CN112770730A

CN112770730A - 受控的药物释放制剂

Info

Publication number: CN112770730A
Application number: CN201980058556.7A
Authority: CN
Inventors: 乔治斯·伊玛尼迪斯; 迈克尔·兰斯; 乔治·利普斯; 沃莱里亚·帕雷德斯
Original assignee: Northwestern University Of Applied Sciences And Arts Switzerland
Current assignee: Northwestern University Of Applied Sciences And Arts Switzerland
Priority date: 2018-09-06
Filing date: 2019-09-03
Publication date: 2021-05-07
Anticipated expiration: 2039-09-03
Also published as: CN112770730B

Abstract

药物制剂剂型(1)，其具有被至少一个壳(3)包封的核(2)并且包含至少一种活性药物成分(4)，其中所述至少一种活性药物成分(4)嵌入在所述制剂剂型(1)的核(2)中，优选地其中所述核(2)由包含所述活性药物成分(4)的基于木葡聚糖(5)的基质形成，并且其中所述壳(3)是pH响应性包衣。

Description

受控的药物释放制剂

技术领域

本发明涉及药物制剂剂型，其特别用于经口施用待选择性递送至结肠的活性药物成分，以及制备这样的药物制剂剂型的方法和适合于相应剂型的剂量方案。

背景技术

WO-A-2015158771公开了包含木葡聚糖与植物或动物蛋白的协同组合的组合物，其可用于治疗肠道疾病。提出了基于木葡聚糖(xyloglucan)、豌豆蛋白质或明胶的用于治疗腹泻的片剂。

US-A-2017088557描述了用于制备利福昔明τ的方法，利福昔明τ是用于治疗旅行者腹泻、肠易激综合症和肝性脑病的抗生素，包含所述利福昔明形式以及典型制剂成分例如微晶纤维素、HPMC、硬脂酸甘油酯、羟乙酸淀粉钠的药物组合物，及其用于治疗炎症和感染的用途。

WO-A-2007122374公开了包含第一材料和第二材料的混合物的延迟释放包衣，所述第一材料选自淀粉；直链淀粉；支链淀粉；壳聚糖；硫酸软骨素；环糊精；右旋糖酐；茁霉多糖(pullulan)；卡拉胶；硬葡聚糖；几丁质；凝胶多糖和果聚糖，并且所述第二材料的pH阈值为约pH 5或更高，其用于将药物从核靶向施用至肠，特别是结肠。

US-A-2018000740公开了在经口施用后将药物化合物释放到结肠的药物颗粒。颗粒包含：包含药物化合物的核；包围所述核的内包衣，其中所述内包衣包含对存在于结肠菌群中的一种或更多种酶的酶消化敏感的可药用多糖；以及包围所述内包衣的外包衣，其中所述外包衣包含在上胃肠道pH下稳定但是在pH>6下可溶解的聚合物。颗粒的核还可包含赋形剂，例如稀释剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂或其组合。颗粒可包含用于治疗结肠疾病(例如艰难梭菌感染、溃疡性结肠炎、结肠癌和克罗恩病)的药物组合物。

Paulraj等人在“Bioinspired capsules based on nano-cellulose,xyloglucanand pectin–The influence of capsule wall composition on permeabilityproperties”(Acta Biomaterialia 69(2018)196–205)中给出了一项研究，其中使用纤维素纳米原纤维和木葡聚糖-淀粉样蛋白或者纤维素纳米原纤维、木葡聚糖-淀粉样蛋白和苹果果胶作为各层的材料通过逐层过程构建了空心微胶囊。已经发现，取决于电解质的浓度，相应的壁结构对于诸如右旋糖酐的系统是选择性可渗透的，并且预期了相应微胶囊用于药物目的的用途是未来应用。

Mishra等人(Int J Pharm Sci,3(1),139–142)描述了罗望子籽多糖作为片剂基质的用途，并且在体外测试中研究了布洛芬的释放。在大鼠盲肠内容物的存在下，布洛芬的释放加速。

Svagan等人在“Rhamnogalacturonan-I Based Microcapsules for TargetedDrug Release”(PLOS ONE,2016年12月19日)中公开了用于基于通过二异氰酸酯交联的鼠李聚糖半乳糖醛酸-I来制备微胶囊的方法，并且提供了相应微胶囊可以摄取模型系统的证据以及微胶囊在相应酶促条件下释放的证据。

Yoo等人(Arch Pharm Res Vol 28,6,p736-742)描述了去半乳糖基化木葡聚糖用于吲哚美辛的持续释放的用途。通过用β-半乳糖苷酶处理木葡聚糖除去了末端的半乳糖残基，导致聚合物的流变学和胶体性质发生变化。去半乳糖基化木葡聚糖表现出热可逆的溶胶-凝胶转变，这是用未经修饰的木葡聚糖无法观察到的特性(Brun-Graeppi,AmandaK.Andriola Silva et al.2010.“Study on the Sol–Gel Transition of XyloglucanHydrogels.”Carbohydrate Polymers 80(2):555–62)。将去半乳糖基化木葡聚糖与吲哚美辛混合并使其形成水凝胶。将水凝胶珠粒干燥并且用Eudragit L100包被。如通过模拟胃通过的体外实验所示，所获得的制剂主要在小肠中释放吲哚美辛。

WO-A-2012038898公开了通过胃耐性微粒获得的包含利福昔明的胃耐性片剂，特征在于其在1.5至4.0的pH值下抑制利福昔明释放，并且在5.0至7.5的pH值下允许其释放，其获取方法及其在治疗和预防直接或间接源自炎性肠病的疾病中的用途。活性药物成分嵌入在多种成分的基质中，包括二氧化硅、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯、滑石、二氧化钛、氧化铁、微晶纤维素、硬脂酸镁等。所述片剂可提供有基于羟丙基甲基纤维素和二氧化钛的膜包衣。

发明内容

因此，本发明的一个目的是提供并提出新的药物制剂剂型，其用于口服/经口施用并且允许活性药物成分(active pharmaceutical formulation，API)的靶向释放，特别是在结肠中，包括目的是免疫调节或免疫抑制或者建立、重建和/或改变结肠中微生物组种群的平衡或下胃肠道的生理状况的情况。

