如本文所用，術語「劑型」係指醫藥學上活性成分之調配物，該調配物適用於(較佳經口)投與該醫藥學上活性成分至患者，諸如，例如錠劑或膠囊。 如本文所用，術語「多單元劑型」意謂劑型包含複數個小的(較小)子單元，諸如丸粒、顆粒，該等子單元包含醫藥學上活性成分。多單元劑型之特徵在於當投與劑型時，個別單元分散且分佈於患者之標靶區域中。因此多單元劑型不同於僅包含一個單元之單個單元劑型。 如本文所用，術語「醫藥學上活性成分」係指多單元劑型之成分，該成分提供治療性效果，尤其為了治療或預防患者之疾病。因此，醫藥學上活性成分不為醫藥學上可接受之賦形劑。「醫藥學上活性成分」亦可指示「為醫藥活性劑」。 術語「黏膜黏附」通常定義為兩種材料之間的黏著，該兩種材料中之至少一者係黏膜層。在本發明之上下文中，術語「黏膜黏附性」係指多單元劑型中包含之材料黏附性地與結腸黏膜(胃腸黏液)相互作用的特性。因此，如本文所用，術語「黏膜黏附性材料」係指能夠黏附性地與結腸黏膜(胃腸黏液)相互作用之材料。 如本文所用，術語「腸溶包衣層」係指劑型之外包衣層，該外包衣層大體上不溶於患者之胃中且可溶於患者之腸道中，亦即該外包衣層不在胃中分解而是在腸道中分解，較佳接近結腸或在結腸中。因此，劑型大體上不溶於患者之胃中，且活性成分大體上較佳完全不在患者之胃中而是在腸道中(較佳結腸中)釋放。 藉由「大體上不溶」，應理解1 g之材料需要大於10,000 ml之溶劑(周圍介質)以在給定pH下溶解。藉由「可溶」，應理解1 g之材料需要小於10000 ml、較佳小於5000 ml、更佳小於1000 ml、甚至更佳小於100 ml或10 ml之溶劑以在給定pH下溶解。「周圍介質」意謂胃腸道中之介質，諸如胃液或腸液。替代地，周圍介質可為胃腸道中介質之活體外等效物。 測試包含外部腸溶包衣層之劑型是否大體上不溶於胃中及可溶於腸道中可例如使用USP溶解裝置2 (槳式)進行。首先，將劑型置放於900 mL 0.1 N鹽酸中，在37 ± 0.5℃之溫度下以50 rpm攪拌2小時。採集等分試樣之溶液。隨後，將劑型置放於Hanks緩衝液(pH 6.8，實例3中揭示之組合物)或Krebs緩衝液(pH 7.4，實例3中揭示之組合物)中，在37 ± 0.5℃之溫度下以50 rpm攪拌60分鐘。採集等分試樣之溶液。隨後，在適合之分析中量測兩種等分試樣中活性成分的量。關於該方法之另外細節，其參考美國或歐洲藥典。 如本文所用，縮寫「wt.-%」意謂「重量百分比」，且係指相對於總(總體)重量之局部重量，如在情形下具體指示。若在情形下無其他經指示或顯而易見的，則「w/w」意謂「wt.-%」。 如本文所用，術語「包含」包括「主要由……組成」及「由……組成」。 如本文所用，若在情形下無其他經陳述或顯而易見的，則術語聚合物的「分子量」或「Mw」係指相對應聚合物的重量平均分子量，如藉由GPC測定。 使用術語「約」，尤其與聚合物之分子量(Mw)結合，試圖解決聚合物之分子量無法精確測定且處於值波動下的事實。出於本發明之目的，與聚合物之分子量(Mw)結合使用之術語「約」因此係指聚合物之分子量(Mw) ± 20%，較佳± 10%。術語「約」此外與pH值結合使用且解決當量測時pH值可能亦經受略微變化之事實。 如本文所用，術語「患者」係指哺乳動物患者或人類患者，較佳人類患者。
核心包衣 ( b ) 之外包衣層 ( b1 )
本發明之多單元劑型之核心(a)完全經核心包衣(b)包覆。該核心包衣(b)包含外包衣層(b1)，該外包衣層係大體上不溶於患者之胃中且可溶於患者腸道中之腸溶包衣層。 核心包衣(b)之此外部腸溶包衣層(b1)允許本發明之多單元劑型以一定方式穿過患者之胃通道(其通常具有約1至約3之pH值)，使得大體上無(不大於10%，較佳不大於5%，更佳不大於2%)、較佳無醫藥學上活性成分自劑型釋放於胃通道中。 在本發明之一較佳實施例中，核心包衣(b)之外包衣層(b1)係腸溶包衣層，該腸溶包衣層包含pH臨限值約為pH 5或高於pH 5之聚合材料，亦即該聚合材料在約pH 5或高於pH 5之pH臨限值下溶解且在更具酸性之pH值下(諸如患者胃通道中之pH值)大體上不溶。 因此聚合材料係pH敏感的且以pH依賴性方式溶解，亦即具有「pH臨限值」，該pH臨限值係低於聚合材料不溶於水性介質中之pH及處於或高於聚合材料可溶於水性介質中之pH。因此，周圍介質之pH觸發聚合材料之溶解且無(或大體上無)聚合材料在低於pH臨限值下溶解。一旦周圍介質之pH達到(或超過)pH臨限值，聚合材料變為可溶。藉由「周圍介質」，意謂胃液及腸液，或經設計用於模擬活體外胃液或腸液之水溶液。胃液之正常pH通常在約pH 1至約pH 3範圍內。聚合材料在低於pH 5不溶且在約pH 5或高於pH 5可溶，且因此通常不溶於胃液中。該材料可稱為耐胃材料或如上文所用，「腸溶」材料。 聚合材料具有pH 5或高於pH 5之pH臨限值，例如約pH 5.5或高於pH 5.5，較佳約pH 6或高於pH 6且更佳約pH 6.5或高於pH 6.5。聚合材料通常具有不大於約pH 8之pH臨限值，例如不大於約pH 7.5且較佳不大於約pH 7.2。較佳地，聚合材料具有腸液中發現之pH範圍內之pH臨限值。腸液之pH可在個人之間變化，但在健康人類中一般為十二指腸中約pH 5至6，空腸中約6至8，迴腸中約7至8，且結腸中約6至8。