CN1232386A - 弱酸药物的结肠运送 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种控制释放组合物,它包括含有或用一种药物包衣的内芯,这种药物具有(a)能够转化成碱金属盐的游离酸基团和(b)pKa在2.0到9.0的范围内,该内芯依次用能够决定药物释放的控制速率膜包衣,其中的药物以盐的形式存在,在pH4.5到8.0具有比含有游离酸基相应化合物的溶解度高。

Description

弱酸药物的结肠运送
本发明涉及pKa值在2.0到9.0之间药物的新的控制释放制剂。
一般，具有弱碱功能团和/或弱酸功能团(即pKa值在2.0到9.0之间)的药物在结肠正常存在的pH值(即在4.5和8.0之间)下具有低的和/或可变的溶解度。所以，如果把药物输送到结肠例如局部作用，药物从片剂、丸剂或胶囊制剂的溶解可能变化极大，从而导致了不能令人满意的控制释放曲线。
利多瑞尔((E)-5-[[[3-吡啶基[3-(三氟甲基)苯基]亚甲基]氨基]-氧基]戊酸；Janssen Pharmaceutica,Belgium；见美国专利4,963,573)是已被发现产生上述问题的药物中的一个例子。利多瑞尔是一个研制的化合物，现已表明它可用于治疗包括节段性回肠炎和溃疡性结肠炎的肠道炎症疾病。该药物能以简单的药剂口服给药。但是，人们希望如果药物以一种缓慢释放(控制速率的)方式运送到胃肠道的结肠区，将会有益。例如，运送到结肠可能在所需的作用部位集中该药物并由此防止出现不希望的该药物从小肠向全身循环的吸收。而且，这类制剂的控制释放性能可能提供了很好的向大肠各区的药物分布。
在现有技术中已经描述了药物向大肠的特定部位运送的一般方法，包括申请人的未决的国际专利申请WO95/35100，它公开了用聚合物包衣的淀粉胶囊，能够在胃肠道的不同区域内的条件下降解或溶解。在这篇现有技术的文件中，公开的优选系统是包括用甲基丙烯酸聚合物类包衣的淀粉胶囊。这类聚合物只在pH值为4.5以上溶解，由此使得该制剂在胃中保持完整。一旦进入小肠，胶囊上的包衣就开始溶解。通过调节这类制剂的包衣厚度，对该胶囊来说，能够在释放其内容物前到达回肠末端或上升的结肠处。
另外一个授权的专利(EP513035)描述了怎样使用聚合物类实现相似的作用即由于其中的独特还原条件在结肠环境特殊降解。现已表明以双硫键为主的聚合物类在体内和体外是有效的。
另一方面，使用其他已知的结肠靶向系统也能运送该组合物到结肠。下面是一些但不是全部的例子：
Time Clock Release SystemTM(Pozzi等，APV Course onPulsatile Drug Delivery,Konigswinter,1992年5月20日)是一种片剂系统，它是用药物赋型剂包衣含有活性药物的片芯。该赋型剂水合引起表面层在设定时间崩裂。PulsincapTM系统是一种口服搏动运送系统，它可以设定在胃肠道内的预定时间或位置释放药物内容物。该设置主要由一个不渗透的胶囊体组成，其中该胶囊体中含有药物并用水凝胶塞密封其颈口。消化后，明胶壳溶解使得塞子水合。在预定的和控制的时间，使膨胀的塞子脱离设置体，由此释放出胶囊内容物并把药物释放出来(Wilding等，药物研究9,654,1992和Binns等，3rd Eur.Symp.Control.Drug Del.，摘要手册，1994，第124页)。
其他可以使用的系统是时间控制的暴露系统，如在US4,871,549中所描述的。
当药物是利多瑞尔和相似分子(例如那些性质是弱离子型的尤其是那些用于肠道炎症的治疗并且具体来说是血栓烷合成素A2抑制剂和血栓烷A2/前列腺素内过氧化受体拮抗剂，如在US4,963,573中所披露的那些)时，所解决问题是下列之一：(a)得到一种为了使感染部位的治疗更理想化而在整个结肠提供良好分布的控制释放制剂和(b)在药物长期释放中这种释放是稳定的(即：可能接近于零级)并且是可预料的(即可重现的)。