所提出的药物制剂剂型是核-壳型片剂，其包含被至少一个壳包封的核和至少一种活性药物成分，其中所述至少一种活性药物成分嵌入在所述药物制剂剂型的所述核中。

根据本发明，所述核和壳中的至少一种至少部分地基于木葡聚糖。优选地，所述核由包含所述活性药物成分的基于木葡聚糖或基本上由木葡聚糖组成的基质形成。因此，木葡聚糖在用于口服/经口施用的固体药物剂型中充当赋形剂和/或添加剂，所述固体药物剂型包括片剂，例如压制片剂或模制片剂，其可以是未包衣的、膜包衣的或糖包衣的，以控制和靶向递送活性药物成分，以在胃肠道(包括结肠)中进行局部治疗。

此外，所述壳是pH响应性包衣，并且如果仅在壳中，则所述木葡聚糖优选地应在形成pH响应性包衣的层中，或者应在pH响应性包衣内侧的包衣层中。

因此，本发明需要使用木葡聚糖作为基质形成材料，以用于制造其中物理地嵌入有活性药物成分(API)的固体剂型，例如片剂。当与肠液接触时，木葡聚糖基质或包衣不会崩解，而是缓慢形成阻碍API释放的高黏性凝胶样溶液或胶质团块。当剂型到达结肠时，木葡聚糖被微生物群消化，触发API的释放。因此，实现了将API或药物特异性递送至结肠，引起了有效的API靶向。

木葡聚糖是植物细胞壁来源的多糖。使用了从罗望子(Tamarindus indica)籽纯化的木葡聚糖品质，但是也可以使用其他植物来源的材料。木葡聚糖表现为被多种拟杆菌属(Bacteroides)物种消化，这是肠道微生物组中最丰富的属。

为了使木葡聚糖在到达结肠之前与肠液的接触最小化并进一步降低API的过早释放，用在至少6.8的pH下溶解的pH响应性膜包被剂型。

用作API的嵌入基质材料的木葡聚糖与pH敏感性膜包衣的组合产生了冗余的释放控制机制，旨在优化API的治疗指数。包衣设计成在所有情况下在小肠中均发生的弱酸性至中性pH下溶解，以绝对确保在剂型到达结肠之前除去膜。包衣溶解后，木葡聚糖的不崩解而是形成高黏性团块的特性阻碍了在小肠中否则将会过早发生的API释放。只有通过结肠菌群消化木葡聚糖才能触发API的释放，这提供了高效的活性成分或药物靶向。

仅依靠pH敏感性包衣的胃肠道中的控制释放将提供高度可变的结果。这是由于肠内pH的内部和个体间差异，pH对食物摄入的依赖性等。因此，在剂型到达大肠之前，包衣的早期溶解会导致活性成分的全身吸收，并且因此丧失其对结肠的特异性递送和局部治疗作用，并且产生全身性副作用，即劣化的治疗指数。另一方面，包衣不能在小肠中溶解将导致完整剂型在排泄物中消除。

使用形成基质的材料作为防止活性成分或药物在小肠中释放的手段要求这些材料在小肠的水环境中形成有效的屏障，并且需要其被结肠的微生物组高效降解。

现有技术已经使用单独肠溶包衣和单独木葡聚糖来防止胃中的释放并增强肠中的释放，但是未能证明将肠溶包衣与木葡聚糖双重使用的组合可用于结肠递送。提出的双重释放机制还特别解决了肠道条件的个体内和个体间变异性，目前尚未对此提出解决方案。

因此，实现了通过经口施用的有效活性成分或药物对结肠的靶向，并且在小肠中具有最小的活性成分或药物释放，并且因此具有最小的全身循环吸收，以及API在结肠的最大递送以用于局部治疗作用。这对于炎性肠病、结肠癌、艰难梭菌感染以及将受益于局部而非全身活性成分或药物施用的其他大肠病症的治疗性治疗是必需和有利的，但是也用于免疫调节或免疫抑制或用于建立、重建和/或改变结肠中微生物组种群的平衡或下胃肠道的生理状况的目的。

因此，新的药物产品可用于通过经口施用的特异性结肠活性成分或药物递送。治疗区域包括炎症性肠病和结肠癌，但是还包括免疫调节或免疫抑制。可以主要使用用于这些适应症的现有活性药物成分(API)，但是也可以利用新的化学实体，

在本申请的上下文中，表述活性药物成分(API)包括常规药物化合物，无论是小分子还是大分子，例如基于抗体的药物，特别是用于治疗片剂或用于免疫调节或免疫抑制。

然而，在本文中，活性药物成分还包括用于建立、重建和/或改变结肠中微生物组种群平衡的任何种类的材料。这些包括：

1)所选细菌菌株，包括菌株的孢子和/或混合物；

2)用于结肠微生物的营养物质，例如发酵底物、氮源、微量元素(Fe)等；

3)细菌生长的调节剂，包括维生素、激素、抗生素、毒素等；

4)通过有利于和/或不利于所选菌株的生长、生存力或定殖而影响微生物组组成的化合物。

因此，术语API通常还包括对下胃肠道的生理状况具有有益作用的化合物。

当前的递送方式不能达到以下所需的结肠靶向水平：最佳活性成分或药物治疗指数，包括最大治疗作用，或者免疫调节或免疫抑制，或者重建和/或改变微生物组种群的平衡，以及使副作用最小化。

取决于片剂的孔隙度，如下文进一步所示，在短暂突释(burst)后，API(5-ASA)随后以零级动力学释放。无论片剂是否包衣，都观察到相同的释放动力学。未包衣的片剂立即释放5-ASA；包衣片剂在肠溶包衣溶解(取决于pH以及所用的特定包衣类型和厚度)后立即释放。

具有肠溶包衣的片剂使用该包衣来保护片剂并防止在胃通过过程中崩解和API释放。商业5-ASA片剂大多具有聚(丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯)包衣。包衣的组成不同，并且取决于引发包衣溶解的pH而在特定的时间点专门触发释放。因此，释放的时间点主要取决于pH。换句话说，片剂预期的延迟在很大程度上受肠内pH的影响，而后者又受许多生理因素的影响。因此，无法获得这种制剂的可靠的延迟释放，特别是在患有Morbus Crohn和IBD的患者中。