聚合材料較佳具有約6.5之pH臨限值，亦即低於pH 6.5不溶且在約pH 6.5或高於pH 6.5可溶，且更佳具有約7之pH臨限值，亦即低於pH 7不溶且在約pH 7或高於pH 7可溶。材料變為可溶時之pH臨限值可藉由簡單滴定技術測定，該技術將係熟習此項技術者之公共常識的一部分。 聚合材料通常係成膜聚合材料，諸如聚甲基丙烯酸酯聚合物、纖維素聚合物或聚乙烯基類聚合物。 適合之纖維素聚合物之實例包括鄰苯二甲酸乙酸纖維素(CAP)；乙酸纖維素苯偏三酸酯(CAT)；鄰苯二甲酸羥基丙基甲基纖維素及丁二酸乙酸羥基丙基甲基纖維素(HPMC-AS)。 適合之聚乙烯基類聚合物之實例包括聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯(PVAP)。 較佳地，聚合材料係聚甲基丙烯酸酯聚合物，更佳係含有在水性介質中可電離以形成陰離子之基團之「陰離子」聚甲基丙烯酸酯聚合物。 較佳地，聚甲基丙烯酸酯聚合物係(甲基)丙烯酸與(甲基)丙烯酸C1-4烷基酯之共聚物，例如甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯之共聚物。該聚合物稱為聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物。該等共聚物之適合之實例通常係陰離子及非持續釋放聚甲基丙烯酸酯。此等共聚物中羧酸基與甲酯基團之比率(「酸:酯比」)決定共聚物可溶之pH。酸:酯比可為約2:1至約1:3，例如約1:1或較佳約1:2。較佳陰離子共聚物之分子量通常係約120000至150000 g/mol，較佳約125000 g/mol或約135000 g/mol。 較佳陰離子聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物之分子量係約125000 g/mol。此類聚合物之適合之實例具有約1:1之酸:酯比及約pH 6之pH臨限值，或具有約1:2之酸:酯比及約pH 7之pH臨限值。 分子量為約125000 g/mol、酸:酯比約1:1且pH臨限值為約pH 6之適合之陰離子聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物的具體實例在商標Eudragit® L下出售。此聚合物可呈粉末形式(Eudragit® L 100)或呈有機溶液(12.5%) (Eudragit® L 12.5)形式獲得。 分子量為約125000 g/mol、酸:酯比約1:2且pH臨限值為約pH 7之適合之陰離子聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物的具體實例在商標Eudragit® S下出售。此聚合物可呈粉末形式(Eudragit® S 100)或呈有機溶液(12.5%) (Eudragit® S 12.5)形式獲得。 聚合材料可為甲基丙烯酸與丙烯酸乙酯之共聚物。較佳聚(甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯)共聚物具有約300000至350000 g/mol之分子量，例如約320000 g/mol。此類共聚物之適合之實例具有約1:1之酸:酯比及約pH 5.5之pH臨限值。 適合之陰離子聚(甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯)共聚物之具體實例可呈粉末形式獲得且在商標Eudragit® L 100-55下出售，或呈水性分散液(30%)之形式獲得且在商標Eudragit® L 30 D-55下出售。 聚合材料可為丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯及甲基丙烯酸之共聚物。較佳聚(丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸)共聚物具有約250000至約300000 g/mol之分子量，例如約280000 g/mol。此類共聚物之適合之實例具有7:3:1之丙烯酸甲酯:甲基丙烯酸甲酯:甲基丙烯酸比率，進而提供1:10之酸:酯比及約pH 7之pH臨限值。 適合之陰離子聚(丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯/丙烯酸乙酯)共聚物之具體實例可呈水性分散液形式(30%)獲得且在商標Eudragit® FS 30 D下出售。 Eudragit®共聚物由德國達木士塔(Darmstadt，Germany)Evonik GmbH製造及/或分配。 如適合，可使用成膜聚合物材料之混合物。舉例而言，聚合材料可為至少兩種具有約pH 5及高於pH 5之pH臨限值之不同聚合物的摻合物。較佳地，摻合物中之聚合物係不同聚甲基丙烯酸酯聚合物。在聚合材料為兩種具有約pH 5及高於pH 5之pH臨限值之不同聚合物的摻合物的實施例中，聚合物可以1:99至99:1之聚合物重量比存在於摻合物中，例如10:90至90:10，或25:75至75:25，或40:60至60:40，例如50:50。 