KR100369698B1 - 서트랄린의 지연-방출성 투여 형태 - Google Patents

서트랄린의 지연-방출성 투여 형태 Download PDF

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Abstract

본 발명은 최고 혈장 서트랄린 농도에 도달하는 시간(Tmax)을 단축시키고 부작용을 감소시키는 서트랄린의 지연-방출성(delayed-release) 투여 형태에 관한 것이다. 일반적으로 본 발명의 투여 형태에 따른 약물 방출은 위장관에서의 위치에 민감하게 공간적으로 지연되거나, 위장관에서의 위치와는 상관없이 예정된 기간 동안 일시적으로 지연된다. 이러한 투여 형태를 확인하기 위한 시험관내 시험도 제시되어 있다.

Description

서트랄린의 지연-방출성 투여 형태{DELAYED-RELEASE DOSAGE FORMS OF SERTRALINE}
서트랄린은 항우울제 및 식욕부진 치료제이자, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애, 불안-관련 장애 및 공황의 치료에 유용한 선택적인 세로토닌 재흡수 저해제(selective serotonin reuptake inhibitor: SSRI)이다. 서트랄린은 또한 조루, 약물 의존성, 월경전 불쾌감 및 비만증의 치료에도 유용하다.
서트랄린은 가장 통상적으로는 우울증 치료에 있어서 1일당 총 50 내지 200㎎으로 처방된다. 서트랄린은 반감기가 23시간이고 1일 1회 투여된다.
우울증 환자는 일반적으로 처음에는 서트랄린을 1일당 50㎎ 투여받는다. 50㎎ 투여량의 서트랄린에도 반응하지 않는 환자는 더 많은 양을 투여받게 된다. 투여량이 많을수록 구역질, 설사 및 역류와 같은 부작용이 일반적으로 더 심해지는 것으로 생각되기 때문에, 초기에 50㎎보다 많은 양을 투여하는 경우는 일반적으로 가능한 피하고 있다. 필요에 따라서는 일정 효과를 수득하기 위해, 적은 투여량으로부터 그 양을 적정(titration)에 의해 점차 증가시킴으로써 투여량을 증가시킬 수도 있다. 부작용의 발생률 및/또는 중증도가 감소된 개선된 서트랄린 투여 형태는 (1) 환자를 보다 편안하게 하고, (2) 적정을 하지 않고도 50㎎보다 많은 투여량으로 투여를 개시할 수 있기 때문에 유리하다. 초기에 보다 많은 양을 투여하면 항우울 작용이 보다 빨리 개시되므로 유용할 수 있다. 따라서, 부작용이 비교적 적고 다량의(예를 들면, 200㎎) 서트랄린을 경구 투여할 수 있는 이러한 개선된 서트랄린 투여 형태는 보다 광범위한 치료 용도에 사용될 수 있으므로, 투여상의 규칙성 및 편리성을 상당히 개선시킬 것이다. 이와 마찬가지로, 보다 적은 투여량으로 사용할 수 있어 부작용의 발생률이 낮은 개선된 투여 형태도 유용할 것이다.
서트랄린의 공지된 속방성(immediate-release) 투여 형태는, 경구 투여시 최고 혈장 서트랄린 농도에 도달하는 시간인 Tmax가 약 6 내지 7시간이다. 일반적으로는, 이러한 Tmax는 긴 시간이다. 투여 형태가 위장을 빠져나가 소장에 들어갈 때까지 서트랄린을 그대로 보유하는 경구 투여 형태는, 섭취 후 즉시 분해 및 용해되기 시작하는 종래의 투여 형태에 비해 서트랄린을 전신 순환계에 보다 빠르게 전달시킬 수 있고 보다 짧은 Tmax를 갖는다는 것이 밝혀졌다. 위장관에서의 약물의 용해가 지연되어 그 결과로 혈류에서 약물이 보다 빨리 나타난다는 사실은 매우 놀라운 일이다.
위장에서의 노출을 최소화시키는 투여 형태로 서트랄린을 전달하는 것은 또한 다른 예상치 못한 이점을 가질 수 있다. 본원에서 기술될 바와 같이(실시예 참조), 구역질, 역류 및 설사와 같은 서트랄린의 특정한 부작용은 서트랄린이 흡수된 후에 혈류에 노출되어 전신적으로 매개되는 것이 아니라, 부분적으로 또는 주로 서트랄린이 상부 위장관, 주로 위장과 직접 접촉함으로써 매개되는 것이다. 본원에서 기술되는 인간 임상 연구가 이루어지기 전에는, 서트랄린의 이들 3가지 부작용이 국소적으로 매개된다는 사실은 전혀 알려지지 않았었다. 이러한 부작용은 이를 일으키는 모든 약물에 대해서 항상 국소적으로 매개되는 것이 아님을 주지하여야 한다. 예를 들면, 주사에 의해 투여되는 암의 화학요법 치료제도 서트랄린과 동일한 부작용을 일으킬 수 있다.
발명의 요약
본 발명은 동일한 투여량을 전달시키는, 현재 공지되어 있는 속방성 서트랄린 정제 투여 형태의 Tmax에 비해, 단축된 Tmax를 갖는 지연-방출성 서트랄린 경구 투여 형태를 제공한다. 속방성 투여 형태에 비해서, 본 발명의 투여 형태는 또한 위장관 부작용 및/또는 기타 부작용의 발생률 및/또는 중증도를 감소시킬 수 있다. 이하 기술될 바와 같이, 약물의 방출을 지연시킨 후에 약물을 즉시 방출시키는 투여 형태를 본원에서는 편의상 "지연-방출성+속방성 투여 형태"로 칭하기로 한다. 지연-방출성+속방성 투여 형태가 Tmax를 단축시키거나 전술된 부작용중 하나라도 감소시키는 경우, 이러한 투여 형태는 본 발명의 범주에 있다.
본 발명의 투여 형태는, 투여 형태가 소장을 통과할 때까지 서트랄린의 방출을 지연시키도록 사용 환경에 민감하게 반응함으로써 작용할 수 있다. 이러한 형태의 지연-방출성 투여 형태는 시간에는 상관없이 위장관(GI)에서의 위치에 따라 약물을 방출시키며, 이를 본원에서는 "공간적(spatial)" 투여 형태로 또는 "공간적 지연-방출성"을 나타낸다고 지칭한다. 이러한 투여 형태가 소장에 들어간 이후에는, 나머지 서트랄린을 속방성 방식으로 방출시키는데, 이때 "속방성"이란 일단 지연 기간이 종료된 후에는 방출을 고의적으로 지연시키거나 서서히 방출시킬 수 있는 어떠한 성분 또는 어떠한 수단도 사용하지 않음을 의미한다. 일반적으로 이러한 투여 형태는 소장을 통과한 이후에는 1.5시간, 바람직하게는 1시간 이내에 나머지 서트랄린의 70% 이상을 방출시켜야 한다. 공간적 지연-방출성 투여 형태의 예는 (1) pH가 6.0보다 높은 소장의 환경에 들어갈 때까지 서트랄린의 방출을 지연시키는 pH-유발식 투여 형태 및 (2) 투여 형태상의 피복재가 경우에 따라 소장 내강의 리파아제, 에스터라제 또는 프로테아제와의 상호작용에 의해 변형될 때까지 서트랄린의 방출을 지연시키는 소장 효소-유발식 투여 형태이다. 본 발명의 공간적 지연-방출성 투여 형태는 일반적으로 위장을 빠져나가 소장으로 들어간 후 약 30분, 바람직하게는 15분 이내에 서트랄린을 즉시 방출시키기 시작한다.
따라서, 본 발명의 한 양태는 서트랄린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 포유동물에 의해 섭취된 후 포유동물의 위장에서 서트랄린을 그 함량의 10% 이하로 방출시키며, 상기 포유동물의 소장으로 들어간 후에는 나머지 서트랄린을 즉시 방출시키는, 포유동물에게 경구 투여하기에 적합한 공간적 지연-방출성 경구 투여 형태를 제공한다.
전술된 바와 같이, 10% 미만으로 위장에서 방출되는 서트랄린의 투여 형태도 또한 본 발명의 범주에 들어가며, 이는 더 단축된 Tmax및/또는 보다 우수한 부작용 프로필을 가질 수 있다. 따라서 포유동물의 소장에 들어가서 서트랄린을 즉시 방출시키기 전에, 포유동물의 위장에서 서트랄린을 그 함량의 5% 이하로 방출시키는 투여 형태는 본 발명의 범주에 속하는 방출 프로필을 가지며, Tmax를 단축시키고/시키거나 부작용을 경감시키는데 있어서 보다 효과적일 수 있다. 투여 형태는 위장에서 서트랄린을 보다 적은 양으로 방출시키는 것이 바람직하며, 투여 형태에 함유된 서트랄린의 3% 이하를 방출시키는 것이 더욱 바람직하다. 위장에서 서트랄린을 전혀 방출시키지 않는 투여 형태가 가장 바람직하다.
전술된 바와 같이, 공간적 지연-방출성 투여 형태는 효소-유발식 또는 pH-유발식일 수 있다. 이들 투여 형태는 모두 생체내 거동과 거의 유사한 결과를 얻을 수 있는 시험관내 용해 시험을 행함으로써 본 발명의 범주에 들어가는지를 결정할 수 있다. 즉, 또다른 실시양태인 pH-유발식 시험관내 시험에 있어서, 본 발명은 (1) 서트랄린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 속방성 코어(core), 및 (2) 이 코어를 둘러싸는 pH-민감성 피복재를 포함하고, 시험관내 용해 시험에서, 750㎖의 0.1N HCl에서 2시간 이내에 서트랄린을 그 함량의 10% 이하로 방출시키며, 상기 2시간 후 1% 폴리소르베이트-80을 포함하는 0.05M 인산나트륨 완충액(pH 6.8) 1ℓ에서 나머지 서트랄린을 즉시 방출시키는, 포유동물에게 경구 투여하기에 적합한 pH-유발식 지연-방출성 투여 형태를 제공한다. 다시 말해, 본원에서 사용된 "속방성"이란 일반적으로는 1.5시간 이내에, 바람직하게는 1시간 이내에 70% 이상을 방출시킴을 의미한다.
또다른 실시양태인 효소-유발식 시험관내 시험에 있어서, 본 발명은 (1) 서트랄린 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 속방성 코어, 및 (2) 이 코어를 둘러싸는 효소적으로 분해가능한 피복재를 포함하고, 시험관내 용해 시험에서, 750㎖의 0.1N HCl에서 2시간 이내에 서트랄린을 그 함량의 10% 이하로 방출시키며, 상기 2시간 후에 상기 피복재를 효소적으로 분해시키기에 적합한 효소의 존재하에, 1% 폴리소르베이트-80을 포함하는 0.05M 인산나트륨 완충액(pH 6.8) 1ℓ에서 나머지 서트랄린을 즉시 방출시키는, 포유동물에게 경구 투여하기에 적합한 효소-유발식 지연-방출성 투여 형태를 제공한다. 상기 시험에서 실제로 사용되는 효소는 효소-유발식 피복재를 분해시킬 수 있는 효소가 십이지장 효소인지 소장 효소인지에 따라 달라진다.
시험관내의 산성 매질은 위장의 환경을 모의한다는 것을 주지한다. 완충액은 소장의 환경을 모의한다.
전술된 공간적 지연-방출성 투여 형태 외에도, 본 발명에 따른 투여 형태는 또한 일정 기간 동안 서트랄린의 방출을 지연시켜 위장에서의 서트랄린의 노출을 감소시킴으로써 작용할 수 있다. 이러한 형태의 투여 형태를 본원에서는 "일시적" 투여 형태, 또는 "일시적 지연-방출성" 투여 형태 또는 이와 유사한 용어로서 칭한다. 일시적 지연-방출성은 투여 형태가 섭취된 후에 일어나는 지연-방출성이고, 위장관에서의 투여 형태의 공간적 위치와는 관련이 없다. 일시적 지연-방출성 투여 형태는 수분의 존재 여부에 따라 유발되는 것으로 생각할 수 있으며, 투여 형태가 수성 환경에 들어간 후에 특정 시간 동안 서트랄린의 방출을 지연시키는 수단을 갖는다.
따라서, 본 발명의 또다른 실시양태는 (1) 서트랄린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 속방성 코어, 및 (2) 이 코어를 둘러싸는 피복재를 포함하고, 포유동물에 의해 섭취된 후 약 10분의 제 1 기 동안에는 서트랄린을 실질적으로 전혀 방출시키지 않으며, 제 1 기가 지난 후 2시간 이하로 지속되는 제 2 기 동안에 서트랄린을 그 함량의 10% 이하로 방출시킨 후, 나머지 서트랄린을 즉시 방출시키는, 포유동물에게 경구 투여하기에 적합한 일시적 지연-방출성 투여 형태를 제공한다. 이 투여 형태는 일반적으로는 (1) 예정 시간(즉, 지연 시간)내에 수성 환경에서 피복재가 용해되거나, 분해되거나 또는 다르게는 서트랄린이 보다 잘 투과할 수 있는 형태로 변형된 후, 서트랄린이 즉시 방출되거나, 또는 (2) 피복재(예를 들면, 반투과성 피복재)가 물을 빨아들임으로써 코어와 피복재가 물에 불어 터져 코어와 피복재의 조합이 물리적으로 파괴되고, 그 결과 서트랄린이 즉시 방출되는 방식으로 작용한다.
"약 10분"의 제 1 기는, 모든 고체 투여 형태에서 다 그런 것은 아니지만, 순수한 속방성 투여 형태를 포함하는 대부분의 투여 형태가 갖는 삼킴(즉, 섭취) 특성으로 인해, 투여 형태가 습윤화 및/또는 수화되는 자연적인 지연 기간 또는 도입 기간임을 주지한다. 물론 이 기간은 다양할 수 있으며, 이때 "약"이란 2 내지 20분의 편차를 의미한다. 제 2 기란 실제 투여 형태로 의도적으로 조작되어진 지연 시간을 지칭한다. 공간적 지연-방출성 투여 형태인 경우, 제 1 지연 기간은 서트랄린을 그 함량의 10% 이하로 방출시키는 지연 기간에 포함된다.
제 1 기 동안에 "실질적으로 전혀 서트랄린을 방출시키지 않는" 일시적 지연-방출성 투여 형태는, "실질적으로"란 용어가 확실히 최소량의 방출, 바람직하게는 1% 이하의 방출을 허용함을 의미하지만, 가능한 한 거의 0%에 가깝도록 서트랄린을 거의 방출시키지 않음을 의미한다. 전술된 제 2 기는 "2시간 이하"로 지속될 수 있으며, 이는 이 기간이 2시간 미만일 수 있음을 의미한다는 것을 주지한다.
일시적 지연-방출성 투여 형태를 또한 생체내 거동을 모의하거나 그에 근접시키는 결과를 얻을 수 있는 시험관내 용해 시험을 행함으로써, 본 발명의 범주에 들어가는지를 결정할 수 있다. 즉, 또다른 실시양태인 일시적 시험관내 시험에서, 본 발명은 서트랄린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, NaCl중 0.075M, 아세트산/아세테이트 완충액(pH 4.0) 900㎖를 포함하는 미국 약전(USP)-2 장치에서의 시험관내 용해 시험에서, 약 10분의 제 1 기 동안에는 서트랄린을 실질적으로 전혀 방출시키지 않으며, 제 1 기 이후에 2시간 이하로 지속되는 제 2 기 동안에 서트랄린을 그 함량의 10% 이하로 방출시킨 후, 제 2 기 이후에 나머지 서트랄린을 즉시 방출시키는, 포유동물에게 투여하기에 적합한 일시적 지연-방출성 투여 형태를 제공한다.
전술된 바와 같이, 본 발명은 본원의 투여 형태가 위장관에서 서트랄린의 방출을 지연시키면서도 혈액에서 서트랄린이 그의 최고치에 도달하는데 소요되는 시간인 Tmax를 단축시킨다는 점에서 놀랄만하다. 서트랄린의 Tmax를 단축시키는 것은 신규하며 본 발명의 또다른 특징을 제공한다. 따라서, 본 발명은 추가로 서트랄린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 생체내에서 속방성 투여 형태(즉, 조작되거나 정해진 지연 기간이 없는 투여 형태)의 동량의 서트랄린을 섭취한 후에 측정된 혈장 Tmax보다 더 짧은 Tmax를 나타내는, 포유동물에게 경구 투여하기에 적합한 지연-방출성 투여 형태를 제공한다. 바람직한 지연-방출성 투여 형태는 동량의 서트랄린을 포함하는 속방성 투여 형태에 비해서, 30분 이상, 바람직하게는 1시간 이상 더 짧은 Tmax를 나타낸다.
위장에서의 투여 형태의 체류 시간이 섭식 방법에 따라 달라진다는 것은 잘 알려져 있다. 특정 투여 형태, 예를 들면 비분해성 정제는 음식물이 실질적으로 십이지장을 통과할 때까지도 위장에 남아있으며, 이러한 위장 체류 시간은 3시간까지 지속될 수 있다. 다수미립자(multiparticulate) 투여 형태는 또한 공복에서보다는 만복시에 더 오래 체류할 수 있는데, 이는 직경이 약 50 마이크론 내지 약 0.3㎝일 수 있는 이들 작은 다수미립자가 위에서 없어지는데 소요되는 반감기가 만복시에 더 길다는 사실로부터 유추할 수 있다. 따라서 Tmax를 단축시키는 특성과 관련하여, 본 발명의 투여 형태는 개체가 공복일 때, 예를 들면 식사하기 전 1시간 이상 또는 식사한 후 2시간 이상이 지나서 투여되는 것이 바람직하다. Tmax를 단축시키는 특성과 관련하여, 본 발명의 투여 형태는 투여 및 음식물을 섭취하는 상대적인 타이밍, 및 음식물의 칼로리에 따라 투여 개체에서 그 효과가 달라진다. 부작용 경감 특성과 관련하여, 공간적 지연-방출성 투여 형태는 만복/공복에 따른 차이가 없다. 부작용 경감 특성과 관련하여, 일시적 지연-방출성 서트랄린 투여 형태는 바람직하게는 공복시에 투여되며 만복시 보다 더 효과가 좋다.
