DE69816624T2

DE69816624T2 - Verabreichungsform für sertralin mit verzögerter wirkstofffreigabe

Info

Publication number: DE69816624T2
Application number: DE69816624T
Authority: DE
Inventors: John William CURATOLO; Lewis Hylar FRIEDMAN
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 1997-07-01
Filing date: 1998-06-16
Publication date: 2004-02-19
Anticipated expiration: 2018-06-17
Also published as: PT1007024E; ATE245415T1; MA24585A1; SI1007024T1; CN1475209A; PL337799A1; HN1998000099A; CN1261273A; NO996519L; CN1494899A; HUP0301787A3; SK173299A3; KR100369698B1; DZ2547A1; AP9801278A0; ID23187A; TW575437B; JP2000513751A; IL133081A; EP1007024B1

Description

Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft eine Dosierungsform für Sertralin mit verzögerter Freisetzung bzw. Wirkstoffreisetzung, die nach der oralen Dosierung eine kürzere Zeit zum Erreichen des Plasmaspiegel-Peaks aufweist. Sie betrifft auch Dosierungsformen, die ein verbessertes Nebenwirkungsprofil aufweisen und die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung psychiatrischer oder anderer Erkrankungen, umfassend die Verabreichung von Sertralin in einer derartigen Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung an einen Säuger, einschließlich eines humanen Patienten, der eine derartige Behandlung benötigt.
Hintergrund der Erfindung
Sertralin ist ein selektiver Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI), der als antidepressives Mittel und Appetitzügler und zur Behandlung von zwanghaften Störungen, posttraumatischen Stresserkrankungen, Angst-ähnlichen Störungen und von Angstzuständen geeignet ist. Sertralin ist ebenfalls zur Behandlung von vorzeitiger Ejakulation, chemischen Abhängigkeiten, prämenstruellem Syndrom und Fettleibigkeit geeignet.
Zur Therapie von depressiven Erkrankungen wird Sertralin am häufigsten in einer allgerneinen Dosis im Bereich von 50-200 mg/Tag verschrieben. Sertralin besitzt eine Halbwertszeit von 23 Stunden und wird einmal täglich verabreicht.
Bei Depressionen beginnen die Patienten im Allgemeinen mit einer Dosis von 50 mg/Tag. Patienten, die auf eine Dosis von 50 mg nicht ansprechen, werden höhere Dosierungen verab reicht. Wenn möglich, wird der Beginn mit Dosierungen, höher als 50 mg, im Allgemeinen vermieden, da man annimmt, dass Nebenwirkungen, wie Brechreiz, Diarrhöe, Reflux bei höheren Dosierungen, schwerer sind. Wenn es erforderlich ist, die Wirksamkeit zu verbessern, können höhere Dosierungen durch Titration, ausgehend von geringeren Dosierungen, erreicht werden. Verbesserte Dosierungsformen für Sertralin, die eine verringerte Häufigkeit für und/oder Schwere von Nebenwirkungen aufweisen, wären von Vorteil, da (1) sie für den Patienten angenehmer wären, und (2) die Dosierung mit Dosen begonnen werden könnte, die über 50 mg liegen, ohne dass eine Dosistitration erforderlich wäre. Andererseits könnte der Beginn mit höheren Ausgangsdosen dazu geeignet sein, den Zeitraum, bis die antidepressive Wirkung einsetzt, zu verkürzen. Somit würde eine derartige verbesserte Dosierungsform für Sertralin, welche die orale Dosierung von höheren Dosen an Sertralin (z. B. 200 mg) mit verhältnismäßig verringerten Nebenwirkungen gestattet, eine umfangreichere therapeutische Anwendung der Sertralin-Therapie gestatten und würde dementsprechend eine wesentliche Verbesserung bei der Einhaltung und Annehmlichkeit der Dosierung liefern. Ähnlich würde eine verbesserte Dosierungsform, die die Häufigkeit für Nebenwirkungen bei geringeren Dosen verringert, ebenfalls von wesentlicher Bedeutung sein.
Im Hinblick auf bekannte Dosierungsformen für Sertralin mit unverzüglicher Freisetzung beträgt T_max, die Zeit in der nach der oralen Verabreichung derartiger Dosierungsformen eine maximale Sertralin-Konzentration im Plasma erreicht wird, annähernd 6–7 Stunden. Allgemein gesagt, ist dies eine lange T_max. Es wurde nun nachgewiesen, dass orale Dosierungsformen, die ihr enthaltenes Sertralin zurückhalten, bis die Dosierungsform den Magen verlässt, und in den Dünndarm eintritt, in der Lage sind, Sertralin schneller in den systemischen Kreislauf abgeben, und mit einer kürzeren Tmax, als herkömmliche Dosierungsformen, die unverzüglich nach der Einnahme beginnen, zu zerfallen und sich aufzulösen. Die Tatsache, dass die ver zögerte Auflösung eines Arzneistoffs im Gastrointestinaltrakt zu einem schnelleren Erscheinen des Arzneistoffs im Blutkreislauf führt, ist nicht sofort einleuchtend und überraschend.
Die Abgabe von Sertralin in einer Dosierungsform, welche die Einwirkung auf den Gastrointestinaltrakt verkleinert, kann auch andere unerwartete Vorteile haben. Es wird hierin veranschaulicht (siehe Beispiele), dass bestimmte Nebenwirkungen von Sertralin, nämlich Brechreiz, Reflux und Diarrhöe, teilweise oder vorrangig eher durch den direkten Kontakt von Sertralin mit dem oberen Gastrointestinaltrakt, vorrangig dem Magen, vermittelt werden, als dass sie systemisch vermittelt werden, dies erfolgt durch die Einwirkung von Sertralin auf den Blutkreislauf nach der Absorption. Vor den hier offenbarten humanen klinischen Studien war die lokal vermittelte Natur dieser drei Nebenwirkungen von Sertralin nicht bekannt. Es ist zu beachten, dass derartige Nebenwirkungen nicht für alle Arzneistoffe, die diese hervorrufen, universell lokal vermittelt werden. Beispielsweise können Chemotherapeutika zur Behandlung von Krebs, die mittels Injektion vermittelt werden, die gleichen Nebenwirkungen hervorrufen.
Kurzdarstellung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung liefert orale Dosierungsformen für Sertralin mit verzögerter Freisetzung, die T_max in Bezug auf die T_max verringert, die die bislang bekannten Dosierungsformen für Sertralin-Tabletten mit unverzüglicher Freisetzung aufweisen, die eine äquivalente Bolus-Dosis abgeben. In Bezug auf die Dosierungsformen mit unverzüglicher Freisetzung kann die vorliegende Erfindung auch die Häufigkeit für und/oder die Schwere von gastrointestinalen und/oder anderen Nebenwirkungen verringern. Dem Zeitraum der verzögerten Freisetzung folgt, wie nachstehend beschrieben, eine unverzügliche Freisetzung, und derartige Dosierungsformen werden hierin der Einfachheit halber manchmal als "verzögerte Freisetzung plus unverzügliche Freisetzung" bezeichnet. Eine Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung plus unverzüglicher Freisetzung liegt im Bereich der vorliegenden Erfindung, wenn sie T_max verringert oder wenn sie eine beliebige der vorstehend aufgeführten Nebenwirkungen vermindert.
Die Dosierungsform kann dadurch wirksam werden, indem sie gegenüber ihrem Anwendungsbereich empfindlich ist, dergestalt, dass sie die Freisetzung von Sertralin verzögert bis sie in den Dünndarm gelangt ist. Dieser Typ der Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung setzt in einer Weise frei, die von der Lage entlang des Gastrointestinal-(GI)-Trakts abhängig und von der Zeit unabhängig ist und die hierin als eine "räumliche" Dosierungsform bezeichnet wird, oder als eine, die eine "räumlich verzögerte Freisetzung", aufweist. Nachdem die Dosierungsform in den Dünndarm eingetreten ist, setzt sie ihr verbliebenes Sertralin in einer unverzüglichen Weise frei, wobei "unverzügliche Freisetzung" bedeutet, dass kein Bestandteil oder Mittel in der Dosierungsform implementiert ist, das eine Freisetzung absichtlich verzögern. oder verlangsamen würde, nachdem der verzögerte Zeitraum geendet hat: Im Allgemeinen sollte die Dosierungsform mindestens 70% des darin verbliebenen Sertralins innerhalb von 1,5 Stunden freisetzen, vorzugsweise innerhalb einer Stunde, nachdem sie in den Dünndarm gelangt ist. Beispiele für Dosierungsformen mit räumliche verzögerter Freisetzung sind (1) pH-Wert-getriggerte Dosierungsformen für Sertralin mit einer verzögerten Freisetzung bis sie in die Umgebung des Dünndarms eintritt, deren pH-Wert oberhalb von 6,0 liegt, und (2) Dünndarm-Enzym-getriggerte Dosierungsformen, die Sertralin verzögert freisetzen, bis eine Beschichtung auf der Dosierungsform durch die Wechselwirkung mit Lipasen, Esterasen oder Proteasen in dem Lumen des Dünndarms verändert wird, wenn dies geeignet ist. Dosierungsformen mit räumlich verzögerter Freisetzung der vorliegenden Erfindung bewirken im Allgemeinen eine unverzügliche Freisetzung von Sertralin innerhalb von 30 Minuten, vorzugsweise innerhalb von 15 Minuten, nachdem sie aus dem Magen in den Dünndarm gelangt sind.
Somit liefert die vorliegende Erfindung hinsichtlich eines Aspekts eine orale Dosierungsform mit räumlich verzögerter Freisetzung, geeignet zur oralen Verabreichung an einen Säuger, umfassend Sertralin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, wobei die Dosierungsform nach der Einnahme durch den Säuger nicht mehr als 10% des darin enthaltenen Sertralins in den Magen des Säugers freisetzt und wobei sie die unverzügliche Freisetzung des verbliebenen darin enthaltenen Sertralins bewirkt, nachdem sie in den Dünndarm des Säugers gelangt ist.
Ausmaße der Sertralin-Freisetzung, die geringer sind als die vorstehend offenbarten 10%, liegen gleichfalls im Bereich der vorliegenden Erfindung und sie können sogar kürzere T_max's und/oder bessere Nebenwirkungsprofile erzeugen. Somit stellt eine Dosierungsform, die 5% oder weniger ihres enthaltenen Sertralins in den Magen des Säugers freisetzt, bevor sie die unverzügliche Freisetzung bewirkt, wenn sie in den Dünndarm eingetreten ist, ein Freisetzungsprofil dar, das im Bereich der vorliegenden Erfindung liegt und sie kann sogar bezüglich der Verkürzung von T_max und/oder der Verbesserung der Nebenwirkungen wirksamer sein. Es ist bevorzugt, dass die Dosierungsform sogar eine geringere Menge an Sertralin in den Magen freisetzt, bevorzugter nicht mehr als 3% des darin enthaltenen Sertralins. Am meisten bevorzugt ist, dass die Dosierungsform im Wesentlichen kein Sertralin in den Magen freisetzt.
Wie erwähnt, kann die Form mit räumlich verzögerter Freisetzung Enzym-getriggert oder pH-Wert-getriggert sein. Beide Ausführungsformen dieser Dosierungsform können bezüglich ihrer Auflösung bei in vitro-Tests getestet werden, die eine gute Annäherung an das in vivo-Verhalten gestatten, wobei bestimmt wird, ob sie im Bereich der vorliegenden Erfindung liegen. Somit liefert die vorliegende Erfindung bezüglich eines anderen Aspekts, nämlich eines pH-Wert-getriggerten in vitro-Tests, eine pH-Wert-getriggerte Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung, geeignet zur oralen Verabreichung an einen Säuger, umfassend (1) einen Kern mit unverzüglicher Freisetzung, umfassend Sertralin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, und (2) eine den Kern umgebende pH-Wert-empfindliche Beschichtung, wobei die Dosierungsform, wenn sie bezüglich der Auflösung in vitro getestet wird, innerhalb von 2 Stunden nicht mehr als 10% ihres enthaltenen Sertralins in 750 ml 0,1 N HCl freisetzt, und wobei sie nach den zwei Stunden die unverzügliche Freisetzung ihres verbliebenen Sertralins in einen Liter 0,05 M Natriumphosphatpuffer, pH-Wert 6,8, enthaltend 1% Polysorbat 80, bewirkt. Der hier verwendete Begriff "unverzügliche Freisetzung" bedeutet eine Freisetzung von mindestens 70% innerhalb von 1,5 Stunden, vorzugsweise innerhalb von 1 Stunde.
Bezüglich eines anderen Aspekts, eines Enzym-getriggerten in vitro-Tests, liefert die vorliegende Erfindung eine Enzym-getriggerte Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung, geeignet zur oralen Verabreichung an einen Säuger, umfassend (1) einen Kern mit unverzüglicher Freisetzung, umfassend Sertralin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, und (2) eine den Kern umgebende enzymatisch abbaubare Beschichtung, wobei die Dosierungsform, wenn sie bezüglich der Auflösung in vitro getestet wird, innerhalb von 2 Stunden nicht mehr als 10% ihres enthaltenen Sertralins in 750 ml 0,1 N HCl freisetzt, und wobei sie nach den zwei Stunden die unverzügliche Freisetzung ihres verbliebenen Sertralins in einen Liter 0,05 M Natriumphosphatpuffer, pH-Wert 6,8, enthaltend 1% Polysorbat 80, in Gegenwart eines für den enzymatischen Abbau der Beschichtung geeigneten Enzyms bewirkt. Das in dem Test tatsächlich verwendete Enzym ist abhängig davon, gegenüber welchem Enzym des Duodenums oder Dünndarms die Enzym-getriggerte Beschichtung anfällig ist.
Es ist zu beachten, dass das saure in vitro-Medium die Umgebung des Magens simuliert. Der Puffer simuliert die Umgebung des Dünndarms.
Zusätzlich zu den vorstehend diskutierten Dosierungsformen mit räumlich. verzögerter Freisetzung kann eine Dosierungsform gemäß der vorliegenden Erfindung auch wirken, indem die Freisetzung von Sertralin innerhalb eines festgelegten Zeitraums verzögert wird, indem die Zeit, in der der Magen dem Sertralin ausgesetzt ist, verringert wird. Dieser Typ einer Dosierungsform wird hierin als eine "zeitliche" Dosierungsform bezeichnet, oder als eine Dosierungsform, die eine "zeitlich verzögerte Freisetzung" aufweist oder ähnlich. Eine zeitliche Verzögerung ist eine Verzögerung, die auftritt, nachdem die Dosierungsform aufgenommen ist, wobei die Verzögerung nicht auf die räumliche Lokalisation der Dosierungsform in dem Gastrointestinaltrakt bezogen ist. Dosierungsformen mit zeitlich verzögerter Freisetzung können durch die Gegenwart von Wasser getriggert sein und ein Mittel zur verzögerten Freisetzung von Sertralin während eines spezifischen Zeitraums, nachdem die Dosierungsform in eine wässrige Umgebung eintritt, besitzen.
Somit liefert die vorliegende Erfindung bezüglich eines anderen Aspekts eine Dosierungsform mit zeitlich verzögerter Freisetzung, geeignet zur oralen Verabreichung an einen Säuger, umfassend (1) einen Kern mit unverzüglicher Freisetzung, umfassend Sertralin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, und (2) eine den Kern umgebende Beschichtung, wobei die Dosierungsform nach der Einnahme durch den Säuger im Wesentlichen während eines ersten Zeitraums von etwa 10 Minuten kein Sertralin freisetzt, nicht mehr als 10% des darin enthaltenen Sertralins während eines zweiten 2 Stunden dauernden Zeitraums, der dem ersten Zeitraum folgt, freisetzt und anschließend die unverzügliche Freisetzung des darin enthaltenen Sertralins bewirkt. Diese Dosierungsform arbeitet im Allgemeinen dadurch, dass (1) die Beschichtung in einer wässrigen Umgebung aufgelöst, zerfällt oder in einer anderen Weise für Sertralin innerhalb eines festgelegten Zeitraums (d.h. des verzögerten Zeitraums) durchlässiger wird, wonach Sertralin m einer unverzüglichen Weise freigesetzt wird oder (2) die Kombination aus dem Kern und der Beschichtung (z. B. eine halbdurchlässige Beschichtung) physikalisch zerstört wird, indem Wasser durch die Beschichtung eindringt, bis der Kern und die Beschichtung platzen, wodurch Sertralin unverzüglich freigesetzt wird.
Es ist festgestellt worden, dass der erste Zeitraum von "etwa 10 Minuten" der natürlichen Zeitverzögerung oder dem Induktionszeitraum nach dem Schlucken (d.h. Einnahme) entspricht, der/die für die meisten, wenn nicht für alle festen Dosierungsformen charakteristisch ist, einschließlich der reinen Formen mit unverzüglicher Freisetzung, während dem die Dosierungsform befeuchtet und/oder hydratisiert ist. Dieser Zeitraum ist natürlich variabel und bedeutet "etwa" einen Bereich von 2–20 Minuten. Der zweite Zeitraum entspricht dem verzögerten Zeitraum, der tatsächlich in zweckmäßigerweise in die Dosierungsform eingearbeitet worden ist. Für die Dosierungsformen mit räumlich verzögerter Freisetzung wird der erste Zeitraum, die Zeitverzögerung, unter dem verzögerten Zeitraum zusammengefasst, während dem nicht mehr als 10% des enthaltenen Sertralins freigesetzt wird.
Eine Dosierungsform mit zeitlich verzögerter Freisetzung; die während eines ersten Zeitraums "im Wesentlichen kein Sertralin" freisetzt, bedeutet, dass die Dosierungsform wenn möglich nahezu 0% Sertralin freisetzt, obwohl "im Wesentlichen" allerdings die Freisetzung geringer Mengen, vorzugsweise 1% oder weniger, gestattet. Es wurde des weiteren festgestellt, dass der vorstehend erwähnte zweite Zeitraum "bis zu 2 Stunden" dauern kann, was bedeutet, dass der Zeitraum weniger als zwei Stunden betragen kann.
Die zeitlich verzögerten Dosierungsformen können auch bezüglich der Auflösung in einem vitro-Test getestet werden, der das in vivo-Verhalten nachahmt oder sich diesem annähert, wobei bestimmt wird, ob sie im Bereich der vorliegenden Erfindung liegen. Somit liefert die vorliegende Erfindung bezüglich eines anderen Aspekts, eines zeitlichen in vitro-Tests, eine Dosierungsform mit zeitlich verzögerter Freisetzung, geeignet zur Verabreichung an einen Säuger, umfassend Sertralin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, wobei die Dosierungsform, wenn sie bezüglich der Auflösung in vitro in einer USP-2-Apparatur getestet wird, enthaltend 900 ml Essigsäure/Acetatpuffer pH-Wert 4,0, der 0,075 M NaCl enthält, im Wesentlichen kein Sertralin während eines ersten Zeitraums von etwa 10 'Minuten freisetzt, nicht mehr als 10% des darin enthaltenen Sertralins während eines zweiten, 2 Stunden dauernden Zeitraums, der dem ersten Zeitraum folgt, freisetzt und anschließend die unverzügliche Freisetzung des darin enthaltenen Sertralins bewirkt, während des Zeitraums, der dem zweiten Zeitraum folgt.