在本發明之另一較佳實施例中，除上述具有約pH 5或高於pH 5之pH臨限值之聚合材料以外或替代地，外包衣層(b1)包含對結腸細菌侵襲敏感之聚合材料。 對結腸細菌侵襲敏感之該聚合材料通常包含多醣，較佳含有複數個葡萄糖單元，例如聚葡糖苷。在一較佳實施例中，多醣係至少一種選自由以下組成之群的多醣：澱粉、直鏈澱粉、支鏈澱粉、聚葡萄胺糖、硫酸軟骨素、環糊精、聚葡萄糖、普魯蘭(pullulan)、角叉菜膠、硬葡聚糖、幾丁質、柯多蘭(curdulan)、聚左糖、瓜爾豆膠及海藻酸鹽。更佳地，多醣係澱粉(直鏈澱粉或支鏈澱粉)，最佳澱粉。 熟習此項技術者能夠使用包含公共常識之一部分之技術判定聚合材料是否對結腸細菌侵襲敏感。舉例而言，預定量之給定材料可暴露於含有來自結腸中發現之細菌的酶的試樣，且可量測材料隨時間之重量改變。 如上文所指出，多醣較佳係澱粉。澱粉通常提取自天然來源，諸如穀類、豆類植物及塊莖。用於本發明之適合之澱粉通常係食品級澱粉且包括稻穀澱粉、小麥澱粉、穀物(或玉米)澱粉、豌豆澱粉、馬鈴薯澱粉、甘薯澱粉、樹薯澱粉、高樑澱粉、西米澱粉及木薯澱粉。 澱粉通常係兩種不同多醣(亦即直鏈澱粉及支鏈澱粉)之混合物。不同澱粉可具有不同比例之此等兩種多醣。 以澱粉之總重量計，適用於本發明之澱粉通常具有至少0.1 wt.-%、較佳至少10 wt.-%、更佳至少35 wt.-%直鏈澱粉。較佳地以澱粉之總重量計，澱粉具有不大於50 wt.-%支鏈澱粉，較佳不大於40 wt.-%支鏈澱粉。用於測定澱粉中直鏈澱粉與支鏈澱粉之相對比例之方法描述於例如WO2013/164315中。 較佳澱粉係「現成的」澱粉，亦即在本發明之情形下在使用之前不需要處理之澱粉。尤其適合之「高直鏈澱粉」澱粉之實例包括Hylon™ VII (National Starch，德國)、Eurylon™ 6 (或VI)或Amylo NI-460或Amylo N-400 (Roquette，法國萊斯特朗(Lestrem, France))或Amylogel 03003(Cargill，美國明尼阿波利斯)，其皆為具有50 wt.-%至75 wt%直鏈澱粉之玉米澱粉的實例。 在本發明之一較佳實施例中，外包衣層(b1)包含具有約5或高於5之pH臨限值之聚合材料(「pH引發劑」)與對結腸細菌侵襲敏感的聚合材料(「細菌引發劑」)的混合物。 該混合物中細菌引發劑與pH引發劑之比例通常係至少1:99，例如至少10:90且較佳至少25:75。比例通常不大於99:1，例如不大於75:25且較佳不大於60:40。在一些實施例中，比例可不大於35:65。在一些較佳實施例中，比例係10:90至75:25，例如10:90至60:40且較佳25:75至60:40。在一些尤佳實施例中，比例係15:85至35:65，例如25:75至35:65且較佳30:70。在其他尤佳實施例中，比例係40:60至60:40，例如50:50。 在本發明之一尤佳實施例中，外包衣層(b1)包含(甲基)丙烯酸與(甲基)丙烯酸C1-4烷基酯之陰離子共聚物(其中甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯之比率較佳係1:2)作為pH引發劑；及澱粉(以澱粉之總重量計較佳包含至少35 wt.-%直鏈澱粉)作為細菌引發劑，細菌引發劑與pH引發劑之比例較佳係30:70或50:50。 核心(b)之外包衣層(b1)之厚度通常係10 μm至150 μm。然而，特定包衣之厚度將視包衣之組成而定。舉例而言，包衣厚度與包衣及總包衣組合物中多醣的量成正比。因此，在包衣包含呈30:70之比率之高直鏈澱粉及Eudragit® S之實施例中，包衣厚度可為70 μm至130 μm，且較佳90 μm至110 μm。給定包衣組合物之厚度(以μm為單位)與核心尺寸無關。 口服劑型(諸如錠劑)上之層或包衣之厚度一般藉由對劑型之橫截面進行掃描電子顯微法(SEM)，且隨後藉由使用SEM儀器之量測軟體(亦即Phenom SEM量測軟體)或任何其他量測軟體(如來自Olympus Soft Imaging Solutions GmbH之MeasurelT)來量測。然而，在一些情形下SEM可能不夠專用，包括在無法恰當地區分相鄰層之情形下，或在SEM中之典型誤差容限(約5%至10%)不可接受之情形下。在該等情形下，待區分之包衣或層之厚度可使用原子力顯微法(atomic force microscopy；AFM)或兆赫脈衝光譜分析及成像(terahertz pulsed spectroscopy and imaging；TPI)精確測定。使用TPI量測錠劑中之層之厚度的方法描述於the Journal of Pharmacy and Pharmacology (2007), 59: 209-223中。
包衣 ( b ) 之另外包衣層 ( b2 )