相比之下，本文提出的片剂以尽可能防止在弱酸性至几乎中性条件下释放的方式配制。原则上，这具有片剂在结肠中不崩解并且或多或少完整排泄的风险。然而，由于专门消化植物细胞壁材料的微生物组的作用，包含木葡聚糖作为片剂基质使得片剂核在结肠中不稳定。因此，对于我们的技术而言，肠溶包衣的目的是使片剂在沿小肠时也是稳定的。在胃和小肠通过的过程中，基质核被润湿，这将加速定殖的结肠微生物组对结肠中的木葡聚糖的消化。

肠溶包衣与木葡聚糖的组合超出了简单的累加作用。出乎意料地，对API(例如5-ASA)的释放有协同作用。在不存在微生物酶的情况下，包衣和未包衣的片剂每小时释放3％至4％的API(例如5-ASA)负载(图4(未包衣)，图3，迹线0U/m以及图5，迹线8和9(包衣))。相比之下，未包衣的片剂在相同的实验条件下但在存在微生物酶的情况下每小时释放7.5％的API(5-ASA)，并且包衣片剂每小时释放15％(图3，迹线1U/mL)。在包衣片剂中观察到的这种更快的释放允许更有效的结肠递送。

药物制剂剂型(通常为片剂)优选适于经口施用和用于活性药物成分在结肠中的靶向释放。为此，优选地，所述壳是仅在大于6.5、优选地至少6.7、更优选地至少6.8的pH下溶解的pH响应性包衣。

根据第一优选实施方案，所述至少一种活性药物成分嵌入在药物制剂剂型的所述核中，其中所述核由包含所述活性药物成分的基于木葡聚糖的基质形成。因此，壳可以不含木葡聚糖，然后API在基于木葡聚糖或基本上由木葡聚糖组成的基质中嵌入在核中。

所述壳可替代地或另外地包含至少一种为pH响应性包衣的形式的外层，和至少一种基于木葡聚糖的层。如果壳包含基于木葡聚糖的层，则通常这代替了将木葡聚糖作为核的基质。然后核优选地通过单独API形成，或者核包含在不含木葡聚糖的基质中的API。然而，也可能具有基于木葡聚糖的壳层以及基于木葡聚糖的核基质。

在基于木葡聚糖的壳层的情况下，所述基于木葡聚糖的壳层或另外的壳层则包含另外的组分以提供pH响应性。特别地，对于壳的pH响应性外包衣不是基于木葡聚糖的情况，例如对于在核中没有形成API的基质的木葡聚糖的情况，则可以具有至少一种另外的基因木葡聚糖的内壳层。

所述药物制剂剂型可以适于经口施用和用于活性药物成分在结肠中的靶向释放，并且所述壳可以包含至少一种仅在大于6.5、优选至少6.7、更优选至少6.8的pH下溶解的pH响应性包衣，或由其组成。

所述壳、特别是其至少一种pH响应性包衣可以基于合成聚合物，例如阴离子丙烯酸酯共聚物，优选以丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸为基础的阴离子共聚物，其中优选地游离羧基与酯基的比例为1:5至1:10，优选1:10，其中优选地所述阴离子丙烯酸酯共聚物的重均摩尔质量(Mw)为200’000至400’000g/摩尔，优选250’000至300’000g/摩尔；以下系统之一或混合物：生物聚合物，特别是非水溶性生物聚合物，例如植物和/或动物来源的生物聚合物，包括游离和酯化的脂肪族和/或芳族羟基酸的混合物。

所述壳、特别是其至少一种pH响应性包衣可由阴离子丙烯酸酯共聚物、优选以丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸为基础的阴离子共聚物与比例小于25％的另外添加剂的混合物组成，其中优选地游离羧基与酯基的比例为1:5至1:10，优选1:10，其中优选地所述阴离子丙烯酸酯共聚物的重均摩尔质量(Mw)为200’000至400’000g/摩尔，优选250’000至300’000g/摩尔，所述另外的添加剂优选地选自：聚氧乙烯及其衍生物；阴离子表面活性剂，特别是月桂基硫酸钠；滑石；染料，特别是氧化铁(III)；稳定剂，特别是柠檬酸三乙酯。

至少一种pH响应性包衣或整个壳的干包衣量可以为1至10，优选2.5至6mg/cm2。特别地，如果壳或壳的至少一个层基于木葡聚糖，则干包衣量还可能更高。例如，如果核由单独API制成，则木葡聚糖壳层的按重量计最多可以与核一样多，例如按重量计为核的30％至50％。

可以提供仅一种单一包封pH响应性包衣以形成所述壳。

核的所述基质可以基本上或完全由木葡聚糖组成，其中优选地所述木葡聚糖获自罗望子籽和/或是冷水可溶的和/或是无定形的。

用作原料的木葡聚糖的颗粒尺寸(d50％)可以为至少70μm，优选为70至150μm，更优选80至110μm。

木葡聚糖的重均摩尔质量(Mw)可以为400,000至500,000g/mol。

优选地，所述木葡聚糖是完全冷水可溶的，意味着在室温下将原料以至少1％w/v、优选至少1.5％或2％w/v的浓度冷混合在蒸馏水中时，其完全可溶。优选地，这种类型的所述木葡聚糖还是完全无定形的，并且基本上不含杂质，特别是不含葡萄糖和/或右旋糖酐，即，原料的纯度为按重量计至少90％，优选地至少95％或至少99％。如果选择这种类型的所述木葡聚糖，则片剂确实具有降低的崩解趋势，并且因此更稳定，并且在结肠中提供更一致地受控和可靠的API释放。特别地，可以制备在室温下水中即使4小时或6小时后也不会崩解的片剂(根据Ph.Eur.测量)。

