CZ118899A3

CZ118899A3 - Kompozice s pozvolným uvolňováním léčiva, způsob přípravy této kompozice, způsob zlepšení profilu uvolňování léčiva a použití této kompozice

Info

Publication number: CZ118899A3
Application number: CZ991188A
Authority: CZ
Inventors: Peter James Watts
Original assignee: West Pharmaceutical Services Drug Delivery & Clinical Research Centre Limited
Priority date: 1996-10-04
Filing date: 1997-10-06
Publication date: 1999-07-14
Also published as: NZ334313A; SK44299A3; JP2001501642A; AU4565597A; GB2333042A; AU732210B2; NO991519L; GB9907298D0; CA2264637A1; GB9620709D0; PL332555A1; KR20000048939A; BR9712163A; US20020015729A1; WO1998015265A1; EP0956006A1; HUP9904320A3; IL129185A0; NO991519D0; CN1232386A

Description

Kompozice s pozvolným uvolňováním léčiva, způsob přípravy této kompozice, způsob zlepšení profilu uvolňování léčiva a použití této kompozice

Oblast vynálezu

Vynález vynález se týká nových kompozic (lékových forem) léků s řízeným uvolňováním a s hodnotami pKa mezi 2,0 a 9,0, dále postupu přípravy těchto kompozic, způsobu zlepšení profilu uvolňování léku s rychle se měnícími charakteristikami rozpustnosti a použití této lékové formy pro přípravu léčiv.

Dosavadní stav techniky

Slabě zásadité nebo slabě kyselé léky (tzn. léky s hodnotami pKa mezi 2,0 a 9,0) často vykazují nízkou a/nebo proměnlivou rozpustnost při hodnotách pH, které jsou za normálních okolností přítomny v tračníku (to znamená v rozmezí od 4,5 do 8,0). Pokud se lék dodá do tračníku například ve snaze zajistit lokální účinek, rozpouštění léku z tablety, pelety nebo kapsle jako lékových forem může být vysoce proměnlivé, přičemž výsledkem jsou neuspokojivé profily řízeného uvolňování.

Ridogrel, neboli ((E)-5-[[[3-pyridinyl[3-(trifluormethyl )fenyl]methylenlamino]oxyJpentanová kyselina; Janssen Pharmaceutica, Belgie; viz. patent Spojených států amerických č. 4,963,573) je příkladem léčiv, u nichž byly tyto problémy pozorovány. Ridogrel je nově vyvinutá látka, která byla indikována k použití pro léčbu, kromě jiného, nespecifických zánětlivých onemocnění střev včetně Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy. Toto léčivo je možno podávat » v · *» « * · • · ♦ *· • ϊ · · « *4 * • · · ·

4 · » · 4 • 4 4»

4 ···· • v · ·

• 4 4 · • * · · • «· · ·i 4 » 4 *» perorálně v jednoduchých farmaceutických lékových formách. Předpokládá se však, že pokud by bylo možno lék dodávat do oblasti tračníku v gastrointestinálnim traktu pomalým uvolňováním (řízenou rychlostí), mělo by to své výhody; Například, dodání léku do tračníku by nejspíše vedlo ke koncentrováni léku na požadovaném místě účinku a zabránilo by se tak nežádoucí absorpci léku do systémového oběhu z tenkého střeva. Navíc řízené uvolňováni této lékové formy nejspíše zajistí vhodnou distribuci do různých částí tlustého střeva.

Běžné metody místně specifického dodávání léků do tlustého střeva jsou z dosavadního stavu techniky známy z různých publikací, včetně zveřejněné mezinárodní patentové přihlášky VO 95/35100, která popisuje potahování škrobových kapslí polymery, které·se rozkládají nebo rozpouštějí v podmínkách, vyskytujících se v různých oblastech gastřointestinálního traktu. V této publikaci podle dosavadního stavu techniky byl popsán ideální systém, obsahující škrobovou kapsli se směsí metakrylátových polymerů. Tyto polymery se rozpouštějí pouze při hodnotách pH vyšších než 4,5, což znamená, že léková forma zůstává v žaludku intaktní. Po vstupu do tenkého střeva se začne potah kapsle rozpouštět. Úpravou tloušťky potahu těchto 'lékových forem- lze zaj istit; aby--kapsle--dosáh-la- terminálního- -ilea nebo vzestupného tračníku dříve, než dojde k uvolněni jejího obsahu.

Další udělený patent (EP 513 035) popisuje, jak lze dosáhnout podobného účinku použitím polymerů, které se rozkládají specificky v prostředí tračníku díky jedinečným podmínkám k chemické redukci, která tam panují. Podle této publikace bylo zjištěno, že polymery na bázi disulfidových • » · ·· · to · · · · toto «« toto to • toto ·«<

to ««·« · · · · • to· to to to to to*·· · «to·» toto · toto ·· ·· · vazeb jsou účinné in vitro i in vivo.

Kompozice látek mohou být případně cíleně dodávány do tračníku i s využitím dalších známých systémů. Mezi tyto příklady, které ovšem nijak nevyčerpávají všechny možnosti, patří následující systémy:

- tak zvaný Time Clock Release System (časovaný systém uvolňování), viz. publikaci Pozzi a kol. APV Course on Pulsatile Drug Delivery, Konigswinter, 20.května 1992, je tabletový systém, kde jádro tablety obsahující účinnou látku je potaženo vrstvou farmaceutických excipientů (pomocných látek). Tyto pomocné látky natahují vodu, v důsledku čehož povrchová vrstva v určenou dobu praskne. Systém Pulsincap je perorální pulzní systém dodávání léku, který lze nastavit tak, aby uvolnil svůj obsah léku v předem určenou dobu nebo jej vypustil do gastrointestinálního traktu. Tento prvek je v podstatě tvořen nepropustným tělesem kapsle, která obsahuje lék; krček kapsle, v němž je otvor, je uzavřen hydrogelovou zátkou. Poté se na těleso tohoto prvku aplikujepovlak z normální želatiny. Po požití se želatinový povlak rozpustí a zátka může natahovat vodu. V předem určenou a nastavenou dobu nabobtnalá zátka vystřelí z těla tohoto prvku, čímž se uvolní obsah kapsle a umožní se dodání léku (viz’, publikace Wilding a- kol., Phamn. Res. 9, 654,.1992a Binns a kol., 3rd. Eur. Symp. Control. Drug Del., Abstract Book, 1994, str. 124).

Dalším systémem, který lze použít, je systém časově řízené exploze, jak popsáno v patentu spojených států amerických č. US 4,871,549.