特别是结肠的靶向药物控制释放制剂也可以用于将治疗剂作为“每天一次”的产品全身运送。
现有技术中已经对弱酸或弱碱药物的控制释放公开了各种制剂的原理。但是，现已发现为了在靶位均匀地分布某一制剂，优选一种多颗粒的丸状制剂。该丸可以用现有技术中所熟知的许多不同方法形成，这些方法包括挤压和球形化，以及把药物包衣在已形成的糖球(也称为non-pariels)上。使用本领域普通技术人员所熟知的技术能够把该药物包衣在non-pariels上。然后可以把控制释放层包衣在该药物层上提供扩散屏障。不幸的是，我们发现当药物如利多瑞尔时，简单的扩散屏障不能提供满意的产品。这是因为利多瑞尔具有弱碱功能团和羧酸功能团，因此在结肠的pH范围内(4.5到8.0)该药物的溶解度较低，造成该药物在这类pH值有非常不同的溶解。所以，把利多瑞尔包衣在non-pariels球上然后再包衣控制速率膜的简单制剂不能导致具有满意释放曲线的制剂。
但是，我们惊奇地发现通过选择具有溶解度不依赖于pH的特性的适当盐(如碱金属盐)来替代药物本身可能实现满意的含有如利多瑞尔类药物的制剂。该药物的盐应当比该药物的游离酸溶解度至少大10倍，更优选大100倍以上，这可在37℃相关的pH范围(即4.5到8.0)的去离子水中测定。术语“更多的溶解”，我们指得是该盐在pH为4.5到8.0的全部范围内有更多的溶解。然后我们惊奇地发现包衣的丸剂系统在体外条件下给出一个几乎不依赖于pH的释放曲线，这正如在USP2型溶解仪器(美国药典，USP23,1994，第1791-1793页)所试验的，例如如下文所描述的。
含有药物的该药丸系统可以用包衣物质(控制速率膜)包衣。可以改变该包衣物质的特性和厚度(如下文所描述的)来提供一种控制释放制剂，例如该制剂将会在最高5小时或最多12小时的期间释放该药物。所以本发明提供了控制释放制剂，它包括含有或用药物包衣的内芯，接着又把该内芯用决定药物释放的控制释放膜包衣，其中的药物含有能够转化成碱金属盐的弱酸官能团，pKa在2.0到9.0的范围内(如3.0到9.0)，其中该药物是以盐的形式存在的，在pH4.5到8.0(例如5.0到7.0)具有比含有游离酸基的相应化合物更高的溶解度。
所以，本发明的第一个目的是提供一种控制释放制剂，它包括含有或用药物包衣的内芯，这种药物具有(a)能够转化成碱金属盐的游离酸基团和(b)pKa在2.0到9.0的范围内(例如3.0到9.0)，该内芯再用能够决定药物释放的控制速率膜包衣，其中的药物以盐的形式存在，在pH4.5到8.0(例如5.0到7.0)具有比含有游离酸基相应化合物更高的溶解度(下文称之为“本发明的组合物”)。
用于本发明组合物的药物包括那些在pH为4.5到8.0之间(即在正常条件下结肠中发现的pH范围和/或被报导存在于如溃疡性结肠炎的急性条件的那种条件)具有变化迅速的溶解度的药物。可以使用的药物包括利多瑞尔、其他血栓烷合成素A2抑制剂和血栓素A2/前列腺素内过氧化受体拮抗剂(如在US4,963,573中所公开的那些)、以及色甘酸钠。特别优选的药物是利多瑞尔。
弱酸药物的适当盐包括铵盐和特别是碱金属盐如但不限于钠和钾盐。这类盐可以按照本领域普通技术人员所熟知的技术制备，这些技术包括当是碱金属盐时，把药物溶于相应的氢氧化物溶液中。例如，把过量的药物悬浮于氢氧化物溶液中并搅拌24小时。然后把所悬浮的物质滤除并离心分离，从滤液中除去水(如使用真空炉或冷冻干燥)得到该盐。