Wie erwähnt, ist die vorliegende Erfindung dahingehend überraschend, dass die Dosierungsformen hier, sogar dann, wenn man bedenkt, dass sie Sertralin verzögert in dem GI-Trakt freisetzen, T_max verkürzen, die Zeit, die zum Erreichen eines maximalen Sertralin-Werts im Blut benötigt wird. Die Verkürzung von T_max für Sertralin ist neuartig und wird als ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung bereitgestellt. Somit liefert die vorliegende Erfindung eine Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung, geeignet zur oralen Verabreichung an einen Säuger, umfassend Sertralin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, wobei die Dosierungsform in vivo eine Plasma T_max aufweist, die kürzer als die Tmax ist, die nach der Einnahme einer äquivalenten Menge von Sertralin in einer Dosierungsform mit unverzüglicher Freisetzung (d.h. eine, die keinen verzögerten Zeitraum darin eingearbeitet oder implementiert hat) vorliegt. Bevorzugte Dosierungsformen mit verzögerter Freisetzung zeigen in Bezug auf eine Dosierungsform mit unverzüglicher Freiset zung, enthaltend eine äquivalente Menge an Sertralin, eine T_max, die kürzer als mindestens 1/2 Sunde ist, vorzugsweise mindestens eine Stunde.
Es ist gut bekannt, dass die Retentionszeit einer Dosierungsform im Magen davon abhängt, was die Person gegessen hat. Bestimmte Dosierungsformen, z. B. nicht-zerfallfähige Tabletten, werden im Magen verbleiben bis das Essen im Wesentlichen in das Duodenum gelangt ist, wobei die gastrische Retentionszeit drei Stunden dauert. Dosierungsformen, bestehend aus vielen Teilchen (Multipartikulärdosierungsformen), werden gleichfalls eine längere Zeit im satten Magen als im ungefüllten Magen verbleiben, obwohl sich in diesem Fall die erhöhte Dauer in einer längeren Halbwertszeit für die gastrische Entleerung dieser kleinen vielen Teilchen widerspiegelt, deren Durchmesser im Bereich von etwa 50 μm bis etwa 0,3 cm liegen können. Somit ist es bezüglich der Eigenschaft, T_max zu verringern, bevorzugt, dass die Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung eingenommen wird, wenn die Person sich im Fastenzustand befindet, z. B. mehr als 1 Stunde vor oder mehr als 2 Stunden nach einer Mahlzeit. In Bezug auf die T_max-verkürzende Eigenschaft, sind die Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung bei einer satten Person; abhängig von dem relativen Zeitpunkt der Dosierung und Nahrungsaufnahme und von dem Kaloriengehalt der Mahlzeit, unterschiedlich wirksam. Bezüglich der Nebenwirkung verbessernden Eigenschaft weisen die Dosierungsformen mit räumlich verzögerter Freisetzung keine Bevorzugung des Sättigungs/Fasten-Zustands auf. Bezüglich der Nebenwirkung verbessernden Eigenschaft werden die Dosierungsformen für Sertralin mit zeitlich verzögerter Freisetzung vorzugsweise im Fastenzustand dosiert und sie besitzen eine variablere Wirksamkeit im satten Zustand.
Die Menge an Sertralin, enthalten in der Dosierungsform mit einer verzögerten Freisetzung, beträgt mindestens 10 mg und kann höher als 300 mg oder mehr sein. Die in der Dosierungsform enthaltene Menge beträgt vorzugsweise 10 mg bis 250 mg. Die Dosierungsform kann einheitlich sein oder geteilt, z. B. bestehend aus zwei oder mehr Einheiten (derart, als Kapseln oder Tabletten, die zusammen eingenommen, der Dosierungsform entsprechen), welche zum gleichen oder etwa gleichen Zeitpunkt eingenommen werden.
Sertralin kann in den Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung in Form einer freien Base oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, wie als Hydrochlorid, Aspartat, Acetat oder Lactat, und auch in wasserfreier als auch hydratisierter Form verwendet werden. Alle derartigen Formen können im Bereich der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
Die Salze können im Allgemeinen durch Kombinieren der freien Sertralin-Base mit einer stöchiometrisch entsprechenden Säuremenge (d.h. Asparagin-, Essig- oder Milchsäure) hergestellt werden, wie es weiter in Pfizer Docket Nr. 9337AJTJ, angemeldet als eine PCT-Anmeldung in den Vereinigten Staaten, beschrieben ist und die in ihrer Gesamtheit hierin durch diesen Hinweis eingeschlossen ist. Das verwendete Sertralin ist vorzugsweise die freie Base, Hydrochlorid, Aspartat, Acetat oder Lactat. Der Bezug auf den Begriff "Sertralin" hinsichtlich der therapeutischen Mengen oder der Freisetzungsraten in den Ansprüchen entspricht aktivem Sertralin, hier abgekürzt als "mgA", d.h. das Nicht-Salz, die nicht-hydratisierte freie Base mit einem Molekulargewicht von 306,2. Die Mengen an mgA können für jedes beliebige Salz leicht in das Äquivalentgewicht umgewandelt werden.
Die Dosierungsformen, die den Gegenstand der vorliegenden Erfindung ausmachen, sind, wie erwähnt, Formulierungen mit verzögerter Freisetzung. Die Dosierungsform kann in Form einer Tablette, einer Kapsel, einer aus vielen Teilchen bestehenden Form, oder als eine Dosiseinheitspackchung (im Fachgebiet manchmal als eine "Portionspackung" bezeichnet) vorliegen. Eingeschlossen sind auch Kombinations-Dosierungsformen, beispielsweise diejenigen, die eine oder mehrere Tabletten mit verzögerter Freisetzung in einer Kapselhülle, wie einer Gelatine-Kapselhülle, enthalten.
Der Begriff "Tablette" soll verpresste Tabletten erfassen, die mit Materialien beschichtet sind, die die erwünschte Wirkung der verzögerten Freisetzung hervorrufen. Dosierungsformen für Tabletten können "einheitlich" sein, in denen die gesamte Dosis in einer einzelnen Tablette eingeschlossen ist, oder sie können "mehrfach" sein, in denen die Dosis in mehr als einer Tablette eingeschlossen ist, die etwa zum gleichen Zeitpunkt aufgenommen werden, oder sie können in einer Kapsel eingeschlossen sein, die sich nach der Einnahme auflöst, wobei mehrere Tabletten freigesetzt werden. Die Tabletten umfassen bevorzugte Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung, infolge des gut entwickelten Wissens auf dem Fachgebiet bezüglich der Herstellung und der Beschichtung von Tabletten.
Der Begriff "Kapsel" soll Kapseln erfassen, in die der Körper der Kapsel nach der Einnahme zerfällt, zur Freisetzung des teilchenförmigen Inhalts, der das erwünschte Verhalten der verzögerten Freisetzung aufweist, und auch Kapseln, in denen der Körper der Kapsel den Mechanismus der verzögerten Freisetzung bereitstellt. Eingeschlossen sind auch Hart- oder Weichgelatine-Kapseln, die Lösungen oder Suspensionen von Sertralin enthalten. Dosierungsformen für Sertralin mit verkapselten Lösungen, die eine verzögerte Freisetzung aufweisen, sind bevorzugt, da sie die T_max-verringernden Eigenschaften der Dosierungsform erhöhen.
Der Begriff "viele Teilchen" wird verwendet, um eine Dosierungsform zu erfassen, die eine Vielzahl an Teilchen umfasst, deren Gesamtheit die vorgesehene therapeutisch geeignete Dosis für Sertralin darstellt. Die Teilchen besitzen im Allgemeinen einen Durchmesser von etwa 50 μm bis etwa 0 , 3 cm, mit einem bevorzugten Bereich von 100 μM bis 2 mm. Die aus vielen Teilchen bestehende Dosierungsform stellt eine bevorzugte Ausführungsform dar, da sie zur Verwendung beim Skalieren von Dosierungsformen geeignet ist, was entsprechend dem Gewicht eines individuellen Tiers (z. B. ein Hund) durch einfaches Skalieren der Zahl der Teilchen in der Dosierungsform in eine Übereinstimmung mit dem Gewicht des Tiers erreicht wird. Aus vielen Teilchen bestehende Dosierungsformen sind auch bevorzugt, da ihre gastrische Entleerung reproduzierbarer abläuft als es bei, größeren Dosierungseinheitsformen (z. B. Tabletten) der Fall ist, insbesondere im Hinblick auf die Unterschiede in der gastrischen Entleerung in den satten oder den Fastenzuständen. Durchmesser im Bereich von 0,4 bis 2 mm sind als Kügelchen zu Anwendung als Kapselfüllung geeignet. Durchmesser im Bereich von 0, 2 bis 1 mm sind zur Verdichtung zu Tabletten geeignet. Durchmesser im Bereich von 0,1 bis 0,8 mm sind zur Verwendung als Pulver zur Herstellung von Pulvern für orale Suspensionen oder als einheitliche Dosispakete ("Portionspackung") geeignet.
Aus vielen Teilchen bestehende Dosierungsformen, Kügelchen oder andere Teilchen-Dosierungsformen können zur mehrfaehen Beladung in eine Gelatine-Kapsel verwendet werden oder sie können zu einer Tablette verpresst werden.
Bezüglich eines weiteren Aspekts liefert die vorliegende Erfindung die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer psychiatrischen oder anderen Erkrankung, umfassend die Verabreichung an einen Säuger, der eine derartige Behandlung benötigt, einschließlich eines humanen Patienten, einer therapeutisch wirksamen Menge an Sertralin in einer oralen Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung, die Sertralin gemäß der vorstehend beschriebenen Freisetzungskriterien freisetzt. Derartige psychiatrische Erkrankungen schließen diejenigen ein, die auf dem Fachgebiet als mit Sertralin behandelbar bekannt sind, einschließlich der vorstehend erwähnten. Fettleibigkeit, prämenstruelle dysphorische Störung, chemische Abhängigkeiten und vorzeitige Ejakulation sind mit den Dosierungsformen mit verzögerter Freisetzung plus unverzüglicher Freisetzung der vorliegenden Erfindung ebenfalls behandelbar.
Es ist ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, eine Dosierungsform für Sertralin bereitzustellen, die eine kürzere T_max aufweist als die herkömmlichen, Dosierungsformen für Sertralin, wodurch ein schnelleres Erscheinen von Sertralin im Blutkreislauf und eine potenziell schnellere therapeutische Wirkung gestattet wird. Eine schnellere therapeutische Wirkung ist bei akuten Indikationen, wie bei der Verbesserung von Angstzuständen oder vorzeitiger Ejakulation, von besonderer Bedeutung. Es ist ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung, die Häufigkeit und Schwere der Sertralin-induzierten GI-Nebenwirkungen zu vermindern. Dies ist für alle Dosierungen wichtig und besonders für hohe Dosierungen, beispielsweise für 200 mg und mehr, bei denen die Häufigkeit für gastrointestinale Nebenwirkungen verhältnismäßig hoch sein kann. Dieser Gegenstand wird durch das Ausmaß und die Dauer der Einwirkung von Sertralin auf den Magen erreicht, wodurch die Gesamt-Häufigkeit und -Schwere von Sertralin-induziertem Brechreiz, Reflux oder Diarrhöe verringert wird.
Die oralen Dosierungen von Sertralin in herkömmlichen Tabletten mit unverzüglicher Freisetzung (Zoloft^®, eingetragenen Handelsmarke von Pfizer Inc.) führt zu einer verhältnismäßig extensiven Einwirkung des Arzneistoffs auf den Magen. Es ist dementsprechend ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung, eine Dosierungsform bereitzustellen, die therapeutisch geeignete Mengen an Sertralin abgibt, wodurch die lokale Einwirkung von Sertralin auf den oberen GI-Trakt, insbesondere den Magen, verringert wird, und T_max verringert wird und die therapeutische Einwirkung von Sertralin im systemischen Kreislauf verbleibt, mit dem zusätzlichen Vorteil der Verminderung von Brechreiz, Reflux oder Diarrhöe.
Kurzbeschreibung der Figuren
1 ist eine PK/PD-Kurve, die die Beziehungen zwischen der Sertralin-Plasmakonzentration und den durchschnittlichen selbst-beschriebenen vsuell-analogen Einstufungen für eine in den Beispielen dargestellte Studie hinsichtlich Brechreiz darstellt.
Erörterung im Einzelnen
Im Prinzip kann die vorliegende Erfindung implementiert werden, indem ein Kern mit unverzüglicher Freisetzung genommen wird, umfassend Sertralin und einen pharmazeutisch verträgli- chen Träger und er mit einer (vorzugsweise Gesamtbeschichtung) Beschichtung beschichtet wird, welche die erwünschten verzögerten Freisetzungscharakteristika bereitstellt, entweder infolge eines räumlichen oder eines zeitlichen Mechanismus. Somit kann jede beliebige Dosierungsform für Sertralin mit unverzüglicher Freisetzung als ein Kern verwendet werden, der wiederum mit einer erwünschten Beschichtung zur verzögerten Freisetzung beschichtet ist, und derartige Dosierungsformen stellen bevorzugte Ausführungsformen dar, die im Bereich der vorliegenden Erfindung liegen.
pH-Wert-getriggerte Dosierungsformen mit räumlich verzögerter Freisetzung
Eine erste Ausführungsform mit räumlich-verzögerter Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung ist eine "pH-Wert-abhängig beschichtete Tablette", die eine Tablette mit einer unverzüglichen Freisetzung umfasst oder einen Tablettenkern, der mit einem Material beschichtet ist, umfassend ein Polymer, das bei dem pH-Wert des Magens für Sertralin im Wesentlichen undurchlässig ist, jedoch bei dem pH-Wert des Dünndarms für Sertralin durchlässig wird. "Im Wesentlichen undurchlässig" in Beziehung zu den Dosierungsformen mit räumlich verzögerter Freisetzung gestattet es sehr kleinen Mengen, an Sertralin durch die Beschichtung freigesetzt zu werden, so Tange nicht mehr als 10% des in der Dosierungsform enthaltenden Sertralins in den Magen freigesetzt werden. Derartige Polymere werden durchlässig, indem sie sich auflösen oder zerfallen oder in anderer Weise zerstört werden, sodass Sertralin dadurch frei werden kann. Die Tablette oder der Tablettenkern kann des weiteren Exzipienten, wie Sprengmittel, Gleitmittel, Füllmittel und/oder andere herkömmliche Inhaltsstoffe, von Formulierungen enthalten. Alle derartigen Inhaltsstoffe und/oder Exzipienten werden hier insgesamt unabhängig von der einzelnen Dosierungsform als der pharmazeutisch verträgliche "Träger" bezeichnet. Der Kern ist mit einem Material beschichtet, vorzugsweise mit einem Polymer, das im Wesentlichen bei dem pH-Wert des Magens unlöslich und undurchlässig ist, das jedoch bei dem pH-Wert des Dünndarms durchlässiger ist. Vorzugsweise ist das Beschichtungspolymer bei einem pH-Wert von < 5,0 im Wesentlichen unlöslich und undurchlässig, und bei einem pH-Wert von > 5,0 wasserlöslich oder durch Wasser zerfallfähig. Gemische aus einem pH-Wert-empfindlichen Polymer mit einem wasserunlöslichen Polymer können ebenfalls verwendet werden. Tabletten werden mit einer Menge an Polymer beschichtet, umfassend von 3 Gew.-% bis 70 Gew.-% des Sertralinenthaltenden Tablettenkerns. Bevorzugte Tabletten werden mit e einer Menge an Polymer beschichtet, umfassend 5 Gew.-% bis 50 Gew.-% des Sertralin-enthaltenden Tablettenkerns.
pH-Wert-empfindliche Polymere, die bei dem pH-Wert des Magens verhältnismäßig unlöslich und undurchlässig sind, die jedoch bei dem pH-Wert des Dünndarms und des Dickdarms, löslicher oder zerfallfähig oder durchlässig sind, schließen Polyacrylamide, Phthalatderivate, wie Säurephthalate von Kohlenhydraten, Amyloseacetatphthalat, Celluloseacetatphthalat, andere Celluloseesterphthalate, Celluloseetherphthalate, Hydroxypropylcellulosephthalat, Hydroxypropylethylcellulosephtalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Methylcellulosephthalat, Polyvinylacetatphthalat, Polyvinylacetathydrogenphthalat, Natriumcelluloseacetatphthalat, saures Stärkephthalat, Celluloseactattrimellitat, Styrol-Maleinsäure-Dibutylphthalat-Copoly- mer, Styrol-Maleinsäure-Polyvinylacetatphthalat-Copolymer, Styrol- und Maleinsäure-Copolymere, Polyacrylsäurederivate, wie Acrylsäure- und Acrylsäureester-Copolymere, Polymethacryl säure und Ester davon, Polyacrylmethacrylsäure-Copolymere, Vinylacetat- und Crotonsäure-Copolymere, ein.
Bevorzugte pH-Wert-empfindliche Polymere schließen Schellack, Phthalatderivate, insbesondere Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, und Hydroxypropylmethylcellulosephthalat; Celluloseacetattrimellitat; Polyacrylsäurederivate, insbesondere Copolymere, umfassend Acrylsäure und mindestens einen Acrylsäureester, Polymethylmethacrylat, vermischt mit Acrylsäure und Acrylsäureester-Copolymeren; und Vinylacetat- und Crotonsäure-Copolymere, ein.
Eine besonders bevorzugte Gruppe an pH-Wert-empfindlichen Polymeren schließt Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, anionische Acrylsäure-Copolymere von Methacrylsäure und Methylmethacrylat, und Copolymere, umfassend Acrylsäure und mindestens einen Acrylsäureester, ein.
Celluloseacetatphthalat (CRP) kann auf Sertralin-Tabletten aufgetragen werden, um die verzögerte Freisetzung von Sertralin bereitzustellen, bis die Sertralin-enthaltende Tablette den Magen verlassen hat. Die CAP-Beschichtungslösung kann auch einen oder mehrere Weichmacher, wie Diethylphthalat, Polyethylenglycol-400, Triacetin, Triacetincitrat, Propylenglycol und andere in dem Fachgebiet bekannte Weichmacher, enthalten. Bevorzugte Weichmacher sind Diethylphthalat und Triacetin. Die CAP-Bechichtungsformulierung kann auch einen oder mehrere Emulgatoren, wie Polysorbat-80, enthalten.
Anionische Acrylsäure-Copolymere von Methacrylsäure und Methylmethacrylat sind besonders geeignete Beschichtungsmaterialien zur Verzögerung der Freisetzung von Sertralin aus Sertralin-enthaltenden Tabletten bis sich die Tabletten in eine Position des GI-Trakts bewegt haben, die sich distal zum Magen befindet. Copolymere dieses Typs sind von RhömPharma Corp. unter der Handelsmarke Eudragit^®-L und Eudragit^®-S verfügbar. Eudragit^®-L und Eudragit^®-S sind anionische Copolymere von Methacrylsäure und Methacrylat. Das Verhältnis der freien Carboxylgruppen zu den Estern beträgt in Eudragit^®-L annähernd 1 : 1 und in Eudragit^®-S annähernd 1 : 2. Gemische aus Eudragit^®-L und Eudragit^®-S können ebenfalls verwendet werden. Zur Beschichtung der Sertralin-enthaltenden Tabletten können diese Acrylsäure-Beschichtungspolymere in einem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch von organischen Lösungsmitteln aufgelöst werden oder in einem wässrigen Medium suspendiert werden. Geeignete Lösungsmittel für diesen Zweck sind Aceton, Isopropylalkohol und Methylenchlorid. Es ist im Allgemeinen empfehlenswert, 5–20% Weichmacher in die Beschichtungsformulierungen der Acrylsäure-Copolymere einzusetzen. Geeignete Weichmacher schließen Polyethylenglycole, Propylenglycole, Diethylphthalat, Dibutylphthalat, Rizinusöl und Triacetin ein. Eudragit^®-L ist bevorzugt, da es sich verhältnismäßig schnell bei dem intestinalen pH-Wert auflöst.