지연-방출성 투여 형태에 함유되는 서트랄린의 양은 10㎎ 이상이고 300㎎ 이상으로 많을 수 있다. 이러한 투여 형태에 함유되는 양은 바람직하게는 10㎎ 내지 250㎎이다. 이러한 투여 형태는 일체형이거나 분할된 형태, 예를 들면 동시에 또는 거의 동시에 섭취되는 둘 이상의 단위로 이루어진 형태(예를 들면, 하나의 투여 형태를 함께 구성하는 캡슐 또는 정제)일 수 있다.
서트랄린은 유리 염기 형태, 또는 하이드로클로라이드, 아스파테이트, 아세테이트 또는 락테이트와 같은 그의 약학적으로 허용가능한 염 형태, 및 무수물 형태 및 수화된 형태로 본 발명의 투여 형태에 사용될 수 있다. 이러한 모든 형태가 본 발명의 범주내에서 사용될 수 있다.
이러한 염은 일반적으로는 서트랄린 유리 염기를 이에 상응하는 화학량론 양의 산(즉, 아스파트산, 아세트산 또는 락트산)과 조합함으로써 제조할 수 있으며, 이러한 내용은 미국을 출원인으로 하여 통상 양도된 PCT 출원으로서 본원에 전문이 참고로 인용된 화이자 참고번호(Pfizer Docket No.) 제 9337AJTJ 호에 더 잘 기술되어 있다. 사용된 서트랄린은 바람직하게는 유리 염기, 하이드로클로라이드, 아스파테이트, 아세테이트 또는 락테이트 형태이다. 하기 청구의 범위에서 치료량 또는 방출 속도와 관련되어 사용된 "서트랄린"은 활성 서트랄린을 뜻하며, 본원에서는 "mgA(즉, 분자량이 306.2인 염 형태가 아닌, 비-수화된 유리 염기)"라고 약칭한다. mgA의 양은 임의의 염에 대해 당량으로 쉽게 전환될 수 있다.
본 발명을 구성하는 투여 형태는 전술된 바와 같이 지연-방출성 제형이다. 이들 투여 형태는 정제, 캡슐, 다수미립자, 또는 단위 투여 패킷(packet)(때로는 당해 분야에서 "샤세(sachet)"라고도 함)의 형태일 수 있다. 이들 투여 형태의 조합, 예를 들면 젤라틴 캡슐 껍질과 같은 캡슐 껍질 내에 하나 이상의 지연-방출성 정제가 포함된 것도 포함된다.
"정제"란 목적하는 지연-방출성 효과를 일으키는 물질로 피복된 압축 정제를 포함한다. 정제 투여 형태는 전체 투여량이 단일 정제에 혼입된 "일체형"이거나, 또는 투여량이 거의 동시에 섭취될 수 있는 하나 이상의 정제 속에 포함되거나 섭취된 후 용해되어 여러 개의 정제를 방출시키는 캡슐 속에 포함될 수 있는 "복합형"일 수 있다. 정제는 그의 제조 및 피복 분야가 잘 공지되어 있기 때문에, 본 발명의 바람직한 투여 형태를 구성한다.
"캡슐"이란 캡슐 본체가 섭취된 후 분해되어 목적하는 지연-방출성을 나타내는 미립자를 방출시키는 캡슐, 및 캡슐 본체가 지연-방출성 기작을 제공하는 캡슐을 포함한다. 여기에는 서트랄린의 용액 또는 현탁액을 함유하는 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐이 또한 포함된다. 서트랄린의 캡슐화된 지연-방출성 용액 투여 형태가 바람직한데, 왜냐하면 이러한 투여 형태는 서트랄린을 용액으로 직접 제공할 수 있어 투여 형태의 Tmax-단축 특성을 극대화시킬 수 있기 때문이다.
"다수미립자"란 그 전체가 총체적으로 서트랄린의 목적하는 치료 효과를 나타내는데 유용한 투여량을 구성하는 여러 개의 입자를 포함하는 투여 형태를 일컫는 말이다. 이러한 입자는 일반적으로 약 50 마이크론 내지 약 0.3㎝, 바람직하게는 100㎛ 내지 2㎜의 직경을 갖는다. 다수미립자가 바람직한데, 왜냐하면 이들은 단순히 동물의 체중에 맞추어 투여 형태내의 입자의 수를 계량함으로써 개개의 동물(예를 들면, 개)의 체중에 따른 투여 형태를 제조하기가 수월하기 때문이다. 다수미립자는 또한 더 큰 일체형 투여 형태(예를 들면, 정제)에 비해, 특히 공복 및 만복시 위장을 빠져나가는 차이와 관련하여, 다수미립자가 보다 재현성이 좋게 위장을 빠져나가기 때문에 바람직하다. 캡슐 충진물로 사용하기에 적합한 비드(bead)로 바람직한 것은 직경이 0.4 내지 2㎜인 것이다. 정제에 압축시켜 넣기 위한 것은 직경이 0.2 내지 1㎜인 것이 바람직하다. 경구용 현탁액 또는 단위 투여 패킷("샤세")용 분말로 사용하기 위한 것으로는 직경이 0.1 내지 0.8㎜인 것이 바람직하다.
지연-방출성, 비드, 또는 기타 입자 투여 형태를 젤라틴 캡슐에 다중 충진시킬 수도 있고, 정제에 압축시켜 넣을 수도 있다.
본 발명은 또다른 실시양태로서, 정신 질환 또는 기타 질환의 치료가 필요한, 인간을 비롯한 포유동물에게 전술된 방출 기준에 따라 서트랄린을 방출시키는 지연-방출성 경구 투여 형태의 치료 효과량의 서트랄린을 투여함을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법을 제공한다. 이러한 정신 질환은 전술된 것들을 포함하여 서트랄린으로 치료가능한, 당해 분야에 공지된 것들을 포함한다. 또한 비만증, 월경전 불쾌감, 약물 의존성 및 조루를 본 발명의 지연-방출성+속방성 투여 형태로 치료할 수 있다.
본 발명의 목적은 종래의 서트랄린 투여 형태보다 더 짧은 Tmax를 가짐으로써 혈류에 보다 빨리 서트랄린이 나타나도록 하여 잠재적으로는 치료 효과가 더 빠르게 나타나도록 하는 서트랄린의 투여 형태를 제공하는 것이다. 치료 효과가 더 빠르게 나타난다는 것은 공황 또는 조루와 같은 급성 증상을 경감시키는데 특히 중요하다. 본 발명의 또다른 목적은 서트랄린에 의해 유도되는 위장관 부작용의 발생률과 중증도를 감소시키는 것이다. 이는 모든 투여량에서 중요하며, 특히 위장관 부작용의 발생률이 비교적 높을 수 있는 다량의 투여량, 예를 들면 200㎎ 이상의 투여량에서 중요하다. 상기 목적은, 서트랄린이 위에 노출되는 정도 및 기간을 최소화시켜 서트랄린에 의해 유도되는 구역질, 역류 또는 설사의 전체적인 발생률 및 중증도를 감소시킴으로서 달성된다.
종래의 속방성 정제(화이자 인코포레이티드(Pfizer Inc.)의 등록상표인 졸로프트(Zoloft))로 서트랄린을 경구 투여한 경우에는 약물이 위장에 비교적 많이 노출되었다. 따라서, 본 발명의 또다른 목적은 상부 위장관, 특히 위장에서의 서트랄린의 국부 노출을 감소시키고, Tmax를 단축시켜 전신 순환계에 서트랄린을 보다 신속하게 노출시키며, 또한 구역질, 역류 또는 설사와 같은 부작용이 적은 이점을 갖는, 치료 효과량의 서트랄린을 전달하는 투여 형태를 제공하는 것이다.
본 발명은 경구 투여 후 최고 혈장 수준에 보다 빨리 도달할 수 있는 서트랄린의 지연-방출성(delayed-release) 투여 형태에 관한 것이다. 또한 본 발명은 개선된 부작용 프로필을 갖는 투여 형태 및 정신 질환 및 기타 질환의 치료가 요구되는, 인간을 비롯한 포유동물에게 이러한 지연-방출성 투여 형태의 서트랄린을 투여함을 포함하는 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
도 1은 하기 실시예에서 제시된 구역질 연구에서, 혈장 서트랄린 농도와 자가-기록된 구역질의 평균 평가 점수간의 관계를 나타낸 약력학-약동학(PK/PD) 곡선이다.
이론적으로, 본 발명은 서트랄린 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 속방성 코어, 및 이를 둘러싼, 공간적 또는 일시적 기작에 의해 목적하는 지연-방출 특성을 제공하는 피복재(바람직하게는 완전 피복재)에 의해 달성될 수 있다. 따라서 임의의 속방성 서트랄린 투여 형태를 목적하는 지연-방출성 피복재로 피복되는 코어로서 사용할 수 있고, 이러한 투여 형태는 본 발명의 범주에 드는 바람직한 실시양태를 구성한다.
공간적 지연-방출성 pH-유발식 투여 형태
본 발명에 따른 제 1 공간적 지연-방출성 실시양태는 위장의 pH에서 서트랄린에 실질적으로 불투과성이지만 소장의 pH에서는 서트랄린에 투과성인 중합체를 포함하는 물질로 피복된 속방성 정제 또는 정제 코어를 포함하는 "pH-의존성 피복 정제"이다. 공간적 지연-방출성 투여 형태와 관련하여 사용된 "실질적으로 불투과성"이란, 투여 형태에 함유된 서트랄린이 그의 10% 이하로 위장에 방출되는 한, 매우 소량의 서트랄린이 피복재를 통해 방출되는 것을 허용함을 의미한다. 이러한 중합체는 용해시키거나 분해시키거나 아니면 서트랄린이 자유롭게 통과할 수 있도록 파괴시킴으로써 투과성으로 만들 수 있다. 정제 또는 정제 코어는 붕해제, 윤활제, 충진제 및/또는 기타 종래의 제형 성분과 같은 추가의 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 모든 성분 및/또는 부형제를 투여 형태의 종류에 상관없이 본원에서는 총괄적으로 약학적으로 허용가능한 "담체"라고 칭한다. 코어는 위장의 pH에서는 실질적으로 불용성이면서 불투과성이지만 소장의 pH에서는 보다 투과성이 되는 물질, 바람직하게는 중합체로 피복된다. 바람직하게는, 피복 중합체는 5.0 미만의 pH에서는 실질적으로 불용성이면서 불투과성이지만 5.0보다 높은 pH에서는 수용성이거나 수분해성이다. 또한 pH-민감성 중합체와 수불용성 중합체의 혼합물을 사용할 수도 있다. 정제는 서트랄린-함유 정제 코어의 중량을 기준으로 3 내지 70 중량%에 해당하는 양의 중합체로 피복된다. 서트랄린-함유 정제 코어의 중량을 기준으로 5 내지 50 중량%에 해당하는 양의 중합체로 피복된 정제가 바람직하다.
위장의 pH에서는 비교적 불용성이면서 불투과성이지만 소장 및 결장의 pH에서는 보다 용해성이거나 분해성이거나 또는 투과성인 pH-민감성 중합체는 폴리아크릴아미드, 프탈레이트 유도체, 예를 들면 탄수화물의 산 프탈레이트, 아밀로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 기타 셀룰로스 에스테르 프탈레이트, 셀룰로스 에테르 프탈레이트, 하이드록시프로필셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필에틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 메틸셀룰로스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 수소 프탈레이트, 나트륨 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 전분 산 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 스티렌-말레산 디부틸 프탈레이트 공중합체, 스티렌-말레산 폴리비닐아세테이트 프탈레이트 공중합체, 스티렌과 말레산 의 공중합체, 폴리아크릴산 유도체, 예를 들면 아크릴산 및 아크릴 에스테르 공중합체, 폴리메타크릴산 및 그의 에스테르, 폴리아크릴 메타크릴산 공중합체, 셀락(shellac), 및 비닐 아세테이트와 크로톤산의 공중합체를 포함한다.
바람직한 pH-민감성 중합체는 셀락, 프탈레이트 유도체, 특히 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트; 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트; 폴리아크릴산 유도체, 특히 아크릴산과 하나 이상의 아크릴산 에스테르를 포함하는 공중합체; 아크릴산과 아크릴산 에스테르의 공중합체와 블렌딩(blending)된 폴리메틸 메타크릴레이트; 및 비닐 아세테이트와 크로톤산의 공중합체를 포함한다.
특히 바람직한 pH-민감성 중합체는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 메타크릴산과 메틸메타크릴레이트의 음이온성 아크릴산 공중합체, 및 아크릴산과 하나 이상의 아크릴산 에스테르의 공중합체를 포함한다.셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP)를 서트랄린 정제에 도포시켜 서트랄린-함유 정제가 위장을 빠져나갈 때까지 서트랄린의 방출을 지연시킬 수 있다. CAP 피복액은 또한 하나 이상의 가소제, 예를 들면 디에틸 프탈레이트, 폴리에틸렌글리콜-400, 트리아세틴, 트리아세틴 시트레이트, 프로필렌 글리콜 및 당해 분야에 공지된 임의의 것을 함유할 수 있다. 바람직한 가소제는 디에틸 프탈레이트 및 트리아세틴이다. CAP 피복 제형은 또한 하나 이상의 유화제, 예를 들면 폴리소르베이트-80을 함유할 수 있다.
메타크릴산과 메틸메타크릴레이트의 음이온성 아크릴산 공중합체는 정제가 위장과 멀리 떨어진 GI관의 한 위치로 이동할 때까지 서트랄린-함유 정제로부터 서트랄린의 방출을 지연시키기 위한 피복재로서 특히 유용하다. 이러한 형태의 공중합체는 롬 파르마 코포레이션(Rohm Pharma Corp.)에 의해 등록상표 유드라지트(Eudragit)-L 및 유드라지트-S로서 시판되고 있다. 유드라지트-L 및 유드라지트-S는 메타크릴산과 메틸메타크릴레이트의 음이온성 공중합체이다. 유리 카복실 기 대 에스테르의 비는 유드라지트-L의 경우는 약 1:1이고, 유드라지트-S의 경우는 약 1:2이다. 유드라지트-L과 유드라지트-S의 혼합물 또한 사용할 수 있다. 서트랄린-함유 정제를 피복시키기 위해서는, 이들 아크릴계 피복 중합체를 유기 용매 또는 유기 용매의 혼합물에 용해시키거나 수성 매질에 현탁시킬 수 있다. 이러한 목적에 유용한 용매는 아세톤, 이소프로필 알콜 및 메틸렌 클로라이드이다. 일반적으로 아크릴계 공중합체의 피복 제형에는 5 내지 20%의 가소제가 포함되는 것이 좋다. 유용한 가소제에는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트, 피마자유 및 트리아세틴이 포함된다. 유드라지트-L이 바람직한데, 왜냐하면 이는 소장내 pH에서 비교적 빨리 용해되기 때문이다.
전술된 피복재는 피복되지 않은 상태의 정제 코어의 중량을 기준으로 3 내지 70 중량%를 차지할 수 있다. 바람직하게는, 피복재는 정제 코어의 중량을 기준으로 5 내지 50 중량%, 더욱 바람직하게는 5 내지 40 중량%를 차지한다.
공간적 지연-방출성 서트랄린 투여 형태의 또다른 실시양태인 "pH-의존성 피복 비드"에서, 서트랄린과 담체를 포함하는 직경 0.4 내지 2.0㎜의 비드는 하나 이상의 전술된 pH-민감성 중합체로 피복된다. 이렇게 피복된 비드는 캡슐에 넣거나 개개의 비드상의 중합체성 피복재가 손상되지 않게 주의하면서 압축시켜 정제로 만들 수 있다. 바람직한 피복 비드는 전술된 바와 같이 비드가 위장을 빠져나갈 때까지 투여 형태로부터 서트랄린을 본질적으로 전혀 방출시키지 않음(즉 10% 미만으로 방출시킴)으로써, 위장에 최소량의 서트랄린이 방출되도록 하는 것이다. 피복재는 피복되지 않은 상태의 비드 코어의 중량을 기준으로 5 내지 200 중량%를 차지할 수 있다. 바람직하게는 피복재는 비드 코어의 중량을 기준으로 10 내지 100 중량%를 차지한다.
다수미립자 공간적 지연-방출성 서트랄린 투여 형태의 또다른 실시양태인 "pH-의존성 피복 입자"에서, 이러한 투여 형태는 서트랄린 및 담체로 이루어진 직경 0.1 내지 0.4㎜의 작은 입자를 포함한다. 이러한 입자는 하나 이상의 전술된 pH-민감성 중합체로 피복된다. 피복 입자는 이를 사용하여 단위 투여 패킷을 만들거나, 캡슐내에 넣거나, 또는 개개의 입자상의 중합체성 피복재가 손상되지 않게 주의하면서 압축시켜 정제로 만들 수 있다. 바람직한 피복 입자는 입자가 위장을 빠져나갈 때까지 투여 형태로부터 서트랄린을 본질적으로 전혀 방출시키지 않음(즉 10% 미만으로 방출시킴)으로써, 위장에 최소량의 서트랄린이 방출되도록 하는 것이다. 수불용성 중합체와 pH-민감성 중합체의 혼합물 또한 본 발명에 포함된다. 바람직한 서트랄린-함유 입자는 피복되지 않은 상태의 서트랄린-함유 입자 코어의 중량을 기준으로 15 내지 200 중량%에 해당하는 양의 중합체로 피복된다.
pH-민감성 중합체와 수불용성 중합체의 혼합물 또한 본 발명에 포함된다. 서트랄린-함유 정제 및 입자 및 비드는 pH가 변함에 따라 용해도가 달라지는 중합체 혼합물로 피복될 수 있다. 예를 들면, 바람직한 피복재는 유드라지트-L, 또는 유드라지트-L/유드라지트-S의 9:1 내지 1:4 혼합물을 포함한다.