该盐也可以作为内芯包衣的制备步骤的一部分来制备。在这种情况，例如，把药物溶于适当浓度(如1M)的适当氢氧化物溶液并加酸如0.1M HCl把pH调节到8左右。然后把该盐溶液加入到粘合剂(如聚乙烯吡咯烷酮)溶液并再把pH调节到8左右。然后用如喷雾包衣设备把该混合物包衣到内芯上。为了得到更好的包衣，如果必要的话，可以把该药丸再用一薄层塑化的HPMC包衣，它相当于“前体”。然后把该内芯用控制释放的包衣层(控制速率膜)再包衣，它可以由例如EudragitRS30D、柠檬酸三乙酯和滑石组成，随后干燥。为了运送到结肠接着可以把该药丸填入包衣过的胶囊或者压制成片然后包衣。
内芯可以包括药物盐。在后者的生产中例如挤压/球形化可以把药物盐掺入到内芯。
可用于本发明组合物的内芯包括糖球(non-pariels)。本发明组合物所用的内芯适当的大小是在0.3到5mm。
一般，本发明组合物的控制速率膜所用的优选的控制释放包衣物质包括那些能够形成水不溶但水可渗透的层并且药物可通过该层的扩散而释放的物质。术语“水不溶”我们指的是英国药典(1988)中所限定的“微溶”。术语“水可渗透”我们指的是当水保持与该层的持续接触时，在两小时内至少10％的水将会渗透过该层(按照现有技术中本领域普通技术人员所熟知的技术可测定渗透的程度)。包衣聚合物可以是本身水可渗透的或通过掺入其他附加剂如增塑剂或成孔剂而变成水可渗透的。适当的包衣聚合物包括甲基丙烯酸共聚物、乙基纤维素等。优选的包衣物质是可渗透的、水不溶的药物级聚甲基丙烯酸酯类(EudragitRL100、Eudragit RS100/RS30D、Eudragit NE30D、Rohm Pharma,Darmstadt,Germany)和乙基纤维素。Edragit RL100和RS100包括可以与离子化的弱酸药物反应的季铵基团，所用最优选的包衣物质是乙基纤维素和Eudragit NE30D。乙基纤维素在有机溶剂中可以用作溶液或适当的以水为主的乳化制剂(如Aquacoat、FMC、Philadelphia、USA或Surelease、Colorcon、West Point,USA)。
用于本发明组合物中所需的控制速率膜的厚度将无疑取决于聚合物对药物的渗透性和从包衣制剂中释放出来所需的时间。但是，所用的量一般将在制剂的2％w/w到25％w/w，或者是产生的厚度在80μm到300μm之间的量。
本发明的组合物适合于将治疗剂运送到胃肠道的结肠区尤其是近端结肠。优选，提供一种防止在制剂到达结肠区之前的药物释放的方法。
术语“胃肠道的结肠区”我们指的是末端回肠和结肠。
本发明组合物可以填入到各种已知的靶向为结肠区的运送系统，包括上述那些，并且包括上述的包衣胶囊。另一方面，本发明的组合物还可以用肠衣层包衣，该肠衣层在小肠内能够缓慢溶解从而使控制速率膜暴露于随后释放末端回肠和/或结肠的液体中。以WO95/35100中所公开的包衣淀粉胶囊的相似方式，包衣可以是能够在小肠溶解的肠衣聚合物或在符合结肠中发现的特殊条件之前不降解的聚合物质或多糖物质。这种降解可以是经过直接的化学反应如在结肠内发现的还原条件下二硫键的降解或微生物作用下多糖的降解。
可用于包括本发明组合物的胶囊、片剂或药丸的靶向结肠的优选包衣物质是那些在pH4.5或以上能够溶解的物质。在这方面，一旦包衣离开胃并进入小肠，它就开始溶解。所以优选提供在约2到5小时溶解的包衣厚层，由此使得胶囊只在当它到达末端回肠和/或结肠时破裂。可用各种聚合物制备这类包衣，这些聚合物例如乙酸1,2,4-苯三甲酸纤维素(CAT)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、聚乙烯乙酸邻苯二甲酸酯(PVAP)、乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)和虫胶，见Healy“肠道包衣和持续释放”，第7章，收载于Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract.eds.Hardy等，Ellis Horwood,Chichester,1989。对聚合物的包衣来说，150到300μm的厚度是适当的。