Problémy, který bylo nutno vyřešit v případě léku * φ • φ ·Φ «4 « « · » φ Φ · • Φ · · · ·' 4* ·»·♦**·• φ φ Φ Φ · Φ * * φ'φ φ· ΦΦ 9 ·· ·· ridogrelu a podobných látek (například těch, které jsou v přírodě slabě ionizovatelné, zvláště těch, které jsou vhodné pro léčbu zánětů střev a zvláště inhibitory tromboxan syntázy A2 a antagonisty tromboxan A2/prostaglandin endoperoxidových receptorů, jak bylo popsáno v patentu spojených států amerických č. US 4,963,573), spočívají v následujících úkolech :

(a) nalezení lékové formy s řízeným uvolňováním, která zajisti dostatečnou distribuci v celém tračníku tak, aby se optimalizovala léčba postižených míst, a (b) dosažení toho, aby takové uvolňování bylo konstantní (to znamená řádově co nejblíže nule) a předvídatelné (to znamená reprodukovatelné) po delší časový úsek.

Lékové formy s řízeným uvolňováním léků a určené pro dodávání léků do tračníku, mohou být užitečné i pro systémové dodávání terapeutických přípravků označovaných jako léky, užívané jednou denně.

V příslušných publikacích podle dosavadního stavu techniky byla popsána řada principů lékových forem pro řízené uvolňování léků, které jsou slabými kyselinami nebo slabými zásadami. Zjistilo se však, že k tomu, aby se léková '“forma¹ rovnoměrně distribuovala¹ na- cílovém-místě,- je-........ - nej vhodnější léková forma pelet s velkým množstvím drobných částic. Pelety lze vyrábět řadou různých postupů, které jsou všechny z dosavadního stavu techniky v této oblasti běžně známé, včetně extruze a sféronizace, stejně jako aplikace lékového materiálu na předem vyrobené kuličky cukru (známých pod označením non-pariels). Lék lze aplikovat na tyto formy non-pariels požitím postupů, které jsou odborníkům pracuj ícím v daném oboru dobře známé. Vrstva léku může být • w ·

4 4 • 0 4 0

40« 44040·

4 0 0 ·

· ·*· • 4 0 • 4 ·

4« ··

0 4 ·

4 · 0

000 400

4 následně ještě pokryta vrstvou, zajišťující řízené uvolňování, aby se vytvořila difúzní bariéra. Bohužel, u léků jako je ridogrel bylo podle vynálezu zjištěno, že jednoduchá difúzní bariéra nezajišťuje ještě výrobek uspokojivých kvalit, a to proto, že ridogrel je slabě zásaditý a účinek kyseliny karboxylové a rozpustnost léku v rozmezí hodnot pH, které jsou přítomny v tračníku (4,5 až 8,0), jsou tedy nízké; výsledkem je vysoce rozdílná rychlost rozpouštění při. uvedených hodnotách pH. Proto jednoduchá léková forma, kdy se ridogrel aplikuje na formy non-pariel, a poté se ještě opatří vrstvou regulující rychlost rozpouštění, nezaručuje získání produktu s uspokojivým profilem uvolňování.

Podle předmětného vynálezu bylo překvapivě zjištěno, že lze získat lékovou formu (kompozici), obsahující lék jako je ridogrel, s uspokojivým účinkem, a to tak, že se místo samotného léku použije vhodné soli (například sůl alkalického kovu), jejíž charakteristiky rozpustnosti nezávisejí na hodnotě pH. Toto léčivo ve formě soli musí být alespoň desetkrát rozpustnější, než forma volné kyseliny léku a podle ještě výhodnějšího provedení více než stonásobně rozpustnější, měřeno v deionizované vodě při relevantním rozmezí pH (například v rozmezí pH od 4,5 do 8',Ό) a při teplotě 37 “C. Termínem- rozpustnější znamená-,že sůl je rozpustnější v celém rozmezí hodnot pH od 4,5 do 8,0. Za těchto podmínek bylo zcela překvapivě zjištěno, že systém potahované pelety zajišťuje profil uvolňování téměř nezávislý na hodnotě pH v podmínkách in vitro, jak bylo ověřeno v rozpouštěcím zařízení USP typ 2 (The United States Pharmacopoeia, lékopis Spojených států amerických, USP23, 1994 strany 1791-1793), například bude ještě podrobněji uvedeno v dalším textu.

ΒΒ Β» Β· Β

Β Β Β ΒΒΒ

Β ΒΒΒΒ Β Β Β · • Β· ΒΒΒ Β Β·Β·

Β · Β ► Β » Β

ΒΒ ΒΒ >· * >Β 11 Β · Β Β • Β Β Β

ΒΒΒ · Β

Β Β

Β Β ΒΒ

Peletový systém obsahující lék může být potažen potahovacím materiálem (membrána regulující rychlost). Složení a tloušťka tohoto potahovacího materiálu se může měnit (například, jak bude uvedeno v dalším popisu) tak, aby se získala léková forma s řízeným uvolňováním, která například zajistí uvolňování léku po dobu až 5 hodin nebo po delší dobu až 12 hodin. Předkládaný vynález tak nabízí formulaci (lékovou formu) s řízeným uvolňováním sestávající z vnitřního jádra, které obsahuje lék, nebo je lékem potaženo, a které je následně ještě potaženo membránou regulující a určující rychlost uvolňováni léku, to znamená léku, který je slabě kyselý s hodnotou pKa v rozmezí od 2,0 do 9,0 (například v rozmezí od 3,0 do 9,0), který se může přeměnit na sůl alkalického kovu, kdy je lék přítomen ve formě soli vykazující vyšší rozpustnost při hodnotě pH v rozmezí od 4,5 do 8,0 (například v rozmezí od 5,0 do 7,0), než odpovídající sloučenina obsahující volnou kyselou skupinu.

Podle prvního aspektu předmětného vynálezu byla vyvinuta formulace (léková forma) s řízeným uvolňováním s vnitřním jádrem, které obsahuje lék nebo je jím potaženo, a tento lék má

.. -(_a)· volnou -kyselou-skupinu·, -která- může být převedena na sůl s alkalickým kovem, a.

(b) hodnotu pKa v rozmezí od 2,0 do 9,0. (například v rozmezí od 3,0 do 9,0);

přičemž toto vnitřní jádro je následně potaženo membránou pro kontrolování rychlosti určující rychlost uvolňování léčiva, přičemž léčivo je přítomno ve formě soli s vyšší rozpustností při hodnotě pH v rozmezí od 4,5 do 8,0 (například při hodnotě pH v rozmezí od 5,0 do 7,0), než ·« *· « · ♦·· « « « 9 9 · * ·· *· »· * * ♦ · • ♦ » * • 9 999·

9 9

9 ·

9 9 • * · • ♦ · 9

9

99 »»· odpovídající látka obsahující volnou kyselinovou skupinu (v dalším jsou tyto produkty označovány jako kompozice podle předmětného vynálezu).