在本發明之一較佳實施例中，本發明之多單元劑型之核心包衣(b)包含另一包衣層(b2)，該另一包衣層在核心(a)與外包衣層(b1)之間。 較佳地，若外部腸溶層(b1)不包含對結腸細菌侵襲敏感之聚合材料(「細菌引發劑」)，則另外包衣(b2)僅存在於本發明之多單元劑型之核心包衣(b)中。若外部腸溶層(b1)包含對結腸細菌侵襲敏感之聚合材料(「細菌引發劑」)，則另外包衣(b2)較佳不存在。 另外包衣層(b2)包含可溶於腸液或胃液之聚合材料。另外包衣層(b2)藉由在核心與外包衣層之間形成流體區域，有助於外包衣層(b1)在腸道中、較佳結腸中分解。藉此，其促進經黏膜黏附性材料包覆且進一步包含活性成分之個別單元在腸道中、較佳患者之結腸中釋放及分佈。 所謂「腸液」意指哺乳動物、尤其人類之腸道內腔中之流體。腸液係分泌自鑲襯腸道壁之腺體之淡黃色水性流體。腸液包括存於小腸中之流體，亦即存於十二指腸中之流體(或「十二指腸液」)、存於空腸中之流體(或「空腸液」)及存於迴腸中之流體(或「迴腸液」)、及存於大腸中之流體(例如「結腸液」)。 所謂「胃液」意指哺乳動物、尤其人類之胃中之水性流體。該流體含有至多約0.1 N鹽酸及大量氯化鉀及氯化鈉，且藉由激活消化酶及使攝取之蛋白質變性而在消化中扮演重要角色。胃酸係由鑲襯胃之細胞產生且其他細胞產生碳酸氫鹽，該碳酸氫鹽充當緩衝液以防止胃液變得過酸。 熟習此項技術者可容易地判定聚合物是否可溶於腸液或胃液中。若聚合物可溶於pH 5至8下之水(或水溶液，例如緩衝溶液)，則該聚合物將通常可溶於腸液。替代地，已知腸液之組成且可在活體外複製。若聚合物在活體外可溶於人造腸液，則其將通常在活體內對應地可溶於腸液。 原則上任何形成聚合物之醫藥學上可接受之水溶性膜適用作另外包衣層(b2)的聚合材料。 在一較佳實施例中，聚合材料選自由以下組成之群：至少部分經中和之多元羧酸聚合物，及非離子聚合物，各者與至少一種選自緩衝劑及/或鹼及其混合物之添加劑組合。 適用作另外包衣層(b2)之聚合材料之適合的非離子聚合物包括於水性介質中不電離的醫藥學上可接受的聚合物。適合之非離子聚合物之實例包括甲基纖維素(MC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚(環氧乙烷)-接枝-聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)及聚乙烯醇(PVA)。 用於另外包衣層(b2)中之部分經中和之多元羧酸聚合物包含至少一部分、例如至少10%、較佳至少25%、更佳至少50%且最佳至少90%之呈羧酸根陰離子形式的羧酸基。在尤佳實施例中，聚合材料中之所有羧酸基均呈羧酸根陰離子形式。此類聚合物在本文中稱為「完全經中和的」。 適合之多元羧酸聚合物之實例包括聚甲基丙烯酸酯、鄰苯二甲酸乙酸纖維素(CAP)、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯(PVAP)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)、丁二酸乙酸羥丙基甲基纖維素(HPMC-AS)、苯偏三酸乙酸纖維素(CAT)、三仙膠、海藻酸鹽及蟲膠。 然而，較佳地，多元羧酸聚合物係選自(甲基)丙烯酸與(甲基)丙烯酸烷基(例如C1-4烷基)酯之共聚物，且甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯之共聚物係尤其適合的。該聚合物稱為聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物或「聚甲基丙烯酸酯」。此等共聚物中羧酸基與甲酯基團之比率(「酸:酯比」)決定共聚物可溶之pH。酸:酯比可為2:1至1:3，例如1:1或較佳1:2。較佳共聚物之分子量通常係約120000至150000，較佳約125000或約135000。 另外包衣層(b2)之較佳聚合材料包括例如Eutragit® L；Eutragit® S、Eutragit® FS 30 D、Eutragit® L30D-55及Eutragit L100-55，如上文所論述。此等呈至少部分、更佳完全經中和之形式使用。 在較佳實施例中，另外包衣層(b2)之聚合材料係(甲基)丙烯酸與(甲基)丙烯酸C1-4烷基酯之至少部分、較佳完全經中和之共聚物。在尤佳實施例中，另外包衣層(b2)之聚合材料係(甲基)丙烯酸與(甲基)丙烯酸甲酯之完全經中和之共聚物，尤其Eudragit® S。 完全經中和之Eudragit® S能夠形成膜(視情況在塑化劑存在下)且容易地及完全可溶於水，無關至少腸道中發現之pH範圍，例如約pH 5至約pH 8。完全經中和之Eudragit® S尤佳用作本發明中另外包衣層(b2)之聚合材料。 此等實施例之另外包衣層(b2)較佳包含鹼及/或緩衝劑。在較佳實施例中，另外包衣層(b2)包含緩衝劑及鹼兩者。 鹼之目的係當腸液開始穿透外層時在外層之下表面上提供鹼性環境。原則上，可使用任何醫藥學上可接受之鹼。鹼通常係非聚合化合物。適合之鹼包括無機鹼，諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀及氫氧化銨；及有機鹼，諸如三乙醇胺、碳酸氫鈉、碳酸鉀、磷酸三鈉、檸檬酸三鈉；或生理上耐受胺，諸如三乙胺。一般而言氫氧化物鹼且尤其氫氧化鈉係較佳的。 鑒於上文，較佳地核心包衣(b)之另外包衣層(b2)係鹼性層，此意謂當層材料溶解於10倍其重量之水中時提供高於外包衣層b1中之腸溶聚合物溶解時的pH的pH值。 另外包衣層(b2)較佳包含至少一種緩衝劑。緩衝劑之目的係當腸液開始穿透外層時在外層之下表面上提供或升高pH緩衝液容量。