出乎意料地，木葡聚糖的类型对其效果和适用性具有显著影响。我们研究了两种高度纯化但其他方面天然的木葡聚糖Glyloid 2A(热水可溶)和3S(冷水可溶)。将热水可溶性种类Glyloid 2A加工用于片剂核生产。片剂核迅速崩解。我们曾预期热水可溶性木葡聚糖比冷水可溶性木葡聚糖更适合，因为预期热水可溶性木葡聚糖在室温或人体温度下较低效率地释放API。因此，预期热水可溶性种类是优选的基质，因为其不会在生理pH下溶解并形成阻碍药物释放的固体基质，而冷水可溶性种类会带来相当大的风险，因为基质会在肠中迅速溶解，使得延迟或结肠递送变得不可能。出乎意料地，我们发现，由热水可溶性类型生产的片剂在水中相当快地崩解(<1小时)成小固体颗粒，其然后由于高表面而相当快地释放API，而相比之下，冷水可溶性木葡聚糖片剂在周围形成黏性胶质团块，其阻止药物释放，同时片剂保持完整至少24小时。

因此，木葡聚糖优选是非去半乳糖基化的和/或天然的。优选地，木葡聚糖是天然的高度纯化的木葡聚糖，更优选地是冷水可溶类型。

核可由以下组成

(A)按重量计25％至90％、优选40％至90％的木葡聚糖；

(B)按重量计10％至60％的至少一种活性药物成分；

(C)按重量计0至20％、优选按重量计5％至10％的一种或更多种可药用赋形剂，其选自稀释剂、黏合剂、抗黏剂、润滑剂、助流剂及其组合，其中优选地所述可药用赋形剂基本上由黏合剂组成或基本上由黏合剂与抗黏剂组成，特别地所述黏合剂被选择为PVP并且所述抗黏剂被选择为硬脂酸镁。

核也可以由颗粒组成，所述颗粒由以下组成：

(A)按重量计25％至90％、优选40％至90％的木葡聚糖；

(B)按重量计10％至60％的至少一种活性药物成分；

(C)按重量计0至20％、优选按重量计5％至10％的一种或更多种可药用赋形剂，其选自稀释剂、黏合剂、润滑剂、助流剂及其组合，其中优选地所述可药用赋形剂基本上由黏合剂组成，特别地所述黏合剂被选择为PVP，

在施加壳之前，将颗粒压实以形成核，其中优选地在压实之前将颗粒与抗黏剂共混，所述抗黏剂优选为硬脂酸镁的形式。

优选地，核是相对密度为至少0.7(70％)、优选地至少0.75(75％)或至少0.8(80％)的单个固体压制核。

表观密度基于片剂的重量(通过称重，室温，23℃，r.H.65％)和通过几何公式由几何形式计算的片剂的体积来确定。

相对密度(ρ_r)或孔隙度通过以下公式计算

其中，表观密度(ρ_sch)由重量和体积(如上所述)确定，并且理论密度(soliddensity)(ρ_solid)通过气体比重瓶(这里使用的模型是可从Quantachrome Instruments获得的Multi-Pycnometer)来测量。用气体比重瓶的方法例如描述在欧洲药典Ph.Eur.8(2.9.23,第324页)。

优选地，核和/或整个药物制剂剂型在最小直径方向上的平均延伸为至少3mm，优选为至少4mm，更优选为至少4.5或5mm。优选地，其在最大直径方向上的平均延伸为至少8mm，优选为至少10mm，更优选为10至14mm或为12mm。片剂优选是压制或模制片剂，并且其可以是圆形、椭圆形或多边形，特别是在较大的延伸方向上具有倒圆的边缘形状的矩形，并且其可以是平整的平面、平整的圆角边缘、平整的斜面边缘、标准凸面、复合切割。特别是对于仅有的尺寸，存在释放延迟：从半径为1且活性成分含量为570(任意单位)的球形基质释放表明，在140小时后达到了完全释放。半径为0.5的一半尺寸的基质的活性成分含量为70(由于较小的体积，具有相同的密度和其他参数)，并且在40小时内释放出活性成分的总量。半径为0.2的基质的活性成分含量为4.5，并且表现为6小时内完全释放。这些都是基于扩散方程的模拟(计算)结果，并证明归一化为相同的活性成分总量，剂型(片剂、珠等)越大(在几何上)，释放过程就越慢。

优选地，核和/或整个药物制剂剂型的压碎力为至少25N，优选至少40N，更优选至少100N。用于确定片剂的压碎力的方法还在欧洲药典Ph.Eur.8(2.9.8.第299页)进行了描述。

基于木葡聚糖的核基质的基质与至少一种活性药物成分的重量比优选为至少1:2，优选至少1:1，更优选至少2:1。

以木葡聚糖作为基质的核的孔隙度可以为10％至35％(空隙体积百分比)，并且孔隙度可以用于控制API的释放性质。

所提出的药物制剂剂型可用于建立、重建和/或改变结肠中微生物组种群的平衡或下胃肠道的生理状况的目的，用于免疫调节或免疫抑制，或用于治疗以下病症中的至少一种：炎性肠病，特别是溃疡性结肠炎和/或克罗恩病、艰难梭菌(Clostridium difficile)感染、结肠癌、结肠手术后治疗。

活性药物成分可以选自：美沙拉嗪、布地奈德、卡培他滨、氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂、UFT、西妥昔单抗、帕尼单抗。UFT是二氢嘧啶脱氢酶抑制性氟嘧啶药物，其以4:1的摩尔比组合了竞争性DPD抑制剂尿嘧啶和5-氟尿嘧啶(5-FU)前药替加氟。

还可能的是免疫调节或免疫抑制成分，包括免疫抑制性糖皮质激素、免疫抑制性细胞抑制剂、免疫抑制性(多克隆或单克隆)抗体、作用于免疫亲和素、白介素、细胞因子、趋化因子的免疫抑制性药物，免疫调节性酰亚胺药物。特别可能的是例如他克莫司、环孢菌素。

还可能的活性药物成分是目的是建立、重建和/或改变结肠中微生物组种群的平衡的物质，或对下胃肠道的生理状况具有有益作用的化合物，或其组合。

药物制剂剂型可以在至少一周、优选至少两周、或至少两个月或至少1年或甚至终身的时间范围内至少每天一次、优选每天两次经口施用。

此外，本发明涉及用于制备如上给出的药物制剂剂型的方法，其中在第一步骤中，将木葡聚糖、至少一种活性药物成分以及如果需要的话一种或更多种可药用赋形剂混合并且然后压实以形成核，或混合并且处理以形成颗粒，在其之后，如果需要，首先将所述颗粒与另外的处理剂混合，压实以形成核，其中在这两种情况下可以优选地使用流化床制粒机或高剪切混合器进行混合，并且然后在第二步骤中用至少一个形成壳的包衣包被核，其中优选地包衣制剂以分散体提供，并且进一步优选在鼓式包衣机中或使用其他方法施加。