Mezi léky, které lze použít v těchto kompozicích podle předmětného vynálezu, patří ty, u nichž se rychle mění rozpustnost v rozmezí hodnot pH v rozmezí od 4,5 do 8,0 (což je rozmezí pH, které existuje v tračníku za normálních podmínek a/nebo za podmínek uváděných při akutních stavech, jako je ulcerózní kolitida). Mezí léky, které lze použít, patří ridogrel, další inhibitory tromboxan syntázy A2 a antagonisty receptorů pro tromboxan A2/prostaglandin endoperoxid (jako například látky uvedené v patentu Spojených států amerických č. US 4,963,573) a sodná sůl cromoglycatu. Mezi obzvláště preferované léky patří ridogrel.

Mezi vhodné soli léků, které jsou slabými kyselinami, patří amonné soli a zvláště soli alkalických kovů, jako jsou například soli sodíku a draslíku, přičemž tímto není jejich výčet nijak omezen. Tyto soli lže připravit pomocí postupů, které jsou odborníkům pracujícím v daném oboru všeobecně velice dobře známy, včetně, jako je tomu v případě soli alkalických kovů, rozpouštění léku v roztoku příslušného hýďroxidu. 'Například , 'přebytkové' množství'léku je-možno - - — suspendovat v roztoku hydroxidu a míchat 24 hodin. Vzniklou suspenzi poté lze oddělit filtrací a centrifugací a z filtrátu získat odstraněním vody sůl (například pomocí vakuové trouby nebo lyofilizací).

Tyto soli lze připravit rovněž současně s prováděním postupu potahování vnitřních jader. V tomto případě se lék rozpustí například ve vhodném roztoku hydroxidu ve vhodné • 9 • · ·· • · · φ φ «·· « φ φ φ φ φ «φ * • · «

φ φ φφ φφ koncentraci (například 1 Μ) a přidáním kyseliny, jako například 0,1 M kyseliny chlorovodíkové, se hodnota pH upraví přibližně na 8. Roztok soli pak lze přidat do roztoku pojivá (jako je například povidonj a hodnotu pH opět upravit přibližně na 8. Poté lze směs aplikovat na vnitřní jádra, například pomocí potahovacího rozprašovacího zařízení. Tyto pelety se mohou v případě potřeby potáhnout další tenkou vrstvou plastifikovaného HPMC, který může působit jako ''primer, aby se zajistila lepší kvalita povlaku. Na vnitřní jádra lze poté aplikovat potahovací vrstvu, zajišťující kontrolované uvolňování (membrána pro kontrolování rychlosti), kterou může tvořit například Eudragit RS30D, triethylcitrát a mastek, a.následně se tento produkt usuší. Pelety se poté mohou vložit do kapslí (tobolek), které se opatří další potahovanou vrstvou, aby bylo možno je dopravit až do tračníku, nebo z nich vylisovat tablety, které se poté opatří potahovací vrstvou.

Vnitřní jádro může obsahovat sůl léku. Sůl léku může být inkorporována do vnitřního jádra během výroby jádra, například s použitím metody extruze/sféronizace.

Mezi vnitřní jádra, která lze použít pro kombinace látek podle vynálezu, patří kuličky cukru (non-pariels). Vhódrié' velikosti' vnitřních jader-; jichž- lze použít- pro - - kompozice podle vynálezu, jsou velikosti 0,3 až 5 milimetru.

Obecně lze konstatovat, že ideálními potahovacími materiály pro zajištění kontrolovaného (řízeného) uvolňování, jichž lze použít k vytvoření membrány regulující rychlost, v případě kompozic podle vynálezu patří materiály, který vytvářejí ve vodě nerozpustnou, avšak pro vodu propustnou vrstvu, kdy uvolňování léku probíhá formou difúze

• · · • * · ·♦ · ·· t • · »· ·· ·· *· přes tuto vrstvu. Označením ve vodě nerozpustný v textu předmětného vynálezu znamená špatně rozpustný podle definice v British Pharmacopoeia, 1988. Vodou prostupný v tomto popisu znamená, že minimálně 10 % vody, která je trvale ve styku s vrstvou, touto vrstvou do dvou hodin pronikne (stupeň průniku je měřen s použitím technik, které j sou odborníkům pracuj ícím v daném oboru dobře známé), Potahovací polymer může být permeabilní pro vodu sám o sobě (projevuje tuto vlastnost) nebo se může převést na vodou propustný materiál po inkorporování dalších přísad, jako jsou plastifikujicí látky nebo látky tvořící póry. Mezi vhodné potahovací polymery patří metakrylátové kopolymery, ethylcelulóza, atd. Ideálními potahovacimi materiály jsou propustné, ve vodě nerozpustné formy farmaceutických polymetakrylátů (Eudragit RL100, Eudragit RS100/RS30D, Eudragit NE30D, Rohm Pharma, Darmstadt, Německo) a ethylcelulóza. Eudragit RL100 a RS1OO obsahují kvarterní amonné skupiny, které jsou schopny interakce s ionizovanými slabě kyselými léky; nej ideálnějšími potahovacimi materiály jsou tedy ethylcelulóza a Eudragit NE30D. Ethylcelulózu lze použit jako roztok v organickém rozpouštědle nebo jako latexový přípravek na bázi vody (například Aquacoat, FMC, Philadelphia, USA nebo Surelease, Colorcon, Vest Point,

USA)

Tloušťka této membrány kontrolující rychlost, potřebné pro použití v kompozici podle vynálezu bude záviset na propustnosti polymeru směrem k danému léku a na požadované délce uvolňování z potahované lékové formy. Použité množství však bude většinou v rozmezí 2 % hmot./hmot. až 25 % hmot./hmot. lékové formy, nebo se bude jednat o takové množství, aby se dosáhlo tloušťky této membrány v rozmezí 80 až 300 pm.

»» • fl fl· ••fl · · • fl flflfl fl 9 9 · · • · · * • fl ·· • fl * •1 9 9

Φ · fl · fl, ·····<· flfl* ·« · • flfl · fl·· · •flfl ·♦· « · • · fl ·

Kompozice podle vynálezu lze upravit tak, aby dodávaly terapeutickou látku do oblasti tračníku v gastrointestinálním traktu, zvláště do proximálního tračníku. Ve výhodném provedení se provede takové opatření, aby nedocházelo k uvolnění léku dokud léková forma nedosáhne oblasti tračníku.

Termínem oblast tračníku gastrointestinálního traktu se v tomto popisu míní terminální ileum a tračník.