緩衝劑可為有機酸，諸如醫藥學上可接受之非聚合羧酸，例如具有1至16個、較佳1至3個碳原子之羧酸。適合之羧酸揭示於WO2008/135090A中。檸檬酸係該羧酸之一實例。羧酸可呈羧酸鹽形式使用，且亦可使用羧酸、羧酸鹽或兩者之混合物。 緩衝劑亦可為醫藥學上可接受之無機鹽，諸如鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及可溶金屬鹽。作為可溶金屬鹽之金屬，可提及錳、鐵、銅、鋅及鉬。更佳地，醫藥學上可接受之無機鹽係選自氯化物、氟化物、溴化物、碘化物、磷酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、硫酸鹽及硼酸鹽。磷酸鹽(諸如磷酸二氫鉀)相較於其他無機緩衝液鹽及有機酸緩衝液係較佳的，此係由於其在pH 8下之較大緩衝液容量。 以另外包衣層(b2)之聚合材料之乾重計，緩衝液通常以0.1至約20 wt.-%、例如0.1至10 wt.-%、較佳0.1至4 wt.-%、甚至較佳0.1至3 wt.-%且甚至更佳1 wt.-%的量存在於另外包衣層(b2)中。此尤其適用於存在至少部分經中和之聚合物之情形，此係因為大部分緩衝液容量由經中和之聚合物提供。對於非離子聚合物，緩衝液容量由緩衝液鹽提供，因此，需要較高濃度以達成高緩衝液容量以促進外包衣層溶解。在此情形下，緩衝液可以至多約50%之量存在。 核心包衣(b)之另外包衣層(b2)之厚度通常係10 μm至150 μm。
隔離層 (c)
本發明之多單元劑型可視情況在核心(a)與核心包衣(b)之間進一步包含隔離層(c)。在核心(a)與核心包衣(b)之間使用隔離層(c)進一步促進腸溶包衣層(b1)在腸道中、較佳患者之結腸中分解，且促進包含黏膜黏附性材料及包含活性成分之個別單元的釋放。 隔離層(c)通常包含至少一種非離子聚合物。適合之聚合物包括至少一種選自由以下組成之群的聚合物：甲基纖維素(MC)；羥丙基纖維素(HPC)；羥丙基甲基纖維素(HPMC)；聚(環氧乙烷)-接枝-聚乙烯醇；聚乙烯吡咯啶酮(PVP)；及聚乙烯醇(PVA)。 在較佳實施例中，隔離層(c)包含HPMC。在其他較佳實施例中，隔離層(c)包含PVA。 非離子聚合物通常作為唯一成膜聚合材料存在於隔離層(c)中。 隔離層(c)之聚合材料較佳以1 mg聚合物/cm
2
至5 mg聚合物/cm
2
、較佳2 mg聚合物/cm
2
至4 mg聚合物/cm
2
、更佳2.5 mg聚合物/cm
2
至3.5 mg聚合物/cm
2
且最佳3 mg聚合物/cm
2
之總量存在於隔離層(c)中。 隔離層(c)之厚度通常係5 μm至100 μm、較佳10 μm至60 μm且最佳20 μm至40 μm。 在本發明之一較佳實施例中，本發明之多單元劑型在核心(a)與核心包衣(b)之間包含隔離層(c)，其中核心包衣(b)包含外包衣層(b1)，該外包衣層包含具有約5或高於5之pH臨限值之聚合材料(「pH引發劑」)與對結腸細菌侵襲敏感之聚合材料(「細菌引發劑」)的混合物。在本發明之一尤佳實施例中，本發明之多單元劑型在核心(a)與核心包衣(b)之間包含隔離層(c)，其中隔離層(c)包含HPMC或PVA；且其中核心包衣(b)包含外包衣層(b1)，該外包衣層包含(甲基)丙烯酸與(甲基)丙烯酸C1-4烷基酯之陰離子共聚物(其中甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯之比率較佳為1:2)作為pH引發劑，及澱粉(以澱粉之總重量計，較佳包含至少35 wt.-%直鏈澱粉)作為細菌引發劑，細菌引發劑與pH引發劑之比例較佳係30:70或50:50。
核心 ( a ) 、至少一種醫藥學上活性成分 ( a1 ) 及至少一種黏膜黏附性材料 ( a2 )
本發明之多單元劑型包含核心(a)。核心(a)可例如表示錠劑或硬質或軟質殼膠囊、丸粒、微米錠劑或顆粒。較佳地，核心表示錠劑或硬質殼膠囊(明膠或HPMC硬質殼膠囊)，尤其較佳硬質殼膠囊。 本發明之多單元劑型之核心(a)包含複數個個別核心單元，各單元經至少一種黏膜黏附性材料(a2)包覆。個別核心單元亦可塗佈有一或多個包衣層，其中黏膜黏附性材料(a2)包覆包含一或多個包衣層之個別核心單元。 「包覆」包括完全包覆以及局部包覆 至少一種包覆個別單元之黏膜黏附性材料(a2)可包括於黏膜黏附性包衣層或黏膜黏附性基質中，其中該層/基質包覆個別單元。 舉例而言，個別核心單元可塗佈有一或多個包衣層，其中外包衣層表示包含至少一種黏膜黏附性材料(a2)之黏膜黏附性包衣層。替代地，視情況包括一或多個包衣層之個別核心單元可包括於包含至少一種黏膜黏附性材料(a2)之黏膜黏附性基質中。較佳地，至少一種黏膜黏附性材料(a2)包括於包覆形成核心(a)之個別核心單元的黏膜黏附性包衣層中。 在個別核心單元嵌入於黏膜黏附性基質中之實施例中，當移除核心包衣(b)時，此黏膜黏附性基質分解，且各個別核心單元隨後具有一些附著之黏膜黏附性材料，該材料可「膠合」個別核心單元至黏膜。 使用經黏膜黏附性材料(a2)包覆及形成多單元劑型之核心(a)的個別單元就黏膜黏附性而言與單個單元調配物相比係有利的，此係由於沿腸道內腔、較佳結腸內腔中之較佳分散及分佈，且增加的總表面積可供用於與黏液層之黏著黏結。