本发明的另一些实施方式在从属权利要求中给出。

附图说明

下面参考附图描述本发明的一些优选实施方案，这些附图是出于说明本发明的当前优选实施方案的目的，而不是为了限制本发明的目的。在附图中

图1示出了作用机制的示意图。

图2示出了以美沙拉嗪(mesalazine)作为API(5-ASA)，基质中不同浓度API随着时间和条件的释放曲线。

图3示出了以美沙拉嗪作为API(5-ASA)，在最后阶段中在溶液中不同浓度的木葡聚糖酶的存在API随着时间和条件的释放曲线。

图4示出了木葡聚糖根据未包衣片剂的孔隙度来减缓活性成分或药物释放的特性。

图5示出了以美沙拉嗪作为API(5-ASA)，在模拟通过胃肠道的条件的溶液中在具有不同厚度(量)的包衣的不同类型的片剂的存在下API随时间的释放曲线。

具体实施方式

图1示意性地示出了所提出的药物剂型1的工作原理。剂型1包含包封在壳3中的核2。核包含基质5，在这种特定情况下为木葡聚糖，其中嵌入有活性药物成分4(API)。

核、特别是其基质以及壳的材料适合于在结肠中选择性释放API。在这方面要注意的是，在胃中通常为pH 1.2，并且在胃中的平均停留时间为约两个小时。之后是近端小肠，再次具有两个小时的典型停留时间，以及提高的6.5的pH。这之后是远端小肠，再次具有两个小时的典型停留时间，以及6.8的pH。然后才是结肠，首先是升结肠，然后是降结肠，这里的停留时间取决于多种因素，并且pH仍在6.8的范围内。

所提出的制剂剂型的壳3适于仅在pH升高至大于6.5，通常达到至少6.8的值时才显著溶解。相应地，片剂的核部分仅在小肠中才开始溶解。然而，这还不是释放API的地方。为此，用木葡聚糖形成核的基质。在小肠中的生理条件下，现在基本上没有包衣的核部分溶胀并形成高黏性团块，但不会显著程度地释放活性成分。仅当这种仍含有API的溶胀基质进入具有包含消化木葡聚糖的酶的不同微生物的结肠时，基质才被消化并崩解，然后还以靶向方式将API释放至其应发挥作用的地方。

这由图2中所示的释放曲线证明。在体外实验中(详细信息参见下文)，在前两个小时中，相应片剂经受模拟胃条件下的pH 1.2。未能检出API的释放。随后另外两个小时，用pH6.5模拟近端小肠的条件。同样，未能检出API的释放。然后另外两个小时，通过升高至pH6.8但仍不改变酶促环境来模拟远端小肠的条件。可以看到，在最开始的时刻，一小部分API释放，这与pH依赖性包衣的溶解相关。在该时间段之后，因此从开始算起的六个小时之后，酶促条件也适应于结肠中存在的条件，特别是将木葡聚糖酶引入介质中。从此刻起，具有API的急剧和靶向释放。实际上，释放在很大程度上与木葡聚糖基质中API的浓度无关。

材料与方法

片剂生产

采用三步法。

1.制粒

在流化床制粒机或高剪切混合器中进行制粒。组成如下：

Glyloid 3S (93-X)％

5-ASA(API) X％

聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon 30) 7％

使用具有以下X值的三种不同的组成：33.3％；50％；66.7％。

对于批量大小为600g的流化床制粒，首先将前两种成分在Turbula混合器中以32rpm共混7分钟，并且将第三种成分以10％w/w的溶度溶解在纯净水中。将该溶液在流化床中首先以14g/分钟的速率喷雾，然后降低至7.3并且然后以9.7g/分钟喷雾。雾化压力为1.3至1.5巴。空气体积流最初为40m3/h，并且然后升高至80m3/h。入口温度为50℃，产物温度在整个液体添加过程中为25℃，并且在干燥过程中升至29℃。整个过程的持续时间为约65分钟，并且残留水分为6.8％。使颗粒通过1mm目筛。

对于批量大小为300g的高剪切制粒，首先将所有三种成分在Turbula混合器中以32rpm共混7分钟。在混合器中以6.5g/分钟的速率和0.12巴的雾化压力用纯净水喷雾。主叶轮的转速为220rpm，并且切碎器的转速为2200rpm。添加110至170g水，其导致主叶轮的功耗从82瓦升高到91至93瓦。使颗粒通过1mm目筛，在50℃的盘式干燥器中干燥至残留水分<5％，然后再次通过0.85mm目筛。

2.压片

将粒化的组合物与0.5％的硬脂酸镁在Turbula混合器中以32rpm共混2分钟。在单冲头偏心压片机中以每分钟20片的速度生产直径为12mm，曲率半径为9mm，并且直径压碎力为50N的片剂。基于制粒后确定的组合物的API含量，将片剂重量调节至600至630mg，以达到每个片剂200、300和400mg的API含量。上冲头的压缩力为10至13kN。

3.包衣

在批量大小为600g的鼓式包衣机用Eudragit FS-30-D对片剂进行包衣。包衣分散体的组成如下：

鼓转速为20rpm，入口空气温度为50℃，产物温度为30℃至35℃，并且空气体积流为25至30m3/h。以4g/分钟的速率和1.3巴的雾化压力用包衣分散体喷雾。标称干包衣量为L＝5mg/cm2，并且实际值为L＝3.5至4mg/cm2。

材料特性

木葡聚糖：

品牌名称：Glyloid 3S和Glyloid 2A(DSP GOKYO FOOD&CHEMICAL Co.,Ltd.Osaka,Japan)

常用名：罗望子籽多糖或罗望子籽胶

化学物质：木葡聚糖

FDA的Gras状态声明：GRN No.503；物质：罗望子籽多糖；预期用途：在某些食品类别中用作增稠剂、稳定剂、乳化剂和胶凝剂。通告人：DSP GOKYO FOOD&CHEMICAL Co.,Ltd.；HERBIS OSAKA 20th Floor 2-5-25Umeda Kita-ku,Osaka,530-0001Japan；申请日期：2014年3月5日