Die Beschichtung kann, wie vorstehend angemerkt, von 3 Gew.-% bis 70 Gew.-% des unbeschichteten Tablettenkerns umfassen. Bevorzugt umfasst die Beschichtung von 5 Gew.-% bis- 50 Gew.-%, bevorzugter von 5 Gew.-% bis 40 Gew.-%, des Tablettenkerns.
In einer weiteren Ausführungsform der Dosierungsform für Sertralin mit räumlich-verzögerter Freisetzung, einem "pH- Wert-abhängig beschichteten Kügelchen", werden Kügelchen mit Durchmessern von 0,4 bis 2,0 mm, umfassend Sertralin plus Träger mit einem oder mehreren der vorstehend erwähnten pH-Wertempfindlichen Polymere beschichtet. Die beschichteten Kügelchen können in einer Kapsel platziert werden oder zu einer Tablette verpresst werden, wobei sorgfältig gearbeitet werden muss, um die Schädigung der Polymerschicht auf den einzelnen Kügelchen während der Tablettenverdichtung zu vermeiden. Bevorzugte beschichtete Kügelchen sind diejenigen, die im Wesentlichen keine Freisetzung (d.h. weniger als 10%) von Sertralin aus der Dosierungsform aufweisen, wie vorstehend diskutiert, bis die Kügelchen den Magen verlassen haben, wo durch abgesichert wird, dass nur wenig Sertralin in den Magen freigesetzt wird. Die Beschichtung kann 5 Gew.-% bis 200 Gew.% des unbeschichteten Kerns des Kügelchen betragen. Vorzugsweise umfasst die Beschichtung 10 Gew.-% bis 100 Gew.-% des Kerns des Kügelchen.
In einer weiteren Ausführungsform einer aus vielen Teilchen bestehenden Dosierungsform für Sertralin mit räumlich-verzögerter Freisetzung, einem "pH-Wert-abhängig beschichteten Teilchen", umfasst die Dosierungsform wenig Sertralin plus Trägerteilchen mit einem Durchmesser von 0,1 bis 0,4 mm. Die Teilchen sind mit einem oder mehreren der vorher erwähnten pH-Wert-empfindlichen Polymere beschichtet. Die beschichteten Teilchen können verwendet werden, um Dosispäckchen herzustellen oder sie können in einer Kapsel platziert sein oder zu einer Tablette verpresst werden,. wobei sorgfältig gearbeitet werden muss, um die Schädigung der Polymerschicht auf den einzelnen Teilchen während der Tablettenverdichtung zu vermeiden. Bevorzugte beschichtete Teilchen sind diejenigen, die im Wesentlichen keine Freisetzung von Sertralin aus der Dosierungsform (d.h. weniger als 10%) aufweisen, wie vorstehend diskutiert, bis Teilchen den Magen verlassen haben, wodurch abgesichert wird, dass nur wenig Sertralin in den Magen freigesetzt wird. Gemische aus einem pH-Wert-empfindlichen Polymer mit einem Wasser-unlöslichen Polymer sind gleichfalls eingeschlossen. Bevorzugte Sertralin-enthaltende Teilchen werden mit einer Menge an Polymer beschichtet, umfassend 15 Gew.% bis 200 Gew.-% des unbeschichteten Sertralin-enthaltenden Teilchenkerns.
Gemische aus einem pH-Wert-empfindlichen Polymer mit einem Wasser-unlöslichen Polymer sind ebenfalls eingeschlossen. Sertralin-enthaltende Tabletten und Teilchen und Kügelchen können mit Gemischen von Polymeren beschichtet sein, 'deren Löslichkeiten bei verschiedenen pH-Werten variieren. Beispielsweise umfassen bevorzugte Beschichtungen Eudragit^®-L, oder von 9 : 1 bis 1 : 4 Eudragit^®-L/Eudragit^®-S.
Eine weitere Ausführungsform einer Dosierungsform für Sertralin mit räumlich-verzögerter Freisetzung enthält eine Modifikation der Ausführungsformen der pH-Wert-abhängig beschichteten Tablette, des pH-Wert-abhängig beschichteten Kügelchen und der pH-Wert-abhängig beschichteten Teilchen. Der Sertralin-enthaltende Kern der Tablette, des Kügelchens oder des Teilchens wird als erstes mit einer Sperrschicht und anschließend mit der pH-Wert-abhängigen Schicht beschichtet. Die Funktion der Sperrschicht ist es, Sertralin von der pH-Wertabhängigen Schicht zu trennen. Da Sertralin eine Base ist, kann die Hydratisierung des Sertralins im Kern dazu dienen, den pH-Wert in der Mikroumgebung der pH-Wert-abhängigen Schicht zu erhöhen, was die Durchlässigkeit oder Auflösung der pH-Wert-abhängigen Schicht vorzeitig initiiert, was zu einer vorzeitigen Freisetzung von einem Teil oder der gesamten Sertralin-Dosis in den Magen führt. Eine Sperrschicht verhindert eine derartige vorzeitige Freisetzung. Geeignete Grenzbeschichtungen sind aus einem wasserlöslichen Material, wie Zuckern, wie Saccharose, oder aus wasserlöslichen Polymeren, wie Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, oder ähnlichen zusammengesetzt. Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose und Polyvinyipyrrolidon sind bevorzugt. Die Sperrschicht kann von 1 Gew.-% bis 20 Gew.-%, vorzugsweise von 2 Gew.-% bis 15 Gew.-% des Sertralinenthaltenden Kerns der unbeschichteten Tablette, Kügelchen oder Teilchens umfassen.
In einer weiteren Ausführungsform einer Dosierungsform für Sertralin mit räumlich-verzögerter Freisetzung wird eine Lösung oder Suspension oder ein Pulver aus Sertralin in einem Lösungsmittel in einer wasserlöslichen Kapsel, wie einer auf dem Fachgebiet bekannten Hart- oder Weichgelatine-Kapsel eingekapselt, und die Kapsel wird mit einem pH-Wert-abhangigen Polymer, wie vorstehend für die "pH-Wert-abhängig beschichteten Tabletten" beschrieben, beschichtet. Bei der Herstellung von Sertralin-Lösungen zur Einkapselung können Lösungsmittel, wie Triglycerid-Öle und Glycole, verwendet werden. Geeignete und bevorzugte Lösungsmittel für Sertralin sind in der Anmeldung [Pfizer Docket 9838JTJ] offenbart, die zum gleichen Datum, wie die hier vorliegende, angemeldet wurde und die hier durch Hinweis mit eingeschlossen ist. Geeignete und bevorzugte Lösungsmittel werden auch nachstehend aufgeführt.
Bevorzugte Lösungsmittel sind mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel, einschließlich mit Wasser nicht mischbare Öle, einschließlich pflanzliche Triglycerid-Öle, wie Färberdistel-Öl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl, Rizinusöl, Kokusnussöl, Baumwollsaat-Öl, Sojabohnen-Öl und ähnliche. Eingeschlossen, sind auch synthetische und halbsynthetische mittelkettige Triglycerid-Öl, wie die, die unter dem Markennamen Miglyol^® (Hüls America, Piscataway, New Jersey) oder Captex^® (Abitec Corp., Columbus, Ohio) verkauft werden. Beispiele sind Triglyceride von Capryl/Caprinsäuren (Miglyol^®-810. Miglyol^®-812, Captex^®-300, Captex^®-355) und Triglyceride von Capryl/Caprin/Linoleinsäuren (Miglyol^®-818). Eingeschlossen sind auch langkettige Triglycerid-Öle, wie Triolin und andere Triglyceride mit gemischten Ketten, die bei Raumtemperatur flüssig sind.
Mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel schließen auch Monoglyceride und Diglyceride ein, wie diejenigen die unter dem Markennamen Capmul^® (ABITEC, Columbus, Ohio) und Imwitor^® (Hüls America, Piscataway, New Jersey) verkauft werden. Beispiele sind Monoolein (Capmul^®-GMO), Mono- und Diglyceride von Octan- und Decansäuren (Imwitor^®-742, Capmul^®-MCM), und Monooctanoin (Imwitor^®-308) und ähnliche. Bevorzugte Mono-, Di- und Triglyceride sind diejenigen mit einer durchschnittlichen Acyl-Kettenlänge von C4-C18.
Geeignete Vehikel schließen des weiteren verschiedene flüssige Ester von kurzkettigen Alkoholen ein, wie Propy-1englycolester von Capryl/Caprinsäuren (Miglyol^®-840, Captex^®-200). Fettsäuren, die bei Raum- oder Körpertemperatur flüssig sind, wie Caprylsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Oleinsäure oder Linolinsäure, sind ebenfalls geeignet.
Des weiteren schließen geeignete Vehikel halbfeste Vehikel ein, wie diejenigen, die unter der eingetragenen Handelsmarke Gelucire^® verkauft werden. Beispiele sind PEG-32-Glyceryl-Laurat (Gelucire^® 44/14) und Glycerinester von Fettsäuren (Gelucire^® 33/01).
Des weiteren schließen geeignete Vehikel auch oberflächenaktive Mittel und Emulgatoren ein, welche die Kapazität zum Auflösen von Sertralin aufweisen. Diese oberflächenaktiven Mittel und Emulgatoren bilden Micellen, wenn sie mit einem wässrigen Medium gemischt werden. Beispiele sind Polysorbat-80, Nonylphenoxypolyoxyethylene, Dioctyl-Natriumsulfosuccinat, PEG-6-Glycerylmonooleat (Labrafil^® M-1944-CS), PEG-6-Glyceryllinoleat (Labrafil^® M-2125-CS) und ähnliche.
Bevorzugte Vehikel sind diejenigen, die Sertralin oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze bei einer Konzentration von 16,7 mgA/ml oder mehr auflösen können. Bestimmte Einkapselungsvehikel weisen eine höhere Kapazität auf als ändere bei der Beibehaltung von Sertralin in Lösung, nachdem die Formulierung mit einem simulierten gastrointestinalen Inhalt gemischt wurde. Bevorzugtere Vehikel sind diejenigen, die die Ausfällung von Sertralin in Gegenwart von entweder 0,1 N HCl oder phosphatgepufferter Kochsalzlösung, pH-Wert 5,8, hemmen. Diese Einkapselungsvehikel sind bevorzugter, da sie die Ausfällung oder das Gelieren von Sertralin im Anwendungsbereich, d.h. in dem gastrointestinalen Lumen., vermindern, und somit die Geschwindigkeit maximal erhöhen, mit der Sertralin nach der Dosierung im Blutstrom erscheinen kann. Selbst wenn diese bevorzugten Vehikel die Ausfällung von Sertralin nicht vollständig oder zum größten Teil vollständig verhindern, wenn es mit Chlorid-enthaltenden physiologischen Modellflüssigkeiten gemischt wird, ist jede Wirkung auf die Ausfällungsgeschwindigkeit von Sertralin vorteilhaft. In vivo besitzt die Darmwand eine hohe Kapazität zur schnellen Absorption von Sertralin, wie durch die hohe Absorptionsgeschwindigkeits-Konstante (ARC) gezeigt wurde. Jede beliebige Formulierung, die Sertralin in Lösung hält, sogar zeitweise, ist geeignet, da die Ausfällung und Absorption um das in Lösung verfügbare Sertralin konkurrieren.
Gemäß diesem Kriterium sind bevorzugtere Vehikel pflanzliche Öle, wie Färberdistel-Öl und Olivenöl; mittelkettige Triglyceride, wie Capryl/Caprinsäure-Triglyceride; Mono- und Diglyceride, einschließlich mittelkettige Mono- und Diglyceride; acylierte Polyole, wie Propylenglycoldicaprylat/caprat; Fettsäuren, wie Oleinsäure; und oberflächenaktive Mittel, wie Polysorbat-80.
Die am meisten bevorzugten Vehikel sind diejenigen, die die Ausfällung von Sertralin in 0,1 N HCl und in phosphatgepufferter Kochsalzlösung, pH-Wert 5,8, hemmen. Diese schließen mittelkettige Triglyceride, wie Capryl/Caprinsäure-Triglyceride; Mono- und Diglyceride, einschließlich mittelkettige Mono- und Diglyceride; acylierte Polyole, wie Propylenglycol-Dicaprylat/Caprat; Fettsäuren, wie Oleinsäure; und oberflächenaktive Mittel, wie Polysorbat-80, ein. Die am meisten bevorzugten Vehikel besitzen die Kapazität zur Lösung von Sertralin-Hydrochlorid in dem Anwendungsbereich, wodurch sie die Ausfällung diese Salzes in Chlorid-enthaltenden physiologischen Lösungen vermindern, unabhängig davon, ob Sertralin ursprünglich als freie Base, Hydrochloridsalz oder ein anderes pharmazeutisch verträgliche Salz dosiert worden ist. Die am meisten bevorzugten Vehikel weisen eine Löslichkeit für das Sertralin-Hydrochloridsalz auf, die größer als 0,3 mgA/ml ist (zur Hemmung der Ausfällung von Sertralin in physiologischen Flüssigkeiten), zusätzlich dazu, dass sie eine Löslichkeit für Sertralin aufweisen, die für jede beliebige Form an Sertralin größer als 16,7 mgA/ml ist (um Dosierungen von 10 mgA oder mehr in einer 0,8 ml Gelatine-Kapsel zu ermöglichen).
Mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel können. mit oberflächenaktiven Mitteln oder Emulgatoren gemischt werden, damit sich spontan kleine oder mikroskopische Vehikel-Tröpfchen (z. B. Mikroemulsionen) bilden, wenn das mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel/Emulgator-Vehikel mit Wasser gemischt wird, wie im Gastrointestinaltrakt. Derartige Gemische schließen Gemische aus Triglyceriden, oder Mono- und Diglyceriden, mit Polysorbaten, z. B. Gemische aus Capmul^®-MCM und Polysorbat-80, oder Gemische aus Miglyol^®-812 und Polysorbat-80, in Verhältnissen von 99/1 bzw. bis 50/50 ein. Weitere geeignete Gemische schließen Gemische aus Mono-, Di- und Triglyceriden mit Polysorbaten, z. B. Capmul^®-MCM/Miglyol^®-812/Polysorbat-80 ein, in denen Capmul^®-MCM bis zu 40-80% des Vehikels ausmacht, wobei der Rest jede beliebige Kombination aus Miglyol^®-812 und Polysorbat-80 sein kann. Weitere geeignete Gemische schließen ein Pflanzenöl und ein oberflächenaktives Mittel, z. B. Olivenöl/Polysorbat-80 in Verhältnissen von 99 : 1 bis 50 : 50, oder Maisöl/Labrafil^®-M-2125-CS in Verhältnissen von 99 : 1 bis 50 : 50, ein. Polyethylenglycole und andere mit Wasser mischbare Lösungsmittel für Sertralin, z. B. Glycerin, Ethanol, Propylenglycol, können ebenfalls in Mengen bis zu 30% des Vehikels eingeschlossen sein, um die Löslichkeit des Sertralins in dem Vehikel zu optimieren, oder die Viskosität des Vehikels zu verbessern, um das Füllen der Kapsel zu erleichtern.
Lösungen von Sertralin in den Vehikeln des vorstehend beschriebenen Typs sind in weichen Gelatine-Kapseln eingekapselt, öder sie sind in harten Gelatine-Kapseln eingekapselt. Sind sie in harten Gelatine-Kapseln eingekapselt, ist es bevorzugt, dass die Naht zwischen den Hüllenteilen der beiden Kapsel versiegelt ist, beispielsweise mit einem Streifen aus Gelatine, um Auslaufen zu verhindern. Einkapselungen in Weichgelatine sind gut bekannt und sie sind in "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy" von L. Lachman, H. Lieberman, und J. Kanig, Lea und Febiger, Hrsg., beschrieben.
Das pH-Wert-empfindliche Polymer kann jedes beliebige der bereits offenbarten sein, beispielsweise Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Copolymere aus Methacrylsäure und Methylmethacrylat, und Copolymere, umfassend Acrylsäure- und mindestens einen Acrylsäureester, sie sind jedoch nicht darauf beschränkt.
Die Beschichtung von Sertralin-enthaltenden Tabletten, Kügelchen, Kapseln und Teilchen kann unter Verwendung der auf dem Fachgebiet bekannten Anlagen ausgeführt werden. Beispielsweise können Sertralin-enthaltende Tablettenkerne und Kapseln mittels eines Pfannen-Beschichters, wie eines Hi-Beschichters (Freund Corp.) oder eines Accela-Cota (Manesty Corp., Liverpool), beschichtet werden. Sertralin-enthaltende Kügelchen und Teilchen werden vorzugsweise mittels eines Fließbett-Beschichters, wie eines Wurster-Beschichters, unter Nutzung einer beispielsweise von Glatt Corporation (Ramsey, NJ) verfügbaren Ausstattung beschichtet. Kügelchen können auch unter Verwendung eines Rotationsgranulators, wie eines von Freund Corp. verfügbaren CF-Granulators, beschichtet werden.
Da die pH-Wert-getriggerten Vorrichtungen mit räumlich verzögerter Freisetzung einen Mechanismus besitzen, der anzeigt, dass die Vorrichtung den Magen verlassen hat, ist die " Patientenvariabilität bezüglich der gastrischen Entleerung vorteilhaft kein wesentliches Thema.
Enzym-getriggerte Dosierungsformen mit räumlich verzögerter Freisetzung
In einer weiteren Ausführungsform einer Dosierungsform für Sertralin mit räumlich verzögerter Freisetzung umfasst eine "Enzym-getriggerte getragene Flüssigmembran-Vorrichtung" Sertralin, formuliert "in einer Dosierungsform des Typs, beschrieben in PCT/US 93/07463, veröffentlicht als WO 94/12159 am 9. Juni 1994 die als Bezug hier einbezogen ist. Diese Ausführungsform besitzt im Allgemeinen die Form einer Tablette oder eines Multiteilchens (vorzugsweise eines Kügelchen) mit unverzüglicher Freisetzung, enthaltend Sertralin plus Träger, eine mikroporöse hydrophobe Membran, die mindestens teilweise, vorzugsweise vollständig die Tablette oder das Kügelchen umgibt, und eine hydrophobe Flüssigkeit, die innerhalb der Poren der Membran enthalten ist. Wahlweise kann das Sertralin plus Träger in einer Kapselhülle enthalten sein, die eine mikroporöse hydrophobe Membran umfasst, mit einer innerhalb der Poren der Kapselhülle enthaltenen hydrophoben Flüssigkeit. Die hydrophobe Flüssigkeit ist im Wesentlichen sowohl undurchlässig für die wässrige Umgebung als auch für die Formulierung der Sertralin-Tabletten oder des Kügelchenkerns. Die hydrophobe Flüssigkeit ist zu einem derartigen Wechsel fähig, dass sie für die wässrige Umgebung oder die Sertralin-Formulierung durchlässig wird. Nach der Einnahme dieser Ausführungsform durch einen Säuger, einschließlich eines Menschen, wird das in das gastrointestinale System freigesetzte Sertralin verzögert freigesetzt bis die Dosierungsform den Magen verlassen hat und sich in den Dünndarm hinein bewegt.