另外，如本文所述之個別單元之胃腸傳輸變數較少，且歸因於篩分效應，傳輸穿過結腸與單個單元調配物相比較慢。因此，在多個別單元中結合黏膜黏附性特徵之劑型有助於總體上增加胃腸滯留時間。 較佳地，個別單元係選自微米粒子、顆粒、丸粒及微型錠劑，且丸粒更佳作為個別核心單元。個別單元可為多孔或無孔藥物載體，其較佳為多孔。個別單元亦或可為活性成分之晶體。 多孔個別單元能夠結合活性成分。結合可為吸附至粒子表面上、其為粒子之外或內表面或吸收進入粒子。活性成分之吸附及吸收基本上由孔隙尺寸控制，該孔隙尺寸較佳在10至100 nm範圍內，更佳在20與80 nm之間的範圍內，尤其30至70 nm，諸如50 nm。 較佳地，各個別單元之最大外徑在1 μm、較佳10 μm、更佳100 μm至1 mm範圍內，甚至更佳在100 μm至500 μm範圍內。個別單元之粒度在黏膜黏附性及可製造性方面係至關重要的。較小粒子歸因於增加的表面積比體積比率具有較佳的黏膜黏附性。然而，與奈米粒子相比，微米粒子歸因於改良的流動性具有較容易可製造性的優勢。粒子在微米範圍內之尺寸調諧此外提供特異性標靶胃腸道中之發炎區域的可能性。 核心(a)之各個別單元包含至少一種醫藥學上活性成分(a1)。醫藥學上活性成分不受特定限制且可經由熟習此項技術者根據需求選擇。較佳地，醫藥學上活性成分係消炎劑或抗生素，且例如選自甲硝唑(metronidazole)、萬古黴素(vancomycine)、5-胺基-水楊酸、布地奈德(budesonide)及抗TNF。舉例而言，患有發炎性腸病、尤其若患有中度至重度疾病之患者通常亦經美沙拉嗪(mesalazine)或其衍生物或前藥、皮質類固醇(例如布地奈德或潑尼龍(prednisolone) (經口或靜脈內))、免疫抑制劑(例如硫唑嘌呤(azathioprine)/6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine；6-MP)或甲胺喋呤(methotrexate))、環孢靈(cyclosporine)或他克莫司(tacrolimus)治療。其他可共投與患者之活性成分包括生物製劑，諸如英利昔單抗(infliximab)、阿達木單抗(adalimumab)、依那西普(etanercept)、聚乙二醇化賽妥珠單抗(certolizumab pegol)或其他。其他可共投與患者之活性成分包括免疫抑制劑(例如硫唑嘌呤/6-MP或甲胺喋呤或經口環孢靈)以便維持穩定及較長緩解。本發明之又一個態樣係如上文所定義之抗TNFα抗體或功能片段用於減少炎症之用途。 醫藥學上活性成分可呈其游離鹼或酸形式、或呈任何醫藥學上可接受衍生物(諸如其酯及/或鹽)之形式存在。 醫藥學上活性成分可例如藉助於吸收併入至個別單元中，或其可例如藉助於包含醫藥學上活性成分之包衣而施用。 較佳地，以包含醫藥學上活性成分之個別單元(無黏膜黏附性材料(a2))之總重量計，醫藥學上活性成分以至少10 wt.-%、更佳至少20 wt.-%、甚至更佳至少30 wt.-%、且甚至更佳至少40 wt.-%、甚至更佳至少50%的量存在於個別單元中。(例如)若經由擠壓-滾圓獲得之丸粒或藥物晶體用作個別單元，則個別單元之藥物負載亦可為90至100 wt.-%。 藉由至少一種黏膜黏附性材料(a2)包覆個別單元具有優勢，個別單元在腸道中滯留長時間，因此活性成分(a1)亦可釋放持續長時間，不具有載體粒子在活性劑已充分釋放之前離開腸道的風險。粒子在黏膜層之滯留延長在標靶區域中之滯留時間。 適合之黏膜黏附性材料為熟習此項技術者已知，且包括合成、天然及半合成之黏膜黏附性材料。 合成黏膜黏附性聚合物之實例包括各種丙烯酸衍生物，尤其卡波莫(carbopol)、聚卡波非(polycarbophil)、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、聚(甲基乙烯基醚-共-甲基丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸2-羥基乙酯)、聚(甲基丙烯酸酯)、聚(氰基丙烯酸烷基酯)、聚(氰基丙烯酸異己酯)、聚(氰基丙烯酸異丁酯)、聚丙烯酸酯(亦稱為卡波姆(carbomers)，其可作為Carbopols
®
市售)。其他合成黏膜黏附性聚合物係聚乙烯吡咯啶酮(PVP)及聚乙烯醇。作為天然黏膜黏附性聚合物之實例，可提及刺槐豆膠、海藻酸鹽、果膠、三仙膠、角叉菜膠、瓜爾豆膠、玻尿酸鹽、羅望子果膠及硫酸軟骨素。作為半合成黏膜黏附性聚合物，已知聚葡萄胺糖及多種纖維素衍生物，諸如羧基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、甲基羥乙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。 在本發明之一較佳實施例中，至少一種黏膜黏附性材料(a2)包含聚葡萄胺糖或海藻酸鹽，更佳聚葡萄胺糖。 在本發明之多單元劑型之一尤佳實施例中，至少一種黏膜黏附性材料(a2)包含聚葡萄胺糖；核心包衣(b)包含外包衣層(b1)，該外包衣層包含(甲基)丙烯酸與(甲基)丙烯酸C1-4烷基酯之陰離子共聚物之混合物(其中甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯之比率較佳係1:2)作為pH引發劑，及澱粉(以澱粉之總重量計，較佳包含至少35 wt.