공간적 지연-방출성 서트랄린 투여 형태의 또다른 실시양태는 pH-의존성 피복 정제, pH-의존성 피복 비드, 및 pH-의존성 피복 입자를 포함한다. 서트랄린-함유 코어 정제, 비드 또는 입자는 우선 보호(barrier) 피복재로 피복된 후 이어서 pH-의존성 피복재로 피복된다. 보호 피복재의 기능은 서트랄린을 pH-의존성 피복재로부터 격리시키는 것이다. 서트랄린이 염기성이므로, 코어의 서트랄린이 수화되면 pH-의존성 피복재의 미세환경의 pH가 상승하여 pH-의존성 피복재가 조기에 투과성으로 되거나 용해되어, 서트랄린의 일부 또는 전부가 위에 조기에 방출될 수 있다. 보호 피복재는 이러한 조기 방출을 방지한다. 적합한 보호 피복재는 수크로스와 같은 당, 또는 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 등과 같은 수용성 중합체와 같은 수용성 물질로 이루어진다. 하이드록시프로필 셀룰로스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈이 바람직하다. 보호 피복재는 피복되지 않은 상태의 서트랄린-함유 정제, 비드 또는 입자 코어의 중량을 기준으로 1 내지 20 중량%, 바람직하게는 2 내지 15 중량%를 차지할 수 있다.
공간적 지연-방출성 서트랄린 투여 형태의 또다른 실시양태에서, 용매중의 서트랄린의 용액 또는 현탁액 또는 분말은 수용성 캡슐, 예를 들면 당해 분야에 공지된 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐에 캡슐화될 수 있고, 이러한 캡슐은 "pH-의존성 피복 정제"와 관련해 전술된 바와 같은 pH-의존성 중합체로 피복될 수 있다. 캡슐화를 위한 서트랄린 용액을 제조하는데 있어서, 트리글리세라이드 오일 및 글리콜과 같은 용매를 사용할 수 있다. 유용하고 바람직한 서트랄린 용매는 본원에서 참고로 인용된 통상 양도되고 동시계류중인, 본원과 동일자로 출원된 가출원(화이자 참고번호 9838JTJ)에 개시되어 있다. 유용하고 바람직한 용매는 또한 아래에 열거되어 있다.
바람직한 용매는 잇꽃유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유, 피마자유, 코코넛유, 면실유, 대두유 등과 같은 트리글리세라이드 식물성 오일을 포함한 물과 섞이지 않는 오일을 비롯한 물과 섞이지 않는 용매이다. 등록상표 미글리올(Miglyol)(미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재의 헐스아메리카(HulsAmerica)) 또는 캡텍스(Captex)(미국 오하이오주 콜럼부스 소재의 아비텍 코포레이션(Abitec Corp.))로서 시판되는 것과 같은 합성 또는 반합성 중쇄 트리글리세라이드 오일 또한 바람직하다. 이러한 예는 카프릴산/카프르산의 트리글리세라이드(미글리올-810, 미글리올-812, 캡텍스-300, 캡텍스-355) 및 카프릴산/카프르산/리놀레산의 트리글리세라이드(미글리올-818)이다. 트리올레인과 같은 장쇄 트리글리세라이드 오일, 및 실온에서 액체인 기타 혼합 쇄 트리글리세라이드 또한 바람직한 용매의 예에 포함된다.
물과 섞이지 않는 용매는 또한 등록상표 캡물(Capmul)(미국 오하이오주 콜럼부스 소재의 아비텍 코포레이션) 및 이뮈토르(Imwitor)(미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재의 헐스아메리카)로서 판매되는 것과 같은 모노글리세라이드 및 디글리세라이드를 포함한다. 예를 들면, 모노올레인(캡물-GMO), 옥탄산 및 데칸산의 모노- 및 디-글리세라이드(이뮈토르-742, 캡물-MCM), 및 모노옥타노인(이뮈토르-308) 등이 있다.
바람직한 오일은 실온에서 액체이다. 바람직한 모노-, 디-, 및 트리-글리세라이드는 평균 아실 쇄 길이가 C4-C18인 것이다.
유용한 비히클(vehicle)은 추가로 카프릴산/카프르산의 프로필렌 글리콜 에스테르(미글리올-840, 캡텍스-200)와 같은 단쇄 알콜의 다양한 액체 에스테르를 포함한다. 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 올레산 또는 리놀레산과 같이 실온 또는 체온에서 액체인 지방산이 또한 유용하다.
등록상표 겔루시르(Gelucire)로서 판매되는 것과 같은 반고체 비히클 또한 유용한 비히클에 속한다. 예를 들면, PEG-32-글리세릴-라우레이트(겔루시르 44/14) 및 지방산의 글리세롤 에스테르(겔루시르 33/01)이다.
서트랄린을 용해시킬 수 있는 계면활성제 및 유화제 또한 유용한 비히클이다. 이러한 계면활성제 및 유화제는 수성 매질과 혼합되는 경우에 마이셀(micell)을 형성한다. 예를 들면, 폴리소르베이트-80, 노닐페녹시폴리옥시에틸렌, 디옥틸 나트륨 설포숙시네이트, PEG-6 글리세릴 모노올리에이트(라브라필(Labrafil) M-1944-CS), PEG-6-글리세릴 리놀리에이트(라브라필 M-2125-CS) 등이 있다.
바람직한 비히클은 서트랄린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염중 하나를 16.7mgA/㎖ 이상의 농도로 용해시킬 수 있는 것들이다. 특정한 캡슐화 비히클은 제형이 모의된 위장 내용물과 혼합된 후에 서트랄린을 용액 형태로 유지시키는 능력이 다른 것들보다 더 크다. 보다 바람직한 비히클은 0.1N HCl 또는 인산염으로 완충된 pH 5.8의 식염수의 존재하에서 서트랄린의 침전을 저해하는 것이다. 이러한 캡슐화 비히클은 사용 환경, 즉 위장 내강에서 서트랄린의 침전 또는 겔화를 최소화시킴으로써 서트랄린이 투여된 후에 혈류에 나타날 수 있는 속도를 최대화시키므로 보다 바람직하다. 이러한 바람직한 비히클이 클로라이드-함유 모델 생리학적 유체와 혼합될 때 서트랄린의 침전을 완전히 방지하지는 못하지만, 서트랄린 침전 속도에 대한 어떠한 효과도 이로운 것이다. 생체내에서 소장벽은 서트랄린을 빨리 흡수할 수 있으며, 이는 높은 흡수 속도 상수(ARC)로써 알 수 있다. 일시적으로나마 서트랄린이 용액 형태로 유지되도록 돕는 임의의 제형이 유용한데, 왜냐하면 이용가능한 가용성 서트랄린에 대해서 경쟁적으로 침전과 흡수가 일어나기 때문이다.
본 발명에 따르면 보다 바람직한 비히클은 잇꽃유 및 올리브유와 같은 식물성 오일; 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드와 같은 중쇄 트리글리세라이드; 중쇄 모노- 및 디-글리세라이드를 포함하는 모노- 및 디-글리세라이드; 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/카프레이트와 같은 아크릴화 폴리올; 올레산과 같은 지방산; 및 폴리소르베이트-80과 같은 계면활성제이다.
가장 바람직한 비히클은 0.1N HCl 및 인산염으로 완충된 pH 5.8의 식염수의 존재하에서 서트랄린의 침전을 저해하는 것이다. 여기에는 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드와 같은 중쇄 트리글리세라이드; 중쇄 모노- 및 디-글리세라이드를 포함한 모노- 및 디-글리세라이드; 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/카프레이트와 같은 아크릴화 폴리올; 올레산과 같은 지방산; 및 폴리소르베이트-80과 같은 계면활성제가 포함된다. 가장 바람직한 비히클은 서트랄린이 원래 유리 염기로 투여되었는지, 하이드로클로라이드 염으로서 투여되었는지 또는 기타 약학적으로 허용가능한 염으로서 투여되었는지에 상관없이, 사용 환경하에서 서트랄린 하이드로클로라이드를 가용화시켜 이 염이 클로라이드-함유 생리학적 용액에 침전되는 것을 최소화할 수 있는 것이다. 가장 바람직한 비히클은 0.3mgA/㎖보다 큰 서트랄린 하이드로클로라이드 염 용해도를 나타내면서(생리학적 유체에 서트랄린이 침전되는 것을 저해하기 위해), 어떠한 형태의 서트랄린에 대해서도 16.7mgA/㎖보다 큰 서트랄린 용해도를 나타내는 것이다(0.8㎖ 젤라틴 캡슐에 대해 10mgA 이상의 투여를 허용함).
물과 섞이지 않는 용매/유화제 비히클이 위장관에서처럼 물과 혼합되는 경우, 작은 또는 미세한 비히클 소적(예를 들면, 마이크로에멀젼)이 자발적으로 형성되도록 하기 위해서, 물과 섞이지 않는 용매를 계면활성제 및 유화제와 혼합할 수도 있다. 이러한 혼합물은 트리글리세라이드, 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드와 폴리소르베이트의 혼합물, 예를 들면 캡물-MCM과 폴리소르베이트-80의 혼합물, 또는 미글리올-812와 폴리소르베이트의 혼합물(각각 99/1 내지 50/50의 비율)이 있다. 추가로 유용한 혼합물은 모노-, 디- 및 트리글리세라이드와 폴리소르베이트의 혼합물, 예를 들면 캡물-MCM/미글리올-812/폴리소르베이트-80(캡물-MCM은 비히클의 40 내지 80%를 차지하고 그 나머지는 미글리올-812와 폴리소르베이트-80의 임의의 조합일 수 있다)이다. 추가로 유용한 혼합물은 식물성 오일 및 계면활성제를 포함하며, 예를 들면 올리브유/폴리소르베이트-80의 99:1 내지 50:50 혼합물, 또는 옥수수유/라브라필-M-2125-CS의 99:1 내지 50:50 혼합물이다. 비히클내에서의 서트랄린의 용해도를 최적화시키기 위해서 또는 캡슐 충진을 위해 비히클의 점도를 개선시키기 위해서 폴리에틸렌글리콜 및 기타 물과 섞이는 서트랄린 용매, 예를 들면 글리세린, 에탄올, 프로필렌글리콜을 비히클의 30% 이하의 양으로 포함할 수 있다.
전술된 형태의 비히클에 용해된 서트랄린 용액은 연질 젤라틴 캡슐에 캡슐화되거나 경질 젤라틴 캡슐에 캡슐화될 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐에 캡슐화되는 경우, 새어나오는 것을 방지하기 위해서 두 캡슐의 껍질 조각 사이의 밀봉부를, 예를 들면 젤라틴 스트립으로 밀봉시키는 것이 바람직하다. 연질-젤라틴에 캡슐화시키는 방법은 잘 공지되어 있으며 라치만(L. Lachman), 리베르만(H. Lieberman) 및 카니그(J. Kanig)의 문헌["The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lea and Febiger 출판]에 기술되어 있다.
pH-민감성 중합체는 이미 기술된 임의의 것일 수 있으며, 예를 들면 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 메타크릴산과 메틸메타크릴레이트의 공중합체 및 아크릴산과 하나 이상의 아크릴산 에스테르를 포함하는 공중합체이지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
서트랄린-함유 정제, 비드, 캡슐 및 입자를 당해 분야에 공지된 장치를 사용하여 피복시킬 수 있다. 예를 들면, 서트랄린-함유 정제 코어 및 캡슐을 하이-코터(Hi-Coater)(프룬드 코포레이션(Freund Corp.)) 또는 아셀라-코타(Accela-Cota)(영국 리버풀 소재의 마네스티 코포레이션(Manesty Corp.))와 같은 팬-피복기(pan-coater)로 피복시킬 수 있다. 서트랄린-함유 비드 및 입자는 바람직하게는 글라트 코포레이션(Glatt Corporation)(미국 뉴저지주 램시 소재)에서 시판되는 피복 장치를 사용하여 워스터(Wurster) 피복기와 같은 유동층 피복기를 사용하여 피복된다. 비드를 프룬드 코포레이션에서 시판되는 CF-그래뉼레이터(CF-granulator)와 같은 회전 그래뉼레이터를 사용하여 피복시킬 수도 있다.
바람직하게는, pH-유발식 공간적 지연-방출성 장치는 위장을 빠져나왔는지를 감지하는 기작을 갖기 때문에, 위장이 비워지는 것에 대한 환자들간의 변수는 중요한 사항이 아니다.
공간적 지연-방출성 효소-유발식 투여 형태
공간적 지연-방출성 서트랄린 투여 형태의 추가의 실시양태에서, "효소-유발식 지지된 액체 멤브레인(membrane) 장치"는 본원에서 참고로 인용되고 1994년 6월 9일자로 제 WO 94/12159 호로 공개된 국제출원 제 PCT/US93/07463 호에 기술된 형태의 투여 형태로 제형화된 서트랄린을 포함한다. 이 실시양태는 일반적으로 서트랄린과 담체의 합체를 포함하는 속방성 정제 또는 다수미립자(바람직하게는 비드); 적어도 부분적으로, 바람직하게는 완전히 상기 정제 또는 비드를 둘러싸는 미세다공성 소수성 멤브레인; 및 이 멤브레인의 공극내에 봉입된 소수성 액체를 포함하는 형태를 갖는다. 또 다르게는, 서트랄린과 담체의 합체는, 미세다공성 소수성 멤브레인을 포함하고 공극에 소수성 액체가 봉입되어 있는 캡슐 껍질에 혼입될 수 있다. 소수성 액체는 수성 환경과 서트랄린 정제 또는 비드 코어 제형 둘다에 실질적으로 불투과성이다. 소수성 액체는 수성 환경 또는 서트랄린 제형에 투과성이 되도록 변형될 수 있다. 인간을 포함한 포유동물이 상기 투여 형태를 섭취하면, 투여 형태가 위장을 빠져나와 소장으로 이동할 때까지 위장계로의 서트랄린 방출이 지연된다.
서트랄린 효소-유발식 지지된 액체 멤브레인 장치에서, 공극에 봉입된 소수성 액체는 위장이 아닌 소장의 내강에서 효소 촉매화되어 공극이 물과 서트랄린에 투과성으로 되도록 변화하는 액체이다. 일단 투여 형태가 소장을 통과하면, 코어는 서트랄린의 방출이 가속화되는 것을 돕는 오스마젠트(osmagent), 팽윤 또는 파열 물질을 선택적으로 함유할 수 있다. 소수성 액체의 예는 트리글리세라이드, 지방산 무수물, 콜레스테롤의 지방산 에스테르, 소수성 아미노산 에스테르 등이다. 바람직한 트리글리세라이드는 트리올레인, 트리카프릴린, 트리라우린, 올리브유, 팜유, 코코넛유, 참깨씨유, 옥수수유, 땅콩유, 대두유 등을 포함한다. 바람직한 지방산 무수물은 카프릴산 무수물, 라우르산 무수물, 미리스트산 무수물 등을 포함한다. 소수성 액체의 혼합물을 사용할 수도 있다. 미세다공성 소수성 지지 멤브레인으로 쓰이는 물질의 예는 셀룰로스 에스테르, 폴리카보네이트, 폴리알켄, 폴리스티렌, 폴리비닐 에스테르, 폴리실록산, 폴리아크릴레이트 및 폴리에테르를 포함한다. 바람직하게는 소수성 액체가 봉입된 소수성 미세다공성 멤브레인은 후술될 바와 같이, 위장관 효소가 소수성 오일중의 변화를 촉진시킬 때까지 서트랄린에 불투과성이다.
사용 환경, 즉 소장 내강에서, 리파아제 및 에스터라제는 전술된 소수성 오일을 분해시키고, 계면활성제를 본 양태의 미세다공성 멤브레인의 공극내에서 방출시켜, 본 장치 코어내의 서트랄린이 미세다공성 소수성 지지 멤브레인을 통해 빠져나가는 통로인 수성 채널을 생성시킨다. 서트랄린의 방출은 단순 확산, 삼투압 펌핑, 삼투압 파열에 의해 일어나거나, 또는 팽윤성 물질, 예를 들면 장치의 서트랄린-함유 코어내에서의 하이드로겔의 존재로 인한 파열에 의해 일어날 수 있다.
전술된 바와 같이 서트랄린의 효소-유발식 지지된 액체 멤브레인 장치에서, 카복시펩티다제 및 키모트립신과 같은 소장 프로테아제의 기질인 소수성 오일을 사용할 수 있다. 이러한 오일의 예는 아미노산 유도체의 소수성 에스테르이다.
공간적 지연-방출성 서트랄린 투여 형태의 추가의 실시양태에서, 서트랄린 정제, 캡슐, 비드 또는 분말은 위장 내강이 아닌 소장 내강의 효소에 의해 효소적으로 분해되는 성분을 함유하는 피복재로 피복된다. 이 피복재는 체온에서 고체인 천연 또는 합성 기원의 왁스 또는 트리글리세라이드를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 체온에서 액체이고 소장 효소(예를 들면, 트립신, 키모트립신, 엘라스타제, 리파아제)에 의해 분해되는 물질이 2 내지 20%로 포함된다. 효소에 의해 변화되는 액체로서 적합한 것은 "효소-유발식 지지된 액체 멤브레인 장치"에 대해 전술한 것들이다. 바람직한 왁스질 피복재는 피복되지 않은 서트랄린 정제, 캡슐, 비드 또는 분말의 중량을 기준으로 3 내지 20 중량%로 도포된다.