Kompozici podle vynálezu lze plnit do různých známých systémů, určených k dodávání léků.do oblasti tračníku, včetně těch, které byly popsány výše a včetně výše popsaných potahovaných tablet. V alternativním provedení je možno kompozice podle vynálezu následně potahovat enterickou vrstvou, která se pozvolna rozpouští v tenkém střevě, načež dochází ke kontaktu membrány regulující rychlost s tekutinou v terminálním ileu a/nebo v tračníku s následným uvolněním. Podobně jako u potahované škrobové kapsle, popsané ve zveřejněné mezinárodní patentové přihlášce VO 95/35100, může' být potahovacím materiálem enterický polymer, který se rozpouští v tenkém střevě nebo polymerový či polysacharidový materiál, který se nerozloží dříve, než se ocitne ve specifických podmínkách,- které existuji v- tračníku-. Tento ... .... rozklad může probíhat přímou chemickou cestou, například rozkladem disulfidových vazeb za podmínek redukce nebo rozkladem polysacharidových materiálů za účinku mikroflóry, přítomné v tračníku.

Ve výhodném provedení podle vynálezu jsou potahovacími materiály pro specifické dodání léku do tračníku, které mohou být použity u kapslí, tablet nebo pelet obsahujících

« • · · • · · · • · · ·

kompozici podle vynálezu, takové materiály, které se rozpouštějí při hodnotách pH 4,5 a vyšších. Tímto způsobem se potahovací materiál začíná rozpouštět, jakmile přípravek začne opouštět žaludek a dostane se do tenkého střeva. Ideálně se tedy použije tlustá vrstva potahovacího materiálu, která se rozpustí během 2 až 5 hodin, a umožni tak, aby se kapsle pod ní rozlomila až po dosažení terminálního ilea a/nebo tračníku. Tato potahovací vrstva může být vyrobena z řady polymerů, jako je trimelitacetátcelulozový kopolymer (CAT), hydroxypropylmethylcelulózoftalátový kopolymer (HPMCP), polyvinylacetátftalátový kopolymer (PVAP), celulóžoacetátftalátový kopolymer (CAP) a šelak, jak je uvedeno v publikaci : Healy Enteric Coatings and Delayed Release, Chapter 7, Drug Delivery to the Castroíntestinal Tract (Dodávání léků. do gastrointestinálního traktu), eds. Hardy a kol., Ellis Horwood, Chichester, 1989. Pro potahování polymery je vhodná tloušťka 150 až 300 pm.

Zvláště výhodnými materiály jsou methylmetakryláty nebo kopolymery kyseliny metakrylové a methylmetakrylátu. Tyto materiály se dodávají pod označením enterické polymery Eudragit (Rohm Pharma, Darmstadt, Německo; viz výše). Jedná se o kopolymery kyseliny metakrylové a methylmetakrylátu. Výhodné kompozice'j sou na bázi Eudragitu'LIOO a Eudragitu— S100. Eudragit L100 se rozpouští při hodnotě pH 6 a výše a obsahuje 48,3 % jednotek kyseliny metakrylové na 1 gram sušiny; Eudragit S100 se rozpouští při hodnotě pH 7 a výše a obsahuje 29,2 % jednotek kyseliny metakrylové na 1 gram sušiny. Výhodné potahovací kompozice látek jsou vytvořeny na bázi Eudragitu L100 a Eudragitu S100 v rozmezí

100 dílů L100 : 0 dílů S100 až 20 dílů L100 ; 80 dílů S100. Podle nejvýhodnějšího provedení se používá poměru • · · • fl fl '*

• · • ♦ · • «··· * • · dílů L100 : 30 dílů S100 až 80 dílů L100 : 20 dílů S100. Protože hodnota pH, při níž se potahovací materiál začíná rozpouštět, se zvyšuje, tloušťka nutná k zajištění specifického dodání léku do tračníku se snižuje. Pro lékové formy, kdy je poměr Eudragit L100 : S100 vysoký, je výhodná tloušťka potahovacího materiálu v rozsahu od 150 do 200 μηι. Tato tlouštka odpovídá 70 až 110 miligramům potahovacího materiálu po kapsli velikosti 0. Pro potahovací vrstvy, kde je poměr Eudragitu L100 : S100 nízký, je výhodná tloušťka potahovacího materiálu v rozsahu od 80 do 120 μηι, což odpovídá 30 až 60 miligramům potahovacího materiálu pro kapsli velikosti 0.

V oblasti tračníku sídlí velká populace mikrobiálních anaerobních mikroorganismů, které zajišťují podmínky redukce. Proto může potahovací materiál vhodně obsahovat i materiál, který je citlivý na reakce typu redox. Mezi takové potahovací materiály patří azopolymery, které mohou být například tvořeny statistickým kopolymerem styrenu a hydroxyethylmetakrylátu, zesítěné s divinylazobenzenem, získaným polymerizací s volnými radikály (přičemž tento azopolymer se rozloží enzymaticky a specificky v tračníku) nebo disulfidové polymery (viz PCT/BE91/00006 a Van den Mooter, Int. J. Pharm, 87, 37/1992/).

Mezi další materiály, které lze použít k uvolnění v tračníku, patří amylóza. Potahovací kompozici lze například připravit smícháním komplexu amylóza-butan-1-olu (skleněná amylóza) s vodnou disperzí Ethocel (Milojevic a kol., J. Control. Rel., 38, 75 (1996)) nebo tato potahovací kompozice obsahuje vnitřní potah ze skleněné amylózy a vnější potah z celulózy nebo z akrylového polymerního materiálu (Allwood a kol., GB9025373.3), ·· · « 4 4

4 4 ·

4 4 4 *4 44 • 4 4

4 ♦ ·* • 4 4 • 4 4

44

4ι 4; 4 44444 4

4^Λ 4 4 4

4

44· 444

4' 4 pektinátu vápenatého (Rubenstein a kol., Pharm. Res. 10,

258 (1993)), pektinu, což je polysacharid, který se úplně rozkládá působením bakteriálních enzymů v tračníku (Ashford a kol., Br. Pharm. Conference, 1992 Abstract 13), chondritinsulfátu (Rubenstein a kol., Pharm. Res. 9, 276, 1992) a z rezistentních škrobů (Allwood a kol., PCT VO89/11269, 1989), dextranových hydrogelů (Hovgaard a Brondsted, 3rd Eur. Symp. Control., Drug Del., Abstract Book, 1994, 87), modifikované guarové gumy, jako je boraxem modifikovaná guarová guma (Rubenstein a Gliko-Kabir, S.T.P. Pharma Sciences 5, 41 (1995)), p-cyklodextrinu (Sie ke a kol., Eur. J. Pharm. Biopharm. 40 (suppl.), 335 (1994)), z polymerů obsahujících sacharidy, do kterých je možno zařadit polymerový konstrukt obsahující syntetický biopolymer obsahující oligosacharid, včetně metakrylových polymerů kovalentně vázaných na oligosacharidy, jako je celobióza, laktulóza, rafinóza a stachyóza, nebo dále přírodní polymery obsahující sacharidy včetně modifikovaných mukopolysacharidů, jako je například zesítěný chondroitinsulfát a pektinové soli kovů, například pektát vápenatý (Sintov a Rubenstein; PT/US91P03014); dále z metakrylátgalaktomanu (Lehmann a Dreher, Proč. Int. Symp. Control. Rel. Bíoact. Mater. 18, 331 /1991/), pH senzitivní hydrogely (Kopeček a kol., J. Control. Rel. 19, 121 (1992) a réžistentní škroby, například skleněné amylózy, které se nerozkládají enzymy v horní části gastrointestinálního traktu, ale enzymy v tračníku.