-%直鏈澱粉)作為細菌引發劑，細菌引發劑與pH引發劑之比例較佳係30:70或50:50。甚至更佳在核心(a)與核心包衣(b)之間包括隔離層(c)，該隔離層(c)較佳包含HPMC或PVA。 較佳地，各個別核心單元歷經延長之時間段釋放活性成分。此可例如藉由用控制釋放包衣塗佈各個別核心單元，或藉由呈如此項技術中已知之控制釋放基質之形式提供各個別核心單元來實現。若黏膜黏附性材料(a2)作為層塗佈於各個別核心單元上，則此層亦可含有控制釋放聚合物，因此形成具有黏膜黏附性且提供活性成分(a1)之控制釋放的層。若個別核心單元嵌入於黏膜黏附性基質中，則較佳地各個別核心單元構成控制釋放基質。 當在以下條件下測試時，活性成分(a1)歷經至少30分鐘、較佳至少60分鐘、更佳至少120分鐘、甚至更佳至少240分鐘、甚至更佳至少480分鐘、甚至更佳至少720分鐘之時間段自控制釋放包衣層或控制釋放基質釋放： 在USP II型裝置上使用50 rpm之槳葉速度及37 ± 0.5℃之介質溫度進行活體外溶解研究。膠囊或錠劑首先在0.1 M HCl中處理2 h，隨後在Krebs緩衝液(pH 7.4)中處理，該緩衝液接近類似於人類迴結腸液之電解質組合物。緩衝液之pH藉由用5% CO
2
/ 95% O
2
連續鼓泡穩定在7.4 ± 0.05。吸收率量測值在規則間隔下採集，每公升之Krebs緩衝液之組成係0.16 g之KH
2
PO
4
、6.9 g之NaCl、0.35 g之KCl、0.29 g之MgSO
4
·7H
2
O、0.376 g之CaCl
2
·2H
2
O及2.1 g之NaHCO
3
。當樣品經Krebs緩衝液處理時起始釋放之時間段。 包含黏膜黏附性材料(a2)且包覆個別核心單元之黏膜黏附性包衣層或黏膜黏附性基質可進一步包含胺丙烯酸甲酯共聚物或乙基纖維素或其混合物。 在本發明之另一較佳實施例中，核心(a)之個別單元包含惰性晶種核心，含有醫藥學上活性成分(a1)之第一包衣層塗佈於該核心上，該醫藥學上活性成分經黏膜黏附性材料(a2)包覆，該黏膜黏附性材料呈黏膜黏附性包衣層之形式或嵌入於黏膜黏附性基質中。術語「惰性」意謂晶種在製備及儲存多劑型期間不以化學方式與醫藥活性劑反應。 在本發明之另一較佳實施例中，晶種核心包含、較佳由官能化碳酸鈣(FCC-Omyapharm)組成，作為多孔藥物載體。 官能化碳酸鈣在此項技術中已知。其係沈澱碳酸鈣之高度多孔變體。作為其小孔隙尺寸及擴大之表面積之結果，其稱作「官能化碳酸鈣」(FCC)。粒度及孔隙率可根據消費者需求調適。 FCC可如WO00/39222及EP-A-2 264 108中所描述製備。由於FCC係藉由天然或合成碳酸鈣之表面與二氧化碳及酸之反應製備，FCC亦稱作「表面經反應碳酸鈣」。因此，FCC可藉由使天然或合成碳酸鈣與二氧化碳及一或多種酸反應獲得，其中二氧化碳經由酸處理形成於原位及/或供應自外部來源，如例如WO2010/037753中所描述。 多孔個別單元之比表面積較佳係5 m
2
/g至200 m
2
/g、更佳20 m²/g至80 m²/g且最佳30 m²/g至60 m²/g，根據ISO9277使用氮及BET方法量測。 多孔個別單元之重量中值粒徑d
50
較佳係0.1至50 µm、更佳0.5至25 µm、甚至更佳0.8至20 µm、尤其1至10 µm，根據沈降方法量測。 多孔個別單元之內部粒子孔隙率(測定為每單元粒子體積之孔隙體積)較佳在20體積%至99體積%、更佳30體積%至70體積%、甚至更佳40體積%至60體積%範圍內，諸如50體積%，根據汞壓孔率測定法量測計算。
醫藥學上可接受之賦形劑
如本文所述之各包衣層及各基質，亦即核心包衣b)，更特定言之外包衣層(b1)及另外包衣層(b2)，及亦包含黏膜黏附性材料(a2)之黏膜黏附性包衣層或包含黏膜黏附性材料(a2)之黏膜黏附性基質，可包含一或多種選自以下之其他習知的醫藥學上可接受的賦形劑： 抗氧化劑，其實例包括水溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸、亞硫酸鈉、偏亞硫酸氫鹽、亞硫酸氫鈉(sodium miosulfite)、甲醛鈉、次硫酸鹽、異抗壞血酸、異抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、1,4-重氮雙環-(2,2,2)-辛烷及其混合物。油溶性抗氧化劑之實例包括抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基大茴香醚、丁基化羥基甲苯、沒食子酸丙酯鉀、沒食子酸辛酯、沒食子酸十二酯、苯基-α-萘基-胺及生育酚(諸如α-生育酚)。 黏合劑，其實例包括(但不限於)澱粉、纖維素及其衍生物、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖、右旋糖、玉米糖漿、多醣及明膠。纖維素及其衍生物之實例包括例如甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素。 膨化劑，其實例包括(但不限於)微晶纖維素，例如來自FMC (Philadelphia，PA)之AVICEL PH。