일시적 지연-방출성 투여 형태
일시적 지연-방출성 서트랄린 투여 형태의 제 1 실시양태인 "삼투압 파열성 코어 장치"에서, 서트랄린은 서트랄린 및 하나 이상의 오스마젠트를 포함하는 정제 코어 또는 비드 코어를 포함하는 삼투압 파열 장치에 혼입된다. 이러한 형태의 장치는 일반적으로 본원에서 참고로 인용된 베이커(Baker)의 미국 특허 제 3,952,741 호에 개시되어 있다. 오스마젠트의 예는 글루코스, 수크로스, 만니톨, 락토스 등과 같은 당; 염화나트륨, 염화칼륨, 탄산나트륨 등과 같은 염; 타르타르산, 푸마르산 등과 같은 수용성 산이다. 서트랄린-함유 정제 코어 또는 비드 코어는 물에는 투과성이지만 서트랄린에는 불투과성인 반투과성 멤브레인을 형성하는 중합체로 피복된다. 반투과성 멤브레인을 제공하는 중합체의 예는 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트 및 에틸셀룰로스이고, 바람직하게는 셀룰로스 아세테이트이다. 요시노(Yoshino)의 문헌[Capsugel Symposia Series; Current Status on Targeted Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract; 1993; pp.185-190]에서 아이소니아지드(isoniazid) 정제에 대해 기술된 바와 같이, 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜-6000)과 수소화된 오일(예를 들면, 수소화된 피마자유)의 용융 혼합물을 피복재로서 사용할 수 있다. 바람직한 반투과성 피복재는 셀룰로스 에스테르 및 셀룰로스 에테르, 폴리아크릴레이트 및 폴리아크릴레이트 에스테르와 같은 폴리아크릴산 유도체, 및 에틸렌 비닐 알콜 공중합체와 같은 폴리비닐 알콜 및 폴리알켄이다. 특히 바람직한 반투과성 피복재는 셀룰로스 아세테이트 및 셀룰로스 아세테이트 부티레이트이다.
삼투압 파열성 코어 실시양태의 피복 정제 또는 비드가 수성 사용 환경에 놓여지면, 물이 반투과성 멤브레인을 통해 코어로 들어가서 서트랄린의 일부 및 오스마젠트를 용해시킴에 따라, 콜로이드성 삼투압이 생성되어 반투과성 멤브레인이 파열되고 서트랄린이 수성 환경내로 방출된다. 비드 또는 정제 코어의 크기 및 모양, 오스마젠트의 종류 및 양, 및 반투과성 멤브레인의 두께를 선택함으로써, 수성 사용 환경에서의 투여 형태의 위치와 봉입된 서트랄린의 방출 사이의 시간 간격을 조절할 수 있다. 투여 형태의 표면적 대 부피 비를 증가시키고 오스마젠트의 삼투압 활성을 증가시킴으로써 시간 간격을 감소시킬 수 있는 반면, 피복재의 두께를 증가시켜 시간 간격을 증가시킬 수 있음은 당해 분야의 숙련자라면 알고 있을 것이다. 본 발명의 바람직한 삼투압-파열 장치는 투여 형태가 위장을 빠져나갈 때까지 투여 형태로부터 서트랄린을 실질적으로 전혀 방출시키지 않음(즉, 10% 미만으로 방출시킴)으로써 최소량의 서트랄린이 위장에 방출되도록 하는 것이다. 삼투압 파열성 코어 정제 또는 비드는 전술된 바와 같이 15 내지 80%의 서트랄린, 5 내지 60%의 오스마젠트 및 5 내지 20%의 기타 약학적인 보조제(예를 들면, 결합제 및 윤활제)를 함유할 수 있는 정제 또는 비드 코어를 갖는다. 정제상의 반투과성 멤브레인 피복재, 바람직하게는 셀룰로스 아세테이트 피복재는 정제 코어의 중량을 기준으로 2 내지 30 중량%, 바람직하게는 3 내지 20 중량%에 상응하는 양으로 존재한다. 비드상의 반투과성 멤브레인 피복재, 바람직하게는 셀룰로스 아세테이트 피복재는 비드 코어의 중량을 기준으로 2 내지 80 중량%, 바람직하게는 3 내지 40 중량%에 상응하는 양으로 존재한다.
삼투압 파열성 코어 장치는 장치가 위장을 빠져나가 소장에 들어가는 것을 감지하는 어떠한 기작도 갖지 않는다. 따라서 이러한 유형의 장치는 일시적 지연-방출성 장치, 즉 수성 환경에 들어간 후에, 다시 말하면 삼켜진 후에 예정된 시간에서 서트랄린을 방출시키는 장치이다. 공복 상태에서, 소화되지 않는 비-분해성 고체, 예를 들면 본 발명의 "삼투압 파열성 코어 장치"는 인간의 경우 약 2시간 마다 일어나는 인터다이제스티브 마이그레이팅 미오엘렉트릭 컴플렉스(Interdigestive Migrating Myoelectric Complex, IMMC)의 제 3 기 동안에 위장으로부터 빠져나간다. 공복 상태에서 투여시 IMMC의 단계에 따라, 삼투압 파열성 코어 장치는 투여후 거의 즉시, 또는 투여후 2시간 후 위장을 빠져나갈 수 있다. 만복 상태에서는, 직경 11㎜ 미만인 소화되지 않는 비-분해성 고체의 경우 음식물과 함께 위장으로부터 서서히 빠져나갈 것이다(코슬라(Khosla) 및 데이비스(Davis)의 문헌[Int. J. Pharmaceut.,62(1990), R9-R11] 참조). 소화되지 않는 비-분해성 고체의 직경이 11㎜보다 클 경우, 즉 전형적인 정제의 크기와 유사할 때, 상기 고체는 음식물이 소화되는 동안 위장에 머무를 것이고, 음식물이 전부 소화되고 위장을 빠져나간 후 IMMC의 제 3 기 동안에 위장을 빠져나갈 것이다. 섭취 후 10분 내지 2시간 후에 서트랄린을 방출시키는 삼투압 파열성 코어 장치는, 이러한 장치내의 서트랄린이 투여된 환자에서 서트랄린 Tmax를 단축시키고 또한 구역질, 역류 및 설사의 발생률 및 중증도를 감소시킨다. 바람직한 삼투압 파열성 코어 장치는 공복 상태로 투여되는 경우, 수성 환경으로 들어간 후에, 즉 섭취 후 15분 내지 1시간 30분이 되었을 때 서트랄린을 방출시키기 시작하여 위장과 멀리 떨어진 위치에서 서트랄린이 방출되도록 보장한다.
일시적 지연-방출성 서트랄린 투여 형태의 추가의 실시양태인 "팽윤 파열성 피복 코어"에서, 본원에서 참고로 인용된 밀로소비치(Milosovich)의 미국 특허 제 3,247,066 호에 기술된 바와 같이 팽윤성 콜로이드(예를 들면, 젤라틴)와 같은 팽윤성 물질을 25 내지 70%로 포함하는 서트랄린-함유 정제 또는 비드가 제조된다. 바람직한 팽윤성 코어 물질은 하이드로겔, 즉 물을 흡수하여 팽윤하는 친수성 중합체, 예를 들면 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리아크릴산 유도체, 예를 들어 폴리메틸 메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐 알콜, 폴리-N-비닐-2-피롤리돈, 카복시메틸셀룰로스, 전분 등이다. 본 실시양태에서 바람직한 팽윤성 하이드로겔은 폴리에틸렌 옥사이드, 가교결합된 폴리아크릴레이트, 및 카복시메틸셀룰로스이다. 콜로이드/하이드로겔-함유 서트랄린-함유 코어 정제 또는 비드는 적어도 부분적으로 반투과성 멤브레인으로 피복된다. 반투과성 멤브레인을 제공하는 중합체의 예는 셀룰로스 아세테이트 및 셀룰로스 아세테이트 부티레이트 및 에틸셀룰로스이다. 요시노의 문헌[Capsugel Symposia Series; Current Status on Targeted Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract; 1993; pp.185-190]에서 아이소니아지드 정제에 대해 기술된 바와 같이, 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜-600)과 수소화된 오일(예를 들면, 수소화된 피마자유)의 용융 혼합물을 피복재로서 사용할 수도 있다. 바람직한 반투과성 피복재는 셀룰로스 에스테르 및 셀룰로스 에테르, 폴리아크릴레이트 및 폴리아크릴레이트 에스테르와 같은 폴리아크릴산 유도체, 및 에틸렌 비닐 알콜 공중합체와 같은 폴리비닐 알콜 및 폴리알켄이다. 특히 바람직한 반투과성 피복재는 셀룰로스 아세테이트 및 셀룰로스 아세테이트 부티레이트이다.
팽윤 파열성 피복 코어를 갖는 피복 정제 또는 비드가 수성 사용 환경에 놓여지면, 물이 반투과성 멤브레인을 통해 코어로 들어가서 코어를 팽윤시키고, 그 결과 반투과성 멤브레인이 파열되어 서트랄린이 수성 환경내로 방출된다. 비드 또는 정제 코어의 크기 및 모양, 팽윤제의 종류 및 양, 및 반투과성 멤브레인의 두께를 선택함으로써, 수성 사용 환경에서의 투여 형태의 위치와 봉입된 서트랄린의 방출 사이의 시간 간격을 조절할 수 있다. 본 발명의 바람직한 팽윤 파열성 피복 코어 장치는 투여 형태가 위장을 빠져나갈 때까지 투여 형태로부터 서트랄린을 실질적으로 전혀 방출시키지 않음으로써 최소량의 서트랄린이 위장에 방출되도록 하는 것이다.
팽윤 파열성 피복 코어의 정제 또는 비드는 15 내지 80%의 서트랄린; 15 내지 80%의 팽윤 물질(예를 들면, 하이드로겔); 0 내지 15%의 임의의 오스마젠트; 및 5 내지 20%의 기타 약학적인 보조제(예를 들면, 결합제 및 윤활제)를 함유할 수 있는 정제 또는 비드 코어를 갖는다. 정제상의 반투과성 멤브레인 피복재, 바람직하게는 셀룰로스 아세테이트 피복재는 정제 코어의 중량을 기준으로 2 내지 30 중량%, 바람직하게는 3 내지 20 중량%에 상응하는 양으로 존재한다. 비드상의 반투과성 멤브레인 피복재, 바람직하게는 셀룰로스 아세테이트 피복재는 비드 코어의 중량을 기준으로 2 내지 80 중량%, 바람직하게는 3 내지 40 중량%에 상응하는 양으로 존재한다.
팽윤 파열성 피복 코어 장치는 장치가 위장을 빠져나가 소장에 들어가는 것을 감지하는 어떠한 기작도 갖지 않는다. 따라서 이러한 유형의 장치는 삼투압 파열성 코어 장치에 대해 전술된 바와 같이, 수성 환경에 들어간 후에, 즉 삼켜진 후에 예정된 시간에서 서트랄린 내용물을 방출시키는 장치이다. 팽윤 파열성 피복 코어 장치를 제조하는 데에는 삼투압 파열성 코어 장치에 대해 논의했던 것을 그대로 적용한다.
일시적 지연-방출성 서트랄린 투여 형태의 바람직한 실시양태에서, 속방성 서트랄린의 정제, 비드 또는 입자는 수용성 및/또는 수분해성 지연성 층으로 피복되는 코어로서 작용하도록 제조된다. 바람직한 지연-방출성 피복재는 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 폴리에틸렌 옥사이드, 및 폴리비닐 피롤리돈을 포함한다. 정제의 경우, 이 피복재는 HCT-30, HCT-60 또는 HCT-130 피복기(프룬드 인코포레이티드)와 같은 정제 피복 장치에 의해 피복될 수 있다. 정제는 최종 피복재 중량이 피복된 정제의 최종 중량의 5 내지 50%가 되도록 HPMC의 수용액 또는 기타 적당한 중합체로 피복된다. 더 두껍게 피복될수록 서트랄린이 사용 환경(위장관 내강)내로 방출되기 시작하기 전의 지연 시간이 보다 길어진다. 또한 소량 내지 중간량의 난수용성 중합체(에틸셀룰로스(EC), 셀룰로스 아세테이트(CA), 셀룰로스 아세테이트 부티레이트를 포함하나 이들로 제한되는 것은 아님)를 피복 제형에 혼입시킴으로써 지연 시간을 증가시킬 수도 있다. 예를 들면, 피복 제형은 95:5의 HPMC/EC 내지 50:50의 HPMC/EC, 또는 95:5의 HPMC/CA 내지 50:50의 HPMC/CA로 이루어질 수 있다. 이러한 혼합된 중합체 피복 시스템의 경우, 수용성인 중합체와 난수용성인 중합체의 혼합물을 용해시키도록 용매 조성물을 조절할 필요가 있다. 예를 들면, 아세톤과 물의 혼합물 또는 에탄올과 물의 혼합물을 경우에 따라 사용할 수 있다. 비드 및 입자를 글라트 GPCG-5 피복기와 같은 유동층 피복 장치를 사용하여 유사한 방법으로 피복시킬 수 있다. 비드의 경우, 피복재는 피복되지 않은 상태의 비드 코어의 중량을 기준으로 10 내지 100 중량%를 차지한다. 서트랄린 입자의 경우, 피복재는 피복되지 않은 상태의 입자 코어의 중량을 기준으로 15 내지 200 중량%를 차지한다.
일시적 지연-방출성 서트랄린 투여 형태의 추가의 실시양태에서, 용매에 용해된 서트랄린 용액 또는 현탁액은 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐내에서 캡슐화된 다음 다른 형태의 코어 피복에 대해 전술된 바와 같이, 수용성 및/또는 수분해성 중합체로 피복된다. 서트랄린에 유용하고 바람직한 용매는 공간적 지연-방출성 캡슐화 용액에 대해 언급된 모든 용매를 포함한다. 피복재는 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스 아세테이트, 및 에틸셀룰로스와 같은 중합체를 포함한다.
전술된 바와 같은 다양한 피복된 서트랄린의 정제, 비드, 캡슐 및 입자를 팬-피복기(예를 들면, 하이-코터(프룬드 코포레이션) 또는 아셀라-코타(영국 리버풀 소재의 마네스티)), 유동층 피복기(예를 들면, 워스터 코터(미국 뉴저지주 램시 소재의 글라트 코포레이션 및 미국 매릴랜드주 콜럼비아 소재의 에어로메틱 코포레이션(Aeromatic Corp.)) 및 회전 그래뉼레이터(예를 들면, CF-그래뉼레이터(프룬드 코포레이션))와 같은 표준 피복 장치를 사용하여 피복시킬 수 있음은 당해 분야의 숙련자라면 알고 있을 것이다. 코어 정제는 킬리안 프레스(Kilian press)와 같은 표준 정제 프레스에서 제조된다. 서트랄린-함유 비드 및 입자는 유동층 그래뉼레이터, 회전 그래뉼레이터 및 압출기/스페로나이저(spheronizer)에서 제조된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 서트랄린은 치료 효과를 빠르게 하기 위해 가능한 한 Tmax를 단축시키기 위해서 공간적 지연-방출성 또는 일시적 지연-방출성으로 방출된 후 빠르게 용해된다. 서트랄린의 지연-방출성 투여 형태를 제형화할 경우, 고 용해도 염, 서트랄린의 용해도를 증가시키는 또다른 제형, 또는 "고 용해형"이라고 총괄적으로 칭해지는 이들의 조합을 사용하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 서트랄린 용해 속도를 증가시키는 부형제를 포함하는 것이 유리하고 바람직하다. 가용화제 및 조성물은 본원에서 참고로 인용되고 본원과 동일자로 출원된 동시계류중인 가출원[화이자 참고번호 9835JTJ]에 개시되어 있다.
투여 형태에 사용된 염의 형태 또는 부형제의 종류에 따라, 상기 고 용해형은 5㎎/㎖ 이상의 수성 서트랄린 용해도를 가져야 한다. 고 용해도 염 또는 고 용해형은 (a) 저 용해도 염 또는 저 용해형(예를 들면, 가용화 부형제가 없을 경우의 서트랄린 염기, 서트랄린 하이드로클로라이드)에 비해 보다 빨리 용해되고, (b) 위장관 내강에서 보다 높은 서트랄린 농도를 제공하여 소장벽에 대해 보다 높은 서트랄린 농도 구배를 제공함으로써, 서트랄린이 보다 빨리 흡수되게 하기 때문에 유리하다.
Tmax를 단축시키도록 고안된 서트랄린 투여 형태의 경우 가용화가 특히 중요할 수 있는데, 왜냐하면 일부 서트랄린 투여 형태, 특히 고 용해도 염 형태는 대부분의 수용액, 특히 위장관에서처럼 클로라이드 이온을 함유하는 용액에서 겔을 형성할 수 있기 때문이다.
간단하게는 클로라이드 이온이 서트랄린 락테이트 또는 서트랄린 아세테이트 용액으로 혼입됨으로써 서트랄린 겔이 형성될 수 있다. 이와 마찬가지로 타르타르산, 숙신산 또는 이들 산의 조합과 같은 산, 및 나트륨 라우릴 설페이트와 같은 계면활성제를 서트랄린 용액에 첨가함으로써 겔을 형성할 수 있다. 그러나, 이와 다른 산 및/또는 계면활성제-유사 화합물은 가용화 효과를 제공하여 겔 형성을 최소화시킴으로써 장액과 같이 클로라이드 이온을 함유하는 수용액으로 서트랄린을 전달시키는 제형을 제공할 수 있다.
