimiento enzimáticamente degradable que rodea dicho núcleo, no liberando dicha forma de dosificación, cuando se ensaya en disolución in vitro, más del 10% de su sertralina incorporada en 2 horas en 750 ml de HCl 0,1N, y efectuando, después de dichas 2 horas, la liberación inmediata de la sertralina restante en un litro de tampón fosfato sódico 0,05M, pH 6,8, que contiene polisorbato-80 al 1%, en presencia de una enzima adecuada para degradar enzimáticamente dicho recubrimiento.

11. Una forma de dosificación según la reivindicación 10, en la que dicho núcleo es un comprimido que comprende sertralina y un vehículo farmacéuticamente aceptable; una membrana que rodea dicho núcleo, estando fabricada dicha membrana de un material hidrófobo microporoso; un líquido hidrófobo atrapado en los poros de dicha membrana, siendo dicho líquido hidrófobo sustancialmente impermeable al agua y a la sertralina, pero capaz de cambiar, mediante degradación enzimática, de forma que dicha membrana se hace sustancialmente permeable al agua y a la sertralina en dicho tampón.

12. Una forma de dosificación según la reivindicación 11, en la que dicho núcleo comprende además al menos un agente osmótico.

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13. Una forma de dosificación temporalmente retardada adecuada para la administración oral a un mamífero, que comprende (1) un núcleo de liberación inmediata que comprende sertralina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo farmacéuticamente aceptable y (2) un recubrimiento que rodea dicho núcleo, no liberando sustancialmente dicha forma de dosificación, después de la ingestión por dicho mamífero, sertralina durante un primer período de 10 minutos, no liberando más del 10% de la sertralina incorporada en la misma durante un segundo período que dura hasta 2 horas después de dicho primer período,

y efectuando a continuación la liberación inmediata de la sertralina restante incorporada en la misma.

14. Una forma de dosificación temporalmente retardada adecuada para la administración oral a un mamífero, que comprende (1) un núcleo de liberación inmediata que comprende sertralina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo farmacéuticamente aceptable y (2) un recubrimiento que rodea dicho núcleo, no liberando sustancialmente dicha forma de dosificación, cuando se ensaya en disolución in vitro en un aparato nº 2 de la USP que contiene 900 ml de tampón ácido acético/acetato, pH 4,0, que es NaCl 0,075M, sertralina durante un primer período de aproximadamente 10 minutos, no liberando más del 10% de la sertralina incorporada en la misma durante un segundo período que dura hasta 2 horas después de dicho primer período,

y efectuando a continuación la liberación inmediata de la sertralina restante incorporada en la misma después de dicho segundo período.

15. Una forma de dosificación de liberación retardada adecuada para la administración oral a un mamífero, que comprende sertralina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo farmacéuticamente aceptable, presentando dicha forma de dosificación, in vivo, un T_{máx} plasmático de sertralina que es menor que el T_{máx} determinado después de la ingestión de una cantidad igual de sertralina en una forma de dosificación de liberación inmediata.

16. Una forma de dosificación según la reivindicación 15, en la que el T_{máx} determinado con dicha forma de dosificación de liberación retardada es al menos 0,5 horas menor que el T_{máx} determinado con dicha forma de dosificación de liberación inmediata.

17. Una forma de dosificación según la reivindicación 16, en la que el T_{máx} determinado con dicha forma de dosificación de liberación retardada es al menos 1 hora menor que el T_{máx} determinado con dicha forma de dosificación de liberación inmediata.

18. Una forma de dosificación según la reivindicación 15, que está espacialmente retardada.

19. Una forma de dosificación según la reivindicación 15, que está temporalmente retardada.

20. Una forma de dosificación según la reivindicación 15, en la que dicho T_{máx} menor se determina como T_{máx} promedio a partir de la dosificación, al menos a 12 sujetos humanos sanos normales, en un estudio cruzado en el que dicha forma de dosificación de liberación inmediata es un comprimido de liberación inmediata.

21. Una forma de dosificación según las reivindicaciones 3, 5, 8, 10, 13 ó 14, en la que dicho núcleo es un comprimido.

22. Una forma de dosificación según las reivindicaciones 3, 5, 8, 10, 13 ó 14, en la que dicho núcleo es un multiparticulado.

23. Una forma de dosificación según las reivindicaciones 1, 10, 13, 14 ó 15, en la que dicho mamífero es un ser humano.

24. Una forma de dosificación según las reivindicaciones 13 ó 14, en la que dicho núcleo es un comprimido está recubierto con un recubrimiento soluble en agua o disgregable en agua.

25. Una forma de dosificación según las reivindicaciones 13 ó 14, en la que dicho núcleo es un multiparticulado recubierto con un recubrimiento soluble en agua o disgregable en agua.

26. Una forma de dosificación según las reivindicaciones 13 ó 14, en forma de una cápsula de gelatina recubierta con un recubrimiento soluble en agua o disgregable en agua.

27. Una forma de dosificación según las reivindicaciones 3 u 8, en la que dicho polímero se selecciona entre acetato-ftalato de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de hidroxipropilhipromelosa, acetato trimetilato de celulosa, copolímeros acrílicos aniónicos del ácido metacrílico y metacrilato de metilo, y copolímeros que comprenden ácido acrílico y al menos un éster del ácido acrílico.

28. Una forma de dosificación según las reivindicaciones 3 u 8, en la que dicho núcleo es un comprimido.

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29. El uso de sertralina en la preparación de una forma de dosificación de acuerdo con una cualquiera de las formas descritas en las reivindicaciones 1, 7, 10, 13, 14 y 15 para el tratamiento de una enfermedad psiquiátrica, eyaculación precoz, dependencia química, trastorno disfórico premenstrual u obesidad