特别优选的物质是甲基丙烯酸甲酯类或甲基丙烯酸和异丁烯酸甲酯的共聚物。这类物质可以Eudragit肠道聚合物(Rohm Pharma,Darmstadt，德国；见上文)得到。这些是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。优选的组合物以Eudragit L100和Eudragit S100为主。Eudragit L100在pH6或以上时溶解并且每克干物质含有48.3％甲基丙烯酸单位；Eudragit S100在pH7或以上时溶解并且每克干物质含有29.2％甲基丙烯酸单位。优选的包衣组合物以100份EudragitL100∶0份S100到20份L100∶80份S100范围的Eudragit L100和Eudragit S100为主。由于包衣开始溶解时的pH增加，则到达结肠特殊运送所需的厚度减少。对Eudragit L100∶S100的比率较高的制剂来说，包衣厚度优选150-200μm级。对0号胶囊而言，这相当于70-110mg的包衣。对Eudragit L100∶S100的比率较低的制剂来说，包衣厚度优选80-120μm级。对0号胶囊而言，这相当于30-60mg的包衣。
结肠区具有大群提供还原条件的厌氧微生物。所以，该包衣适合含有对氧化还原作用敏感的物质。这类包衣可以包含偶氮聚合物类，例如由苯乙烯和甲基丙烯酸羟乙基酯与通过自由基聚合作用合成的二乙烯偶氮苯交联组成的随机共聚物(在结肠中该偶氮聚合物会被酶特异性地裂解)或二硫化聚合物类(见PCT/BE91/00006和Van denMooter,Int.J.Pharm.87,37(1992))组成。
用于在结肠中提供释放的其他物质包括直链淀粉。例如，包衣组合物的制备是将直链淀粉-丁-1-醇复合物(透明的直链淀粉)与Ethocel含水分散液(Milojevic等，控释杂志，38,75(1996))、或含有透明的直链淀粉的内层包衣和外层包衣的包衣制剂混合，其中的外层包衣是纤维素或丙烯酸聚合物(Allwood等，GB9025373.3)、果胶酸钙(Rubenstein等，药物研究，10,258,(1993))、果胶、能够由结肠细菌酶完全降解的多糖(Ashford等，Br.Pharm.Conference,1992Abstract13)、硫酸软骨素(Rubenstein等，Pharm.Res.9,276,1992)和有抵抗力的淀粉类(Allwood等，PCTWO89/11269,1989)、葡聚糖水凝胶类(Hhovgaard和Brondsted,3rdEur.Symp.Control.Drug Del.,Abstrct Book,1994,87)、改良的瓜尔胶，如四硼酸钠改良的瓜尔胶(Rubenstein和Gliko-Kabir,S.T.P.Pharma Sciences5,41(1995)),p-环糊精(Sie ke等，Eur.J.Pharm.Biopharm.40(suppl.),335(1994))、含有糖的聚合物类、由此我们包括聚合物的结构，该结构包含含有合成的低聚糖的生物聚合物，它包括与低聚糖如纤维二糖、乳果糖、棉子糖和水苏糖共价耦合的甲基丙烯酸酯聚合物，或者含糖的天然聚合物类包括改良的粘多糖如交联的硫酸软骨素和果胶酸金属盐类如果胶酸钙(Sintov和Rubenstein；PCT/US91/03014)；甲基丙烯酸酯-半乳甘露聚糖(Lehmann和Dreher,Proc.Int.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.18,331(1991))，对pH敏感的水凝胶类(Kopecek等，J.Control.Rel.19,121(1992))和耐性淀粉如透明的直链淀粉，它不能由胃肠道上部的酶降解但能由结肠的酶降解。