In einer Enzym-getriggerten getragenen Flüssigmembran-Vorrichtung für Sertralin ist die enthaltene hydrophobe Flüssigkeit eine Flüssigkeit, die einem Wechsel unterliegt, der im Lumen des Dünndarms, jedoch nicht im Magen, enzymatisch derart katalysiert wird, dass die Poren für Wasser und Sertralin durchlässig werden. Der Kern kann gegebenenfalls ein osmotisches Mittel bzw. Osmagent, quellendes oder berstendes Material enthalten, um die Geschwindigkeit der Freisetzung von Sertralin zu unterstützen, wenn die Dosierungsform in den Dünndarm gelangt ist. Beispiele für hydrophobe Flüssigkeiten sind Triglyceride, Fettsäureanhydride, Fettsäureester von Cholesterin, hydrophobe Aminosäureester und ähnliche. Bevorzugte Triglyceride schließen Triolein, Tricaprylin, Trilaurin, Olivenöl, Palmenöl, Kokusnussöl, Sesamsaat-Öl, Maisöl, Erdnussöl, Sojabohnen-Öl und ähnliche ein. Bevorzugte Fettsäureanhydride schließen Caprylsäureanhydrid, Laurylsäureanhydrid, Myristin säureanhydrid und ähnliche ein. Gemische aus hydrophoben Flüssigkeiten können ebenfalls verwendet werden. Beispielhafte Materialien für mikroporöse hydrophobe Trägermembranen schließen Celluloseester, Polycarbonate, Polyalkene, Polystyrole, Polyvinylester, Polysiloxane, Polyacrylate und Polyether ein. Bevorzugt sind hydrophobe mikroporöse Membranen mit darin enthaltener hydrophober Flüssigkeit, die für Sertralin undurchlässig ist, bis die gastrointestinalen Enzyme, wie nachstehend beschrieben, einen Wechsel in dem hydrophoben Öl katalysiert haben.
Im Anwendungsbereich, d.h. im Lumen des Dünndarms, bauen Lipasen und Esterasen die vorstehend erwähnten hydrophoben Öle ab, wobei oberflächenaktive Produkte in den Poren der mikroporösen Membran dieser Ausführungsform freigesetzt werden, wodurch wässrige Kanäle erzeugt werden, durch die das Sertralin im Kern der Vorrichtung durch den mikroporöse hydrophoben Membranträger hinaus gelangen kann. Die Freisetzung von Sertralin kann durch einfache Diffusion, osmotisches Pumpen, osmotisches Zerbersten oder durch Zerbersten infolge der Gegenwart eines quellenden Materials, z. B. Hydrogel, im Sertralin-enthaltenden Kern der Vorrichtung erfolgen.
In einer, wie vorstehend offenbarten, Enzym-getriggerten getragenen Flüssigmembran-Vorrichtung für Sertralin können hydrophobe Öle verwendet werden, die Substrate für kleine intestinale Proteasen, wie Carboxypeptidasen und Chymotrypsin, sind. Beispielhafte Öle sind hydrophobe Ester von Aminoäurederivaten.
In einer weiteren Ausführungsform einer Dosierungsform für Sertralin mit räumlich-verzögerter Freisetzung werden Sertralin-Tabletten, -Kapseln, -Kügelchen oder -Pulver mit einer Beschichtung beschichtet, die Bestandteile enthält, die durch die Enzyme im Lumen des Dünndarms enzymatisch abbaubar sind, jedoch nicht durch die des gastrischen Lumen. Die Beschichtung umfasst Wachse oder Triglyceride natürlichen oder synthetischen Ursprungs, die bei Körpertemperatur fest sind.
In bevorzugten Ausführungsformen sind 2–20% eines Materials eingeschlossen, das bei Körpertemperatur flüssig ist und das durch Enzyme des Dünndarms (z. B. Trypsin, Chymotrypsin, Elastase, Lipase) abbaubar ist. Bevorzugte Wachsbeschichtungen werden in einer Menge von 3–20 Gew.-%, bezogen auf die/das unbeschichtete Sertralin-Tablette, -Kapsel, -Kügelchen oder -Pulver, aufgetragen.
Dosierungsformen mit zeitlich-verzögerter Freisetzung
In einer ersten Ausführungsform einer Dosierungsform für Sertralin mit zeitlich-verzögerter Freisetzung, einer "zerberstenden osmotischen Kernvorrichtung", ist Sertralin in einer osmotisch zerberstenden Vorrichtung eingeschlossen, die einen Tablettenkern oder einen Kügelchenkern umfasst, umfassend Sertralin und ein oder mehrere osmotische Mittel. Vorrichtungen dieses Typs sind im Allgemeinen in Baker, US 3 952 741 offenbart, das hier als Bezug mit einbezogen ist. Beispiele für osmotische Mittel sind Zucker, wie Glucose, Saccharose, Mannit, Lactose und ähnliche; und Salze, wie Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Natriumcarbonat, und ähnliche; wasserlösliche Säuren, wie Weinsäure, Fumarsäure und ähnliche. Der Sertralinenthaltende Tablettenkern oder Kügelchenkern ist mit einem Polymer beschichtet, das eine halbdurchlässige Membran bildet, das bedeutet; eine Membran die für Wasser durchlässig ist, jedoch für Sertralin undurchlässig ist. Beispiele für Polymere, die eine halbdurchlässige Membran bereitstellen, sind Celluloseacetat, Celluloseacetatbutyrat und Ethylcellulose, vorzugsweise Celluloseacetat. Ein geschmolzenes Gemisch aus einem Polyethylenglycol, z. B. Polyethylenglycol-6000 und ein hydratisiertes Öl, z. B. hydratisiertes Rizinusöl, kann als eine Beschichtung verwendet werden, wie sie für Isonazid-Tabletten von Yoshino beschrieben wurde (Capsugel Symposia Series; Current Status on Targeted Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract; 1993; S. 185–190). Bevorzugte halbdurchlässige Beschichtungsmaterialien sind Celluloseester und Celluloseether, Polyacrylsäurederivate, wie Polyacrylate und Polyacrylatester, und Polyvinylalkohole und Polyalkene, wie Ethylenvinylalkohol-Copolymer. Besonders bevorzugte halbdurchlässige Beschichtungsmaterialien sind Celluloseacetat und Celluloseacetatbutyrat.
Wenn eine beschichtete Tablette oder ein beschichtetes Kügelchen in einer Ausführungsform einer zerberstenden osmotischen Kernvorrichtung in einem wässrigen Anwendungsbereich platziert wird, gelangt Wasser durch die halbdurchlässige Membran in den Kern, wobei ein Teil des Sertralins und des osmotisches Mittels aufgelöst wird, wobei ein kolloidaler osmotischer Druck erzeugt wird, der zum Zerbersten der halbdurchlässigen Membran und zur Freisetzung des Sertralins in die wässrige Umgebung führt. Durch die Wahl der Größe und Geometrie des Kügelchen- oder Tablettenkerns, der Identität und Menge des osmotischen Mittels, und der Dicke der halbdurchlässigen Membran kann die Zeitverzögerung zwischen der Platzierung der Dosierungsform in den wässrigen Anwendungsbereich und der Freisetzung des enthaltenen Sertralins verkürzt sein. Der Fachmann wird erkennen, dass der Anstieg des Oberflächen-zu-Volumen-Verhältnisses der Dosierungsform und der Anstieg der osmotischen Aktivität des osmotischen Mittels der Verringerung der Zeitverzögerung dient, wohingegen der Anstieg in der Dicke der Beschichtung die Zeitverzögerung erhöhen wird. Bevorzugte osmotisch-zerberstende Vorrichtungen der vorliegenden Erfin-dung sind diejenigen, die im Wesentlichen kein Sertralin (d.h. weniger als 10%) aus der Dosierungsform freisetzen bis die Dosierungsform den Magen verlassen hat, womit sichergestellt. wird, dass wenig Sertralin in den Magen freigesetzt wird. Ein osmotisch zerberstender Kern einer Tablette oder eines Kügelchen besitzt einen Tabletten- oder Kügelchenkern, der von 15-80%. Sertralin, wie vorstehend beschrieben, 5–60% osmotisches Mittel und 5–20% andere pharmazeutische Hilfsmittel, wie Bindemittel und Gleitmittel, enthalten kann. Die halbdurchlässige Membranbeschichtung auf einer Tablette, vorzugsweise eine Cel luloseacetat-Beschichtung, liegt in einem Gewicht vor, das von 2 Gew.-% bis 30 Gew.-%; vorzugsweise von 3 Gew.-% bis 20 Gew.%, des Tablettenkerns entspricht. Die halbdurchlässige Membranbeschichtung auf einem Kügelchen, vorzugsweise eine Celluloseacetat-Beschichtung, liegt in einem Gewicht vor, das von 2 Gew.-% bis 80 Gew.-%, vorzugsweise von 3 Gew.-% bis 40 Gew.-%, bezogen auf den Kügelchenkern, beträgt.
Eine osmotisch zerberstende Kernvorrichtung besitzt keinen Mechanismus, der darauf reagiert, dass die Vorrichtung den Magen verlassen hat und in den Dünndarm eingetreten ist. Somit sind Vorrichtungen dieses Typs Vorrichtungen mit zeitlich-verzögerter Freisetzung, das bedeutet, Vorrichtungen, die Sertralin in einer vorbestimmten Zeit, nachdem sie in eine wässrige Umgebung eingetreten sind, freisetzen, d.h. nachdem sie gequollen sind. Im Fastenzustand werden unverdauliche nicht-zerfallfähige Feststoffe, wie die "zerberstenden osmotischen Kernvorrichtungen", der vorliegenden Erfindung aus dem Magen während der Phase III des Interdigestiven-Migrierenden-Myoelectrischen-Komplexes (IMMC), der im Menschen annähernd alle 2 Stunden auftritt, entleert. In Abhängigkeit von dem IMMC-Stadium zum Zeitpunkt der Dosierung im Fastenzustand kann eine zerberstende osmotische Kernvorrichtung den Magen häufig unmittelbar nach der Dosierung oder spätestens 2 Stunden nach der Dosierung verlassen. Im satten Zustand werden unverdauliche nicht-zerfallfähige Feststoffe, die einen Durchmesser <11 mm aufweisen, den Magen langsam mit dem Inhalt der Mahlzeit verlassen (Khosia und Davis, Int. J. Pharmaceut. 62 (1990) R9-R11). Ist der Durchmesser des unverdaulichen nichtzerfallfähigen Feststoffs größer als 11 mm, d.h. etwa die Größe einer typischen Tablette, wird er während der Dauer der Verdauung der Mahlzeit im Magen zurückgehalten und wird den Magen während der Phase III eines IMMC-Stadiums verlassen, nachdem die gesamte Mahlzeit verdaut worden ist und den Magen verlassen hat. Eine zerberstende osmotische Kernvorrichtung, die Sertralin 10 Minuten bis 2 Stunden nach der Verdauung freisetzt, senkt die T_max von Sertralin und gleichfalls die Häufigkeit für und die Schwere von Brechreiz, Reflux und Diarrhöe in einer Patientenpopulation, der Sertralin in derartigen Vorrichtungen verabreicht wurde. Eine bevorzugte zerberstende osmotische Kernvorrichtung beginnt, Sertralin 15 Minuten bis 1,5 Stunden freizusetzen, nachdem sie in eine wässrige Umgebung eingetreten ist, d.h. nach der Verdauung, um zuverlässiger sicherzustellen, dass die Vorrichtung ihr Sertralin distal zum Magen freisetzt, wenn sie im Fastenzustand dosiert wird.
In einer weiteren Ausführungsform einer Dosierungsform für Sertralin mit zeitlich-verzögerter Freisetzung, einem "zerberstenden beschichteten quellenden Kern", wird ein (e) Sertralin-enthaltende (s) Tablette oder Kügelchen hergestellt, die/das ebenfalls 25–70% eines quellendes Materials enthält, wie ein quellendes Kolloid (z. B. Gelatine), wie es in Milosovich, US 3 247 066 beschrieben wurde, das hier als Hinweis mit einbezogen ist. Bevorzugte quellende Kernmaterialien sind Hydrogele, d.h. hydrophile Polymere, die Wasser aufnehmen und quellen, wie Polyethylenoxide, Polyacrylsäurederivate, wie Polymethylmethacrylat, Polyacrylamide, Polyvinaylalkohol, Poly-N,-vinyl-2-pyrrolidon, Carboxymethylcellulose, Stärken und ähnliche. Bevorzugte quellende Hydrogele für diese Ausführungsform sind Polyethylenoxide, vernetzte Polyacrylate und Carboxymethyicellulose. Der Kolloid/Hydrogel-enthaltende Sertralin-enthaltende Kern einer Tablette oder eines Kügelchen ist, mindestens teilweise, mit einer halbdurchlässigen Membran beschichtet. Beispiele für Polymere, die eine halbdurchlässige Membran liefern, sind Celluloseacetat und Celluloseacetatbutyrat und Ethylcellulose. Ein geschmolzenes Gemisch aus einem Polyethylenglycol, z. B. Polyethylenglycol-6000 und einem hydratisierten Öl, z. B. hydratisiertes Rizinusöl, kann als eine Beschichtung verwendet werden, wie es für Isonazid-Tabletten von Yoshino beschrieben wurde (Capsugel Symposia Series; Current Status on Targeted Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract; 1993; S. 185–190). Bevorzugte halb durchlässige Beschichtungsmaterialien sind Celluloseester und Celluloseether, Polyacrylsäurederivate, wie Polyacrylate und Polyacrylatester, und Polyvinylalkohole und Polyalkene, wie Ethylenvinylalkohol-Copolymer. Besonders bevorzugte halbdurchlässige Beschichtungsmaterialien sind Celluloseacetat und Celluloseacetatbutyrat.
Wird ein(e) beschichtete (s) Tablette oder Kügelchen mit einem zerberstenden beschichteten quellenden Kern in einen wässrigen Anwendungsbereich platziert, gelangt Wasser durch die halbdurchlässige Membran in den Kern, wodurch der Kern quillt, was zum Zerbersten der halbdurchlässigen Membran führt und zur Freisetzung von Sertralin in die wässrige Umgebung. Durch die Wahl der Größe und Geometrie des Kügelchen- oder Tablettenkerns, der Identität und Menge an quellendem Mittel, und der Dicke der halbdurchlässigen Membran kann die Zeitverzögerung zwischen der Platzierung der Dosierungsform in den wässrigen Anwendungsbereich und der Freisetzung des enthaltenen Sertralins gewählt werden. Bevorzugte zerberstende beschichtete quellende Kernvorrichtungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, die im Wesentlichen keine Freisetzung von Sertralin aus der Dosierungsform aufweisen, bis die Dosierungsform den Magen verlassen hat, womit sichergestellt wird, das wenig Sertralin in den Magen freigesetzt wird.
Ein zerberstender beschichteter quellender Kern einer Tablette oder eines Kügelchen besitzt einen Tabletten- oder Kügelchenkern, der von 15-80% Sertralin; 15-80% quellendes Material, z. B. Hydrogel; 0–15% eines wahlweisen osmotischen Mittels; und 5–20% andere pharmazeutische Hilfsmittel, wie Bindemittel und Gleitmittel, enthalten kann. Die halbdurchlässige Membranbeschichtung auf einer Tablette, vorzugsweise eine Celluloseacetat-Beschichtung ist in einem Gewicht vorhanden, das von 2 Gew.-% bis 30 Gew.-%, vorzugsweise von 3 Gew.-% bis 20 Gew.-%, des Tablettenkerns entspricht. Die halbdurchlässige Membranbeschichtung auf einem Kügelchen, vorzugsweise eine Celluloseacetat-Beschichtung, ist in einem Gewicht vorhanden, das von 2 Gew.-% bis 80 Gew.-%, vorzugsweise von 3 Gew.-% bis 40 Gew.-%, des Kügelchenkerns entspricht.
Eine zerberstende beschichtete quellende Kernvorrichtung besitzt keinen Mechanismus, der darauf reagiert, dass die Vorrichtung den Magen verlassen hat und in den Dünndarm eingetreten ist. Vorrichtungen dieses Typs setzen ihren Sertralin-Inhalt in einer vorbestimmten Zeit, nachdem sie in eine wässrige Umgebung eingetreten sind, frei, d.h. nachdem sie gequollen sind, wie es vorstehend für die zerberstenden osmotischen Kernvorrichtungen diskutiert wurde, und die gleichen Betrachtungen und Bevorzugungen gelten bei der Herstellung der zerberstenden beschichteten quellenden Kernvorrichtungen.
In einer bevorzugten Ausführungsform einer Dosierungsform für Sertralin mit zeitlich-verzögerter Freisetzung werden Tabletten, Kügelchen oder Teilchen mit unverzüglicher Freisetzung von Sertralin hergestellt, die als Kerne dienen, welche mit einer wasserlöslichen und/oder Wasser-zerfallfähigen Verzögerungsschicht beschichtet werden. Bevorzugte Verzögerungsschichten umfassen Hydroxypropylcellulose (HPC), Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Polyethylenoxid und Polyvinylpyrrolidon. Für Tabletten kann diese Beschichtung in einer Tabletten-Beschichtungsapparatur ausgeführt werden, wie einem HCT-30-, HCT-60- oder HCT-130-Bechichter (Freund Corp.). Die Tabletten werden mit einer wässrigen Lösung von HPMC oder einem anderen geeigneten Polymer bis zum einem Endgewicht der Beschichtung von 5–50% des Endgewichts der beschichteten Tablette beschichtet. Schwerere Beschichtungen führen zu einer längeren Verzögerung bevor die Freisetzung von Sertralin in den Anwendungsbereich (das gastrointestinale Lumen) erfolgt. Die Verzögerungszeit kann auch erhöht werden, indem kleinere bis mittlere Mengen an wenig wasserlöslichen Polymeren (einschließlich Ethylcellulose (EC), Celluloseacetat (CA), Celluloseacetat, jedoch nicht auf diese beschränkt) in die Beschichtungsformulierung eingeschlossen werden. Beispielsweise kann die Beschichtungsformulierung aus 95 : 5 HPMC/EC bis 50 : 50 HPMC/EC, oder 95 : 5 HPMC/CA bis 50 : 50 HPMC/CA bestehen. Im Fall derartiger Polymer-Beschichtungssysteme kann es erforderlich sein, die Lösungmittel-Zusammensetzung zur Auflösung des Gemisches aus wasserlöslichen und wenig wasserlöslichen Polymeren einzustellen. Beispielsweise können, falls erforderlich, Gemische aus Aceton und Wasser oder Ethanol und Wasser verwendet werden. Kügelchen und Teilchen können in ähnlicher Weise unter Verwendung einer Fließbett-Beschichtungsapparatur, wie eines GlattGPCG-5-Beschichters, beschichtet werden. Für Kügelchen umfasst die Beschichtung 10 Gew.-% bis 100 Gew.-% des unbeschichteten Kügelchenkerns. Für Sertralin-Teilchen umfasst die Beschichtung 15 Gew.-% bis 200 Gew.-% des unbeschichteten Kügelchenkerns.
In einer weiteren Ausführungsform einer Dosierungsform für Sertralin mit zeitlich-verzögerter Freisetzung wird eine Lösung oder Suspension von Sertralin in einem Lösungsmittel in einer Weich- oder Hartgelatine-Kapsel eingekapselt, die anschließend mit einem wasserlöslichen und/oder Wasser-zerfallfähigen Polymer beschichtet wird, wie es vorstehend für die Beschichtung von anderen Typen von Kernen diskutiert wurde. Geeignete und bevorzugte Lösungsmittel für Sertralin schließen alle diejenigen ein, die vorstehend für die Verwendung mit den zeitlich verzögerten Einkapselungslösungen erwähnt wurden. Die Beschichtungen umfassen Polymere, wie Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyethylenoxid, Polyvinylpyrrolidon, Celluloseacetat und Ethylcellulose.