일부 형태의 서트랄린 겔화는 놀라울 정도여서 이러한 겔화를 방지하는 특정 첨가제의 능력은 놀랍고도 예상치 못한 것이다.
따라서, 지연-방출성 제형의 경우, 사용 환경에서 서트랄린을 빠르게 가용시키는 방법을 사용하는 것이 유리하다. 보다 가용성인 서트랄린을 제공하는 방법중 하나는 서트랄린 락테이트, 서트랄린 아세테이트, 및 서트랄린 아스파테이트와 같은 보다 용해도가 높은 서트랄린 염을 제조하는 것이다. 바람직한 염은 수중에서 용해도가 약 3mgA/㎖인 서트랄린 HCl 염보다 2배 이상 높은 용해도를 갖는 것이다.
서트랄린을 가용화시키는 또다른 방법은 본원에서 "가용화제"라고 칭하는 제제를 사용하는 것으로, 이 가용화제는 실제로 가용화제를 사용하지 않을 때의 서트랄린의 용해도에 비해 동일한 사용 환경에서 서트랄린(또는 그의 염)의 용해도를 증가시키거나 바람직하게는 유지시키는 기능을 한다.
본원에 유용한 대다수의 가용화제를 하기 몇 개의 넓은 카테고리로 분류할 수 있다:
1. 유기산 및 유기산 염;
2. 부분 글리세라이드, 즉 모노글리세라이드 및 디글리세라이드를 포함하여 덜 에스테르화된 글리세린의 유도체;
3. 글리세라이드;
4. 글리세라이드 유도체;
5. 폴리에틸렌 글리콜 에스테르;
6. 폴리프로필렌 글리콜 에스테르;
7. 다가 알콜 에스테르;
8. 폴리옥시에틸렌 에테르;
9. 소르비탄 에스테르;
10. 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르; 및
11. 카보네이트 염.
사용되는 가용화제의 양은 그 종류에 따라 다르다.
가용화제가 유기산인 경우, 가용화제의 양은 유기산 용해도 대 서트랄린 염의 용해도의 비에 사용된 서트랄린의 양을 곱하여 계산할 수 있다. 즉, 하기 수학식 1에 따라 계산할 수 있다: 가용화제의 양=(유기산 또는 유기산 염의 용해도/서트랄린 또는 서트랄린 염의 용해도)×서트랄린의 양 상기 식에서,용해도는 mg/㎖로 표시된다.상기 수학식 1은 대략적인 것이므로 최적화를 위해서 어느 정도 보정을 하는 것이 좋다. 일반적으로 상기 수학식 1에서는 최종 사용량의 ±25%인 양이 얻어질 것이지만, 어떤 특별한 추가의 이점이 없이도 더 많은 양의 가용화제를 사용할 수 있다. 또한, 유기산의 pH 및/또는 용해도를 조절하여 가용화제의 가용화 효과를 최적화시키기 위해서 유기산 염을 첨가할 수 있다.
열거된 또다른 형태의 가용화제의 경우, 전형적으로 투여 형태에 사용되는 가용화제의 양은 서트랄린 사용량의 1 내지 150 중량%, 바람직하게는 1 내지 100 중량%, 더욱 바람직하게는 3 내지 75 중량%이다. 150 중량%보다 많은 양의 가용화제를 사용할 수도 있지만, 대부분의 경우에는 특별한 이점이 없는 것으로 생각된다.
본 발명에서 유용한 유기산의 예는 말산, 시트르산, 에리토르브산, 아디프산, 글루탐산, 아스파트산, 말레산, 아코니트산 및 아스코르브산을 포함한다. 바람직한 산은 시트르산, 에리토르브산, 아스코르브산, 글루탐산 및 아스파트산이다. 알칼리 토금속(마그네슘, 칼슘) 염 및 알칼리 금속(리튬, 칼륨, 나트륨) 염과 같은 유기산 염 뿐 아니라, 이들 유기산과 그의 염의 혼합물 또한 효과적이다. 탄산 칼슘, 아세트산 칼슘, 아스코르브산 칼슘, 시트르산 칼슘, 글루코산 칼슘 일수화물, 락토비온산 칼슘, 글루셉트산 칼슘, 레불린산 칼슘, 판토텐산 칼슘, 프로피온산 칼슘, 2가 인산 칼슘 및 사카르산 칼슘과 같은 칼슘 염이 바람직한 유기산 염이다.
전술한 카테고리내의 기타 화합물의 예는 하기 표 1a 및 1b에 요약되어 있다.
이외에도, 본 발명에서 가용화제로서 유용한 화합물은 에틸 프로피오네이트, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 프로필 갈레이트, 니아신아미드, 에틸 바닐린, 파라아미노벤조산, 부틸화 하이드록시아니솔, 이미드우레아 및 글리신이다. 또한 바람직한 조성물은 상응하는 유기산 염의 존재 또는 부재하에 유기산 및 전술된 또는 표 1a 및 1b에 열거된 하나 이상의 비-유기 가용화제의 혼합물을 포함한다는 것을 주지한다. 일반적으로 가장 효과적이려면, 가용화제는 수성 클로라이드 이온을 함유하는 사용 환경에서 1㎎/㎖ 이상, 바람직하게는 5㎎/㎖보다 큰 용해도를 가져야 한다는 것을 명심하도록 한다.
전술한 바람직한 유기산 외에도 바람직한 가용화제의 그룹이 하기 표 2에 열거되어 있다.
가용화제의 바람직한 조합은 (1) 유기산과, 동일하거나 상이한 유기산의 염의 조합, (2) 유기산과, 표 1a 및 1b에 기재된 것과 같은 비이온성 가용화제의 조합, 및 (3) 유기산과, 동일하거나 상이한 유기산의 염과, 비이온성 가용화제의 조합을 포함한다.
특히 바람직한 개개의 가용화제는 아스파트산, 글리세롤 모노카프릴레이트, 아세트산칼슘, 아스코르브산, 시트르산, 글루탐산 및 탄산칼슘을 포함한다. 아스파트산, 글리세롤 모노카프릴레이트, 및 아세트산칼슘이 가장 바람직하다.
또한 바람직한 산과 바람직한 계면활성제-유사 화합물의 조합도 바람직하다. 서트랄린 하이드로클로라이드와 같이 저 용해도 서트랄린 염과 함께 사용할 후보로서의 가용화제를 시험하는데 유용한 스크리닝(screening) 시험이 하기 실시예에 기술되어 있다.
지연-방출성 제형의 바람직한 실시양태는 서트랄린 하이드로클로라이드 및 하나 이상의 가용화제, 바람직하게는 말레산, L-아스파트산, 타르타르산, L-글루탐산, 말산, 시트르산, 에리토르브산 및 아디프산, 더욱 바람직하게는 말산, 시트르산, 에리토르브산 및 아디프산을 함유하는 비드 코어 또는 정제 코어를 포함한다.
지연-방출성 제형의 또다른 바람직한 실시양태는 서트랄린 락테이트, 서트랄린 아세테이트 또는 서트랄린 아스파테이트, 및 아스코르브산, 에리토르브산, 시트르산, 글루탐산 또는 아스파트산과 같은 산을 함유하는 비드 코어 또는 정제 코어를 포함한다. 더욱 바람직한 실시태양은 서트랄린 락테이트 또는 서트랄린 아세테이트를 포함한다.
지연-방출성 제형의 또다른 바람직한 실시양태는 서트랄린 락테이트 또는 서트랄린 아세테이트, 및 아스코르브산, 에리토르브산, 시트르산, 글루탐산 또는 아스파트산과 같은 산, 및 부분 글리세라이드, 글리세라이드, 소르비탄 에스테르, 인지질, 폴리에틸렌 옥사이드-폴리프로필렌 옥사이드 블록 공중합체 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 계면활성제-유사 물질을 함유하는 코어를 포함한다.
지연-방출성 제형의 또다른 바람직한 실시양태는 서트랄린 락테이트 또는 서트랄린 아세테이트, 및 부분 글리세라이드, 글리세라이드, 소르비탄 에스테르, 인지질, 폴리에틸렌 옥사이드-폴리프로필렌 옥사이드 블록 공중합체 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 계면활성제-유사 물질을 함유하는 코어를 포함한다.
본원에 기술된 바와 같이, 이들 "고 용해도" 코어는 공간적 지연-방출성 피복재 또는 일시적 지연-방출성 피복재로 추가로 피복된다.
본 발명의 공간적 지연-방출성 실시양태는 서트랄린 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 포유동물의 위장에서는 서트랄린을 그 함량의 10% 이하로 방출시키고 포유동물의 소장으로 들어간 후에는 1.5시간 이내에 나머지 서트랄린의 70% 이상을 방출시키는 경구 투여용 고체 투여 형태 또는 캡슐화된 용액이다. 본 발명의 일시적 지연-방출성 실시양태는 서트랄린 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 섭취된지 10분 내지 2시간 후까지, 바람직하게는 15분 내지 1.5시간 후까지 서트랄린의 방출을 지연시키는 경구 투여용 고체 투여 형태 또는 캡슐화된 용액이다. 지연 기간이 끝나면 투여 형태는 나머지 서트랄린의 70% 이상을 즉시 방출(즉, 1.5 시간 이내에 방출)시킨다.
위장 또는 소장에 서트랄린이 방출되는 타이밍을 x-레이 검사법, 핵자기 공명 이미징, 감마 섬광촬영(scintigraphy)을 포함하지만 여기에 제한되지는 않는 다양한 장치를 사용하여 시험하거나, 또는 섭관법을 통해 위장 및 십이지장 내용물을 직접 채취함으로써 시험할 수 있다. 이들 시험은 확실히 실현가능하지만, 인간에 대해 수행하는데는 다소 어려움이 있을 수 있다.
본 발명의 공간적 지연-방출성 실시양태에 대한 보다 편리한 시험 방법은 문헌[1995 미국 약전(USP 23), Section[724], Subsection "Delayed Release(Enteric-coated) Articles-General Drug Release Standard"]에 기술된 2단계 시험관내 용해 시험(모의된 위액에 서트랄린을 2시간 동안 노출시켜 시험하며("산성 시험"), 이어서 모의된 장액에 서트랄린을 노출시켜 시험한다("중성 시험"))을 변형시킨 것이다. 정제 및 캡슐이 다수미립자를 함유하지 않거나 빠르게 분해되어 다수미립자로 되지 않는 경우, 100rpm에서 패들(paddle)을 사용하여 교반시킨다. 다수미립자의 경우에도, 캡슐로 투여되는지 정제로 투여되는지 또는 단위 투여 패킷으로 투여되는지에 상관없이, 100rpm에서 패들을 사용하여 교반시킨다. 젤라틴 캡슐이 사용되는 경우, 0.1㎎/㎖의 트립신 효소를 (중성 시험, 제 2 단계) 완충액에 첨가해야 한다. 이 2단계 시험관내 시험을 후술될 바와 같이, 본 발명의 공간적 지연-방출성 실시양태를 평가하는데 유용하도록 변형시킬 수 있다.
pH-유발식 공간적 지연-방출성 실시양태에서, 시험관내 시험을 문헌[USP "Enteric Test"]에 기술된 바와 같이 수행하되, 본 발명의 투여 형태는 (a) 2시간의 "산성 시험" 동안에 서트랄린을 그 함량의 10% 이하로 방출시키며, (b) "중성 시험"에서 1.5시간 이내에 나머지 서트랄린의 70% 이상을 방출시켜야 한다. 산성 시험은 2시간 동안 750㎖의 0.1N HCl중에서 수행한다. 2시간이 지난 후, 10g의 폴리소르베이트-80을 함유하는 250㎖의 0.2M 3가 인산나트륨을 산성 매질(투여 형태 함유)에 첨가하고, 2M HCl 또는 2M NaOH를 사용하여 pH를 6.8로 적절하게 맞춘다. 따라서 중성 시험 용액의 부피는 약 1ℓ가 된다. 서트랄린의 용해도는 제 2 단계의 인산염 완충액(pH 6.8)중에서는 낮다. 따라서 1% 폴리소르베이트-80을 중성(pH 6.8) 인산염 매질에 첨가하여 서트랄린의 용해도를 증가시킴으로써 서트랄린을 용해시키기 위한 "침지 조건"을 제공한다.
본원에 기술된 효소-유발식 공간적 지연-방출성 실시양태의 경우, pH-유발식 투여 형태에 대해 전술된 바와 같이 시험을 수행하되, 서트랄린의 방출이 소장내 효소(췌장 리파아제, 에스터라제 또는 프로테아제)의 존재에 의해 유발되도록 변형시킨다. 따라서 통상적으로 농도가 5㎎/㎖이고, 인간 소장에서 방출을 유발하는 효소적 분해와 동일하거나 이에 상응하는 효소적 분해를 일으키기에 적합한 효소를 시험관내 시험에서 사용한다. 리파아제-유발식 지연-방출성 투여 형태의 시험관내 시험의 경우, 5㎎/㎖의 돼지 췌장 리파아제와 같은 리파아제(미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마 케미칼(Sigma Chem.))를 용해 시험의 제 2 단계를 위한 인산염 완충액 용해 매질에 넣는다. 에스터라제- 또는 프로테아제-유발식 지연-방출성 시스템의 경우, 적당한 에스터라제 또는 프로테아제(예를 들면, 췌장 에스터라제, 트립신, 키모트립신, 엘라스타제)를 시험관내 시험의 제 2 단계에 포함시킬 수 있다(예를 들면, 농도 5㎎/㎖로).
에스터라제, 프로테아제 또는 리파아제가 폴리소르베이트-80에 의해 변성되는 경우, 중성 시험의 처음 1시간은 효소는 있고 폴리소르베이트-80은 없는 상태에서 수행한다. 중성 시험의 처음 1시간이 지나면, 10g의 폴리소르베이트-80을 첨가한다.
일시적 지연-방출성 실시양태의 경우, 100rpm에서 패들로 교반시키면서 USP 용해 장치를 사용하여 37℃에서 수행한다. 용해 시험 매질은 수산화칼륨을 사용하여 pH를 4.0으로 맞춘, 0.075M의 염화나트륨을 함유하는 아세트산염 완충액(0.13M 아세트산) 900㎖이다. 젤라틴 캡슐이 사용되는 경우, 0.1㎎/㎖의 트립신을 용해 매질에 첨가한다. 본 발명에 따른 투여 형태는 상기 시험의 처음 10분 동안은 서트랄린을 실질적으로 전혀 방출시키지 않는다(약 1% 이하로 방출시킨다). 투여 형태는 산성 시험 매질중에서 2시간 이하의 제 2 기 동안에 총 서트랄린 함량의 10% 이하를 방출시킨다. 이어서 1.5시간 지속되는 제 3 기 동안에 나머지 서트랄린의 70% 이상을 방출시킨다.
시험 조건은 달리 언급이 없는 한 USP에 기술된 바와 같다.
전술된 시험관내 시험을 수행하는데 있어서, 서트랄린을 역상 C-18 칼럼을 사용하는 고압 액체 크로마토그래피 분석을 행하고 230㎚에서 자외선(UV) 검출시켜 정량하거나, 기타 다른 적합한 서트랄린 정량 분석 방법을 사용하여 정량할 수 있다.
본 발명의 바람직한 지연-방출성 서트랄린 투여 형태는 경구 투여되는 경우, Tmax를 0.5시간 이상, 바람직하게는 1시간 이상 단축시키거나, 구역질, 설사 또는 역류의 발생률 또는 중증도를 감소시킨다. 투여 형태가 Tmax를 단축시키는지를 시험하기 위해서, 통상적으로 12명 이상의 금식을 한 건강한 인간 지원자에 대해서 교차(cross-over) 임상 연구를 수행할 수 있다. 그룹의 절반에게는 시험 서트랄린 투여 형태를 투여하고 그룹의 또다른 절반에게는 동일한 투여량의 속방성 서트랄린 투여 형태(예를 들면, 졸로프트 정제)를 투여한다. 투여 전후에 적당한 시점에서 혈액을 수거하며, 이하 실시예에서 기술되는 바와 같이 적당한 분석 방법을 사용하여 혈중 서트랄린 농도를 결정한다. 적어도 1주일의 워시-아웃(wash-out) 기간을 둔 후에, 각 그룹에 또다른 투여 형태를 투여하고 그 이전의 시험에서처럼 혈중 서트랄린 농도를 결정한다. 속방성 투여 형태의 Tmax에서 시험 투여 형태의 Tmax를 뺀 값을 각 시험 대상에 대해서 결정한다. 그다음 이 차이를 평균하여 평균 Tmax편차를 구한다. 이 값이 0.5시간보다 크다면 그 투여 형태는 본 발명의 투여 형태이다. 실시예 1에 자세히 기술된 바와 같이, 혈장중의 서트랄린을 정량함으로써 혈중 서트랄린을 분석할 수 있다.
부작용 감소를 다음과 같이 결정할 수 있다. 금식한 건강한 인간 피검자로 구성된 동일한 2개 그룹(1개 그룹은 15명 이상으로 구성됨)에 200㎎의 서트랄린을 투여한다. 한 그룹에는 이러한 투여량의 시험 투여 형태를 투여하고 다른 그룹에는 속방성 투여 형태(예를 들면, 100㎎의 졸로프트 2정)를 투여한다. 맹검법으로 투여하는데, 즉 각 피검자에게 서트랄린-함유 투여 형태와 함께 다른 투여 형태의 위약을 투여한다. 위약 투여 형태는 구역질, 역류 또는 설사를 유발하거나 경감시키는 것으로 알려진 어떠한 부형제도 함유하지 말아야 한다. 투여한지 12시간이 지난 후 1시간마다 피검자들은 이전 시간 동안의 구역질, 역류 및 설사의 중증도에 대해 등급을 매기도록 하는 설문지에 답한다. 부작용 중증도는 0에서 10까지의 등급으로 나누어지며 0은 부작용이 없음을 나타내고 10은 가능한 최악의 부작용을 나타낸다. 각각의 투여 형태(예를 들면, 시험 투여 형태 또는 속방성 투여 형태), 각각의 부작용(예를 들면, 역류), 각각의 피검자들에 대해서, 모든 점수를 더하여 각 투여 형태를 투여받은 각 피검자들의 부작용에 대한 누적 점수를 얻는다. 각각의 투여 형태(예를 들어, 시험 투여 형태), 각각의 부작용(예를 들면, 역류)에 대해서, 15명(또는 그 이상)의 피검자에 대한 누적 점수를 더한 다음 투여 형태를 투여받은 피검자 수로 나누어서 평균 누적 점수(mean cumulative score: MCS)를 얻는다.