本领域普通技术人员可以理解本发明组合物还可以含有其它赋型剂。例如，可使用的其它赋型剂包括稀释剂如微晶纤维素(如Avicel,FMC)、乳糖、磷酸二钙和淀粉类；崩解剂如微晶纤维素、淀粉类和交联的羧甲基纤维素；润滑剂如硬脂酸镁和硬脂酸；制粒剂如聚乙烯吡咯烷酮；以及释放改良剂如羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素。这些赋型剂的适当用量将取决于所用的活性成分的特性和特殊剂型。
本发明组合物中所用的药物盐的适当用量将取决于所用的药剂。但是，显然对本领域普通技术人员讲可以容易地不费创造性的劳动决定药物盐的剂量。本发明所选药物(如利多瑞尔)的适当剂量在1到200mg，优选2到100mg并更优选5到50mg。
现已发现本发明组合物具有下列益处：即它能提供改良的药物释放曲线，其中所述的药物具有快速变化的溶解度并由此在结肠的pH范围(4.5到8.0)有完全不同的分布。
这样，本发明的又一个目的是提供在pH4.5到8.0范围内改进具有溶解度快速变化的药物释放曲线的方法，它包括把本发明组合物给患者尤其是人服用。
就本发明组合物的优良特性而言，当运送到结肠区时，它们可以用于治疗象溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、肠道过敏综合征和/或肠道炎症等疾病。
本发明的另一个目的是提供一种治疗溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、肠道过敏综合征和/或肠道炎症疾病的方法，它包括该患者尤其是人的结肠区服用本发明的组合物。
附图的简要说明
图1表示在pH6和pH7时利多瑞尔从用3.7％的Eudagrit RS包衣的0.61到0.7mm药丸中的释放(USP方法2；37℃)。
图2表示(a)利多瑞尔和(b)利多瑞尔的钠盐在pH为5、6和7时的溶解。
图3表示在pH为5、6和7时利多瑞尔(钠盐形式)从用19％w/w的Eudagrit RS包衣的0.6到0.71mm药丸中的释放(USP方法2；37℃)。
图4表示利多瑞尔(作为钠盐形式)从具有三种级别的Aquacoat包衣的1到1.18mm药丸中的释放(USP方法2；37℃)。
图5表示在pH为5、6和7时利多瑞尔(作为钠盐形式)从具有14％Aquacoat包衣的1到1.18mm药丸中的释放(USP方法2；37℃)。
图6表示包括含有利多瑞尔钠盐内芯的淀粉胶囊的溶解性能。
图7表示如人临床试验、药物闪烁扫描术试验所测定的三种以结肠为目标的制剂血浆曲线。
本发明将通过下列实施例作非限定性的详细说明。实施例1(对照实施例)制备用聚甲基丙烯酸酯(Eudragit RS)包衣的利多瑞尔药丸
制备20g利多瑞尔(Janssen Pharmaceutica；Belgium)和2g聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon30)的250mL乙醇溶液。用AeromaticSTREA-1包衣机把该溶液喷雾包衣到400g糖球(600-710μm,NPPharma，法国)。用分光光度法测定该药丸中利多瑞尔的含量。为了制备持续释放聚合物的包衣溶液，先把35g的滑石分散到250mL的水中并且加入9g柠檬酸三乙酯。然后把150mL的Eudragit RS30D(RohmPharma)加入滑石的分散液中。然后在STREA-1中于50℃进口温度下用Eudragit溶液给280g的利多瑞尔包衣药丸包衣。把100mL的溶液喷涂到药丸上。在40℃把该溶液干燥一夜并且用分光光度法(UV)测定该药丸中利多瑞尔的含量。