Der Fachmann wird erkennen, dass die verschiedenen, vorstehend beschriebenen Ausführungsformen für beschichtete Sertralin-Tabletten-, -Kügelchen- und -Teilchen unter Verwendung standardmäßiger Ausstattungen, wie mit Pfannenbeschichtern (z. B. Hi-Beschichter, verfügbar von Freund Corp.; Accela-Cota, verfügbar von Manesty, Liverpool), Fließbett-Beschichtern, z. B. Wurster-Beschichtern (verfügbar von Glatt Corp., Ramsey, NJ und Aeromatic Corp., Columbia, NJ) und Rotationsgranulatoren, z. B. einem CF-Granulator (verfügbar von Freund Corp.) beschichtet werden können. Tablettenkerne werden mittels einer standardmäßigen Tablettenpresse, wie einer Kilianpresse, hergestellt. Sertralin enthaltende Kügelchen und Teilchen können in Fließbett-Granulatoren, Rotationsgranulatoren und/oder Extrudern/Sphäronisierungsvorrichtungen, hergestellt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung löst sich Sertralin nach einer räumlichen Verzögerung oder einer zeitlichen Verzögerung schnell auf, wodurch eine T_maX erreicht wird, die so kurz, wie möglich ist, damit die therapeutische Wirksamkeit beschleunigt wird. Werden Dosierungsformen für Sertralin mit verzögerter Freisetzung formuliert, kann es vorteilhaft sein, ein stark lösliches Salz, eine Formulierung, die in anderer Weise die Löslichkeit von Sertralin erhöht oder einer Kombination aus beiden anzuwenden, die hier beide gemeinsam als eine "stark lösliche Form" bezeiehnet werden. Des weiteren ist es vorteilhaft und bevorzugt, Exzipienten einzuschließen, die die Auflösungsgeschwindigkeit von Sertralin erhöhen. Solubilisierende Mittel und Zusammensetzungen sind in der gleichfalls anhängigen provisorischen Anmeldung [Pfizer Docket 9838JTJ] offenbart, die am gleichen. Datum wie die vorliegende Erfindung angemeldet wurde und hier als Hinweis mit einbezogen ist.
Ob infolge der verwendeten Salzform oder der in der Dosierungsform verwendeten besonderen Exzipienten, die stark lösliche Form sollte eine Löslichkeit von Sertralin in wässrigen Lösungen von mindestens 5 mg/ml bewirken. Ein stark lösliches Salz oder eine stark lösliche Form ist vorteilhaft, da (a) es/sie sich schneller als gering lösliche Salze oder Formen auflösen (z. B. Sertralin-Base, Sertralin-Hydrochlorid in Abwesenheit solubilisierender Exzipienten, und (b) es/sie eine höhere Sertralin-Konzentration im gastrointestinalen Lumen bereitstellt, was einen höheren Konzentrationsgradienten für Sertralin entlang der Darmwand ergibt, wodurch eine schnellere Absorption der Sertralin-Dosis erreicht wird.
Die Solubilisierung kann insbesondere für Dosierungsformen von Sertralin von Bedeutung sein, die gestaltet wurden, um T_max zu vermindern, da einige Formen von Sertralin, insbesondere die stark löslichen Salzformen, in vielen wässrigen Lösungen Gele bilden können, insbesondere in Lösungen, die Chlorid-Ionen enthalten, wie im Gastrointestinaltrakt.
Sertralin-Gele können durch einfaches Einführen von Chlorid-Ionen in Lösungen aus Sertralin-Lactat oder Sertralin-Acetat gebildet werden. Ähnlich können Gele gebildet werden, indem Säuren, wie Weinsäure, oder Kombinationen von Säuren und oberflächenaktiven Mitteln, wie Bernsteinsäure und Natriumlaurylsulfat, in Sertralin-Lösungen eingeführt werden. Andere Säuren und/oder Verbindungen, die oberflächenaktiven Mitteln ähnlich sind, können jedoch solubilisierende Mittel bereitstellen, wodurch die Gelbildung vermindert wird und eine Formulierungsbasis zur Abgabe von Sertralin in Lösungen, die Chlorid-Ionen enthalten, wie ntestinale Flüssigkeiten, bereitgestellt wird.
Das Gelieren von Sertralin in einigen Formen ist überraschend und die Fähigkeit bestimmter Zusätze, dieses Gelieren zu verhindern, ist sowohl überraschend als auch nicht vorhersagbar.
Bei Formulierungen mit verzögerter Freisetzung ist es somit von Vorteil, Verfahren zur schnellen Solubilisierung von Sertralin im Anwendungsbereich zu verwenden. Ein Verfahren zur Bereitstellung von löslicherem Sertralin ist es, Sertralin-Salze, die eine höhere Löslichkeit aufweisen, wie Sertralin-Lactat, Sertralin-Acetat und Sertralin-Aspartat, herzustellen. Bevorzugte Salze weisen Löslichkeiten in Wasser auf, die zweimal größer sind als die des Sertralin-HCl-Salzes, das eine Löslichkeit von etwa 3 mgA/ml besitzt.
Ein andere Verfahren, um Sertralin zu solubilisieren, ist es, ein Mittel zu verwenden, das hier als "Solubilisierungsmittel" bezeichnet wird, welches die Löslichkeit von Sertralin (oder eines Salzes davon) tatsächlich erhöht und in dem Anwendungsbereich vorzugsweise aufrechterhält, in Bezug zur Löslichkeit von Sertralin in dem gleichen Anwendungsbereich, wenn das Solubilisierungsmittel nicht zugegen ist.
Viele hier geeignete Solubilisierungsmittel können in mehreren umfangreichen Kategorien zusammengefasst werden:

1. Organische Säuren und Salze organischer Säuren;
2. Teil-Glyceride, d.h. weniger als vollständig veresterter Glycerin-Derivate, einschließlich Monoglyceride und Diglyceride;
3. Glyceride;
4. Glycerid-Derivate;
5. Polyethylenglycolester;
6. Polypropylenglycolester;
7. Mehrwertige Alkoholester;
8. Polyoxyethylenether;
9. Sorbitanester; und
10. Polyoxyethylensorbitanester;
11. Carbonatsalze.

Die Menge an Solubilisierungsmittel, die angewendet werden sollte, hängt von dem jeweiligen Solubilisierungsmittel ab.
Im Fall von Solubilisierungsmitteln, die organische Säuren sind, kann die Menge an Solubilisierungsmittel als Verhältnis berechnet werden, multipliziert mit der Menge an verwendetem Sertralin, worin das Verhältnis von der Löslichkeit der organischen Säure zu der Löslichkeit des Sertralin-Salzes gemeint ist: (Löslichkeit der organische Säure oder des Salzes/Löslichkeit von Sertralin oder des Sertralin-Salzes) x Menge an Sertralin, wobei die Löslichkeiten in mg/ml angegeben werden. Der vorstehende Ausdruck ist eine Annäherung und einige Einstellungen sind zur Optimierung von Vorteil. Im Allgemeinen gibt der vorstehende Ausdruck eine Menge an, die dem verwendeten Endwert plus oder minus 25% entspricht, obwohl höhere Mengen an Solubilisierungsmittel eingeschlossen sein können, ohne dass sich daraus ein besonderer zusätzlicher Vorteil ergibt. Zudem können Salze organischer Säuren zugesetzt werden, um den pH-Wert und/oder die Löslichkeit der organischen Säure zu modifizieren, wodurch die solubilisierende Wirkung dieser Mittel optimiert wird.
Für andere Typen an aufgeführten Solubilisierungsmitteln beträgt die Menge an verwendetem Solubilisierungsmittel in der Dosierungsform typischerweise 1 bis 150 Gew.-%, bezogen auf das darin verwendete Sertralin, vorzugsweise 1 bis 100 Gew.-%, bevorzugter 3 bis 75 Gew.-%. Es können Mengen an Solubilisierungsmittel verwendet werden, die über 150 Gew.-% liegen, obwohl man annehmen muss, dass sich daraus kein besonderer Vorteil ergibt.
Beispiele an organischen Säuren, die für die vorliegende Erfindung geeignet sind, schließen Äpfel-, Zitronen-, Isoascorbin-, Adipin-, Glutamin-, Asparagin-, Malen-, Aconitund Ascorbinsäure ein. Bevorzugte Säuren sind Zitronensäure, Isoascorbinsäure; Ascorbinsäure, Glutaminsäure und Asparaginsäure. Salze organischer Säuren, wie Erdalkalimetallsalze (Magnesium, Calcium) und Alkalimetallsalze (Lithium; Kalium, Natrium), sind ebenso wirksam, wie Gemische organischer Säuren und ihrer Salze. Calciumsalze, wie Calciumcarbonat, Calciumacetat, Calciumascorbat, Calciumcitrat, Calciumgluconatmonohydrat, Calciumlactobionat, Calciumgluceptat, Calciumlävulinat, Calciumpantothenat, Calciumpropionat, zweibasiges Calciumphosphat und Calciumsaccharat sind bevorzugte Salze organischer Säuren.
Beispiele für Verbindungen der anderen vorstehend erwähnten Kategorien sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
Tabelle 1 Solubilisierungsmittel

Zusätzliche andere Verbindungen, die als Solubilisierungsmittel in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, sind Ethylpropionat, Methylparaben, Propylparaben, Propylgallat, Niacinamid, Ethylvanillin, para-Aminobenzoesäure, butyliertes Hydroxyanisol, Imidharnstoff und Glycin. Es ist auch festgestellt worden, dass bevorzugte Zusammensetzungen Gemische einer organischen Säure mit oder ohne ein entsprechendes Salz einer organischen Säure und eines oder mehrere der in der vorstehenden Tabelle aufgeführten Solubilisierungsmittel einschließen. Es ist auch festgestellt worden, dass es im Allgemeinen beobachtet worden ist, dass die Solubilisierungsmittel zum Erreichen einer hohen Wirksamkeit, eine Löslichkeit in dem wässrigen Chlorid-Ionen enthaltenden Anwendungsbereich von mindestens 1 mg/ml, und bevorzugter von größer als 5 mg/ml besitzen sollten.
Eine bevorzugte Gruppe von Solubilisierungsmitteln schließt zusätzlich zu den vorstehend erwähnten bevorzugten organischen Säuren diejenigen in Tabelle 2 ein.
Tabelle 2 Bevorzugte Solubilisierungsmittel
Anmerkung: Kommerzielle Anbieter, die vorstehend aufgeführt sind, sind die nachfolgenden:
Abitec Corp. Janesville, WI
BASF, Parsippany, NJ
Calgene Chemical Inc. Skokie, IL
Chem Service, Inc., West Chester, PA
Hüls America, Piscataway, NJ
Sigma, St. Louis, MO
Witco, Houston, TX
Bevorzugte Kombinationen an Solubilisierungsmitteln schließen (1) eine organische Säure plus ein Salz der gleichen oder einer anderen organischen Säure, (2) eine organische Säure plus ein nicht-ionisches Solubilisierungsmittel, wie ein beliebiges der in Tabelle 1 aufgeführten, und (3) eine organische Säure plus ein Salz der gleichen oder einer anderen organischen Säure plus ein nicht-ionisches Solubilisierungsmittel ein.
Besonders bevorzugte einzelne Solubilisierungsmittel schließen Asparaginsäure, Glycerinmonocaprylat, Calciumacetat, Ascorbinsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure und Calciumcarbonat ein. Asparaginsäure, Glycerinmonocaprylat und Calciumacetat sind am meisten bevorzugt.
Auch bevorzugt sind Kombinationen von bevorzugten Säuren und bevorzugten Verbindungen, welche oberflächenaktiven Mitteln ähnlich sind. Ein Screening-Test, geeignet zur Testung von möglichen Solubilisierungsmitteln, die gemeinsam mit gering löslichen Sertralin-Salzen, wie Sertralin-Hydrochlorid, geeignet ist, wird in den Beispielen aufgeführt.
Bevorzugte Ausführungsformen für Formulierungen mit verzögerter Freisetzung umfassen einen Kügelchenkern oder Tablettenkern, enthaltend Sertralin-Hydrochlorid und eine oder mehrere solubilisierende Säuren; vorzugsweise Malein-, L-Asparagin-, Wein-, L-Glutamin-, Äpfel-, Zitronen-, Isoascorbinund Adipinsäure; bevorzugter sind Äpfel-, Zitronen-, Isoascorbin- und Adipinsäure.
Bevorzugte Ausführungsformen für Formulierungen mit verzögerter Freisetzung umfassen einen Kügelchenkern oder Tablettenkern, enthaltend Sertralin-Acetat oder Sertralin-Aspartat, und eine Säure, wie Ascorbin-, Isoascorbin-, Zitronen-, Glutamin- oder Asparaginsäure. Bevorzugtere Ausführungsformen schließen Sertralin-Lactat oder Sertralin-Acetat ein.
Andere bevorzugte Ausführungsformen für Formulierungen mit verzögerter Freisetzung umfassen einen Kern, enthaltend Sertralin-Lactat oder Sertralin-Acetat oder Sertralin-Aspartat, eine Säure, wie Ascorbin-, Isoascorbin-, Zitronen-, Glutamin- oder Asparaginsäure, und ein Material, das einem oberflächenaktiven Mittel ähnlich ist, wie Teil-Glyceride, Glyceride, Sorbitanester, Phospholipide, Polyethylenoxid-Polypropylenoxid-Block-Copolymere und Polyethylenglycole.
Andere bevorzugte Ausführungsformen für Formulierungen mit verzögerter Freisetzung umfassen einen Kern, enthaltend Sertralin-Lactat oder Sertralin-Acetat und ein Material, das einem oberflächenaktiven Mittel ähnlich ist, wie Teil-Glyceride, Glyceride, Sorbitanester, Phospholipide, Polyethylenoxid-Polypropylenoxid-Block-Copolymere und Polyethylenglycole.
Diese Kerne mit "hoher Löslichkeit" werden des weiteren mit einer räumlichen Verzögerungsbeschichtung oder einer zeitlichen Verzögerungsbeschichtung, wie hier beschrieben, beschichtet.
Die Ausführungsformen mit räumlich verzögerter Freisetzung der vorliegenden Erfindung sind feste Dosierungsformen oder eingekapselte Lösungen zur oralen Verabreichung, umfassend Sertralin und einem pharmazeutisch verträglichen Träger, die nicht mehr als 10% ihres enthaltenen Sertralins in den Magen eines Säugers freisetzen und die 70% oder mehr des verbliebenen enthaltenen Sertralins innerhalb von 1,5 Stunden nach dem Eintreten in den Dünndarm des Säugers freisetzen. Die Ausführungsformen mit zeitlich verzögerter Freisetzung der vorliegenden Erfindung sind feste Dosierungsformen oder eingekapselte Lösungen zur oralen Verabreichung, umfassend Sertralin und einem pharmazeutisch verträglichen Träger, die eine Verzögerung in der Freisetzung von Sertralin nach der Einnahme von 10 Minuten bis 2 Stunden, vorzugsweise von 15 Minuten bis 1,5 Stunden, aufweisen. Nach dem Verzögerungszeitraum setzt die Dosierungsform mindestens 70% des verbliebenen enthaltenen Sertralins in der Weise der unverzüglichen Freisetzung frei (d.h. innerhalb von 1,5 Stunden).
Der Zeitpunktder Freisetzung von Sertralin in den Magen oder den Dünndarm kann unter Anwendung verschiedener Ansätze getestet werden, einschließlich Bewertung mittels Röntgenstrahlen, Bildgebung mittels magnetischer Kernresonanz, gamma-Szintigrafie, oder mittels direkter Probenentnahme von gastrischen und duodenalen Inhalten über Intubation, sie sind jedoch nicht auf diese beschränkt. Diese Tests sind einfach durchführbar, jedoch ihre Ausführung im Menschen erweist sich als etwas schwierig.
Ein geeigneter Test für eine Ausführungsform mit räumlich verzögerter Freisetzung der vorliegenden Erfindung ist eine modifizierte Version eines zweiteiligen in vitro-Auflösungstests, der in der 1995 erschienenen Ausgabe von US Pharmacopeia (USP 23), Abschnitt (724), Unterabschnitt "Delayed Release (Enteric-coated) Articles – General Drug Release Standard" beschrieben ist, welche einen 2 Stunden dauernden Test zur Freisetzung von Sertralin in einer simulierten gast rischen Flüssigkeit ("saurer Test")einschließt, dem ein Test zur Freisetzung von Arzneistoff in einer simulierten intestinalen Flüssigkeit ("basischer Test") folgt. Bei Tabletten oder Kapseln, die nicht aus vielen Teilchen bestehen, oder nicht schnell in viele Teilchen zerfallen, ist Rühren unter Verwendung von Rührflügeln bei 100 U/min erforderlich. Für aus vielen Teilchen bestehende Dosierungsformen, ob dosiert in Kapseln, Tabletten oder Päckchen mit Dosierungseinheiten, ist ebenfalls Rühren mittels Rührflügeln bei 100 U/min erforderlich. Werden Gelatine-Kapseln verwendet, müssen dem Puffer 0,1 mg/ml des Enzyms Trypsin zugesetzt werden (neutraler Test, zweite Stufe). Dieser zweistufige in vitro Test kann modifi– ziert werden, sodass er für die Bewertung der Ausführungsformen mit räumlich verzögerter Freisetzung der vorliegenden Erfindung geeignet ist, wie es im nachfolgenden beschrieben wird.
Für pH-Wert-getriggerte Ausführungsformen mit räumlichverzögerter Freisetzung wird der in vitro-Test ausgeführt, wie er in dem USP "Enteric Test" beschrieben ist, mit der Anforderung, dass die Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung (a) nicht mehr als 10% des enthaltenen Sertralins während des 2 Stunden dauernden "sauren" Teils des Tests freisetzt, und (b) 70% oder mehr des verbliebenen enthaltenen Sertralins innerhalb von 1,5 Stunden während des "neutralen" Teils des Tests freisetzt. Der saure Teil des Tests wird in 750 ml 0,1 N HCl über einen Zeitraum von 2 Stunden ausgeführt. Nach 2 Stunden werden dem sauren Medium (die Dosierungsform enthaltend) 250 ml D,2 M dreibasiges Natriumphosphat, enthaltend 10 mg Polysorbat-80, zugesetzt und der pH-Wert wird auf 6,8 eingestellt, entweder mit 2 M HCl oder 2 M NaOH, so wie es erforderlich ist. Somit beträgt das Volumen der Lösung des neutralen Teils etwa 1 Liter. Die Löslichkeit von Sertralin ist in dem Phosphatpuffer (pH-Wert 6,8) der zweiten Stufe gering. Daher wird dem , neutralen (pH-Wert 6,8) Phosphatmedium 1% Polysorbat-80 zugesetzt, um die Löslichkeit von Sertralin zu erhöhen, damit die "Reservoirbedingungen" für die Auflösung bereitgestellt werden.
Für die in dieser Offenbarung beschriebenen Enzymgetriggerten Ausführungsformen mit räumlich verzögerter Freisetzung wird der Test ausgeführt, wie vorstehend für die pH-Wert-getriggerten Dosierungsformen beschrieben, mit einer Mo- difikation, die der Tatsache gerecht wird, dass die Freisetzung von Sertralin durch die Gegenwart eines Enzyms – pankreatische Lipase, Esterase oder Protease – im Dünndarm getriggert wird. Daher wird ein Enzym, das für den enzymatischen Abbau geeignet ist und das dem Typ entspricht oder den gleichen Typ aufweist, wie der Typ, der die Freisetzung in den menschlichen Dünndarm triggert, üblicherweise in einer Konzentration von 5 mg/ml, in dem in vitro-Test verwendet. Für die in vitro-Bewertung von Dosierungsformen mit Lipase-getriggerter verzögerter Freisetzung wird eine Lipase, wie 5 mg/ml einer pankreatischen Schweine-Lipase (Sigma Chem., St. Louis, MO) in dem Phosphatpuffer-Auflösungsmedium der zweiten Stufe des Auflösungstests eingeschlossen. Für Esterase- oder Proteasegetriggerte Systeme mit verzögerter Freisetzung sind geeignete Esterasen oder Proteasen (z. B. pankreatische Esterase, Trypsin, Chymotrypsin, Elastase). in der zweiten Stufe des in vitro-Tests in einer Menge von z. B. 5 mg/ml eingeschlossen.