Odborníci pracující v daném oboru mohou ovšem samozřejmě použít i jiné další excipienty (pomocné látky). Mezi tyto další pomocné látky, jichž lze použít, patří například ředidla, jako je mikrokrystalická celulóza (například Avicel, FMC), laktóza, fosforečnan vápenatý

• to · ·· ·

a škrob nebo škroby; dezintegrační činidla jako je mikrokrystalická celulóza, škrob nebo škroby a zesitěná karboxymethylcelulóza, lubrikanty jako je stearát horečnatý a kyselina stearová, granulační látky jako je povidon a látky modifikující uvolňování, jako jsou například hydroxypropylmethylcelulóza a hydroxypropylcelulóza. Vhodná množství těchto pomocných látek budou záviset na konkrétní účinné látce (účinných látkách) a na konkrétní dávkovači formě, která se použije.

Vhodná množství solí léků, jichž lze použít v kompozicích podle vynálezu, budou záviset na konkrétní látce, která se použije. Odborníci pracující v daném oboru mohou tato množství na základě běžných znalostí lehce určit, přičemž je zřejmé, že tyto dávky nepředstavují žádný vynálezecký znak. Vhodné dávky pro zvolené léky se v případě předmětného vynálezu (například v případě ridogrelu) pohybují v rozmezí od 1 do 200 miligramů, výhodně v rozmezí od 2 do 100 miligramů, a podle nejvýhodnějšího provedení v rozmezí od 5 do 50 miligramů.

Podle předmětného vynálezu bylo zjištěno, že kompozice podle vynálezu má tu výhodu, že nabízí zlepšený profil uvolňování z hlediska léků, u nichž se rozpustnost rychle mění- a- proto -se značně měn-í -i rychlost -jej-ich- rozpouštění , k čemuž dochází v rozmezí hodnot pH, které jsou přítomny v tračníku (4,5 až' 8,0).

Takže dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob zlepšení profilu uvolňování léku s rychle se měnící rozpustností při hodnotách pH v rozmezí od 4,5 do 8,0; tento způsob zahrnuje aplikaci kompozice podle vynálezu pacientovi, ve výhodném provedení lidskému jedinci.

Μ 4

44

4 4 4 * * 4 4 44 4 4 • · 4 · · * 4

4 4 · · * «4 «* ··

44 • 4 4 4 · • 4 · 4 4 4

4444 4 444 444

4 4

44 44

Díky svým příznivým vlastnostem se kompozice podle vynálezu hodí k léčbě takových onemocnění, jako je ulcerózní kolitida, Crohnova choroba, syndrom podrážděného střeva, a/nebo nespecifické zánětlivé onemocnění střev, pokud se uzpůsobí pro dodávku léku do oblasti tračníku.

Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob léčby ulcerózní kolitidy, Crohnovy choroby, syndromu podrážděného střeva a/nebo nespecifických zánětlivých onemocnění střev, zahrnující podání kompozice podle vynálezu do oblasti tračníku pacienta, ve výhodném provedeni lidskému jedinci.

Popis přiložených obrázků

Postup podle vynálezu á jeho aplikace jsou v dalším blíže ilustrovány s pomocí přiložených obrázků, na kterých je znázorněno :

Obrázek 1 ukazuje uvolňování ridogrelu při hodnotách pH 6 a 7 z pelet o velikosti 0,61 až 0,7 milimetru, potažených vrstvou 3,7% Eudagritu RS (způsob podle USP metoda 2; teplota 37 ’C).

Obrázek -2 ukazuje rozpouštění (á) ridogrelu á (b) ridogrelu sodného při hodnotách pH 5, 6 a 7.

Obrázek 3 ukazuje uvolňování ridogrelu (ve formě sodné soli) při hodnotách pH 5, 6 a 7 z pelet o velikosti 0,61 až 0,71 milimetrů, potažených vrstvou 19% hmot./hmot. Eudragitu RS (způsob podle USP metoda 2; teplota 37 ’C).

Obrázek 4 ukazuje uvolňování ridogrelu (ve formě sodné « 9 « » · k «« • 9 • »·· • · 4 « · <

·· »· • 9 · · • · · · ·· * ··« Μ· • ♦ · • ·* *« soli) z pelet o velikosti 1 až 1,18 milimetru se třemi vrstvami potahovaciho materiálu Aquacoat (způsob podle

USP metoda 2; teplota 37 ^eC).

Obrázek 5 ukazuje uvolňování ridogrelu (ve formě sodné soli) při hodnotách pH 5, 6 a 7 z pelet o velikosti 1 až 1,18 milimetru s vrstvou 14% potahovaciho materiálu Aquacoat (způsob podle USP metoda 2; teplota 37 °C).

Obrázek 6 ukazuje průběh rozpouštění škrobových kapslí s vnitřními jádry obsahujícími ridogrel sodný.

Obrázek 7 ukazuje plazmatické profily tří lékových forem vyvinutých na specifické dodávání léků do oblasti tračníku; tyto profily byly stanoveny v klinické studii, provedené u lidí (farmakoscintigrafická studie).

Příklady provedení vynálezu

Vynález bude blíže popsán v následujících příkladech, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.

Příklad 1 (Porovnávací- -př í-k-l-ad —----------------------- - ............

Postup přípravy ridogrelových pelet, potažených polymetakrylátem (Eudragit RS).

Podle tohoto příkladu byl připraven roztok obsahující 20 gramů ridogrelu (Janssen Pharmaceutica, Belgie) a 2 gramy povidonu (Kollidon 30) ve 250 mililitrech ethanolu. Tento roztok byl aplikován, pomocí potahovaciho přístroje ·» v • 0 0 • · ♦ · • · · · • 0 0 ·«0 • · • · ··· • 0 0 0 * * * 0···· «

Aeromatic STREA-1, na 400 gramů kuliček z cukru (60 až 710 μπι, NP Pharma, Francie) rozstřikováním za vzniku povlaku. Pelety byly spektrofotometricky zkontrolovány na obsah ridogrelu. Při přípravě roztoku potahovacího materiálu k výrobě polymeru s pozvolným uvolňováním se nej dříve provedla dispergace 35 gramů mastku ve 250 mililitrech vody a dále se přidalo 9 gramů triethylcitrátu. Do této mastkové disperze se poté přidalo 150 mililitrů Eudragitu RS30D (Rohm Pharma). S použitím zařízení STREA-1 pak byla na 280 gramů ridogrelem potažených pelet nanesena vrstva roztoku Eudragitu při vstupní teplotě 50 °C. Na pelety se naneslo 100 mililitrů roztoku. Poté se pelety přes noc sušily při teplotě 40 °C a pomoci spektrofotometrické metody (UV) byl u nich zkontrolován obsah ridogrelu.