用900mL的pH6或者pH7的磷酸缓冲液作试验介质使用BP/USP方法2(USP23,1994，第1791-1793页；桨轮，50rpm)测定该药丸的溶解性能。在图1中，显示了该药丸的溶解性能。相对于在pH为7时的药丸特性，在pH为6时药物释放的速率实际上下降了。例如，4小时后，在pH为6时大约释放了24％的利多瑞尔，相比而言在pH为7时，释放了74％。实施例2利多瑞尔和其钠盐的溶解度
按照本发明，如下所述制备利多瑞尔的钠盐：
ⅰ)把0.1g氢氧化钠溶于20mL水中；
ⅱ)把1.5g利多瑞尔加入氢氧化钠溶液形成悬浮液；
ⅲ)把该利多瑞尔悬浮液放于声浴中10分钟；
ⅳ)把该悬浮液通过0.45μm膜过滤器，收集滤液，加入20mL的水稀释，并冷冻干燥一夜；并且
ⅴ)在研钵中轻轻研磨冷冻的利多瑞尔的钠盐得到细粉。
称量10mg的利多瑞尔装入三个2号硬胶囊之一。称量10mg的利多瑞尔钠盐冻干品装入其他三个胶囊中。测定利多瑞尔和其钠盐在900mL的pH为5、6和7的磷酸缓冲液中的溶解(USP设置2,100rpm)。当pH升高时，利多瑞尔(作为母酸)的溶解速率增加(图2a)。相对照，利多瑞尔钠盐的溶解速率是大大独立于pH(图2b)。
所以，当pH从7下降到5时，利多瑞尔的溶解速率显著下降，这种pH的范围类似在大肠中的。但是在这种pH范围，利多瑞尔的钠盐具有显著地改良的溶解速率。
实施例3用利多瑞尔的钠盐和Eudragit包衣的药丸的制备
制备含有利多瑞尔钠盐的药丸。把20g的利多瑞尔溶于大约60mLlM的氢氧化钠溶液。加入0.1M的盐酸调节利多瑞尔钠盐溶液的pH到8并且用水补足到100mL。把40g的聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon30；BASF)溶于200mL的水中。把该聚乙烯吡咯烷酮的溶液加入利多瑞尔的溶液并且形成了沉淀，加入氢氧化钠调节pH到8溶解该沉淀。用Aeromatic STREA-1包衣机把聚乙烯吡咯烷酮/利多瑞尔钠盐的溶液涂到1kg的糖球上(0.6-0.71mm)。包衣后，由于聚乙烯吡咯烷酮和/或利多瑞尔钠盐的吸湿性，药丸比较发粘。为了除去粘性，用HPMC薄层再给药丸包衣，把30g的MethocelE5溶于600mL的水中并加入3g的PEF400作为增塑剂，制得HPMC溶液。测定药丸中利多瑞尔的含量。
如下制备含450mL的Eudragit包衣溶液：150mL的EudragitRS30D、9g的柠檬酸三乙酯、35g滑石粉、250mL水。把该溶液涂到400g的利多瑞尔的钠盐/聚乙烯吡咯烷酮、HPMC药丸上。在40℃把包衣过的药丸干燥一夜。测定该药丸中的利多瑞尔的含量。
图3显示了在pH为5、6和7时该药丸的溶解性能。当pH下降时，药物释放的速率有较小的减少。这证实了利多瑞尔以钠盐形式的释放速率大大独立于pH值，这与含有利多瑞尔母酸形式的药丸明显相反(见图1)。实施例4用利多瑞尔钠盐和乙基纤维素包衣的药丸的制备
制备具有乙基纤维素外层的药丸。为了在包衣过程中避免使用有机溶剂使用以水为主的乙基纤维素配方Aquacoat(FMC,Philadelphia)。按照下列步骤制备药丸：
称量20g的利多瑞尔装入烧杯中并溶于56mL的1M氢氧化钠溶液。称量40g的聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon K30)装入烧杯并溶于500mL的水中。把利多瑞尔的溶液加入聚乙烯吡咯烷酮溶液中。pH的变化造成利多瑞尔的沉淀。加入氢氧化钠溶解利多瑞尔。用0.1M盐酸把该溶液的pH值调节到8并且用水补足到600mL。用Aeromatic STREA-1包衣机(进口温度为55℃)把利多瑞尔钠盐/聚乙烯吡咯烷酮溶液包衣到1kg的糖球上(1.00-1.18mm直径)。