Wird die Esterase, Protease oder Lipase durch Polysorbat-80 denaturiert, dann wird die erste Stunde der "neutralen" Phase in Gegenwart von Enzym und Abwesenheit von Polysorbat-80 durchgeführt. Nach 1 Stunde der "neutralen" Phase werden 10 g Polysorbat-80 zugesetzt.
Für Ausführungsformen mit zeitlich verzögerter Freisetzung wird die in vitro-Auflösung bei 37°C unter Verwendung einer USP-Auflösungsapparatur mit bei 100 U/min rührenden Rührflügeln ausgeführt. Das in dem Test verwendete Auflösungstestmedium ist 900 ml Acetatpuffer (0,13 M Essigsäure) mit 0,075 M Natriumchlorid unter Verwendung von Kaliumhydroxid zur Einstellung des pH-Werts auf 4,0. Werden Gelatine-Kapseln verwen det, dann sind 0,1 mg/ml Trypsin in dem Auflösungsmedium eingeschlossen. Eine Dosierungsform gemäß der vorliegenden Erfindung setzt im Wesentlichen kein Sertralin (etwa 1% oder weniger Freisetzung) während der ersten 10 Minuten des Tests frei. Die Dosierungsform setzt nicht mehr als 10% des gesamten darin enthaltenden Sertralins während eines zweiten Zeitraums von bis zu 2 Stunden in das saure Testmedium frei. Mindestens 70% des verbliebenen Sertralins werden anschließend während eines dritten, 1,5 Stunden dauernden Zeitraums freigesetzt.
Ansonsten sind die Testbedingungen wie in der USP ausgewiesen.
Bei der Durchführung der beschriebenen in vitro-Tests kann Sertralin mittels eines Hochdruckflüssigkeitschromatografie-Assays quantifiziert werden, unter Anwendung einer C-18-Umkehrphasen-Säule, mit UV-Detektion bei 230 nm, oder unter Anwendung anderer für die Analyse von Sertralin geeigneter Verfahren.
Bevorzugte Dosierungsformen für Sertralin mit verzögerter Freisetzung der vorliegenden Erfindung führen nach der oralen Dosierung zu einer Verringerung von T_max von 0,5 Stunden oder mehr, vorzugsweise von 1 Stunde oder mehr, oder zu einer Verringerung in der Häufigkeit oder der Schwere von Brechreiz, Diarrhöe oder Reflux. Um zu testen, ob eine Dosierungsform T_max verringert, kann eine klinische Kreuzstudie in einer Populati- on durchgeführt werden, die üblicherweise 12 oder mehr gesunde, nicht satte Probanden umfasst. Eine Hälfte der Gruppe erhält die Sertralin-Dosierungsform des Tests und die andere Hälfte der Gruppe erhält eine Sertralin-Dosierungsform mit unverzüglicher Freisetzung (z. B. Zoloft^®-Tabletten) in der Bleichen Dosis. Zu geeigneten Zeitpunkten vor und nach der Dosierung wird Blut entnommen und die Sertralin-Konzentration im Blut wird mittels eines geeigneten Assays, wie in den nachfolgenden Beispielen beschrieben, bestimmt. Nach Ablauf eines "Auswasch-Zeitraums" von mindestens einer Woche erhält jede Gruppe die andere Dosierungsform und die Sertralin-Konzen trationen im Blut werden wie vorstehend bestimmt. Für jede Person wird Tmax (Dosierungsform mit unverzüglicher Freisetzung) minus T_max (Dosierungsform des Tests) bestimmt. Der Mittelwert dieser Differenzen wird errechnet, was die durchschnittliche T_max-Differenz ergibt. Liegt der Wert über 0,.5 Stunden, dann ist die Dosierungsform eine Dosierungsform der vorliegenden Erfindung. Die Analyse von Sertralin im Blut kann durchgeführt werden, indem Sertralin im Blutplasma quantifiziert wird, wie nachstehend in Beispiel 1 vollständig beschrieben.
Die Abnahme der Nebenwirkungen kann, wie folgt, bestimmt werden. Zwei parallele Gruppen von gesunden, nicht satten Personen (mindestens 15 Personen pro Gruppe) erhalten eine Dosis von je 200 mg Sertralin. Eine Gruppe erhält diese Dosis mit der Dosierungsform des Tests und die andere Gruppe erhält diese Dosis in einer Dosierungsform mit unverzüglicher Freisetzung (z. B. zwei 100 mg Zoloft^®-Tabletten). Diese Dosierung wird in der Weise einer Blindstudie durchgeführt, d.h. jede Person erhält gemeinsam mit der Sertralin-enthaltenden Dosierungsform auch eine Placebo-Version der anderen Dosierungsform. Die Placebo-Dosierungsformen sollten keinen der Exzipienten erhalten, von denen bekannt ist, dass sie Brechreiz, Reflux oder Diarrhöe abschwächen. Über einen Zeitraum von 12 Stunden nach der Dosierung füllen die Personen jede Stunde einen Fragebogen aus, mit dem die Person bezüglich der Schwere von Brechreiz, Reflux und Diarrhöe während der vergangenen Stunde befragt wird. Es wird eine visuell-analoge Skala mit einem Bereich von 0–10 verwendet, wobei 0 keine Wirkung bedeutet und 10 der schlimmsten möglichen Wirkung entspricht. Für jede Behandlung (z. B. Dosierungsform des Tests oder mit unverzüglicher Freisetzung), für jede Nebenwirkung (z. B. Reflux), für jede Person werden alle Einstufungen addiert, wodurch eine kumulative Einstufung für die entsprechende Nebenwirkung bei der jeweiligen Person der entsprechenden Behandlung geliefert wird. Für jede Behandlung (z. B. Dosierungsform des Tests), für jede Nebenwirkung (z. B. Reflux) werden die kumulativen Einstufungen der 15 (oder mehr) Personen addiert und anschließend durch die Anzahl der Personen der entsprechenden Behandlung dividiert, was eine mittlere kumulative Einstufung (MCM) ergibt.
Liegt der MCM für die Behandlung mit der Dosierungsform mit unverzüglicher Freisetzung höher als der für die Behandlung mit der Dosierungsform des Tests für jede der Nebenwirkungen Brechreiz, Reflux oder Diarrhöe, dann ist die Dosierungsform eine Dosierungsform der vorliegenden Erfindung.
Zur Klarstellung werden die nachfolgenden Informationen bereitgestellt:

1. Angabe einer Menge in Prozent (%) bedeutet Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht, wenn nicht anders gekennzeichnet;
2. "Eudragit^®" ist eine eingetragene Handelsmarke von Röhm Pharma GmbH, Deutschland für eine Familie von enterisch polymeren Methacrylaten.
3. "Opadry^®" ist eine eingetragene Handelsmarke von Colorcon Inc., West Point, PA für eine Familie von mit Weichmacher behandelten Celluloseethern, die Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Methylcellulose einschließen, und die als Pulver zur Auflösung in Wasser bereitgestellt werden.
4. "Anwendungsbereich" bedeutet die wässrige in vivo-Umgebung des Gastrointestinaltrakts oder das Testmedium eines wie vorstehend beschriebenen in vitro-Tests zur Quantifizierung der Sertralin-Freisetzung aus einer Dosierungsform.

Beispiel 1
Dieses Beispiel veranschaulicht, dass die Absorption von Sertralin unterschiedlich ist, wenn es direkt in verschiedene Teile des Gastrointestinaltrakts dosiert wird. Dieses Beispiel veranschaulicht insbesondere, dass der Plasmaspiegel-Peak für Sertralin schneller erreicht wird, wenn das Sertralin direkt in das Duodenum (oberer Teil des Dünndarms) abgegeben wird, im Vergleich zur herkömmlichen oralen Abgabe in den Magen. Dies weist darauf hin, dassdie oralen Dosierungsformen für Sertralin, die Sertralin verzögert freisetzten, bis die Dosierungsform den Magen verlassen hat und in das Duodenum eintritt, eine schnellere Absorption von Sertralin in das Blut unterstützen, als die Dosierungsformen, die keine derartige Verzögerung aufweisen.
Zwei Gruppen von je 6 Teilnehmern an der klinischen Studie (Gruppen A und B) erhielten jeweils 200 mg Sertralin oder Placebo auf vier verschiedenen Wegen innerhalb des Regimes der Kreuzstudie. Die Dosierung erfolgte über (1) orale Tabletten, oder (2) Infusion einer Lösung durch einen nasoenterischen Tubus in den Magen, das Duodenum, oder den ileozökalen Bereich des Dünndarms, oder (3) Infusion in das transverse Kolon über anale Intubation.
Aus vier verschiedenen Anlässen erhielt Gruppe A (1) oral Sertralin-Tabletten mit unverzüglicher Freisetzung plus Placebo-Lösung durch Infusion in den Magen, oder (2) oral Placebo-Tabletten plus Sertralin-Lösung durch Infusion in den Magen, oder (3) oral Placebo-Tabletten plus Sertralin-Lösung durch Infusion in den Dünndarm an der ileozökalen Verbindung, oder (4) oral Placebo-Tabletten plus Placebo-Lösung durch Infusion in den Dünndarm an der ileozökalen Verbindung. Aus vier verschiedenen Anlässen erhielt Gruppe B (1) oral Sertralin-Tabletten mit unverzüglicher Freisetzung plus Placebo-Lösung durch Infusion in das Duodenum, oder {2) oral Placebo-Tabletten plus Sertralin-Lösung durch Infusion in das Duodenum oder (3) oral Placebo-Tabletten plus Sertralin-Lösung durch Infusion in das transverse Kolon, oder (4) oral Placebo-Tabletten plus Placebo-Lösung durch Infusion in das transverse Kolon.
Die orale Sertralin-Dosis wurde als zwei 100 mg Tabletten verabreicht. Die Infusionen wurden als eine Lösung von 2 mg/ml in einer Geschwindigkeit von 20 ml/min über einen Zeitraum von 5 min verabreicht.
Blutproben wurden vor der Dosierung und 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144, 192 und 240 Stunden nach der Dosierung entnommen. Die Plasmakonzentrationen an Sertralin wurden durch Extraktion von Sertralin aus basischem humanen Plasma in Methyl-t-butylether und nachfolgender Derivatisierung unter Bildung des Trifluoracetyl-Addukts bestimmt. Die Analyse wurde durch Kapillar-Gaschromatografie und Elektronenfänger-Detektion ausgeführt. Die systemische Gesamteinwirkung von Sertralin wurde für jede Person einer Gruppe bestimmt, indem der Bereich unter der Sertralin-Plasmakonzentration vs. die Zeitkurve (AUC) gemessen wurde, und anschließend der mittlere AUC-Wert für jede Gruppe berechnet wurde. C_max entspricht der bei einer Person erreichten maximalen Sertralin-Plasmakonzentration und T_max ist die Zeit, in der C_max erreicht wird. Die pharmakokinetischen Daten für das Plasma in diesem Beispiel sind in Tabelle I dargestellt.
Tabelle I stellt die beobachteten Durchschnittswerte für C_max, T_max und AUC für die verschiedenen Dosisregime dar. Die Infusion in den Magen ergab C_max _-, T_max- und AUC-Werte, die denen ähnelten, die nach der oralen Dosierung mit Tabletten beobachtet wurden (Gruppe A)., Dies weist darauf hin, dass das Infusionsverfahren selbst keine wesentliche Veränderung in der Pharmakokinetik von Sertralin bewirkt. Die Infusion in das Duodenum ergab C_max- und AUC-Werte, die denen ähnelten, die nach der oralen Dosierung mit Tabletten beobachtet wurden. Die Infusion in das Duodenum ergab jedoch einen T_max-Wert der überraschenderweise kürzer war, als der, der nach der oralen Dosierung mit Tabletten beobachtet wurde (3,7 h vs. 6,7 h) (Gruppe B) .
Die Beobachtung, dass die Infusion einer Sertralin-Lösung in den Magen eine längere Tmax (7,0 h) ergab als die Infusion in das Duodenum (3,7 h) kann darauf hinweisen, dass die Freisetzung einer Sertralin-Lösung aus dem Magen durch den Py lorus (Magenausgang) in das Duodenum gehemmt wird, in Bezug zur Freisetzung von Wasser aus dem Magen, die im Allgemeinen mit einer Halbwertszeit für die Entleerung von etwa 10 Minuten erfolgt. Um nicht durch theoretische Überlegungen festgelegt zu sein, kann diese unerwartete Beobachtung auch damit erklärt werden, das Sertralin seine eigene gastrische Entleerung hemmt. Eine alternative Theorie ist, dass Sertralin in Lösung, beginnend bei einem niedrigen pH-Wert im Magen, ausfällt (möglicherweise als die freie Base), wenn es sich in das Duodenum bewegt und sich langsam wieder auflöst, was zu einer langsamen Gesamtabsorption führt. Alternativ kann Sertralin, wie es vorstehend in dieser Offenbarung beschrieben wurde, in der hoch Chlorid-haltigen Umgebung des Magens ein sich langsam auflösendes Gel bilden. Ist im Dünndarm (Duodenum) Sertralin-Lösung verfügbar, kann es jedoch schneller in den Blutkreislauf absorbiert werden.
Tabelle 1–1 Pharmakokinetik von 200 mg Sertralin, abgegeben in verschiedene Teile des Gastrointestinaltrakts
Beispiel 2
Dieses Beispiel veranschaulicht, dass bestimmte Nebenwirkungen von Sertralin (z. B. Brechreiz, Reflux und Diarrhöe) teilweise oder vorrangig eher durch den direkten Kontakt von oral dosiertem Sertralin mit dem oberen Gastrointestinaltrakt vermittelt werden, als dass sie durch die Gegenwart von Sertralin im systemischen Kreislauf nach der Absorption vermittelt werden. Umgehen des Magens, indem Sertralin oral in einer Dosisform dosiert wird, die eine verzögerte Freisetzung von Sertralin aufweist, kann somit die lokal vermittelten Nebenwirkungen von Sertralin verbessern.
Im Rahmen einer größeren randomisierten, Placebokontrollierten, Doppelblind-, Parallelgruppen-Studie wurden gesunde männliche Personen in zwei Gruppen eingeteilt (Studie I). Gruppe A erhielt eine einzelne 200 mg-Dosis an Sertralin als zwei 100 mg-Tabletten (herkömmliche 100 mg-Zoloft-Tabletten) ("Bolus-Dosierungs"-Gruppe). Die Tabletten wurden mit 50 ml Wasser verabreicht. Gruppe B erhielt zwei Placebo-Tabletten. Alle Personen wurden nach nächtlichem Fasten dosiert.
Blutproben wurden vor der Dosierung und 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 20, 22, 24, 36, 48; 72, 96, 120, 144, 168, 192 und 240 Stunden nach der Dosierung entnommen. Die Plasmakonzentrationen an Sertralin wurden durch Extraktion von Sertralin aus basischem humanen Plasma in Methyl-t-butylether und nachfolgender Derivatisierung unter Bildung des Trifluoracetyl-Addukts bestimmt. Die Analyse wurde durch Kapillar-Gaschromatografie und Elektronenfänger-Detektion ausgeführt. Die systemische Gesamteinwirkung von Sertralin wurde für jede Person einer Gruppe bestimmt, indem der Bereich unter der Sertralin-Plasmakonzentration vs. die Zeitkurve (AUC) gemessen wurde, und anschließend der mittlere AUC-Wert für jede Gruppe berechnet wurde. C_max entspricht der in einer Person erreichten maximalen Sertralin-Plasmakonzentration. Tmax ist die Zeit, in der C_max erreicht wird. Nach der 200 mg Sertralin-Dosis betrug die durchschnittliche C_max 74 ng/ml, die durchschnittliche Tmax betrug 6 h und der durchschnittliche AUC-Wert betrug 1646 ng-h/ml (Durchschnittswerte über 15 Personen).
Es wurde eine ähnliche zweite Studie durchgeführt (Studie II). Nach der 200 mg-Sertralin-Dosis betrug die durchschnittliche C_max 75 ng/ml, die durchschnittliche T_max betrug 5,4 h und der durchschnittliche AUC-Wert betrug 1744 ng-h/ml (Durchschnittswerte über 11 Personen). Vier Personen in der 200 mg-Dosisgruppe hatten nach 2,6, 2,8, 2,8 und 3,8 h Erbrechen. Die Daten dieser vier Personen wurden nicht in die pharmakokinetische Auswertung mit einbezogen.
Vor der Dosierung und vor jeder Blutentnahme füllte jede Person einen Fragebogen aus, der aus einer Serie von "Visuell-Analogen Skalen" bestand, mittels der die Person auf einer Skala von 0–10 die Schwere bestimmter potenzieller Nebenwirkungen selbst beurteilen sollte. Den Personen wurde erläutert, dass "0" die Abwesenheit einer Wirkung und "10" die schlimmste mögliche Wirkung bedeutet. Den Personen wurde erläutert, dass sie mittlere Nebenwirkungen zwischen 0 und 10 interpolieren sollten.
Studie I umfasste insgesamt 30 Personen: jeweils 15 in den Gruppen A und B. Für jede Nebenwirkung, die an 30 Zeitpunkten bewertet wurde, wurden insgesamt 900 individuelle visuell-analoge Skalenbewertungen erhalten. Studie II umfasste insgesamt 29 Personen: 14 in der Gruppe A und 15 in der Gruppe B. Für jede Nebenwirkung, die an 30 Zeitpunkten bewertet wurde, wurden insgesamt 870 individuelle visuell-analoge Skalenbewertungen erhalten.
1 stellt die Beziehung zwischen der Sertralin-Plasmakonzentration und der selbst-beurteilten durchschnittlichen visuell-analogen Einstufung für Brechreiz in Studie I dar. Diese Gegenüberstellung, die als eine Gegenüberstellung der pharmakokinetischen-pharmakodynamischen Beziehung bekannt ist ("PK/PD"-Plot), wurde wie folgt erhalten. Für die 15 Personen der Gruppe A wurde der Durchschnittswert der Sertralin-Plasmakonzentration zum Zeitpunkt jeder Blutentnahme gebildet, was die durchschnittliche Sertralin-Plasmakonzentration für Gruppe A zu jedem Zeitpunkt ergab. Ähnlich wurde für die 15 Personen der Gruppe die durchschnittliche visuell-analoge Einstufung für Brechreiz zum jeweiligen Zeitpunkt gebildet. Den Durchschnittswerten der Einstufungen für Brechreiz zum jeweiligen Zeitpunkt (y-Achse) wurden die Sertralin-Plasmakonzentrationen zum entsprechenden Zeitpunkt (x-Achse) gegenübergestellt. Der Pfeil an der Darstellung veranschaulicht das Fortschreiten der PK/PD-Beziehung im Zeitverlauf. Die PK/PD-Gegenüberstellung der 1 zeigt eine "zeitabhängige Hysterese" für die 200 mg-Bolus-Dosis. Im Zeitverlauf steigen sowohl die Einstufung für Brechreiz als auch die Einstufung für die Sertralin-Plasmakonzentration an, bis die Einstufung für Brechreiz ihren maximalen Wert bei einer Sertralin-Plasmakonzentration erreicht, die unter dem C_max-Wert für die maximale Sertralin-Plasmakonzentration liegt. Mit dem Abfallen der nachfolgenden Sertralin-Plasmakonzentrationen wies die Einstufung für Brechreiz Werte auf, die unter denen der Einstufungen für die gleiche Sertralin-Plasmakonzentration zu früheren Zeitpunkten lagen. Diese "zeitabhängige Hysterese" (oder "Proterese") stimmt mit der Interpretation überein, dass der Sertralin-induzierte Brechreiz im Wesentlichen durch den direkten Kontakt von Sertralin mit dem GI-Trakt vermittelt wird, und nicht vollständig durch die Gegenwart von Sertralin im systemischen Blut, da die durchschnittliche Einstufung für Brechreiz nicht einfach auf die Sertralin-Plasmakonzentration bezogen werden kann. Zu frühen Zeitpunkten nach der Dosierung (0–3 h) befindet oral dosiertes Sertralin sich vorrangig im Kontakt mit dem Magen und kann seine eigene Entleerung in das Duodenum hemmen (in Beispiel 1 beschrieben). Da der Brechreiz nicht einfach direkt auf die Sertralin-Plasmakonzentration bezogen werden kann und offensichtlich vorrangig lokal durch den Kontakt mit dem Gastrointestinaltrakt vermittelt wird, führt die geringere Freisetzung von Sertralin in den Gastrointestinaltrakt, z. B. in das Duodenum oder Jejunum, zu einer schnelleren Absorption und zu einer geringen Kontaktzeit mit dem oberen Gastrointestinaltrakt und somit zu weniger Brechreiz.