Průběh rozpouštění pelet se měřil způsobem podle BP/USP metoda 2 (USP23, 1994, strana 1791-1793; lopatkové míchadlo, 50 otáček/minutu) s 900 mililitry fosfátového pufru s hodnotou pH 6 nebo 7 jako s testovacím médiem. Na obrázku 1 je vidět průběh rozpouštění pelet. Ve srovnání s průběhem při hodnotě pH 7 bylo možno při pH 6 pozorovat podstatné snížení rychlosti uvolňování léku. Například po 4 hodinách bylo při pH 6 uvolněno 24 % ridogrelu ve srovnání se 74 % při hodnotě pH 7.

Příklad 2

Rozpustnost ridogrelu a ridogrelu sodného

Postupem podle vynálezu byl ridogrel sodný připraven následujícím způsobem:

(i) 0,1 gramu hydroxidu sodného se rozpustilo ve 20 mililitrech vody, (ii) do tohoto roztoku hydroxidu sodného se přidalo « 4 • 4 4·

4 4

4 4 44

4 4 4 4

4 4 4 «4 ·4 • 4 *« • 4 4 · ·4 *

444 ·44 > ·

44

1,5 gramu ridogrelu, aby se vytvořila suspenze, (iii) tato suspenze ridogrelu se umístila do sonické lázně na dobu 10 minut, (iv) suspenze se přefiltrovala přes membránový filtr O velikosti pórů 0,45 pm, filtrát se odebral, zředil přidáním 20 mililitrů vody a přes noc se provedla jeho lyofilizace a (v) lyofilizovaný ridogrel sodný se mírně rozdrtil v hmoždíři na jemný prášek.

Do každé ze tří tvrdých želatinových kapslí velikosti 2 se navážilo 10 miligramů ridogrelu. Do dalších tří kapslí se navážilo 10 miligramů lyofilizátu ridogrelu sodného. >

Potom bylo stanoveno rozpouštění ridogrelu á ridogrelu sodného v 900 mililitrech fosfátovém pufru při hodnotách pH 5, 6 a 7 (přístroj 2 podle USP, 100 otáček/minutu). Rychlost rozpouštění ridogrelu (jako mateřské kyseliny) Se zvyšovala s rostoucí hodnotou pH (obrázek 2a). Naproti tomu byla rychlost rozpouštění ridogrelu sodného do velké míry nezávislá na hodnotě pH (obrázek 2b).

Po snížení hodnoty pH ze 7 na 5 (to znamená hodnotu rozmezí pH, které lze očekávat v tlustém střevě), tedy došlo k významnému poklesu rychlosti rozpouštění ridogrelu,

-------V..tomto, rozmezí.-hodnot--pHse--vš-ak—s-i-lně--z-lepš-ila rvchTosf ----------rozpouštění sodné soli ridogrelu.

Příklad 3

Postup přípravy pelet obsahujících ridogrel sodný a Eudragit.

Podle tohoto příkladu byly připraveny pelety obsahující sodnou sůl ridogrelu. Při tomto postupu se 20 *· «0 · β · · ·

0 0 0« *· « «0 «· gramů ridogrelu rozpustilo přibližně v 60 mililitrech 1 M roztoku hydroxidu sodného. Roztok ridogrelu sodného byl upraven na hodnotu pH 8 přidáním 0,1 M kyseliny chlorovodíkové a objem byl doplněn na 100 mililitrů vodou. Potom se 40 gramů povidonu (Kollidon 30; BAS) rozpustilo ve 200 mililitrech vody. Roztok povidonu se přidal do roztoku ridogrelu a vytvořil se precipitát, která se rozpustil přidání hydroxidu sodného, čímž se upravila hodnota pH roztoku na 8. Roztok povidonu/ridogrelu sodného se nanesl na 1 kilogram kuliček cukru (o velikosti 0,6 až 0,71 milimetru) pomocí potahovacího zařízení Aeromatic STREA-1. Po skončení potahovací fáze byly pelety poměrně lepivé, což mohlo být způsobeno hygroskopickou povahou povidonu a/nebo ridogrelu sodného. Aby se tato lepivost odstranila, byly pelety dále potaženy tenkou vrstvou HPMC: roztok HPMC byl připraven rozpuštěním 30 gramů materiálu Methocel E5 v 600 mililitrech vody a přidáním 3 gramů PEG400 jako plastifikačního činidla. U těchto pelet byl zkontrolován obsah ridogrelu.

Dále bylo připraveno 450 mililitrů povlakového roztoku, obsahujícího Eudragit smícháním následujících složek : 150 mililitrů Eudragitu RS30, 9 gramů triethylcitrátu, 35 gramů mastku, 250 mililitrů vody. Tento roztok se nanesl na 400 gramů pelet vyrobených z ridogrelu sodného/povidonu/HPMC. Potažené- pelety se usušily přes noc v sušící peci při teplotě 40 ^eC. U těchto pelet byl rovněž zkontrolován obsah ridogrelu.

Průběh rozpouštění pelet při hodnotách pH 5, 6 a 7 ukazuje obrázek 3. Při snížení hodnoty pH došlo k malému poklesu rychlosti uvolňování léku. Znamená to, že rychlost uvolňování ridogrelu ve formě sodné soli je ve velké míře nezávislé na hodnotě pH, což bylo výrazně v protikladu se • · ··

4 · 4 · · 4 «444 4 4 4 · 4 44 4 · · 4 444444 444 44«

4444*44 4 4 ·ζ 44 4 44 44 zjištěním u pelet, které obsahovaly ridogrel jako původní kyselinu (viz obrázek 1).

Příklad 4

Postup přípravy pelet potahovaných ridrogelem sodným a ethylcelulozou.

Podle tohoto příkladu byly pelety připraveny tak, že jejich vnější vrstva byla tvořena ethylcelulozou. Aby nebylo nutno použít při procesu potahováni organická rozpouštědla, byl použit přípravek z ethylcelulózy na bázi vody, označovaný Aquacoat (FMC> Philadelphia).

Pelety byly připraveny následujícím způsobem: do kádinky se navážilo 20 gramů ridogrelu a tento podíl se rozpustil v 56 mililitrech roztoku 1 M hydroxidu sodného. Do velké kádinky se navážilo 40 gramů povidonu (Kollidon K30) a tento podíl se rozpustil v 500 mililitrech vody. Potom se roztok ridogrelu přidal do roztoku povidonu. Změnou pH došlo k vysrážení ridogrelu. Aby se ridogrel rozpustil, přidal se roztok hydroxidu sodného. Hodnota pH roztoku byla upravena na 8 pomocí 0,1M kyseliny chlorovodíkové a objem byl doplněn na 600 mililitrů vodou. Potom byl 1 kilogram kuliček cukru (o průměru 1,00 až 1,18 milimetru) potažen roztokem ridogrelu SOdného/povidonu^_poniocí-'pOtahova'cí⁷ho~ zařízení'^-' ' Aeromatic STREA-1 (vstupní teplota 55 °C).