向利多瑞尔钠/聚乙烯吡咯烷酮层再涂上HPMC的包衣。把20g的HPMC(MethocelE5)分散入200mL的热水中制得HPMC溶液。在冰中冷却该分散液(同时搅拌)并且加入2g的PEG400作增塑剂。用水把溶液补足到400mL。用STREA-1在进口温度为55℃时涂上HPMC溶液。在室温下放置完成的药丸干燥过夜。把300mL的Aquacoat和21.6g的奎二酸二丁酯共同搅拌1小时，接着加入300mL水制得Aquacoat的混合物。把500g的利多瑞尔钠/聚乙烯吡咯烷酮/HPMC药丸转入Aeromatic中并且用Aquacoat混合物包衣(包衣温度为40℃)。在使用300mL和450mL的包衣溶液后，在包衣操作的中间点取药丸样品(20g)。包衣后，把药丸样品分到塔盘上并且在60℃干燥过夜。
图4显示了在pH7时该药丸的溶解性能。图5显示了在pH为5、6和7时含有14％包衣的药丸的溶解性能。药物释放独立于pH。从这些样品中药物的释放是完全的。这与用Eudragit包衣的药丸相反，它的药物释放是不完全的。这可能是由于带负电荷的利多瑞尔离子和Eudragit RS中的带正电荷的季铵基团之间的反应。所以，乙基纤维素是一种用于制备控制释放的利多瑞尔药丸的优选聚合物。实施例5制备用于人的临床试验中的制剂步骤1
用乙基纤维素外层作控制速率膜制备药丸。使用水为主的乙基纤维素Aquacoat(FMC,Philadelphia)。称量10g利多瑞尔装入烧杯中并用28mL的1M氢氧化钠的溶液溶解并且用水补足到100mL。称量20g的聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon K30)装入大烧杯并用200mL的水溶解。向聚乙烯吡咯烷酮溶液中加入利多瑞尔溶液。加入1M的氢氧化钠溶液溶解沉淀出的利多瑞尔并且用0.1M盐酸调pH为8。
用aromatic STREA-1包衣机(进口温度为55℃)把利多瑞尔钠/聚乙烯吡咯烷酮溶液包衣到500g糖球(1-1.18mm的直径)上。把HPMC涂到利多瑞尔钠/聚乙烯吡咯烷酮层上。将20g的HPMC(Methocel E5)分散到200mL的热水中制备HPMC溶液。在冰中冷却该分散液(同时搅拌)并加入1g PEG400作增塑剂，用水将体积补足到400mL。在进口温度为55℃使用STREA-1涂裹HPMC溶液。把完成的药丸放在室温下干燥过夜。取30g的药丸(“迅速释放药丸”A)。
把300mL的Aquacoat和21.6g的奎二酸二丁酯共同搅拌1小时，接着加入300mL水制得Aquacoat混合物。把500g利多瑞尔钠/聚乙烯吡咯烷酮/HPMC药丸转入Aeromatic中并且用Aquacoat混合物包衣(包衣温度为45℃)。在使用450mL(“8小时释放药丸”；B)和600mL(“12小时释放药丸”；C)的Aquacoat后，取35g的药丸样品。包衣后，把药丸样品到塔盘(板)上并且在60℃干燥过夜。
以每个胶囊大约425mg的量把三种不同药丸样品装入淀粉胶囊(Capill)。在Aeromatic STREA-1包衣机中用Eudragit溶液对胶囊包衣，其中的Eudragit溶液是由Eudragit S100/Eudragit L1001∶3、奎二酸二丁酯、滑石粉、异丙醇和水组成。所用的包衣条件是在25℃的干燥温度、风扇速度6、雾化压力为1巴并且涂敷速率1.5-4.0mL/分钟。每个胶囊重为78mg。
图6显示了在Vankel6010分散设备(栏以50rpm旋转)中37℃在0.1MHCl接着是pH为6.8的磷酸缓冲溶液中该胶囊的溶解性能。(数值为两种测定的平均数)可以很清楚地看到3种不同药丸样品的溶解速率的不同。实施例61期人临床试验，药物闪烁扫描术试验