구역질, 역류 또는 설사중 어떤 부작용에 대해서도 속방성 투여 형태로 치료한 경우보다 시험 투여 형태로 치료했을 때 MCS가 더 작다면, 그 투여 형태는 본 발명의 투여 형태이다.
보다 명확하게 하기 위해서, 하기 정보를 제공한다:
1. 백분율(%)로 나타낸 양은 달리 언급이 없는 한 총 중량을 기준으로 하는 중량%이다.
2. "유드라지트"는 장용성 중합체성 메타크릴레이트 계열로 독일 롬 파르마 게엠베하(Rohm Pharma GmbH)의 등록상표이다.
3. '오파드리(Opadry, 등록상표)'는 물에 타서 사용하는 분말로서 제공되는, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스 및 메틸셀룰로스를 포함하는 가소화된 셀룰로스 에테르 계열로 미국 펜실바니아주 웨스트 포인트 소재의 콜로콘 인코포레이티드(Colorcon Inc.)의 등록상표이다.
4. "사용 환경"은 위장관의 생체내 수성 환경 또는 투여 형태로부터의 서트랄린의 방출을 정량하는데 사용된 상기 시험관내 시험의 시험 매질이다.
실시예 1
이 실시예는 서트랄린이 위장관의 다양한 부분으로 직접 투여될 때 서트랄린의 흡수도가 상이함을 보여준다. 특히, 이 실시예는 서트랄린이 십이지장(소장의 상부)으로 직접 전달되면, 종래처럼 위장으로 경구 전달되는 경우보다 더 빨리 최고 서트랄린 혈장 수준에 도달함을 보여준다. 이는 투여 형태가 위장을 빠져나가 십이지장에 들어갈 때까지 서트랄린의 방출을 지연시키는 서트랄린 경구 투여 형태가 이러한 지연-방출성을 보이지 않는 투여 형태보다 더 빨리 혈액으로 서트랄린이 흡수될 수 있게 도와준다는 것을 나타낸다.
6명의 지원자로 이루어진 2개 그룹(A 그룹 및 B 그룹) 각각에 상이한 4가지 교차 전략에 따라 200㎎의 서트랄린 또는 위약을 투여하였다. (1) 정제를 경구 투여하거나, (2) 위장, 십이지장 또는 소장의 회맹부에 삽입된 비강장내 관을 통해 용액을 주입시키거나, (3) 항문에 삽입된 관을 통해 횡행결장에 주입시켰다.
4가지 상이한 실험으로, A 그룹에 (1) 서트랄린 속방성 정제를 경구 투여하고 위약 용액을 위장에 주입시키거나, (2) 위약 정제를 경구 투여하고 서트랄린 용액을 위장에 주입시키거나, (3) 위약 정제를 경구 투여하고 서트랄린을 소장의 회맹부에 주입시키거나, (4) 위약 정제를 경구 투여하고 위약 용액을 소장의 회맹부에 주입시켰다. 4가지 상이한 실험으로, B 그룹에 (1) 서트랄린 속방성 정제를 경구 투여하고 위약 용액을 십이지장에 주입시키거나, (2) 위약 정제를 경구 투여하고 서트랄린 용액을 십이지장에 주입시키거나, (3) 위약 정제를 경구 투여하고 서트랄린을 횡행결장에 주입시키거나, (4) 위약 정제를 경구 투여하고 위약 용액을 횡행결장에 주입시켰다.
서트랄린의 경구 투여량은 2개의 100㎎ 정제를 사용하여 투여하였다. 주입 투여는 2㎎/㎖ 용액을 20㎖/분의 속도로 5분 동안 투여하여 수행하였다.
투여하기 전, 및 투여한지 0.5, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144, 192 및 240시간이 지난 후에 혈액 샘플을 채취하였다. 서트랄린을 기본 인간 혈장으로부터 메틸-t-부틸 에테르내로 추출시킨 후 유도체화시켜 트리플루오로아세틸 부가물을 생성시킴으로써 혈장 서트랄린 농도를 결정하였다. 전자 포획 검출법을 사용한 모세관 기체 크로마토그래피를 사용하여 분석을 수행하였다. 각 그룹의 각 피검자에 대한 혈장 서트랄린 농도 대 시간 곡선 아래 부분의 면적(AUC)을 측정하고 각 그룹에 대한 평균 AUC를 계산함으로써 서트랄린에 대한 총 전신성 노출도를 결정하였다. Cmax는 피검자를 대상으로 관찰된 최고 혈장 서트랄린 농도이다. Tmax는 Cmax가 달성된 시간이다. 이 실시예에 대한 혈장 약력학적 데이타가 하기 표 1c에 나타나 있다.
하기 표 1c는 다양한 투여 전략에서 관찰된 평균 Cmax, Tmax및 AUC를 보여준다. 위장에 주입시킨 경우의 Cmax, Tmax및 AUC는 정제를 경구 투여한 후 관찰된 Cmax, Tmax및 AUC와 유사하였다(A 그룹). 이러한 사실로 보아, 주입 투여 자체로는 서트랄린의 약력학에 어떠한 중요한 변화도 일으키지 못함을 알 수 있다. 십이지장에 주입시킨 경우의 Cmax및 AUC는 정제를 경구 투여한 후 관찰된 Cmax및 AUC와 유사하였다. 그러나, 십이지장에 주입시킨 경우의 Tmax(3.7시간)는 정제를 경구 투여한 후 관찰된 Tmax(6.7시간)보다 놀랍게도 훨씬 짧았다(B 그룹).
서트랄린 용액을 위장에 주입시킨 경우의 Tmax(7.0시간)가 십이지장에 주입시킨 경우의 Tmax(3.7시간)보다 더 길다는 사실로 보아, 서트랄린 용액이 유문을 통해 위장으로부터 십이지장으로 방출되는 것이 위장으로부터 물이 방출되는 것에 비해(이는 일반적으로 약 10분간의 위장이 비워지는 반감기로 발생된다) 저해받음을 알 수 있다. 이론에 얽매이려는 것은 아니지만, 이러한 예상치 못한 결과는 서트랄린 자체가 위장으로부터 빠져나가는 것을 저해하는 것으로 설명할 수 있다. 또다른 이론은 서트랄린 용액이 위장의 낮은 pH에서 출발하여 십이지장으로 들어감에 따라 침전(아마도 유리 염기로서 침전)하고, 서서히 재용해됨으로써 그 결과 총체적으로 서서히 흡수된다는 것이다. 또 다르게는, 본원에서 전술된 바와 같이, 서트랄린은 위장의 고농도 클로라이드 환경에서 서서히 용해되는 겔을 형성할 수 있다. 그러나, 서트랄린 용액이 소장(십이지장)에서 이용가능한 상태로 있으면, 혈류내로 빠르게 흡수될 수 있다.
실시예 2
이 실시예는 특정 서트랄린 부작용(예를 들면, 구역질, 역류 및 설사)이 서트랄린이 흡수된 후 전신 순환계에 존재하는 것에 의해 매개되는 것이 아니라 경구 투여된 서트랄린이 상부 위장관과 직접 접촉하는 것에 의해 부분적으로 또는 전적으로 매개된다는 것을 설명한다. 서트랄린의 방출이 지연되도록 고안된 투여 형태로 서트랄린을 경구 투여하면, 서트랄린이 위를 피해갈 수 있기 때문에 국소적으로 매개되는 서트랄린 부작용이 경감될 수 있는 것이다.
보다 확대된 이중맹검 무작위 위약-제어 그룹 연구에서, 건강한 남자들을 2개의 그룹으로 나누었다(연구 I). A 그룹에는 2개의 100㎎ 서트랄린 정제(시판되는 졸로프트 100㎎정)로써 200㎎의 서트랄린을 1회 투여하였다("환괴 투여" 그룹). 정제를 50㎖ 물과 함께 투여하였다. B 그룹에는 2개의 위약 정제를 투여하였다. 모든 피검자는 밤새 단식을 한 후에 약물을 투여받았다.
투여하기 전, 및 투여한지 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 20, 22, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144, 168, 192 및 240시간이 지난 후에 혈액 샘플을 채취하였다. 서트랄린을 기본 인간 혈장으로부터 메틸-t-부틸 에테르내로 추출시킨 후 트리플루오로아세틸 부가물을 생성시키도록 유도함으로써 혈장 서트랄린 농도를 결정하였다. 전자 포획 검출법을 사용한 모세관 기체 크로마토그래피를 사용하여 분석을 수행하였다. 각 그룹의 각 피검자에 대한 혈장 서트랄린 농도 대 시간 곡선 아래 부분의 면적(AUC)을 측정하고 각 그룹에 대한 평균 AUC를 계산함으로써 서트랄린에 대한 총 전신성 노출도를 결정하였다. Cmax는 피검자를 대상으로 관찰된 최고 혈장 서트랄린 농도이다. Tmax는 Cmax가 달성된 시간이다. 200㎎의 서트랄린을 투여한 후, 평균 Cmax는 74ng/㎖이었고, 평균 Tmax는 6시간이었으며, 평균 AUC는 1646ng·시간/㎖이었다(15명의 피검자를 대상으로 평균을 낸 것임).
이와 유사하게 2번째 연구를 수행하였다(연구 II). 200㎎의 서트랄린을 투여한 후, 평균 Cmax는 75ng/㎖이었고, 평균 Tmax는 5.4시간이었으며, 평균 AUC는 1744ng·시간/㎖이었다(11명의 피검자를 대상으로 평균을 낸 것임). 200㎎의 서트랄린을 투여받은 피검자중 4명이 2.6, 2.8, 2.8 및 3.8 시간째에 구토를 하였다. 이들 4명의 피검자로부터 얻은 데이타는 약력학적 평균치에 포함시키지 않았다.
투여하기 전 및 각 혈액을 채취한 시간에, 각 피검자들은 잠재적인 특정 부작용의 중증도에 대해 0부터 10까지 등급을 매기도록 하는 일련의 "부작용 평가 점수"로 이루어진 설문지에 답한다. 피검자들은 부작용이 없을 경우는 "0"으로 답하고 가능한 최악의 경우일 때는 "10"으로 답하도록 지시받았다. 부작용이 중간 정도일 때는 0에서 10사이의 수로 답하게 하였다.
총 30명의 피검자가 연구 I을 수행하였다(각각 15명씩 A그룹과 B그룹으로 나뉨). 각 부작용에 대해서 30분마다 평가하여 총 900개의 개별적인 부작용 평가 점수를 얻었다. 총 29명의 피검자가 연구 II를 수행하였다(A그룹은 14명이고 B그룹은 15명임). 각 부작용에 대해서 30분마다 평가하여 총 870개의 개별적인 부작용 평가 점수를 얻었다.
도 1은 연구 I에서 혈장 서트랄린 농도와 구역질에 대해 자가-기록된 평균 부작용 평가 점수간의 관계를 나타낸다. 이 곡선은 약력학-약동학 관계 곡선("PK/PD 곡선")이라고 알려져 있으며 다음과 같이 얻었다. A그룹의 15명의 피검자들에 대해, 각 혈액 채취시에 혈장 서트랄린 농도를 평균내어 각 시점에서의 A그룹의 평균 서트랄린 농도를 얻었다. 이와 마찬가지로, A그룹의 15명의 피검자들에 대해, 각 시점에서 구역질에 대한 부작용 평가 점수를 평균내었다. 각 시점에서의 평균 구역질 점수(y축)를 이에 대응하는 각 시점에서의 혈장 서트랄린 농도(x축)에 대해 곡선을 그렸다. 곡선상의 화살표는 시간이 경과함에 따른 PK/PD 관계의 진행을 보여준다. 도 1의 PK/PD 곡선은 200㎎의 환괴 투여 그룹에 대해 "시계방향 히스테레시스(hysteresis)"를 나타낸다. 따라서 시간이 흐름에 따라, 최고 혈장 서트랄린 농도 Cmax보다 낮은 혈장 서트랄린 농도에서는 구역질 점수가 최고치에 도달할 때까지 구역질 점수와 혈장 서트랄린 농도가 둘다 증가하였다. Cmax에 도달하였을 때(약 70ng/㎖에서), 구역질 점수는 더 낮아졌다. 이어서 혈장 서트랄린 농도가 감소함에 따라, 구역질 점수는 이전 시점의 동일한 혈장 서트랄린 농도에서 관찰된 점수보다 더 낮은 점수를 가졌다. 이러한 "시계방향 히스테레시스"(또는 "프로테레시스(proteresis)")는, 평균 구역질 점수가 혈장 서트랄린 농도와 일차 관계가 아니므로, 서트랄린에 의해 유도된 구역질이 위장관과 서트랄린의 직접 접촉에 의해서 상당히 매개되며, 전신 혈액내 서트랄린의 존재 여부에 의해서만 전적으로 매개되는 것이 아니라는 설명과 일치하는 것이다. 투여한지 초기 0 내지 3시간 후에, 경구 투여된 서트랄린은 주로 위와 접촉하며, 그 자체가 위장으로부터 십이지장으로 이동하지 못하게 할 수 있다(실시예 1에 기술되어 있음). 구역질은 혈장 서트랄린 농도와 직접적인 일차 관계에 있지는 않으며, 주로 위장관과의 접촉에 의해서 국소적으로 매개되는 것으로 보이므로, 위장관 하부(예를 들면, 십이지장 또는 공장)에서 서트랄린을 방출시키면, 흡수가 촉진되고 상부 위장관과의 접촉이 감소되어 구역질이 덜 일어날 것이다.
연구 I에서, 설사 또한 그의 부작용 점수 대 혈장 서트랄린 농도 곡선에서 시계방향 히스테레시스를 나타내었다. 최고 설사 점수는 투여 후 3시간이 지나서였고, 이것은 상기 피검자에 대해서 관찰된 평균 혈장 Tmax인 6시간보다 훨씬 이른 것이다. 따라서, 서트랄린이 위장을 통과할 때까지 경구 투여된 서트랄린의 방출을 지연시키면, 설사가 덜 일어날 수 있다.
전술된 바와 같이, 연구 II에서, 4명의 피검자들이 역류를 일으켰다. 이들 피검자들의 역류 부작용에 대한 개개의 PK/PD 곡선은 시계방향 히스테레시스를 나타내었다. 따라서 서트랄린이 위장을 통과할 때까지 경구 투여된 서트랄린의 방출을 지연시키면, 역류가 덜 일어날 수 있다.
실시예 3
이 실시예는 지연-방출성 서트랄린 정제를 제조하는 방법을 보여준다. 이 방법은 (1) 서트랄린을 하이드록시프로필 셀룰로스로 습윤 과립화시키는 단계, (2) 이 과립을 건조, 밀링(milling) 및 블렌딩시키는 단계, (3) 스테아르산마그네슘을 제외한 남아있는 모든 성분을 상기 과립과 블렌딩시키는 단계, (4) 스테아르산마그네슘을 첨가하여 블렌딩시키는 단계, (5) 최종 블렌드를 압축시켜 정제로 만드는 단계, 및 (6) pH-민감성 지연-방출성 피복재를 정제상에 피복시키는 단계를 포함한다. 이 실시예는 본 명세서에 기술된 시험관내 시험을 사용하여 장용성 정제로부터의 서트랄린의 시험관내 방출 프로필을 추가로 예시한다.
4㎏ 규모의 배치(batch)에서, 서트랄린을 하이드록시프로필 셀룰로스(클루셀(Klucel) EFTM, 아쿠알론(Aqualon))와 적당한 혼합기에서 5분간 블렌딩시켰다. 초기 혼합 시간이 지나서, 과립화제로서 물을 상기 블렌드에 첨가하고 목적하는 종말점에 도달할 때까지 계속 혼합하였다. 이어서, 습윤된 상기 과립을 폴리에틸렌이 도포된 트레이(tray)상에 분사시키고, 건조시 수분 손실 백분율(loss on drying: LOD)이 0.5%보다 작아질 때까지 50℃ 오븐에서 건조시켰다. 이어서 과립을 밀링시키고(피츠패트릭(Fitzpatrick) JT 밀), 스테인레스강 트윈-쉘 블렌더(twin-shelled blender)에서 10분간 블렌딩시켰다. 이어서, 스테아르산마그네슘을 제외한 나머지 성분들을 상기 블렌더에 첨가하고 30분간 블렌딩시켰다. 이어서, 스테아르산마그네슘을 상기 혼합물에 첨가하고 5분 동안 블렌딩시켰다. 마네스티 베타-프레스(Manesty Beta-Press)(영국 리버풀 소재의 마네스티 머신즈(Manesty Machines))를 사용하여, 최종 블렌드를 7/16인치 표준 둥근 오목 정제 세공 펀치(round concave tablet tooling punch)로 600㎎ 정제로 압축시켰다. 피복되지 않은 정제의 조성을 하기 표 3a에 나타내었다.