GRAS公告(可发布信息)：503；终止日期：2014年8月12日。

5-ASA：美沙拉嗪，也称为氨水杨酸或5-氨基水杨酸，是氨基水杨酸酯抗炎药，用于治疗炎症性肠病，包括溃疡性结肠炎，肛门或直肠发炎，并在克罗恩病中保持缓解。

Kollidon 30：聚乙烯吡咯烷酮，平均分子量在欧洲、美国和日本有效的药典中根据K值表示，由水中的相对黏度计算为27.0至32.4。

Eudragit FS-30-D：是以丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸为基础的阴离子共聚物的水分散体。游离羧基与酯基的比例率为约1:10。其以含有30％干物质的水分散体提供。该分散体包含在作为乳化剂的固体物质上的0.3％的月桂基硫酸钠Ph.Eur./NF和1.2％聚山梨酯80Ph.Eur./NF。基于SEC方法，重均摩尔质量(Mw)为约280,000g/摩尔

滑石：颗粒尺寸：99.5％<75微米，中位值为19.3微米，Ph.Eur。比表面积(BET)为3.5m2/g，生产商：Imerys Talc,Italy SpA/Luzenac Pharma。

实验方法：

在USP2设备中于37℃以桨转速100rpm测量药物释放。每个容器使用一种片剂。使用以下介质组成进行四阶段测试：

在最初的两个小时内，介质由900mL 0.1N HCl在纯净水中的pH 1.2的溶液组成。

在接下来的两个小时内，介质由900mL的用NaOH调节至pH 6.5的100mM磷酸氢二钾组成。

在接下来的两个小时内，用NaOH将介质的pH调节至6.8。

在最后阶段，将介质交换为200mL的含有不同浓度木葡聚糖酶的pH 6.8的相同磷酸盐缓冲液。木葡聚糖酶是专门消化木葡聚糖的类芽孢杆菌属的微生物酶。单位滴度用罗望子木葡聚糖校准。

第一个测试阶段(pH 1.2)模拟胃环境，而第二个测试阶段(pH 6.5)模拟通过小肠上部(upper small intestine)的通道。pH 6.8的阶段对应于片剂运动至下小肠，并且最后阶段减少的流体体积和微生物酶的存在对应于应进行释放的结肠中环境。

结果和讨论：

图3的图中示出了典型结果。在反映胃和小肠上部的条件下，没有药物释放，这是由于聚合物包衣。这些环境中各自两个小时的停留时间代表了通过闪烁显像法和其他方法发现的便餐后固体剂型在胃肠道中的运输时间。

设计包衣膜以在pH 6.8下溶解并从片剂表面除去。这导致在两个小时内不超过10％的API的适度释放。在微生物酶的存在下，药物释放速率以浓度依赖性方式显著加速，这为开发的递送系统的受控和位置触发的药物释放原理提供了证据。

聚合物包衣溶解后，释放被木葡聚糖所抑制，木葡聚糖不允许片剂崩解，而是形成起扩散屏障的作用的高黏性的凝胶或胶质团块。尽管已报道了远端小肠的pH值高达7.2，但包衣被故意设计为在较低pH下溶解，原因是肠中的pH值和停留时间可能会波动并表现出个体间差异，并且升结肠中的pH值可能再次<7。因此，如果膜包衣不能及时在小肠中溶解，则片剂可能被完整地排泄，如在其他实验系统中已经观察到的。

对于本发明的递送系统，在早期，即在低pH下，包衣的去除不会导致药物在小肠中过度释放和因此用于在结肠中局部作用的API的不希望的损失，因为这被木糖葡聚糖基质所阻止。在进入结肠后，局部微生物组特异性酶的作用确保了快速的药物释放。因此，两种控制机制的协同重叠提供了向结肠的高度靶向递送。所用的酶浓度对应于在人大肠中报告的和合理预期发现的那些。

图4中证明了木葡聚糖减慢药物释放的特性。根据未包衣片剂的孔隙度，可调节API的释放以花费远大于24小时，同时释放过程大致遵循零级动力学。木葡聚糖的酶促降解对药物释放的加速作用如图3所示。

图5显示了在对于无包衣(6)和有包衣(7-10)情况的多种改动下，作为时间和pH的函数的片剂中的药物释放。片剂的所有核具有50N的压碎力。定义为每平方厘米片剂表面的包衣质量的包衣厚度对于曲线7至10分别为从2mg/cm²提高至3.4.mg/cm²至4.9mg/cm²至6.8mg/cm²。结果示出了用于有效肠溶包衣和包衣的及时溶解的最佳包衣厚度。结果还表明，与相同pH(pH 7)下不存在包衣的情况相反，在包衣于pH 6.8下溶解之后没有突释并且因此发生了更好的释放控制，如图4中所示，这突显了包衣与木葡聚糖之间的协同作用。

与现有技术的区别：

关于与上述Yoo出版物的区别，需要注意以下：Yoo出版物的结果证明，制成的产品(珠)不能像这里提出的片剂那样工作。在Yoo的图5中，首先在模拟胃介质pH 1.2中然后在模拟肠介质pH 7.4中测量活性物质的释放。Yoo的包衣珠显示出在pH 1.2下的最初2小时内释放了约10％，并且在pH 7.4的接下来2小时内释放了约50％。如本文所述的制剂表现为pH1.2下2小时后释放0％，在pH 6.5下2小时后释放0％，并且在pH 6.8下再2小时后释放了约5％。由于目的是使肠条件下的释放尽可能少，因此Yoo中的产品到目前为止还不能满足我们的要求。