Na vrstvu ridogrelu sodného/povídonu se aplikovala další vrstva HPMC. Tento roztok HPMC byl připraven dispergováním 2 gramů HPMC (Methocel E5) ve 200 mililitrech horké vody. Tato disperze byla ochlazena na ledu (při současném míchání) a jako plastifikační přísady byly přidány 2 gramy PEG400. Tento roztok byl doplněn na objem 400 • · to ·

• « ·*· • ···· to » to ·· ·» • to 4 • · 1 •to· ·· • l a · *« mililitrů vodou. Roztok HPMC byl nanesen zařízením STREA-1 při vstupní teplotě 55 °C. Hotové pelety se nechaly přes noc sušit při pokojové teplotě. Směs Aquacoat se připravila společným,mícháním 300 mililitrů přípravku Aquacoat a 21,6 gramů dibutylsebakátu po dobu 1 hodiny s následným přidáním 300 mililitrů vody. Potom bylo 500 gramů pelet vyrobených s použitím ridogrelu sodného/povidonu/HPMC přeneseno do zařízení Aeromatic a potaženo směsí Aquacoat (teplota při potahování 40 °C). Pó nanesení přibližně 300 až 450 mililitrů potahovacího roztoku byly odebrány vzorky pelet (20 gramů) z mezilehlých míst vrstev v kuličkách. Po potažení byly vzorky pelet rozptýleny na plechy a přes noc byly sušeny při teplotě 60 °C.

Průběh rozpouštění pelet při hodnotě pH 7 je zobrazen na obrázku 4. Průběh rozpouštění pelet s 14% potahovací vrstvou při hodnotách pH 5, 6 a 7 je na obrázku 5. Uvolňování léku nezáviselo na hodnotě pH. U těchto vzorků došlo k úplnému uvolnění léku. Zcela opačně tomu bylo v případě pelet potažených Eudragitem, kdy uvolnění léku nebylo úplné. Příčinou byla zřejmě interakce mezi záporně nabitými ionty ridogrelu a pozitivně nabitými kvarterními amonnými skupinami v Eudragitu RS. Ethylcelulóza je tedy výhodným polymerem pro použití při přípravě těchto ridogrelových pelet s řízeným uvolňováním;......

Příklad 5

Postup přípravy lékových forem pro testováni v klinických zkouškách I. fáze u člověka.

Podle tohoto příkladu byly připraveny pelety s vnější vrstvou z ethylcelulózy jako membránou regulující rychlost. Při tomto postupu byl použit ethylcelulózový přípravek na

4

4 4

4 « • 4 4 4

4 4

44 *4

bázi vody (Aquacoat, FMC, Philadelphia). Do kádinky se navážilo 10 gramů ridogrelu a tento podíl se rozpustil ve 28 mililitrech 1 M roztoku hydroxidu sodného a tento objem byl doplněn vodou na 100 mililitrů. Do velké kádinky se navážilo 20 gramů povidonu (Kollidon K 30) a tento podíl se rozpustil ve 200 mililitrech vody.. Roztok ridogrelu se přidal k roztoku povidonu. Přidal se IM roztok hydroxidu sodného, aby se rozpustil vysrážený ridogrel a hodnota pH byla upravena na 8 pomocí 0,IM roztoku kyseliny chlorovodíkové.

Na 500 gramů pelet z cukru (o průměru 1 až 1,18 milimetru) se nanesl roztok ridogrelu sodňého/povidonu pomocí potahovacího zařízení Aeromatic STREA-1 (vstupní teplota 55 °C). Na vrstvu ridogrelu sodného/povidonu byla aplikována další vrstva z HPMC. Roztok HPMC byl připraven dispergováním 20 gramů HPMC (Methocel E5) ve 200 mililitrech horké vody. Tato disperze byla ochlazena ledem (při současném míchání) a jako plastifikační přísada se přidal 1 gram PEG400 a objem se doplnil na 400 mililitrů vodou. Roztok HPMC byl aplikován zařízením STREA-1 při vstupní teplotě 55 °C. Hotové pelety se nechaly schnout přes noc při pokojové teplotě. Bylo odebráno 30 gramů pelet (pelety s okamžitým uvolňováním A).

Směs Aquacoat byla připravena smícháváním 300 mililitrů přípravku Aquacoat a 21,6 gramů dibutylsebakátu dobu 1 hodiny, s následným přidáním 300 mililitrů vody. Přibližně 500 gramů těchto pelet s ridogrelem sodným/povidonem/HPMC bylo přeneseno do potahovacího zařízení Aeromatic STREA-1, kde na ně byla aplikována směs Aquacoat (teplota při potahování 45 °C). Vzorky pelet o hmotnosti 35 gramů byly odebrány po aplikaci 450 mililitrů • · · «· ·* ·« · ·· ··· ·«· ··« • t ··· · · · · · · · • ·« ·«» ····<« « 9 « ···*··· · «« ·« ·· · »· (pelety s uvolňováním v délce 8 hodin B) a po aplikaci 600 miligramů přípravku Aquacoat (pelety s uvolňováním v délce 8 hodin C). Po aplikaci potahovací vrstvy byly vzorky pelet vysypány na plechy a tyto pelety byly sušeny přes noc při teplotě 60 °C.

Tyto tři různé vzorky pelet byly plněny do škrobových kapslí (Capill), přičemž každá kapsle obsahovala přibližně 425 miligramů pelet. Na kapsle byl v potahovacím zařízení Aeromatic STREA-1 aplikován roztok Eudragit obsahující Eudragit S100/Eudragit L100 v poměru 1:3, dibutylsebakát, mastek, isopropanol a vodu. Podmínky aplikace byly teplota sušení 25 ’C, rychlost větráku 6, atomizační tlak 0,1 MPa a rychlost aplikace 1,5 až 4,0 mililitry/minutu. Hmotnostní přírůstek na jednu kapsli byl 78 miligramů.

Průběh rozpouštění kapslí při teplotě 37 °C po dobu 2 hodin v 0,1M kyselině chlorovodíkové s následným použitím fosfátového pufru s hodnotou pH 6,8 v rozpouštěcíra zařízení Vankel 6010 (košíčky se otáčely rychlostí 59 otáček/minutu) ukazuje obrázek 6. (Hodnoty jsou průměr dvou měření). Rozdíl v rychlosti rozpouštění mezi třemi různými vzorky pelet je zřejmý.