이어서, 서트랄린 코어 정제를 목적하는 종말점(피복재 중량%)이 달성될 때까지 피복 팬(프룬드 모델 HCT-30, 미국 아이오와주 마리온 소재의 벡터 코포레이션(Vector Corporation))에서 pH-민감성 지연-방출성 피복재로 분사 피복시켰다. 상기 지연-방출성 피복재를, 16.0%의 메타크릴산 공중합체(유드라지트 L30 D-55, 롬 파르마), 탈점착제로서 4.0%의 활석, 가소제로서 1.6%의 트리에틸 시트레이트 및 78.4%의 물을 함유하는 현탁액으로부터 도포시켰다. 코어 정제를 6% 및 10%로 피복시켰다(하기 표 3b를 참조).
하기 표 3c에서 나타난 바와 같이, 실시예 3에서 얻어진, 10%의 pH-민감성 피복재를 함유하는 지연-방출성 정제를, 후술될 바와 같이, 서트랄린에 대해 역상 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 분석하여 정량하는 시험관내 지연-방출성 용해 시험 방법을 사용하여 시험함으로써 방출된 서트랄린을 총 투여량의 백분율로서 결정하였다.
서트랄린의 지연-방출성 투여 형태를 문헌[미국 약전 XXIII(USP) Dissolution Test Chapter 711, Apparatus 2]에 개시된 표준 USP 회전 패들 장치에서 시험하였다. 지연-방출성 용해 시험 방법은 100rpm으로 패들을 회전시키고, 2단계로 용해시키며, 증발을 방지하기 위해 모든 매질을 37℃로 유지시키면서 뚜껑을 덮어 보관함을 포함한다. 상기 투여 형태를 2시간 동안 750㎖의 0.1N HCl에 넣고, 이때 시험 매질로부터 분취량(전형적으로 2 또는 10㎖)을 취해 후술될 HPLC로 서트랄린을 분석함으로써 제 1 단계(산성 상)를 행하였다. 10g의 폴리소르베이트-80을 추가로 함유하는 250㎖의 0.2M 3가 인산나트륨을 상기 산성 상에 첨가하고 2M 염산 또는 2M 수산화나트륨으로 pH를 6.8로 맞춤으로써 제 2 단계(가소제로 완충된 상)를 행하였다. 따라서, 제 1 단계로부터 얻은 산성 상을 제 2 단계에서 1% 가소제를 갖는 pH 6.8의 완충액으로 전환시켰다. 인산염 완충액을 첨가한 후, 일정 간격을 두고 시험 매질로부터 분취량(전형적으로 2 또는 10㎖)을 취하여 여과하고 후술될 바와 같이 HPLC를 사용하여 서트랄린을 분석하였다.
서트랄린을 하기와 같이 역상 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 정량하였다. 20㎕의 일정량을 분석 칼럼(길이 150㎜, 직경 3.9㎜의 노바-팩(Nova-Pac) C-18 칼럼)에 주입시켰다. 등용매 이동상은 40/15/45의 부피 백분율의 비의 수성 아세트산염 완충액, 메탄올 및 아세토니트릴로 구성되었다. 수성 아세트산염 완충액을 다음과 같이 제조하였다: (1) 2.86㎖의 빙초산을 얼음욕에 담긴, 자기 교반 막대가 들어있는 1000㎖ 엘렌메이어(Erlenmeyer) 플라스크에 첨가하고, (2) 교반시키면서 3.48㎖의 트리에틸아민을 상기 플라스크에 첨가한 후, (3) 플라스크를 가득 채우고 잘 혼합하였다. 수성 아세트산염 완충액(40%)에 HPLC-등급 메탄올(15% v/v) 및 HPLC-등급 아세토니트릴(45% v/v)을 첨가하였다. 잘 혼합한 후, 0.45㎛ PTFE 필터(리드(Lid)-X 305 일회용 고체 액체 분리기)를 사용하여 이동상을 진공 여과시키고 배기시켰다. 이동상의 유속은 1.8㎖/분이었고 254㎚에서 서트랄린을 UV로 검출하였다.
10% 피복된 정제에 대한 결과를 하기 표 3c에 나타내었다(데이타는 200mgA/유니트(unit), n=3에서 이루어진 3회의 개별적인 시험의 결과를 평균한 것이다). 이 실시예는 용해 조건을 만족시키며, 본 발명의 지연-방출성 실시양태이다.
실시예 4
이 실시예는 서트랄린을 주로 위장 하부에서 방출시키도록 고안된 지연-방출성 투여 형태를 제조하는데 사용하기 위한 다수미립자를 제조하는 방법을 예시한다. 이 방법은 (1) 피복되지 않은 상태의 서트랄린 다수미립자 코어를 제조하는 단계, 및 (2) pH-민감성 지연-방출성 피복재를 도포시키는 단계를 포함한다.
서트랄린 화합물을 미세결정질 셀룰로스(아비셀 PH101, 미국 펜실바니아주 필라델피아 소재의 에프엠씨 코포레이션)와 85:15(w/w)의 비로 블렌딩시키고, 이 블렌드를 호바트(Hobart) 혼합기에서 대략 블렌드의 중량의 27%에 해당하는 양의 물로 습윤 매싱(massing)시킨 후, 이 습윤 매스를 천공된 평판(루와(Luwa) EXKS-1 압출기, 일본 오사카 후지 파우달 캄파니(Fuji Paudal Co.))을 통해 압출시키고, 이 압출물을 스페로나이징(spheronizing)시키고(루와 QJ-230 마루메라이저(marumerizer), 후지 파우달 캄파니), 직경 약 1㎜의 최종 코어를 건조시킴으로써 서트랄린-함립 다수미립자 코어를 제조하였다.
이어서 워스터 기저부 분사 유동층 프로세서(글라트 GPCG-1)를 사용하여 지연-방출성 피복재를 도포시켰다. 지연-방출성 용해 조건을 충족시키기 위한 전형적인 지연-방출성 피복 수준은 5 내지 50%이다. 지연-방출성 피복재는 12.3%의 메타크릴산 공중합체(유드라지트 L30 D-55), 6.2%의 활석, 1.5%의 트리에틸 시트레이트 및 80%의 물을 함유하는 현탁액이다.
지연-방출성 피복재가 pH가 5.5보다 높은 환경에서 가용성이기 때문에, 이렇게 제조된 다수미립자는 pH가 5.5보다 높은 위장 하부에서 피복된 입자 코어로부터 서트랄린을 방출시킨다.
실시예 5
이 실시예는 서트랄린을 주로 위장 하부에서 방출시키도록 고안된 지연-방출성 투여 형태를 제조하는데 사용하기 위한 다수미립자를 제조하는 방법을 예시한다. 이 방법은 (1) 피복되지 않은 상태의 서트랄린 다수미립자 코어를 제조하는 단계, (2) 보호용 피복재를 상기 코어 입자상에 도포시키는 단계, 및 (3) 상기 제 1 피복재상에 제 2의 pH-민감성 지연-방출성 피복재를 도포시키는 단계를 포함한다.
회전자가 장착된 유동층 프로세서(모델 GPCG-1)를 사용하여 약물을 함유하는 다수미립자 코어를 제조하였다. 회전자는 처음에는 400g의 서트랄린 약물로 채워져 있으며, 평균 코어 과립 크기가 약 250㎛가 될 때까지 5% 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 아크릴레이트)(유드라지트 NE-30-D), 5% 가소화된 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(오파드리) 및 90% 물을 함유하는 결합제 용액을 회전하는 층에 분사시켰다.
회전자가 장착된 동일한 유동층 프로세서에서, 5% 가소화된 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(오파드리) 용액을 함유하는 결합제 용액을 피복되지 않은 코어 입자상에 10%로 피복될 때까지 분사시켰다. 이 중간 피복재는 최종 지연-방출성 피복재가 코어 입자에 더 잘 접착되도록 한다.
상기 동일한 유동층 프로세서를 사용하여 지연-방출성 피복재(지연-방출성 조건을 만족시키려면 전형적으로 5 내지 50%가 요구된다)를 도포시켰다. 지연-방출성 피복재는 12.3%의 메타크릴산 공중합체(유드라지트 L30 D-55), 6.2%의 활석, 1.5%의 트리에틸 시트레이트 및 80%의 물을 함유하는 현탁액이다. 최종 생성물은 평균 크기가 약 300㎛인 입자로 된 지연-방출성 다수미립자이다.
실시예 6
이 실시예는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 피복재로 피복된 pH-유발식 공간적 지연-방출성 서트랄린 피복 정제의 제조 방법을 예시한다.
서트랄린 정제 코어를 실시예 3에 기술된 방법을 사용하여 실시예 3의 표 3a에 기술된 배합에 따라 제조하였다. 이어서 정제 코어를 HCT-60 하이-코터 분사-피복 장치(일본 도쿄 소재의 프룬드 인더스트리얼 코포레이션(Freund Ind. Corp.))에서 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP)의 아세톤 용액으로 분사 피복시켰다. CAP는 25(중량)%의 디에틸프탈레이트(DEP)로 가소화되어 있다. 충분량의 CAP를 상기 정제에 분사시켜 건조 후에 최종 피복 중합체 중량이 피복되지 않은 정제 층의 중량의 5 내지 50 중량%가 되도록 하였다.
실시예 7
이 실시예는 보호 피복재로 피복된 pH-유발식 공간적 지연-방출성 CAP-피복된 서트랄린 정제의 제조 방법을 예시한다.
서트랄린 정제 코어를 실시예 3에 기술된 방법을 사용하여 실시예 3의 표 3a에 기술된 배합에 따라 제조하였다. 이어서 정제를 HCT-60 하이-코터에서 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC; 콜로콘 인코포레이티드) 수용액으로 분사 피복시켰다. 이러한 방법에 의해 정제는 초기 정제 중량에 비해 5 중량%의 HPMC 보호 피복재로 피복된다. 이어서 정제를 HCT-60 하이-코터에서 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP) 및 DEP 가소제(실시예 6에 기술된 것)로 추가로 분사 피복시켰다. 충분량의 CAP를 상기 정제에 분사시켜 건조 후에 최종 피복 중합체 중량이 피복되지 않은 정제 층의 중량의 5 내지 50 중량%가 되도록 하였다. HPMC 피복재는 서트랄린과 pH-민감성 CAP 피복재 사이에서 보호막의 역할을 한다. 이 보호 피복재는, 예를 들면 위장의 낮은 pH 환경에서, 서트랄린의 존재로 인한 정제 내부의 국소적으로 더 높은 pH에 의해 잠재적으로 야기되는 CAP 피복재의 조기 용해(또는 약화)를 방지한다.
실시예 8
이 실시예는 보호 피복재로 피복된 pH-유발식 공간적 지연-방출성 아크릴 수지-피복된 서트랄린 정제의 제조 방법을 예시한다.
서트랄린 정제 코어를 실시예 3에 기술된 방법을 사용하여 실시예 3의 표 3a에 기술된 배합에 따라 제조하였다. 이어서 정제를 HCT-60 하이-코터에서 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC; 콜로콘 인코포레이티드) 수용액으로 분사 피복시켰다. 이러한 방법에 의해 정제는 초기 정제 중량에 비해 5 중량%의 HPMC 보호 피복재로 피복된다. 코어 제형을 표 3b의 제형에 따라 제조하였다.
이 피복 용액을 프룬드 HCT-30 하이-코터를 사용하여 HPMC-피복된 서트랄린 정제 코어상에 분사시켰다.
피복된 총 아크릴 수지 중합체의 중량은 피복되지 않은 정제 층의 중량의 5 내지 50 중량%이다. HPMC 하부 피복은 서트랄린과 pH-민감성 아크릴 수지 피복재 사이에서 보호막의 역할을 한다. 이 보호 피복재는, 예를 들면 위장의 낮은 pH 환경에서, 서트랄린의 존재로 인한 정제 내부의 국소적으로 더 높은 pH에 의해 잠재적으로 야기되는 아크릴 수지 피복재의 조기 용해(또는 약화)를 방지한다.
실시예 9
이 실시예는 일시적 지연-방출성(수-활성화) 서트랄린 정제 투여 형태의 제조 방법을 예시한다.
서트랄린 정제 코어를 실시예 3에 기술된 방법을 사용하여 실시예 3의 표 3a에 기술된 배합에 따라 제조하였다. 이어서 HCT-30, HCT-60 또는 HCT-130 코터(프룬드 인코포레이티드)와 같은 정제 피복 장치에서 상기 정제를 수용성 및/또는 수분해성 지연성 층으로 피복시켰다. 최종 피복 중량이 피복된 정제의 최종 중량의 5 내지 50%가 되도록 상기 정제를 HPMC 수용액으로 피복시켰다. 피복을 두껍게 할수록 사용 환경(위장관 내강)에서 서트랄린의 방출이 더 오래 지연된다. 소량 내지 중간량의 난수용성 중합체(에틸셀룰로스(EC), 셀룰로스 아세테이트(CA), 셀룰로스 아세테이트 부티레이트를 포함하지만, 여기에 제한되지는 않음)를 피복 제형에 혼입시킴으로써 지연 시간을 증가시킬 수 있다. 예를 들면, 피복 제형은 95:5의 HPMC/EC 내지 50:50의 HPMC/EC, 또는 95:5의 HPMC/CA 내지 50:50의 HPMC/CA로 구성될 수 있다. 이러한 혼합 중합체 피복 시스템의 경우, 수용성 및 난수용성 중합체의 혼합물을 용해시키기 위해서 용매 조성을 조절할 필요가 있다. 예를 들면, 아세톤과 물의 혼합물, 또는 에탄올과 물의 혼합물을 경우에 따라 사용할 수 있다. 사용 환경에서, 이 실시예의 투여 형태는 피복 중합체가 서트랄린 정제 코어 표면으로부터 용해되어 나오는 동안 서트랄린의 방출을 지연시킨다. 지연 시간이 지난 후에, 서트랄린 코어 정제는 1.5시간 이내에 나머지 서트랄린의 70% 이상을 방출시킨다.
실시예 10
이 실시예는 유기산이 서트랄린 하이드로클로라이드 염의 용해도를 증가시킬 수 있음을 예시한다. 선택한 산을 물에 용해시킨 다음 상기 산 용액에 과량의 서트랄린 하이드로클로라이드를 넣고 8시간 이상 교반시켜 상기 능력을 갖는 산을 스크리닝하였다. 상청액내 서트랄린의 농도를 HPLC 분석에 의해 측정하였다. 이 시험 결과를 하기 표 10a에 열거하였다. 이 표에 열거된 대부분의 산은 서트랄린 하이드로클로라이드의 용해도(보통 용해도 2.5㎎/㎖)를 성공적으로 증가시켰다.
이 스크리닝 시험에 기초하여, 바람직한 산은 말산, 시트르산, 에리토르브산 및 아디프산이다. 말레산, L-아스파트산, 타르타르산 및 L-글루탐산 또한 서트랄린 하이드로클로라이드 용해도를 현저히 개선시켰다. 코어내에 이러한 산을 포함하는 지연-방출성 투여 형태는 이러한 산을 포함하지 않는 투여 형태보다 더욱 양호한 성능을 나타낼 것이다.
실시예 11
이 실시예는 실시예 10에 기술된 서트랄린 하이드로클로라이드 염에 대해 사용된 방법과 유사한 방법을 사용하여, 유기산이 서트랄린 아세테이트 염의 용해도를 증가시킬 수 있음을 예시한다. 부형제, 부형제 농도 및 서트랄린 용해도를 하기 표 11a에 열거하였다. 이 결과에 기초하여, 서트랄린 아세테이트 용해도를 증가시킬 필요가 있는 투여 형태에 포함되기에 바람직한 산은 아스코르브산, 에리토르브산, 시트르산, 락트산, 아스파트산, 글루탐산 및 아코니트산이다.
실시예 12
이 실시예는 실시예 10에 기술된 서트랄린 하이드로클로라이드 염에 대해 사용된 방법과 유사한 방법을 사용하여, 유기산 및 3가지의 칼슘 염이 서트랄린 락테이트 염의 수-용해도를 증가시킬 수 있음을 예시한다. 부형제, 시험 수용액에서의 부형제 농도 및 시험 수용액에서의 서트랄린 락테이트 용해도를 하기 표 12a에 열거하였다. 물에서의 서트랄린 락테이트의 용해도는 약 125㎎/㎖이다. 하기 데이터로부터, 8가지 유기산 용액(아디프산, 에리토르브산, 이타콘산, 시트르산, 아스파트산, 글루탐산, 히스티딘 및 아스코르브산)이 서트랄린 락테이트의 용해도를 125㎎/㎖ 이상으로 증가시킴을 알 수 있다. 또한, 이들 산중 2가지의 혼합 용액(아스코르브산 및 아스파트산) 또한 서트랄린 락테이트의 용해도를 증가시켰다. 서트랄린 락테이트 용해도는 또한 칼슘 염 용액 단독(시트르산칼슘) 또는 칼슘 염 용액과 아스코르브산의 혼합 용액에서도 높았다.
실시예 13
클로라이드 농도가 높을 때, 서트랄린 클로라이드 염 및 모든 서트랄린 락테이트 염 및 서트랄린 아세테이트 염의 용해도가 낮다는 것은 클로라이드가 사용 환경에 있을 때 서트랄린이 침전되거나 겔-유사 물질을 형성하지 않고 용액중에 존재하는 코어 제형이 바람직하다는 사실을 암시한다. 다음과 같은 스크리닝 시험에서, 특정 유기산 및 유기산 염은 클로라이드가 존재할 때의 서트랄린의 침전 또는 겔화를 저해하는 것으로 밝혀졌다. 서트랄린 락테이트를 단독으로(대조군) 또는 다른 후보 부형제와 함께 물에 용해시켰다. 이어서 염화나트륨(농축액)을 첨가하고 그 결과를 관찰하였다. 용액이 투명하고 유동성이 있으면 부형제가 이로운 것으로 생각하였다. 용액을 투명하게 유지시키면서 부형제 용액에 첨가될 수 있는 클로라이드의 양이 많을수록 그 부형제는 더욱 이롭다. 하기 표 13a는 이 스크리닝 시험의 결과를 보여주는데, 이 결과로부터 시험된 모든 부형제가 클로라이드 용액중의 서트랄린 농도를 증가시켰음을 알 수 있다.