临床试验是在8名18-35岁的健康男性自愿者中用四种方式定义试验。三种所给药的剂量是在实施例5中所述的靶向结肠胶囊制剂。用发射γ的同位素(碘-111)给这些制剂进行放射性标记。第四种制剂是一种常规快速释放片，并不进行放射性标记。在每个试验日，收集血样用于利多瑞尔的分析。按照Janssen Pharmaceutica分析血样。胶囊给药后，21在回盲肠连接处或结肠中和两个在较低的小肠处崩解。血浆中利多瑞尔的分析表明对所有三种靶向结肠制剂来说，所出现的血浆浓度峰大大晚于常规片(与0.9小时相比为7.5小时、12.5-13小时)。对靶向结肠制剂来说，利多瑞尔的最大血浆浓度比常规片低的多，并且血浆浓度持续较长时间。另外，对快速释放的靶向结肠制剂来说最大的血浆浓度高于持续释放制剂的。图7表示靶向结肠制剂的血浆曲线。(数值是所有自愿者的平均值，忽略了在胃中保留的剂量。对制剂A来说，n=6；制剂B,n=7；制剂C,n=8。)

Claims (20)

1．控制释放组合物，它包括含有或用药物包衣的内芯，这种药物具有(a)能够转化成碱金属盐的游离酸基团和(b)pKa在2.0到9.0的范围内，该内芯依次用能够决定药物释放的控制速率膜包衣，其中的药物以盐的形式存在，在pH4.5到8.0具有比含有游离酸基相应化合物的溶解度高。
2．根据权利要求1所述的组合物，其中该药物是利多瑞尔。
3．根据权利要求1或2所述的组合物，其中控制速率膜含有能够形成水不溶但能渗透的层并且药物是能够穿过该层扩散释放的物质。
4．根据权利要求3所述的组合物，其中控制速率膜是由甲基丙烯酸共聚物或乙基纤维素制备成的。
5．根据权利要求4所述的组合物，其中控制速率膜是由乙基纤维素或Eudragit NE30D制备成的。
6．根据权利要求5所述的组合物，其中控制速率膜是乙基纤维素。
7．根据前面权利要求中的任一权利要求所述的组合物，其中内芯是一种糖球。
8．根据前面权利要求中的任一权利要求所述的组合物，其中该盐在37℃pH4.5到8.0比该药物的游离酸形式的溶解度至少多10倍。
9．根据权利要求8所述的组合物，其中该盐比该药物的游离酸形式的溶解度至少多100倍。
10．根据前面权利要求中的任一权利要求所述的组合物，其中该盐是一种碱金属盐。
11．根据权利要求10所述的组合物，其中碱金属是钠或钾。
12．根据前面权利要求中的任一权利要求所述的组合物，它还含有预防药物的释放直到该制剂到达结肠区的设置。
13．根据前面任一权利要求所述的组合物，其中该药丸是以用聚甲基丙烯酸酯类的结合物包衣的淀粉胶囊形式给药的，所述的聚甲基丙烯酸盐类的结合物能够设定该药丸在回肠末端或结肠处崩并释放。
14．根据前面任一权利要求所述的组合物，其中该药物可用于治疗溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、肠道过敏综合征和肠道炎症疾病。
15．一种制备前面任一权利要求所述的组合物的方法，它包括制备该药物的盐并将该盐包衣在内芯上。
16．根据权利要求15的方法，其中该盐制备是包衣内芯制备的一部分。
17．改进药物在pH4.5到8.0范围溶解度快速变化的释放曲线的方法，它包括把权利要求1-14中的任一所述的组合物对患者尤其是人给药。
18．权利要求1-14中的任一所述的组合物在制备用于改进药物在pH4.5到8.0范围溶解度快速变化的释放曲线的药物方面的用途。
19．一种治疗溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、肠道过敏综合征和/或肠道炎症疾病的方法，该方法包括把权利要求1-14中的任一所述的组合物对患者尤其是人给药。
20．权利要求1-14中的任一所述的组合物在制备用于治疗溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、肠道过敏综合征和/或肠道炎症疾病的药物方面的用途。
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