此外，使用这里使用的天然木葡聚糖代替Yoo的去半乳糖基化类型，如下所述重复了Yoo的实验：

-在4℃下同时用桨式搅拌器搅拌24小时以制备2％的木葡聚糖水溶液(如这里测试中的品质3S)。

-在磁力搅拌下将植物油在40℃和80℃下加热。

-通过具有针(ID 0.71mm，对应于22G)的注射器将1mL木葡聚糖溶液滴加到油中。

通过照相记录结果。

在两个温度下，开始时形成了尺寸为约2至2.5mm的液滴。在40℃下，数分钟后液滴流到一起。

在80℃下，在液滴中形成气泡，液滴升至表面并在过滤过程中流到一起。

基于此，必须做出以下解释：天然木葡聚糖(未去半乳糖基化)不会凝胶化。去半乳糖基化的木葡聚糖形成凝胶。凝胶形成的温度取决于去半乳糖基化的程度。这是通过独立工作(例如上文提到的Brun-Graeppi出版物)证实的。Yoo的木葡聚糖具有44％的半乳糖去除率并且在40℃下凝胶化。天然木葡聚糖在60℃以下未显示出(Brun-Graeppi的图3)。我们已经升至80℃，但是也未见凝胶化，凝胶化意味着液滴固化。这阻止了液滴流到一起。在Yoo中，使液滴在40℃下固化30分钟，过滤，用丙酮洗涤，并用连续的水/乙醇混合物脱水。对于使用天然木葡聚糖的滴剂，这是不可能的，因为它们会流到一起并合并。区别显然在于去半乳糖基化和相关的凝胶化，这使得不能使用天然木葡聚糖来进行Yoo方法。

Yoo的小珠与这里给出的压制片剂有根本上的区别，至少由于以下原因：Yoo的载药量为27.77％的珠(未包衣)(Charge XGID 100，表1)在pH 7.4下2小时显示超过70％的药物释放(图2a)。我们的载药量为30％(与珠的相当)的片剂在pH 7下2小时内(也与珠的相当，这里给出的图4)表现出10％至35％的药物释放，这取决于压制强度。具有高强度(134N压碎力)的强压片剂的孔隙度为14.8％，即相对密度为0.852(空间填充率为85.2％)，并且在2小时内释放了差不多10％。轻压片剂(压碎力＝30N，相对密度＝0.713)在2小时内释放了约35％。结果清楚地表明了片剂的体积和/或密度以及压制过程对释放(无包衣)的巨大影响。由于制造方法(如上所述的注射器方法)，珠的密度必然显著低于70％。从2％木葡聚糖溶液开始，向其中添加了最多2％的活性成分。这样，最终珠中的固体含量不能达到70V％。通常从珠粒和片剂之间的释放量的非常大的差异可以看出这一点。

在Yoo的珠与我们的片剂之间，经由包衣的释放也不同地作用。Yoo的图5显示在具有包衣的情况下在pH 1.2(胃条件)下2小时下释放了差不多10％，并且在pH 7.4(小肠条件)下再2小时后释放了总共50％。在没有包衣的情况下在相同条件下相同的持续时间内，从珠的释放为约65％。这意味着首先包衣造成相对小的差异(50％对比于65％)，并且其次没有达到在小肠中释放尽可能少的活性物质的目的。在我们的片剂(这里给出的图3)中，我们在pH 1.2下2小时后释放了0％，在pH 6.5(小肠上部条件)下2小时后释放了0％，并且在pH 6.8(小肠的条件)下再2小时后释放了约5％。在相同条件下没有包衣，我们释放了约32％(这里给出的图5)。这意味着，首先，包衣造成大的差异(5％对比于32％)，并且其次，我们实现了在小肠中尽可能低的释放的目标(总共6小时期间)。

另外，包衣的存在影响了包衣溶解和除去(即在pH 6.8下)后的释放。如果将图4中pH 7下的释放与在另外图5中pH 6.8下的释放进行比较，可以看出在包衣的情况下，在开始时省略了突释效应(突然增加)，而随后在包衣的情况下释放速率稍微更高(比没有包衣)。后者也可以在微生物酶的存在下看到。这与以下事实有关：片剂的内部在包衣的前4至6个小时内仍然完整，吸收水并且木葡聚糖开始溶胀，其影响随后的释放。因此，在影响释放的木葡聚糖核与包衣之间存在协同作用。

相比之下，使用这里给出的制剂，制备核和API的片剂(直径为数mm)，并且随后用肠溶膜对核进行包衣。API的释放如下：在低pH(胃通过)下预期并且观察到没有或只有很少的释放。在中和(进入小肠)后，肠溶包衣溶解。现在，水将润湿片剂，并且水将扩散到片剂中。在片剂核的外表面，木葡聚糖(固体，无空气)将形成高黏性团块，阻碍API的释放并减慢水的入侵。因此，在数小时中只有很少的API释放(“延迟释放”)。

多糖木葡聚糖不会被人的消化酶降解。相反，木葡聚糖和其他植物细胞壁来源的多糖被结肠微生物组降解和代谢。我们确实可以表明，在木葡聚糖酶(引发木葡聚糖降解的酶)的存在下，API释放加速了，这可能是由于酶促降解对木葡聚糖基质的加速侵蚀所致。结肠微生物组对木葡聚糖的特异性降解构成了我们技术的第二种控制机制。

附图标记列表

1 药物制剂剂型，片剂

2 核

3 壳

4 活性药物成分

5 基质，木葡聚糖

6 S-20-50N，总质量631mg，无包衣

7 S-20-50N Eudragit FS30，L＝2，总质量639mg，具有包衣

8 S-20-50N Eudragit FS30，L＝3.5，总质量651mg，具有包衣

9 S-19-50N Eudragit FS30，L＝4.9，总质量671mg，具有包衣

10 S-20-50N Eudragit FS30，L＝6.8，总质量661mg，具有包衣

Claims

1.药物制剂剂型(1)，其具有被至少一个壳(3)包封的核(2)并且包含至少一种活性药物成分(4)，

其中所述至少一种活性药物成分(4)嵌入在所述制剂剂型(1)的核(2)中或形成所述核(2)，

其中所述壳(3)包含pH响应性包衣，

并且其中所述核(2)和所述壳(3)中的至少一种是基于木葡聚糖的。

2.根据权利要求1所述的药物制剂剂型(1)，其中所述至少一种活性药物成分(4)嵌入在所述药物制剂剂型(1)的核(2)中，其中所述核(2)由含有所述活性药物成分(4)的基于木葡聚糖(5)的基质形成，