Příklad 6. ................... - ......

Klinická studie I, fáze u člověka, farmakoscintigrafická studie.

Klinická studie byla čtyřsměrná křížová studie provedená u 8 zdravých dobrovolníků (mužů) ve věku 18 až 35 let. Tři z podaných dávek byly lékové formy kapsle určené k dodání léku do tračníku, jak popsáno v příkladu 5. Tyto lékové formy byla značeny izotopy emitujícími paprsky gama

Β· ·♦ • · Β • · · ♦ ·» » • · · » » 9 • 9 99 9 9 ·«

9 9 9 · · BBBB • a Β * Β · « * · Β · ·» ·

Β Β ·· Β· (indium 111). Čtvrtou lékovou formou byla klasická tableta z okamžitým uvolňováním, která nebyla značená izotopem.

Každý den studie byly odebírány vzorky krve na analýzu přítomnosti ridogrelu. Vzorky plazmy analyzovala firma Janssen Pharmaceutica, Z podaných kapslí se jich 21 rozložilo v oblasti ileocekální junkce nebo v tračníku a dvě v dolní části tenkého střeva. Analýza plazmy na obsah ridogrelu ukázala, že u všech tří lékových forem, určených pro dodávku léku do tračníku, bylo maximálních plazmatických koncentrací dosaženo mnohem později než u klasické tablety (7,5 hodiny, 12,5 až 13 hodin ve srovnání s 0,9 hodiny). Maximální plazmatické koncentrace ridogrelu byly mnohem nižší u lékových forem určených k dodávce léku do tračníku než u klasické tablety, přičemž plazmatické koncentrace přetrvávaly déle. Dále je třeba uvést, že maximální plazmatické koncentrace u lékové formy s okamžitým uvolňováním, určeným k dodávce léku do tračníku, byly vyšší než u lékových forem s pozvolným uvolňováním, Plazmatické profily lékových forem určených k dodávce léku do tračníku ukazuje obrázek 7. (Hodnoty jsou průměrem pro všechny dobrovolníky, přičemž byly vynechány hodnoty, kdy dávka zůstala v žaludku. Pro lékovou formu A, n = 6, lékovou formu B = 7, lékovou formu C, n = 8).

Claims

120 00 PRAHA

2, ΗίΓκονβ 2

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Kompozice lékové formy s pozvolným uvolňováním obsahující pelety, vyznačující se tím, že každá tato peleta obsahuje vnitřní jádro obsahující lék neboje tímto lékem potaženo, přičemž tento lék obsahuje (a) volnou kyselinovou skupinu, která se může převést na sůl alkalického kovu, a (b) hodnota pKa se pohybuje v rozmezí od 2,0 do 9,0, přičemž vnitřní jádro je následně potaženo membránou pro kontrolování rychlosti, která určuje rychlost uvolňování léku, přičemž tento lék je přítomen ve formě soli vykazující vyšší rozpustnost při hodnotách pH 4,5 až 8,0 než odpovídající látka obsahující volnou kyselinovou skupinu.

3. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že léčivem je inhibitor thromboxan syntázy A2 nebo antagonist thromboxan A₂/prostaglandin endoperoxidového receptorů.

3. Kompozice podle nároku 2, vyznačující se tím, že lékem .je ridogrel....... ................

4. Kompozice podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že membrána pro kontrolování rychlosti uvolňování je vyrobena z materiálu, který představuje ve vodě nerozpustnou, ale vodu propouštějící vrstvu, přičemž lék se uvolňuje difúzí přes uvedenou vrstvu.

n 9 • fl • · • · · *99 · • ···· · fl · · · « fl fl · · « fl flfl9fl 9 99· ·· ······ · · • fl ·· ·« · ·· flfl

5. Kompozice podle nároku 4, vyznačující se tím, že membrána pro kontrolování rychlosti uvolňování je vyrobena z metakrylátového kopolymeru nebo z ethylcelulózy.

6. Kompozice podle nároku 5, vyznačující se tím, že membrána pro kontrolování rychlosti uvolňování je vyrobena z ethylcelulózy nebo z Eudragitu NE30D.

7. Kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že membrána pro kontrolování rychlosti je vyrobena z ethylcelulózy.

8. Kompozice podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že vnitřní jádro je kulička z cukru.

9. Kompozice podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že tato sůl je alespoň desetkrát rozpustnější než forma volné kyseliny léku při hodnotě pH v rozmezí od 4,5 do 8,0 a při teplotě 37 °C.

10. Kompozice podle nároku 9, vyznačující se tím, že sůl je alespoň stokrát rozpustnější než forma volné kyseliny léku.

........

11.,.Kompozice .podle..některého.z,předchozích. nároků, vyznačující se tím, že sůl je sůl alkalického kovu.

12. Kompozice podle nároku 11, vyznačující se tím, že alkalickým kovem je sodík nebo draslík.

13. Kompozice podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že pelety se aplikují ve škrobové kapsli povlečené kombinací polymetakrylátů určené k dezintegraci a uvolnění pelet v terminálním ileu nebo v tračníku.

• ·

4· · • · I · · ι ·· ·♦ \>

14. Kompozice podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se lék používá při léčbě ulcerózní kolitidy, Crohnovy choroby, syndromu dráždivého střeva a nespecifického zánětlivého onemocnění střeva.

15. Způsob přípravy kompozice podle některého z přechozích nároků, vyznačující se tím, že se vyrobí sůl léku a tato sůl se nanese na vnitřní jádra.

16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že se sůl vyrábí jako část postupu přípravy na potažení vnitřních j ader.

17. Způsob zlepšení profilu uvolňování léku s rychle se měnícími charakteristikami rozpustnosti v rozmezí hodnot pH 4,5 až 8,0, vyznačující se tím, že se při tomto postupu podává kompozice podle jednoho ž nároků 1 až 14 nemocnému, výhodně člověku.

18. Použití kompozice podle jednoho Z nároků 1 až 14 pro výrobu léčiva, které má zlepšit profil uvolňováni léku s rychle se měnící rozpustností při hodnotě pH v rozmezí

4,5_až..8., 0........... .... ~............. ..... ...................... ........1...........

19. Způsob léčení ulcerózní kolitidy, Crohnovy choroby, syndromu dráždivého střeva a/nebo nespecifického onemocnění střev, vyznačující se tím, že se při tomto postupu podává kompozice látek podle některého z nároků 1 až 14 nemocnému, výhodně člověku.

Wf

28 ► · «

I r- · ♦ · · 1« · 4

I · · « ·« «· i:

• ··» *>»·

20. Použití kompozice podle jednoho z nároků 1 až 14 ' y pro přípravu léčiva pro léčení ulcerózní kolitidy, Crohnovy choroby, syndromu dráždivého střeva a/nebo nespecifického onemocněni střev.