In Studie I wurde auch gezeigt, dass Diarrhöe in der Kurve, in der die Einstufung für die Nebenwirkung der Einstufung für die Sertralin-Plasmakonzentration gegenübergestellt wurde, eine zeitabhängige Hysterese aufweist. Die maximale Einstufung für Diarrhöe wurde 3 h nach der Dosierung erreicht, lange vor dem beobachteten durchschnittlichen Plasma-T_max-Wert, der bei diesen Personen 6 h betrug. Somit führt die Verzögerung der Freisetzung von oral dosiertem Sertralin bis es den Magen verlassen hat, zu weniger Diarrhöe.
Wie vorstehend beschrieben; wiesen in Studie II vier Personen Erbrechen auf. Die individuellen PK/PD-Gegenüberstellungen für diese Personen wiesen für die Nebenwirkung Reflux eine zeitabhängige Hysterese auf. Somit führt die Verzögerung der Freisetzung von oral dosiertem Sertralin bis es den Magen verlassen hat zu weniger Reflux.
Beispiel 3
Dieses Beispiel veranschaulicht ein Verfahren zur Herstellung von Sertralin-Tabletten mit verzögerter Freisetzung. Das Verfahren umfasst (1) Feuchtgranulierung von Sertralin mit Hydroxypropylcellulose; (2) Trocknen, Mahlen und Vermischen der Granulierung; (3) Vermischen aller verbliebenen Bestandteile mit der Granulierung, mit Ausnahme von Magnesiumstearat; (4) Zugabe und Vermischen von Magnesiumstearat; (5) Verdichtung der End-Vermischung zu Tabletten; und (6) Auftragen einer pH-Wert-empfindlichen verzögernd freisetzenden Beschichtung auf die Tabletten. Dieses Beispiel veranschaulicht des weiteren die in vitro-Profile für die Freisetzung von Sertralin aus den enterischen Tabletten unter Anwendung des in den Spezifikationen beschriebenen in vitro-Tests.
In einem 4 kg-Ansatz wurde Sertralin mit Hydroxypropylcellulose (Klucel EF^TM, Aqualon) über einen Zeitraum von 5 min mit einem geeigneten Mischer vermischt. Nach dem Beginn der Mischzeit wurde der Vermischung Wasser als Granulierungsmittel zugesetzt, während das Mischen fortgesetzt wurde, bis der er wünschte Endpunkt erreicht war. Als nächstes wurde die Feuchtgranulierung auf mit Polyethylen beklebte Schalen verteilt und in einem Ofen bei 50°C getrocknet bis der prozentuale Feuchtigkeitsverlust infolge der Trocknung, der LOD-Wert, weniger als 0,5% betrug. Die Granulierung wurde nachfolgend gemahlen (Fitzpatrick-JT-Mühle) und in einem aus rostfreien Stahl bestehenden doppelwandigen Mischer über einen Zeitraum von 10 Minuten vermischt. Anschließend wurde dem Gemisch Magnesiumstearat zugesetzt und es wurde über einen Zeitraum von 5 Minuten damit vermischt. Mittels einer Manesty-Beta-Presse (Manesty Machines, Liverpool, England) wurde die Endmischung zu 600 mg-Tabletten verpresst, unter Verwendung herkömmliche r Stanzen 7/16 inch große runde konkave Tabletten. Die Zusammensetzung, der unbeschichteten Tabletten ist in Tabelle 3–1 aufgeführt.
Tabelle 3–1 Tablettenkern-Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung, hergestellt mittels einer Beta-Presse, mit einer Dosierungsstärke von 200 mgA/Tablette
Als nächstes wurden die Sertralin-Tablettenkerne mit einer pH-Wert-empfindlichen verzögernd freisetzenden Beschichtung in einer Beschichtungspfanne (Freund-Modell HCT-30, Vector Corporation, Marion, IA) mittels Sprühen beschichtet bis der erwünschte Endpunkt (Gew.-% der Beschichtung) erreicht wurde. Die verzögernd freisetztende Beschichtung wurde aus einer Suspension aufgetragen, umfassend 16,0% Metyacrylsäure-Copolymere (Eudragit^® L30D-55, Röhm Pharma), 4,0% Talk als Entklebungsmittel, 1,6% Triethylcitrat als Weichmacher und 78,4% Wasser. Auf die Tablettenkerne wurde 6% und 10% einer Beschichtung aufgetragen (Tabelle 3–2). Tabelle 3–2 Zusammensetzung für Sertralin-Tabletten mit verzögerter Freisetzung, enthaltend die Kernformulierung, nach Beschichten mit einer 6 bis 10% pH-Wert-empfindlichen Beschichtung
(a) Eudragit^® L30D-55 ist aus einer 30% wässrigen Suspension zusammengesetzt
Die Tabletten mit einer verzögerten Freisetzung des Beispiels 3A, enthaftend eine 10% pH-Wert-empfindliche Beschichtung, wie in Tabelle 3–3 dargestellt, wurden unter Anwendung des in vitro-Auflösungstestverfahrens für Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung getestet, wobei die Quantifizierung von Sertralin durch Analyse mittels Umkehrphasen-Hochdruckflüssigkeitschromatografie (HPLC) erfolgte, um das freigesetzte Sertralin als prozentualen Anteil an der Gesamtdosis zu bestimmen, wie es nachfolgend beschrieben ist.
Dosierungsformen für Sertralin mit verzögerter Freisetzung wurden in einer standardmäßigen USP-Apparatur mit rotierenden Rührflügeln getestet, wie es in United States Pharmacopeia XXII (USP) Auflösungstest Kapitel 711, Apparat 2, offenbart ist. Das Auflösungstestverfahren für Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung beinhaltete die Rotation mit einem Rührflügel bei 100 U/min und die Auflösung wurde in zwei Stufen durchgeführt, wobei alle Medien in verschlossenen Kesseln bei 37°C gehalten wurden, um die Verdampfung zu verhindern. Die erste Stufe, die saure Phase, wurde implementiert, indem die Dosierungsform über einen Zeitraum von zwei Stunden in 750 ml 0,1 N HCl belassen wurde, wobei zu dieser Zeit ein Aliquot (typischerweise 2 oder 10 ml) aus dem Testmedium entnommen wurde und mittels des nachstehend beschriebenen HPLC-Assays hinsichtlich Sertralin analysiert wurde. Die zweite Stufe, die gepufferte Phase mit Solubilisierungsmittel; wurde erreicht, indem der sauren Phase 250 ml eines 0,2 M dreibasigen Natriumphosphats zugesetzt wurde, enthaltend zusätzliche 10 Gramm an Polysorbat-80, und der pH-Wert unter Verwendung von entweder 2 M Salzsäure oder 2 M Natriumhydroxid auf 6,8 eingestellt wurde. Nach der Zugabe des Phosphatpuffers wurden in Abständen gefilterte Aliquote (typischerweise 2 oder 10 ml) des Testme diums entnommen und mittels des nachstehend beschriebenen HPLC-Assays hinsichtlich Sertralin analysiert.
Die Quantifizierung des Sertralins wurde mittels Umkehrphasen-Hochdruckflüssigkeitschromatografie wie folgt ausgeführt. Ein festgelegtes Volumen von 20 μl wurde in die Arialysensäule (150 mm Länge x 3,9 mm Durchmesser, Nova-Pac-C18-Säule) injiziert. Die isokratische mobile Phase bestand aus einem wässrigen Acetatpuffer, Methanol und Acetonitril in prozentualen Volumenanteilen von 40/15/45. Der wässrige Phosphatpuffer wurde wie folgt hergestellt: (1) 2,86 ml Eisessig wurden in einen 1000 ml-Erlenmeyerkolben mit einem Magnetrührer in einem Eisbad gegeben; (2) unter Rühren wurden dem Gefäß 3,48 ml Triethylamin zugesetzt; und (3) das Gefäß wurde auf 1000 ml aufgefüllt und gut durchgemischt. Dem wässrigen Acetatpuffer (40%) wurden HPLC-reines Methanol (15% v/v) und HPLC-reines Acetonitril (45% v/v) zugesetzt. Nach gutem Durchmischen wurde die mobile Phase Vakuum-filtriert und unter Verwendung eines 0,45 μm PTFE-Filters (Lid-X 305 fest-flüssig-Separatoren, Einwegartikel) entgast. Die Fließgeschwindigkeit der mobilen Phase betrug 1,8 ml/min, Sertralin würde mittels UV-Detektion bei 254 nm bestimmt.
Die Ergebnisse sind in der Tabelle 3–3 für die mit 10% beschichteten Tabletten dargestellt (die Daten entsprechen dem Durchschnitt aus drei getrennten Tests bei 200 mgA/Einheit, n=3). Dieses Beispiel genügt den Kriterien für die Auflösung und ist eine Ausführungsform mit verzögerter Freisetzung der vorliegenden Erfindung. Tabelle 3–3 Verzögerte in vitro-Freisetzung von Sertralin aus enterisch beschichteten Tabletten in 750 ml 0,1 N HCl über einen Zeitraum von 2 Stunden und anschließend 1000 ml enterischem Puffermedium mit 1% Tween-80, pH-Wert 6,8, bei 37°C in einer USP-Apparatur #2 mit einer Rührflügel-Geschwindigkeit von 100 U/min (n=3 Tabletten)

Q₂ entspricht der prozentualen Freisetzung nach 2 h, Q_3,5 entspricht der prozentualen Freisetzung nach 3,5 h Beispiel 4 Dieses Beispiel veranschaulicht ein Verfahren zur Herstellung einer aus vielen Teilchen bestehenden Zusammensetzung zur Verwendung bei der Herstellung von Dosierungsformen mit verzögerter Freisetzung, die gestaltet wurden, um Sertralin vorrangig unterhalb des Magens freizusetzten. Das Verfahren umfasst (1) Herstellen unbeschichteter aus vielen Teilchen bestehender Sertralin-Kerne, (2) Auftragen einer pH-Wert-empfindlichen verzögernd freisetzenden Beschichtung.
Sertralin-enthaltende, aus vielen Teilchen bestehende Kerne werden durch Vermischen des Sertralin-Bestandteils mit mikrokristalliner Cellulose (Avicel^® PH101, FMC Corp., Philadelphia, PA) in relativen Mengen von 85 : 15 (w/w), durch feuchtes Mischen der Vermischung in einem Hobart-Mischer mit Wasser, äquivalent zu annähernd 27 Gew.-% bezüglich der Vermischung, durch Extrudieren der Feuchtmasse durch eine perforierte Platte (Luwa-EXKS-1-Extruder, Fuji Paudal Co., Osaka, Japan), durch Sphäronisieren des Extrudats (Luwa-QJ-230-Marumerizer, Fuji Paudal Co.), und durch Trocknen der ab schließend entstehenden Kerne mit einem Durchmesser von etwa 1 mm hergestellt.
Anschließend wird ein Wurster-Boden-Sprüh-Fließbett-Prozessor (Glatt GPCG-1) verwendet, um eine verzögernd freisetzende Beschichtung aufzutragen. TypischeSpiegel für verzögernd freisetzende Beschichtungen betragen 5% bis 50%, um sicherzustellen, dass den Kriterien für die verzögernd freisetzende Auflösung entsprochen wird. Die Beschichtung für die verzögerte Freisetzung ist eine Suspension, enthaltend 12,3% Methacrylsäure-Copolymere (Eudragit^® L3OD-55), 6,2% Talk, 1,5% Triethylcitrat und 80% Wasser).
Da die verzögernd freisetzende Beschichtung in Umgebungen löslich ist, in denen der pH-Wert größer als 5,5 ist, setzen somit die viele Teilchen enthaltenden Zusammensetzungen, Sertralin aus den beschichteten Teilchenkernen unterhalb des Magens frei; wo der pH-Wert größer als 5,5 ist.
Beispiel 5
Dieses Beispiel veranschaulicht ein Verfahren zur Herstellung von aus vielen Teilchen bestehenden Zusammensetzungen zur Verwendung bei, der Herstellung von Dosierungsformen mit verzögerter Freisetzung, die gestaltet wurden, um Sertralin vorrangig unterhalb des Magens freizuzusetzen. Das Verfahren umfasst (1) Herstellen unbeschichteter aus vielen Teilchen bestehender Sertralin-Kerne, (2) Auftragen einer pH-Wert-empfindliehen verzögert freisetzenden Beschichtung über die Schicht.
Aus vielen Teilchen bestehende, einen Arzneistoff enthaltende Kerne werden unter Verwendung eines Fließbett-Prozessors mit einem darin enthaltenen Rotor (Modell GPCG-1) hergestellt. Das Rotorgefäß wird zunächst mit 400 g Sertralin-Arzneistoff beladen und in das rotierende Bett werden eine Bindemittel-Lösung, enthaltend 5% Poly(ethylacrylat, methylacrylat) (Eudragit^® NE-30-D), 5% mit einem Weichmacher behandelte Hydroxypropylmethylcellulose (Opadry^®) und 90% Wasser gesprüht bis eine durchschnittliche Größe der Kerngranulate von etwa 250 μm erreicht wird.
Auf die unbeschichteten Teilchenkerne wird in dem gleichen Fließbett-Prozessor mit einem darin enthaltenden Rotor eine Bindemittel-Lösung, enthaltend 5% mit einem Weichmacher behandelte Hydroxypropylmethylcellulose (Opadry^®), gesprüht bis eine Beschichtung von 10% aufgetragen ist. Diese Zwischenbeschichtung steigert die Adhäsion der verzögert freisetzenden Endbeschichtung an die Teilchenkerne.
Eine verzögernd freisetzende Beschichtung (typischerweise 5% bis 50% sind erforderlich, um den Kriterien für die verzögernd freisetzende Auflösung zu entsprechen) wird in dem gleichen Fließbett-Prozessor wie vorstehend aufgetragen. Die verzögernd freisetzende Beschichtung ist eine Suspension, enthaltend 12,3% Methacrylsäure-Copolymere (Eudragit^® L3OD-55), 6,2% Talk, 1,5% Triethylcitrat und 80% Wasser. Das Endprodukt ist eine aus vielen Teilchen bestehende Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung mit Teilchen, die eine durchschnittliche Größe von etwa 300 μm aufweisen.
Beispiel 6
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung einer pH-Wert-getriggerten beschichteten Sertralin-Tablette mit räumlich verzögerter Freisetzung mit einer Schicht aus Celluloseacetatphthalat.
Sertralin-Tablettenkerne werden gemäß der in Tabelle 3-1 beschriebenen Formel des Beispiels 3 hergestellt, unter Anwendung des in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens. Die Tablettenkerne werden anschließend mit einer Lösung von Celluloseacetatphthalat (CAP) in Aceton in einer HCT-60-Hi-Beschichter^®-Sprüh-Beschichtungsapparatur (Freund Ind. Corp., Tokio) Sprüh-beschichtet. Das CAP wird mit 25% (Gewichtsprozent) Diethylphthalat (DEP) weich gemacht. Es wird ausreichend CAP auf die Tabletten gesprüht, sodass das Gewicht der Polymerbe schichtung abschließend nach der Trocknung 5–50 Gew.-,% in Bezug zu dem unbeschichteten Tablettenbett beträgt.
Beispiel 7
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung einer pH-Wert-getriggerten CAP-beschichteten Sertralin-Tablette mit räumlich verzögerter Freisetzung, die eine Sperrschicht aufweist.
Sertralin-Tablettenkerne werden gemäß der in Tabelle 3-1 beschriebenen Formel des Beispiels 3 hergestellt, unter Anwendung des in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens. Die Tabletten werden mit einer Lösung von Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC; Colorcon, Inc.) in Wasser mittels eines HCT-60Hi-Beschichters^® hergestellt. In dieser Weise werden die Tabletten mit einer 5 Gew.-% Sperrschicht aus HPMC, bezogen auf das Ausgangsgewicht der Tablette, beschichtet. Anschließend werden die Tabletten mit Celluloseacetatphthalat (CAP) und DEP-Weichmacher (wie in Beispiel 7 beschrieben) in dem HCT-60Hi-Beschichter Sprüh-beschichtet. Es wird ausreichend CAP auf die Tabletten gesprüht, sodass nach der Trocknung ein Endgewicht von 5–50 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der unbeschichteten Tablette, erreicht wird. Die HPMC-Schicht dient als eine Grenze zwischen Sertralin und der pH-Wert-empfindlichen CAP-Schicht. Diese Sperrschicht verhindert die vorzeitige Auflösung (oder Erweichung) der CAP-Schicht, z. B. in der einen geringen pH-Wert, aufweisenden Umgebung des Magens, potenziell verursacht durch einen lokal höheren pH-Wert in dem Inhalt der Tablette infolge der Gegenwart von Sertralin.
Beispiel 8
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung einer pH-Wert-getriggerten Acrylsäureharz-beschichteten Sertralin-Tablette mit räumlich verzögerter Freisetzung, die eine Sperrschicht aufweist.
Sertralin-Tablettenkerne werden gemäß der in Tabelle 3-1 beschriebenen Formel des Beispiels 3 hergestellt, unter Anwendung des in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens. Die Tabletten werden mit einer Lösung von Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC; Colorcon, Inc.) in Wasser mittels eines HCT-60Hi-Beschichters^® hergestellt. In dieser Weise werden die Tabletten mit einer 5 Gew.-% Sperrschicht aus HPMC, bezogen auf das Ausgangsgewicht der Tablette, beschichtet. Eine Formulierung für die Beschichtung wird gemäß der Formulierung in Tabelle 3–3 hergestellt.
Die Beschichtungslösung wird auf die HPMC-beschichteten. Sertralin-Tablettenkerne unter Verwendung eines Freund HCT-30Hi-Beschichters aufgesprüht.
Das aufgetragene Gesamtgewicht an dem Arylsäureharz beträgt 5–50 Gew.-% des unbeschichteten Tablettenbetts. Die HPMC-Unterschicht dient als eine Grenze zwischen Sertralin und der pH-Wert-empfindlichen Acrylharz-Schicht. Diese Sperrschicht verhindert die vorzeitige Auflösung (oder Erweichung) der Acrylsäureharz-Schicht, z. B. in der einen geringen pH-Wert aufweisenden Umgebung des Magens, potenziell verursacht durch einen lokal höheren pH-Wert in dem Inhalt der Tablette infolge der Gegenwart von Sertralin
Beispiel 9
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung einer Dosierungsform für Sertralin-Tabletten mit zeitlich verzögerter (Wasser-aktivierter) Freisetzung.