실시예 14
클로라이드가 있거나 없는 상태에서, 수용액에서의 서트랄린 염의 용해도를 증가시키는 능력에 대해 유기 화합물(가용화제)을 스크리닝하였다. 과량의 서트랄린 락테이트를 후보 가용화제(대부분의 경우 유기산)의 수용액에 첨가하였다. 유기산은 또한 이 용액중에 포화되었고, 추가의 가용화제는 하기 표 14a에 나타난 농도로 존재하였다. 서트랄린 평형 용해도를 측정하였다. 이어서 염화나트륨을 상기 포화된 용액에 첨가하고 최종 서트랄린 농도를 측정하였다. 이러한 스크리닝 시험의 결과를 하기 표 14a에 요약하였다.
실시예 15
이 실시예는 서트랄린을 위한 가용화제가 서트랄린의 용해 속도를 증가시킬 수 있음을 예시한다. 고체 약물, 후보 가용화 부형제 및 몇몇 경우에는 유기산 및 오스마젠트(예를 들면, 당)와 같은 기타 부형제를 1.8㎖ 원심분리관에 첨가함으로써 서트랄린 용해 속도에 대한 후보 부형제의 효과를 결정하였다. 샘플 관을 마이크로원심분리기에서 5분간 14KG로 회전시켜 분말을 침착시켰다. 150㎕의 위 완충액을 침착된 분말에 첨가하고 샘플을 약하게 진탕시킨 후, 마이크로원심분리기에서 2분간 14KG로 회전시켰다. 이어서 샘플을 마이크로원심분리기로부터 제거하고 용액이 제거될 때까지 가만히 두었다. 위 완충액을 분말 침착물에 첨가한 후 총 10분이 지나서 용액을 샘플로부터 제거하고 HPLC로 분석하여 서트랄린 농도를 결정하였다.
용해 속도(㎎ 서트랄린/㎖·분)는 처음 10분의 용해 동안 상청액중에 용해된 서트랄린의 측정 농도와 시간의 함수로서 계산하였다. 이 용해 속도 및 용해 속도를 측정한 부형제 혼합물을 하기 표 15a에 요약하였다. 하기 표 15a에 나타나 있는 바와 같이, 가용화제를 함유하는 몇 개의 부형제 혼합물은 서트랄린 단독 및 서트랄린과 아스코르브산의 혼합물에 비해 서트랄린의 용해 속도를 현저하게(약 3배 이상) 증가시켰다.

Claims (53)

  1. (1) 서트랄린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 속방성 코어(immediate-release core); 및
    (2) 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 메타크릴산과 메틸메타크릴레이트의 음이온성 아크릴 공중합체 및 아크릴산과 하나 이상의 아크릴산 에스테르를 포함하는 공중합체로 구성된 군에서 선택된, 위장의 pH에서는 서트랄린에 실질적으로 불투과성이지만 소장의 pH에서는 서트랄린에 투과성인 중합체를 포함하는, 상기 코어를 둘러싸는 pH-민감성 피복재
    를 포함하고, 포유동물에 의해 섭취된 후 포유동물의 위장에서 서트랄린을 그 함량의 10% 이하로 방출시키며 포유동물의 소장으로 들어간 후에는 1.5시간 이내에 나머지 서트랄린의 70% 이상을 방출시키는, 포유동물에게 경구 투여하기에 적합한 pH-유발식 공간적 지연-방출성(pH-triggered spatially delayed-release) 경구 투여 형태.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제 1 항에 있어서,
    코어가 다수미립자(multiparticulate)인 투여 형태.
  6. 제 1 항에 있어서,
    코어가 정제인 투여 형태.
  7. 제 1 항에 있어서,
    코어가 캡슐인 투여 형태.
  8. 제 7 항에 있어서,
    제 1 항에 정의된 바와 같은 중합체로 피복된 젤라틴 캡슐 형태인 투여 형태.
  9. (1) 서트랄린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 속방성 코어; 및
    (2) 천연 왁스, 합성 왁스, 천연 트리글리세라이드 및 합성 트리글리세라이드로 구성된 군에서 선택된, 체온에서 고체이며 소장내 효소에 의해서 분해되는, 상기 코어를 둘러싸는 효소적으로 분해가능한 피복재
    를 포함하고, 포유동물에 의해 섭취된 후 포유동물의 위장에서 서트랄린을 그 함량의 10% 이하로 방출시키며 포유동물의 소장으로 들어간 후에는 1.5시간 이내에 나머지 서트랄린의 70% 이상을 방출시키는, 포유동물에게 경구 투여하기에 적합한 효소-유발식 공간적 지연-방출성 경구 투여 형태.
  10. 제 9 항에 있어서,
    서트랄린 및 약학적으로 허용가능함 담체를 포함하는 속방성 코어;
    셀룰로스 에스테르, 폴리카보네이트, 폴리알켄, 폴리스티렌, 폴리비닐 에스테르, 폴리실록산, 폴리아크릴레이트 및 폴리에테르로 구성된 군에서 선택된 미세다공성 소수성 물질로 제조된, 상기 코어를 둘러싸는 멤브레인(membrane); 및
    물과 서트랄린에는 실질적으로 불투과성이지만, 투여 형태가 소장으로 들어가면 효소적으로 분해되어 물과 서트랄린에 실질적으로 투과성으로 변형될 수 있는, 상기 멤브레인의 공극에 봉입된 소수성 액체
    를 포함하는 투여 형태.
  11. 제 9 항에 있어서,
    코어가 정제인 투여 형태.
  12. 제 9 항에 있어서,
    코어가 다수미립자인 투여 형태.
  13. 제 1 항에 있어서,
    포유동물이 인간인 투여 형태.
  14. (1) 서트랄린 또는 그의 약학적으로 허용가능함 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 속방성 코어; 및
    (2) 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 메타크릴산과 메틸메타크릴레이트의 음이온성 아크릴 공중합체 및 아크릴산과 하나 이상의 아크릴산 에스테르를 포함하는 공중합체로 구성된 군에서 선택된, 0.1N HCl에서는 서트랄린에 실질적으로 불투과성이지만 1%의 폴리소르베이트-80을 포함하는 0.05M 인산나트륨 완충액(pH 6.8)에서는 서트랄린에 투과성인 중합체를 포함하는, 상기 코어를 둘러싸는 pH-민감성 피복재
    를 포함하고, 시험관내 용해 시험에서, 상기 산 750㎖에서 2시간 이내에 서트랄린을 그 함량의 10% 이하로 방출시킨 후, 상기 완충액 1ℓ에서 1.5시간 이내에 나머지 서트랄린의 70% 이상을 방출시키는, 포유동물에게 경구 투여하기에 적합한 pH-유발식 지연-방출성 경구 투여 형태.
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 제 14 항에 있어서,
    코어가 다수미립자인 투여 형태.
  18. 제 14 항에 있어서,
    코어가 정제인 투여 형태.
  19. 제 14 항에 있어서,
    코어가 캡슐인 투여 형태.
  20. 제 19 항에 있어서,
    제 14 항에 정의된 바와 같은 중합체로 피복된 젤라틴 캡슐 형태인 투여 형태.
  21. (1) 서트랄린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능함 담체를 포함하는 속방성 코어; 및
    (2) 천연 왁스, 합성 왁스, 천연 트리글리세라이드 및 합성 트리글리세라이드로 구성된 군에서 선택된, 체온에서 고체이며 소장내 효소에 의해서 분해되는, 상기 코어를 둘러싸는 효소적으로 분해가능한 피복재
    를 포함하고, 시험관내 용해 시험에서, 0.1N HCl 750㎖에서 2시간 이내에 서트랄린을 그 함량의 10% 이하로 방출시킨 후, 상기 피복재를 효소적으로 분해시키기에 적합한 효소의 존재하에, 1%의 폴리소르베이트-80을 포함하는 0.05M 인산나트륨 완충액(pH 6.8) 1ℓ에서 1.5시간 이내에 나머지 서트랄린의 70% 이상을 방출시키는, 포유동물에게 경구 투여하기에 적합한 효소-유발식 지연-방출성 경구 투여 형태.
  22. 제 21 항에 있어서,
    코어가 정제인 투여 형태.
  23. 제 21 항에 있어서,
    코어가 다수미립자인 투여 형태.
  24. 제 22 항에 있어서,
    서트랄린 및 약학적으로 허용가능함 담체를 포함하는 속방성 코어;
    셀룰로스 에스테르, 폴리카보네이트, 폴리알켄, 폴리스티렌, 폴리비닐 에스테르, 폴리실록산, 폴리아크릴레이트 및 폴리에테르로 구성된 군에서 선택된 미세다공성 소수성 물질로 제조된, 상기 코어를 둘러싸는 멤브레인; 및
    물과 서트랄린에는 실질적으로 불투과성이지만, 완충액에서 효소적으로 분해되어 물과 서트랄린에 실질적으로 투과성으로 변형될 수 있는, 상기 멤브레인의 공극에 봉입된 소수성 액체
    를 포함하는 투여 형태.
  25. 제 24 항에 있어서,
    코어가 하나 이상의 오스마젠트(osmagent)를 추가로 포함하는 투여 형태.
  26. 제 21 항에 있어서,
    포유동물이 인간인 투여 형태.
  27. (1) 서트랄린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능함 담체를 포함하는 속방성 코어; 및
    (2) 상기 코어를 둘러싸는 피복재
    를 포함하고, 포유동물에 의해 섭취된 후 약 10분의 제 1 기 동안에는 서트랄린을 실질적으로 전혀 방출시키지 않으며, 제 1 기 후에 2시간 이하로 지속되는 제 2 기 동안에 서트랄린을 그 함량의 10% 이하로 방출시킨 후, 제 2 기 후에 1.5시간 이내에 나머지 서트랄린의 70% 이상을 방출시키는, 포유동물에게 경구 투여하기에 적합한 일시적 지연-방출성 경구 투여 형태.
  28. 제 27 항에 있어서,
    코어가 정제인 투여 형태.
  29. 제 27 항에 있어서,
    코어가 다수미립자인 투여 형태.
  30. 제 28 항에 있어서,
    정제가 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스 아세테이트 및 에틸셀룰로스로 구성된 군에서 선택된 수용성 또는 수분해성 피복재로 피복된 투여 형태.
  31. 제 29 항에 있어서,
    다수미립자가 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스 아세테이트 및 에틸셀룰로스로 구성된 군에서 선택된 수용성 또는 수분해성 피복재로 피복된 투여 형태.
  32. 제 27 항에 있어서,
    하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스 아세테이트 및 에틸셀룰로스로 구성된 군에서 선택된 수용성 또는 수분해성 피복재로 피복된 젤라틴 캡슐 형태인 투여 형태.
  33. 제 27 항에 있어서,
    포유동물이 인간인 투여 형태.
  34. (1) 서트랄린 또는 그의 약학적으로 허용가능함 염, 및 약학적으로 허용가능함 담체를 포함하는 속방성 코어; 및
    (2) 상기 코어를 둘러싸는 피복재
    를 포함하고, NaCl중 0.075M 아세트산/아세트산염 완충액(pH 4.0) 900㎖를 포함하는 미국 약전(USP)-2 장치에서의 시험관내 용해 시험에서, 약 10분의 제 1 기 동안에는 서트랄린을 실질적으로 전혀 방출시키지 않으며, 제 1 기 후에 2시간 이하로 지속되는 제 2 기 동안에 서트랄린을 그 함량의 10% 이하로 방출시킨 후, 제 2 기 후에 1.5시간 이내에 나머지 서트랄린의 70% 이상을 방출시키는, 포유동물에게 경구 투여하기에 적합한 일시적 지연-방출성 경구 투여 형태.
  35. 제 34 항에 있어서,
    코어가 정제인 투여 형태.
  36. 제 34 항에 있어서,
    코어가 다수미립자인 투여 형태.
  37. 제 35 항에 있어서,
    정제가 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스 아세테이트 및 에틸셀룰로스로 구성된 군에서 선택된 수용성 또는 수분해성 피복재로 피복된 투여 형태.
  38. 제 36 항에 있어서,
    다수미립자가 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스 아세테이트 및 에틸셀룰로스로 구성된 군에서 선택된 수용성 또는 수분해성 피복재로 피복된 투여 형태.
  39. 제 34 항에 있어서,
    하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스 아세테이트 및 에틸셀룰로스로 구성된 군에서 선택된 수용성 또는 수분해성 피복재로 피복된 젤라틴 캡슐 형태인 투여 형태.
  40. 제 34 항에 있어서,
    포유동물이 인간인 투여 형태.
  41. 제 1 항, 제 9 항, 제 14 항, 제 21 항, 제 27 항 및 제 34 항중 어느 한 항에 있어서,
    속방성 경구 투여 형태의 동량의 서트랄린을 섭취한 후에 생체내에서 측정된 최고 혈장 서트랄린 농도에 도달하는 시간(Tmax)보다 더 단축된 Tmax를 나타내는, 포유동물에게 경구 투여하기에 적합한 지연-방출성 경구 투여 형태.
  42. 제 41 항에 있어서,
    속방성 경구 투여 형태에서 측정된 Tmax보다 30분 이상 더 단축된 Tmax를 나타내는 투여 형태.
  43. 제 41 항에 있어서,
    속방성 경구 투여 형태에서 측정된 Tmax보다 1시간 이상 더 단축된 Tmax를 나타내는 투여 형태.
  44. 제 41 항에 있어서,
    포유동물이 인간인 투여 형태.
  45. 삭제
  46. 삭제
  47. 제 41 항에 있어서,
    단축된 Tmax가, 12명 이상의 정상적인 건강한 인간 피검자에게 속방성 경구 투여 형태로서 속방성 정제를 투여하는 교차(cross-over) 연구로부터 얻어진 결과를 평균한 Tmax인 투여 형태.
  48. 삭제
  49. 삭제
  50. 삭제
  51. 삭제
  52. 삭제
  53. 삭제
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IE990406A1 (en) 1999-05-20 2000-12-27 Elan Corp Plc Multiparticulate controlled release selective serotonin reuptake inhibitor formulations.
CA2698347A1 (en) * 1999-05-20 2000-11-30 Elan Pharma International Limited Multiparticulate controlled release selective serotonin reuptake inhibitor formulations
ATE318135T1 (de) 1999-09-03 2006-03-15 Apbi Holdings Llc Verwendung von dapoxetin, a selektiver serotonin- aufnahme inhibitor mit schnellem wirkungseintritt,zur behandlung von sexueller dysfunction
ES2168043B1 (es) * 1999-09-13 2003-04-01 Esteve Labor Dr Forma farmaceutica solida oral de liberacion modificada que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido.
IL150850A0 (en) * 2000-02-10 2003-02-12 Bpsi Holdings Inc Enteric coating compositions containing acrylic resin
JP2004507502A (ja) 2000-08-30 2004-03-11 ファイザー・プロダクツ・インク 成長ホルモン分泌促進物質のための徐放性製剤
US6482440B2 (en) * 2000-09-21 2002-11-19 Phase 2 Discovery, Inc. Long acting antidepressant microparticles
EP1377276B1 (en) * 2001-04-10 2011-10-05 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Timed pulse release composition
WO2003013480A1 (en) * 2001-08-06 2003-02-20 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Improved enteric formulation of fluoxetin
GB0607534D0 (en) * 2006-04-13 2006-05-24 Univ London Pharmacy Colonic drug delivery formulation
EP2586429A1 (en) * 2011-10-26 2013-05-01 Freund Pharmatec Ltd. Multi-unit drug delivery device for pulsatile or sustained release
CN108014087A (zh) * 2017-12-27 2018-05-11 江苏联环药业股份有限公司 一种盐酸舍曲林胶囊的制备方法
CN109432038A (zh) * 2018-12-28 2019-03-08 乐普制药科技有限公司 一种含有盐酸舍曲林的肠溶片剂及其制备方法
CN114129540B (zh) * 2021-11-19 2022-07-05 浙江维康药业股份有限公司 一种肝苏胶囊及其制作方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK150008C (da) * 1981-11-20 1987-05-25 Benzon As Alfred Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat
US4803076A (en) * 1986-09-04 1989-02-07 Pfizer Inc. Controlled release device for an active substance
EP0357364B1 (en) * 1988-08-30 1993-07-28 E.I. Du Pont De Nemours And Company A process for flash-spinning dry polymeric plexifilamentary film-fibril strands
IL91398A (en) * 1988-08-30 1994-05-30 Pfizer A device for the controlled release of pneumatic substances, including the active substance, surrounded by an asymmetric membrane
US4983401A (en) * 1989-05-22 1991-01-08 Kinaform Technology, Inc. Sustained release pharmaceutical preparations having pH controlled membrane coatings

Also Published As

Publication number Publication date
PT1007024E (pt) 2003-11-28
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EP1007024A1 (en) 2000-06-14
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AU7545198A (en) 1999-01-25
PE84399A1 (es) 1999-09-11
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CA2290969A1 (en) 1999-01-14
HUP0301787A2 (hu) 2003-11-28
AP1199A (en) 2003-08-28
HRP980376A2 (en) 1999-04-30
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HRP980376B1 (en) 2002-12-31
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IL152304A0 (en) 2003-05-29
DE69816624D1 (de) 2003-08-28
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EA199900965A1 (ru) 2000-08-28

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