和/或其中所述核是相对密度为至少0.7、优选至少0.75或至少0.8的单个实心压制核；

和/或其中所述核和/或整个药物制剂剂型在最小直径方向上的平均直径为至少3mm，优选至少4mm，更优选至少4.5或5mm；

和/或其中所述核和/或整个药物制剂剂型的压碎力为至少25N，优选至少40N，更优选至少100N。

3.根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂剂型(1)，其中所述壳(3)包含至少一种基于木葡聚糖(5)的或不含木葡聚糖(5)的pH响应性包衣形式的外层，以及如果所述外层不含木葡聚糖(5)的话，至少一种基于木葡聚糖(5)的内层。

4.根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂剂型(1)，其中其适合于经口施用并且用于活性药物成分在结肠中的靶向释放，并且其中所述壳(3)包含至少一种仅在大于6.5、优选至少6.7、更优选至少6.8的pH下溶解的pH响应性包衣，或由其组成。

5.根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂剂型(1)，其中所述壳(3)、特别是其至少一种pH响应性包衣是基于合成聚合物和/或生物聚合物或其混合物的，优选基于阴离子丙烯酸酯共聚物，优选基于以丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸为基础的阴离子共聚物，其中优选地游离羧基与酯基的比例为1:5至1:10，优选1:10，其中优选地所述阴离子丙烯酸酯共聚物的重均摩尔质量(Mw)为200’000至400’000g/摩尔，优选250’000至300’000g/摩尔。

6.根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂剂型(1)，其中所述壳(3)、特别是其至少一种pH响应性包衣由阴离子丙烯酸酯共聚物、优选以丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸为基础的阴离子共聚物与比例小于25％的另外添加剂的混合物组成，其中优选地游离羧基与酯基的比例为1:5至1:10，优选1:10，其中优选地所述阴离子丙烯酸酯共聚物的重均摩尔质量(Mw)为200’000至400’000g/摩尔，优选250’000至300’000g/摩尔，所述另外的添加剂优选地选自：聚氧乙烯及其衍生物；阴离子表面活性剂，特别是月桂基硫酸钠；滑石；染料，特别是氧化铁(III)；稳定剂，特别是柠檬酸三乙酯。

7.根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂剂型(1)，其中所述至少一种pH响应性包衣或整个外壳(3)的干包衣量为1至10，优选2.5至6mg/cm2。

8.根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂剂型(1)，其中提供了仅一种单一包封pH响应性包衣(3)以形成所述壳(3)。

9.根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂剂型(1)，其中所述核(2)的基质基本上或完全由木葡聚糖(5)组成，其中优选地所述木葡聚糖(5)获自罗望子(Tamarindusindica)籽和/或是冷水可溶的和/或是无定形的，

和/或其中用作原料的所述木葡聚糖的颗粒尺寸(d50％)为至少70μm，优选为70至150μm，更优选为80至110μm，

和/或其中所述木葡聚糖的重均摩尔质量(Mw)为400,000至500,000g/mol，

和/或其中所述木葡聚糖是非去半乳糖基化的和/或天然的，优选地所述木葡聚糖是天然的高度纯化的木葡聚糖，更优选地是冷水可溶类型。

10.根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂剂型(1)，其中所述核(2)由以下组成：

(A)按重量计25％至90％、优选40％至90％的木葡聚糖；

(B)按重量计10％至60％的至少一种活性药物成分；

(C)按重量计0至20％、优选按重量计5％至10％的一种或更多种可药用赋形剂，其选自稀释剂、黏合剂、抗黏剂、润滑剂、助流剂及其组合，其中优选地所述可药用赋形剂基本上由黏合剂组成或基本上由黏合剂与抗黏剂组成，特别地所述黏合剂被选择为PVP并且所述抗黏剂被选择为硬脂酸镁，

或其中所述核(2)由颗粒组成，所述颗粒由以下组成：

(A)按重量计25％至90％、优选40％至90％的木葡聚糖；

(B)按重量计10％至60％的至少一种活性药物成分；

在施加所述壳之前，将所述颗粒压实以形成核(2)，其中优选地在压实之前将所述颗粒与抗黏剂共混，所述抗黏剂优选为硬脂酸镁的形式。

11.根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂剂型(1)，其中所述核(2)的基质与所述至少一种活性药物成分的重量比为至少1:2，优选至少1:1，更优选至少2:1。

12.根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂剂型(1)，其目的是建立、重建和/或改变结肠中微生物组种群的平衡或下胃肠道的生理状况，或用于免疫调节或免疫抑制，或用于治疗以下病症中的至少一种：炎性肠病，特别是溃疡性结肠炎和/或克罗恩病、艰难梭菌(Clostridium difficile)感染、结肠癌、结肠手术后治疗。

13.根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂剂型(1)，其中所述活性药物成分选自：美沙拉嗪、布地奈德、卡培他滨、氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂、UFT、西妥昔单抗、帕尼单抗，免疫调节或免疫抑制成分，包括免疫抑制性糖皮质激素、免疫抑制性细胞抑制剂、免疫抑制性(多克隆或单克隆)抗体、作用于免疫亲和素、白介素、细胞因子、趋化因子的免疫抑制性药物，免疫调节性酰亚胺药物，特别包括他克莫司、环孢菌素，或目的是建立、重建和/或改变结肠中微生物组种群的平衡的物质，或对下胃肠道的生理状况具有有益作用的化合物，或其组合。

14.根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂剂型(1)，其中其在至少一周、优选至少两周、或至少两个月或至少1年或甚至终身的时间范围内至少每天一次、优选每天两次经口施用。

15.用于制备根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂剂型的方法，其中在第一步骤中，将木葡聚糖、至少一种活性药物成分以及如果需要的话一种或更多种可药用赋形剂混合并且然后压实以形成所述核，或混合并且处理以形成颗粒，优选地压成相对密度为至少0.7、优选至少0.75或至少0.8和/或在最小直径方向上的平均直径为至少3mm、优选至少4mm、更优选至少4.5或5mm的单个核，在其之后，如果需要，首先将所述颗粒与另外的处理剂混合，压实以形成所述核，其中在这两种情况下可以优选地使用流化床制粒机或高剪切混合器进行所述混合，

并且然后在第二步骤中用至少一种形成壳的包衣包被所述核，其中优选地包衣制剂以分散体提供，并且进一步优选地在鼓式包衣机中施加。