Sertralin-Tablettenkerne werden gemäß der in Tabelle 3-1 beschriebenen Formel des Beispiels 3 hergestellt, unter Anwendung des in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens. Die Tabletten werden mit einer wasserlöslichen und/oder Wasserzerfallfähigen Verzögerungsschicht in einer Besehichtungsapparatur, wie einem HCT-30-, HCT-60- oder HCT-130-Beschichter (Freund Inc.), hergestellt. Die Tabletten werden mit einer wässrigen Lösung von HPMC bis zu einem Endgewicht der Be schichtung von 5–50% des Endgewichts der Beschichtung beschichtet. Schwerere Beschichtungsgewichte ergeben eine längere Verzögerung bevor die Freisetzung von Sertralin in den Anwendungsbereich (das gastrointestinale Lumen) beginnt. Die Zeitverzögerung kann auch infolge des Einschlusses kleinerer bis mittlerer Mengen an schlecht wasserlöslichen Polymeren (einschließlich Ethylcellulose (EC), Celluloseacetat (CA}, Celluloseacetatbutyrat, jedoch nicht auf diese beschränkt) ansteigen. Beispielsweise kann die Formulierung für die Beschichtung aus 95 : 5 HPMC/EC zu 50 : 50 HPMC/EC, oder 95 : 5 HPMC/CA zu 50 : 50 HPMC/CA bestehen. Im Fall derartiger gemischter Polymerbeschiehtungssysteme kann es erforderlich sein, die Lösungsmittelzusammensetzung einzustellen, um dieses Gemisch aus wasserlöslichen und schlecht wasserlöslichen Polymeren aufzulösen. Falls erforderlich, können beispielsweise Gemische aus Aceton und Wasser oder Ethanol und Wasser verwendet werden. In dem Anwendungsbereich weisen die Dosierungsformen dieses Beispiels eine Verzögerung in der Freisetzung von Sertralin auf, während dieser Zeit lösen sich die Beschichtungspolymere von der Oberfläche der Sertralin-Tablettenkerne auf. Nach der Verzögerung setzt der Sertralin-Tablettenkern innerhalb von 1,5 Stunden mindestens 70% des verbliebenen enthaltenen Sertralins frei.
Beispiel 10
Dieses Beispiel veranschaulicht, dass organische Säuren die Fähigkeit besitzen, die Löslichkeit des Hydrochloridsalzes von Sertralin zu erhöhen. Die Säuren wurden gescreent, indem die in Frage kommende Säure in Wasser aufgelöst wird und anschließend ein Überschuss an Sertralin-Hydrochlorid in der sauren Lösung über einen Zeitraum von mindestens 8 Stunden gerührt wird. Anschließend wurde die Konzentration des Sertralins im Überstand mittels HPLC-Analyse gemessen. Die Ergebnisse dieses Tests sind in der nachstehenden Tabelle 10-1 aufgeführt. Die meisten der in der Tabelle aufgeführten Säuren er höhten die Löslichkeit von Sertralin-Hydrochlorid {normale Löslichkeit 2,5 mg/ml).
Tabelle 10–1
Bevorzugte Säure sind, basierend auf diesem Screening-Test, Äpfel-, Zitronen-, Isoascorbin- und Adipinsäure. Malein-, L-Asparagin-, Wein- und L-Glutaminsäure verbessern die Löslichkeit von Sertralin-Hydrochlorid ebenfalls wesentlich. Derartige Dosierungsformen mit verzögerter Freisetzung mit derartigen Säuren in dem Kern sind besser auszuführen, als jene ohne derartige Säuren.
Beispiel 11
Dieses Beispiel veranschaulicht anhand eines Verfahrens, das dem für das Hydrochloridsalz in Beispiel 10 beschriebenen gleicht, dass organische Säuren die Fähigkeit besitzen, die Löslichkeit des Acetatsalzes von Sertralin zu erhöhen. Der Exzipient, die Konzentration des Exzipienten und die Löslichkeit von Sertralin sind in der nachstehenden Tabelle 11–1 aufgeführt. Basierend auf diesen Ergebnissen sind in eine Dosierungsform bevorzugt einzuschließende Säuren Ascorbin-, Isoascorbin-, Zitronen-, Milch-, Asparagin-, Glutaminund Aconitinsäure, wenn es erwünscht ist, die Löslichkeit von Sertralin-Acetat zu erhöhen.
Tabelle 11-1
Beispiel 12
Dieses Beispiel veranschaulicht anhand eines Verfahrens, das dem für das Hydrochloridsalz in Beispiel 10 beschriebenen gleicht, dass organische Säuren und ihre Calciumsalze die Fähigkeit besitzen, die Löslichkeit des Lactatsalzes von Sertralin zu erhöhen. Der Exzipient, die Konzentration des Exzipienten in der wässrigen Testlösung und die Löslichkeit von Sertralin-Lactat sind in der nachstehenden Tabelle 12–1 aufgeführt. Die Löslichkeit von Sertralin-Lactat in Wasser beträgt annähernd 125 mg/ml. Die nachstehenden Daten zeigen, dass acht der organischen Säurelösungen Löslichkeiten für Sertralin-Lactat aufgewiesen hatten, die etwa gleich waren oder mehr als 125 mg/ml betrugen; Adipin-, Isoascorbin-, Itakon-, Zitronen-, Asparagin-, Glutaminsäure, Histidin und Ascorbinsäure. Eine Lösung aus einem Gemisch von zwei dieser Säuren besaß gleichfalls eine hohe Löslichkeit; Ascorbin- und Asparaginsäure. Die Löslichkeit von Sertralin-Lactat war in den Calciumsalzlösungen ebenfalls hoch, entweder wenn sie allein verwendet wurden (Calciumcitrat) oder mit Ascorbinsäure gemischt wurden.
Tabelle 12–T
Beispiel 13
Die geringere Löslichkeit des Sertralin-Hydrochloridsalzes und aller Sertralin-Lactat- oder Sertralin-Acetatsalze in Gegenwart hoher Chlorid-Konzentrationen lässt vermuten, dass Formulierungen für Kerne bevorzugt sind, in denen Sertralin in Lösung verbleibt, das heißt, dass es nicht ausfällt oder ein Gel-ähnliches Material bildet, wenn Chlorid im Anwendungsbereich vorliegt. In dem nachfolgenden Screening-Test wurde festgestellt, dass bestimmte organische Säuren und Salze die Ausfällung oder das Gelieren von Sertralin hemmen, wenn Chlorid zugegen ist. Sertralin-Lactat wurde entweder einzeln (als eine Kontrolle) oder mit einem in Frage kommenden Exzipienten in Wasser gelöst. Anschließend wurde Natriumchlorid (als eine konzentrierte Lösung) zugesetzt und das Ergebnis festgestellt. Als ein Exzipient wurde derjenige angesehen, der unterstützte, dass die Lösung klar und flüssig blieb. Je mehr Chlorid einer Exzipienten-Lösung zugesetzt werden konnte, wo bei die Lösung klar blieb, um, so günstiger war der Exzipient. Die, nachstehende Tabelle 13–1 zeigt die Ergebnisse dieses Screening-Tests und sie weist darauf hin, dass alle getesteten Exzipienten die Konzentration von Sertralin in den Chlorid-Lösungen erhöhten.
Tabelle 13–1
Beispiel 14
Organische Verbindungen (Solubilisierungsmittel) wurden bezüglich ihrer Fähigkeit gescreent, die Löslichkeit von Sertralin-Salzen in wässrigen Lösungen in oder ohne Gegenwart von Chlorid zu steigern. Einer wässrigen Lösung des in Frage kommenden Solubilisierungsmittels wurde ein Überschuss an Sertralin-Lactat sowie in den meisten Fällen eine organische Säure zugesetzt. Die organischen Säuren lagert in diesen Lösun gen gleichfalls gesättigt vor und die zusätzlichen Solubilisierungsmittel wiesen die in Tabelle 14–1 aufgeführten Konzentrationen auf. Die Gleichgewichtslöslichkeit von Sertralin wurde gemessen. Anschließend wurde der gesättigten Lösung Natriumchlorid zugesetzt und die Endkonzentration an Sertralin wurde gemessen. Die Ergebnisse dieser Screening-Tests sind in Tabelle 14–1 zusammengefasst.
Tabelle 14–1
Beispiel 15
Dieses Beispiel veranschaulicht, dass die Solubilisierungsmittel für Sertralin ebenfalls die Auflösungsgeschwindigkeit von Sertralin erhöhen können. Die Wirkung eines in Frage kommenden Exzipienten für die Auflösungsgeschwindigkeit von Sertralin wurde bestimmt, indem ein fester Arzneistoff, der in Frage kommende Exzipient und in einigen Fällen andere Exzipienten, wie eine organische Säure und ein osmotisches Mittel (wie ein Zucker), in ein 1,8 ml Zentrifugenröhrchen gegeben wurden. Die Probenröhrchen wurden zur Bildung eines Pulversatzes 5 Minuten bei 14 kG in einer Mikrozentrifuge zentrifugiert. Dem Pulversatz wurden 150 μ1 gastrischer Puffer zugesetzt und die Proben wurden kräftig bewegt und anschließend 2 Minuten in einer Mikrozentrifuge bei 14 kG zentrifugiert. Anschließend wurden die Proben aus der Mikrozentrifuge entfernt und sie wurden bis zur Entfernung der Lösung ungestört stehen lassen. Die Lösung wurde von den Proben entfernt, nachdem insgesamt 10 Minuten seit Zugabe des gastrischen Puffers zu dem Pulversatz vergangen waren und sie wurde zur Bestimmung der Sertralin-Konzentration mittels HPLC analysiert.
Die Auflösungsgeschwindigkeit (mg Sertralin/ml-min) wurde aus der gemessenen Konzentration des aufgelösten Sertralins im Überstand als eine Funktion der Zeit über die ersten 10 Minuten der Auflösung berechnet. Diese Auflösungsgeschwindigkeiten und die Exzipientengemische, für die sie gemessen wurden, sind der nachstehenden Tabelle 15–1 zusammengefasst: Wie ersichtlich, erhöhen mehrere, Solubilisierungsmittel enthaltende Exzipientengemische die Auflösungsgeschwindigkeit von Sertralin wesentlich (etwa 3x größer), im Vergleich dazu wenn Sertralin allein oder Sertralin und Ascorbinsäure verwendet werden.
Tabelle 15–1

Claims

Orale Dosierungsform mit räumlich verzögerter Freisetzung, geeignet zur oralen Verabreichung an einen Säuger, umfassend Sertralin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, wobei die Dosierungsform nach der Einnahme durch den Säuger nicht mehr als 10% des darin enthaltenen Sertralins in den Magen des Säugers freisetzt und welche unverzügliche Freisetzeng des darin verbliebenen Sertralins bewirkt, nachdem sie in den Dünndarm des Säugers gelangt ist.
Dosierungsform nach Anspruch 1, die pH-Wert-getriggert ist.
Dosierungsform nach Anspruch 2, umfassend einen Kern mit unverzüglicher Freisetzung, beschichtet mit einem Material, umfassend ein Polymer, das bei dem pH-Wert des Magens für Sertralin im Wesentlichen undurchlässig ist, jedoch bei dem pH-Wert des Dünndarms für Sertralin durchlässig ist.
Dosierungsform nach Anspruch 3 in Form einer Gelätinekapsel, beschichtet mit einem Polymer, das bei dem pH-Wert des Magens für Sertralin im Wesentlichen undurchlässig . ist, jedoch bei dem pH-Wert des Dünndarms für Sertralin durchlässig ist.
Dosierungsform nach Anspruch 1, die Enzym-getriggert ist.
Dosierungsform nach Anspruch 5, umfassend: einen Kern mit unverzüglicher Freisetzung, umfassend Sertralin und einen pharmazeutisch verträglichen Träger; eine den Kernumgebende Membran, wobei die Membran aus einem mikroporösen hydrophoben Material hergestellt ist; und eine hydrophobe Flüssigkeit, mitgeführt innerhalb der Poren der Membran, wobei die hydrophobe Flüssigkeit für Wasser und Sertralin im Wesentlichen undurchlässig ist, jedoch infolge eines enzymatischen Abbaus so ausgetauscht werden kann, dass die Membran für Wasser und Sertralin im Wesentlichen durchlässig wird, wenn sich die Dosierungsform in den Dünndarm hinein bewegt.
pH-Wert-getriggerte Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung, geeignet zur oralen Verabreichung an einen Säuger, umfassend (1) einen Kern mit unverzüglicher Freisetzung, umfassend Sertralin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, und (2) eine pH-Wert-empfindliche, den Kern umgebende Beschichtung, wobei die Dosierungsform, wenn sie in vitro bezüglich der Auflösung getestet wird, innerhalb von 2 Stunden in 750 m1 0,1 N HCl nicht mehr als 10% ihres enthaltenen Sertralins freisetzt und welche nach den 2 Stunden die unverzügliche Freisetzung ihres verbliebenen Sertralins in einem Liter eines 0,05 M Natriumphosphatpuffers, pH-Wert 6,8, enthaltend 1% Polysorbat 80, bewirkt.
Dosierungsform nach Anspruch 7, umfassend einen Kern mit unverzüglicher Freisetzung, beschichtet mit einem Polymer, das in der Säure für Sertralin im Wesentlichen undurchlässig ist, jedoch in dem Puffer für Sertralin durchlässig ist.
Dosierungsform nach Anspruch 8 in Form einer Gelatinekapsel, beschichtet mit einem Polymer, das in der Säure für Sertralin im Wesentlichen undurchlässig ist, jedoch in dem Puffer für Sertralin durchlässig ist.
Enzym-getriggerte Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung, geeignet zur oralen Verabreichung an einen Säuger, umfassend (1) einen Kern mit unverzüglicher Freisetzung, umfassend Sertralin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, und (2) eine enzymatisch abbaubare, den Kern umgebende Beschichtung, wobei die Dosierungsform, wenn sie in vitro bezüglich der Auflösung getestet wird, innerhalb von 2 Stunden in 750 ml 0,1 N HCl nicht mehr als 10% ihres enthaltenen Sertralins freisetzt und wobei sie nach den 2 Stunden in Gegenwart eines für den enzymatischen Abbau der Beschichtung geeigneten Enzyms die unverzügliche Freisetzung des verbleibenden Sertralins in einem Liter eines 0,05 M Natriumphosphatpuffers, pH-Wert 6,8, enthaltend 1% Polysorbat 80, bewirkt.
Dosierüngsform nach Anspruch 10, wobei der Kern eine Tablette ist, umfassend Sertralin und einen pharmazeutisch verträglichen Träger; eine den Kern umgebende Membran, wobei die Membran aus einem mikroporösen hydrophoben Material hergestellt ist; eine hydrophobe Flüssigkeit, mitgeführt innerhalb der Poren der Membran, wobei die hydrophobe Flüssigkeit für Wasser und Sertralin im Wesentlichen undurchlässig ist, jedoch infolge des enzymatischen Abbaus ausgetauscht werden kann, sodass die Membran für Wasser und Sertralin in dem Puffer im Wesentlichen durchlässig wird.
Dosierungsform nach Anspruch 11, wobei der Kern des weiterhin ein Osmagent umfasst.
Dosierungsform mit zeitlich verzögerter Freisetzung, geeignet zur oralen Verabreichung an einen Säuger, umfassend (1) einen Kern mit unverzüglicher Freisetzung, umfassend Sertralin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, und (2) eine den Kern umgebende Beschichtung, wobei die Dosierungsform nach der Einnahme durch den Säuger während eines ersten Zeitraums von etwa 10 Minuten im Wesentlichen kein Sertralin freisetzt, während eines zweiten 2 Stunden dauernden Zeitraums, der dem ersten Zeitraum folgt, nicht mehr als 10% des darin enthaltenen Sertralins freisetzt und anschließend die unverzügliche Freisetzung des darin verbliebenen Sertralins bewirkt.
Dosierungsform mit zeitlich verzögerter Freisetzung, geeignet zur Verabreichung an einen Säuger, umfassend (1) einen Kern mit unverzüglicher Freisetzung, umfassend Sertralin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, und (2) eine den Kern umgebende Beschichtung, wobei die Dosierungsform, wenn sie bezüglich der Auflösung in vitro in einer USP-2-Vorrichtung, enthaltend 900 ml Essigsäure/Acetatpuffer pH-Wert 4,0, die 0,075 M NaCl enthält, getestet wird, während eines ersten Zeitraums von etwa 10 Minuten im Wesentlichen kein Sertralin freisetzt, während eines zweiten 2 Stunden dauernden Zeitraums, der dem ersten Zeitraum folgt, nicht mehr als 10% des darin enthaltenen Sertralins freisetzt und anschließend nach dem zweiten Zeitraum die unverzügliche Freisetzung des darin enthaltenen, verbliebenen Sertralins bewirkt.
Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung, geeignet zur oralen Verabreichung an einen Säuger, umfassend Sertralin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, wobei die Dosierungs form in vivo eine Sertralin-Plasma T_max aufweist, die kürzer als die T_max ist, die nach der Einnahme einer gleichen Menge an Sertralin in einer Dosierungsform mit unverzüglicher Freisetzung bestimmt wird.
Dosierungsform nach Anspruch 15, wobei T_max, bestimmt mit der Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung, mindestens 0,5 Stunden kürzer ist als Tmax, bestimmt mit der Dosierungsform mit unverzüglicher Freisetzung.
Dosierungsform nach Anspruch 15, wobei T_max, bestimmt mit der Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung, mindestens 1 Stunde kürzer ist als Tmax, bestimmt mit der Dosierungsform mit unverzüglicher Freisetzung.
Dosierungsform nach Anspruch 15, die räumlich verzögert ist.
Dosierungsform nach Anspruch 15, die zeitlich verzögert ist.
Dosierungsform nach Anspruch 15, wobei die verkürzte Tmax als durchschnittliche T_max von einer Dosierung bei mindestens 12 normalen gesunden Menschen in einer Cross-over-Untersuchung bestimmt wird, in der die Dosierungsform mit unverzüglicher Freisetzung eine Tablette mit unverzüglicher Freisetzung ist.
Dosierungsform nach Ansprüchen 3, 5, 8, 10, 13 oder 14, wobei der Kern eine Tablette ist.
Dosierungsform nach Ansprüchen 3, 5, 8, 10, 13 oder 14, wobei der Kern aus vielen Teilchen besteht.
Dosierungsform nach Ansprüchen .1, 10, 13, 14 oder 15, wobei der Säuger ein Mensch ist.
Dosierungsform nach Ansprüchen 1,3 oder 14, wobei der Kern eine mit einer wasserlöslichen oder in Wasser zerfallenden Beschichtung beschichtete Tablette ist.
Dosierungsform nach Ansprüchen 13 oder 14, wobei der Kern aus vielen mit einer wasserlöslichen oder in Wasser zerfallenden Beschichtung beschichteten Teilchen besteht.
Dosierungsform nach Ansprüchen 13 oder 14 in Form einer mit einer wasserlöslichen oder in Wasser zerfallenden Beschichtung beschichteten Gelatinekapsel.
Dosierungsform nach Ansprüchen 3 oder 8, wobei das Polymer aus Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Celluloseacetattrmellitat, anionischen Acrylsäure-Copolymeren von Methaerylsäure und Methacrylsäuremethylester, und Copolymeren, umfassend Acrylsäure und mindestens einen Acrylsäureester, ausgewählt ist.
Dosierungsform nach Ansprüchen 3 oder 8, wobei der Kern eine Kapsel ist.
Verwendung von Sertralin bei der Herstellung einer Dosierungsform nach einer von jenen, beschrieben in den Ansprüchen 1, 7, 10, 13, 14 und 15, zur Behandlung psychiatrischer Erkrankungen, vorzeitiger Ejakulation, Abhängigkeit von chemischen Stoffen prämenstrueller dysphorischer Störung oder Fettleibigkeit.