尤佳係微晶纖維素，例如來自FMC (Philadelphia，PA)之AVICEL PH 200。 崩解劑，其實例包括(但不限於)澱粉，例如羧基甲基澱粉鈉或羥基乙酸澱粉鈉；黏土；海藻酸鹽；樹膠；交聯聚合物，例如交聯聚乙烯吡咯啶酮或交聯聚維酮，例如來自International Specialty Products (Wayne，NJ)之POLYPLASDONE XL；交聯羧甲基纖維素鈉或交聯羧甲纖維素鈉，例如來自FMC之AC-DI-SOL；及交聯羧甲基纖維素鈣；大豆多醣；及瓜爾豆膠。尤佳係羥基乙酸澱粉鈉，例如來自DFE-Pharma (德國戈赫(Goch，Germany))之PRIMOJEL®。 填充劑，其實例包括(但不限於)糖粉、可壓縮糖、葡萄糖結合劑、糊精、右旋糖、乳糖、甘露糖醇、微晶纖維素、粉末纖維素、山梨糖醇、蔗糖及滑石。 助滑劑及潤滑劑，其實例包括(但不限於)膠態二氧化矽、介孔二氧化矽、三矽酸鎂、澱粉、滑石、單硬脂酸甘油酯、磷酸三鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂及聚乙二醇。尤佳係單硬脂酸甘油酯。 界面活性劑，其實例包括(但不限於)脂肪酸及磺酸烷基酯；苄索氯銨(benzethonium chloride)，例如來自Lonza, Inc. (Fairlawn，NJ)之HYAMINE 1622；聚氧化乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯，例如來自Uniqema (Wilmington，DE)之TWEEN系列；及天然界面活性劑，諸如牛膽酸鈉、1-軟脂醯基-2-Sn-丙三氧基-3-磷酸膽鹼、卵磷脂及其他磷脂。 塑化劑，其實例包括(但不限於)苯甲酸酯、有機磷酸酯、檸檬酸酯、己二酸酯、癸二酸酯、順丁烯二酸酯，且其特定實例包括(但不限於)檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯，較佳檸檬酸三乙酯。 以各別包衣層或基質之總重量計，視情況存在之一或多種其他醫藥學上可接受之賦形劑通常以至多50 wt.-%、較佳至多40 wt.-%、更佳至多30 wt.-%的量包括於各別包衣層或基質中。 此外，核心(a)可包含如上文所述之醫藥賦形劑中之一或多者。通常，以核心(a)之總重量計，視情況存在之一或多種其他醫藥學上可接受之賦形劑以至多50 wt.-%、較佳至多40 wt.-%、更佳至多30 wt.-%的量包括於核心(a)中。
用於製備本發明之多單元劑型之方法
本發明亦係關於製備本發明之多單元劑型之方法。一般而言，製備本發明之多單元劑型包含以下步驟： i) 用醫藥學上活性成分(a1)裝載或塗佈個別核心單元， ii) 用黏膜黏附性材料(a2)塗佈經醫藥學上活性成分(a1)裝載或塗佈之各個別核心單元，或 使個別核心單元與黏膜黏附性材料(a2)混合以形成基質，其中個別核心單元經由黏膜黏附性材料(a2)膠合在一起。 iii) 形成包含個別核心單元之核心(a)， iv) 用核心包衣(b)塗佈所得核心。 黏膜黏附性材料在步驟ii)中可藉助於用包含黏膜黏附性材料(a2)之黏膜黏附性包衣層塗佈個別單元，或藉助於混合個別單元與黏膜黏附性材料以形成包含黏膜黏附性材料(a2)之基質而施用，其中黏膜黏附性包衣層及黏膜黏附性基質分別係藉由使用此項技術中已知之方法使黏膜黏附性材料(a2)與包衣層/基質之其他成分混合而獲得。 若個別核心單元代表活性成分(a1)之個別晶體，則步驟i)當然係多餘的，且活性成分(a2)之晶體直接經黏膜黏附性材料(a2)包覆，例如藉由使用此項技術中已知之方法，用黏膜黏附性包衣層塗佈晶體，或將晶體包括至包含黏膜黏附性材料(a2)之黏膜黏附性基質中。 例示性地，該方法可如下進行： (i) 用醫藥活性劑(例如甲硝唑)裝載個別單元(例如顆粒、丸粒或官能化碳酸鈣晶種核心)可例如藉由以下步驟來達成：將個別單元分散於活性成分於溶劑(諸如，例如乙醇或丙酮)中之溶液中，攪拌所得分散液，且蒸發溶劑以獲得裝載有醫藥活性劑之個別單元。 替代地，活性成分亦可例如藉助於成層，使用流化床塗佈機或噴霧乾燥塗佈為包衣。 (ii) 用包含黏膜黏附性材料(a2)之黏膜黏附性包衣層塗佈步驟(i)中獲得之裝載有醫藥學上活性成分的個別單元可例如藉助於成層，使用流化床塗佈機、噴霧乾燥、乾粉塗佈、懸浮液聚合、離子膠凝、乳液-溶劑蒸發、超臨界流體技術及流化床技術來達成。 以下沈澱方法可尤其用於塗覆包含黏膜黏附性材料(a2)之外黏膜黏附性包衣層。在此沈澱方法中，使裝載有醫藥活性劑之個別單元與黏膜黏附性材料之溶液(例如聚葡萄胺糖溶液)例如在經稀釋之乙酸中混合且攪拌。將pH調整至約5。在分散個別單元之後，在維持攪拌的同時添加NaOH以便調整pH至至多7。所得包含醫藥學上活性成分(a1)且塗佈有包含黏膜黏附性材料(a2)之黏膜黏附性包衣層的個別單元可藉助於過濾或離心自水相分離，隨後在減壓下(亦即低於1.01325巴之正常壓力)在至多80℃、較佳至多70℃、更佳至多60℃之高溫下乾燥。溶液可視情況包含一或多種如上文所述之醫藥學上可接受之賦形劑，以便獲得進一步包含醫藥學上可接受之賦形劑之包衣。 在本發明之一較佳實施例中，黏膜黏附性材料藉由以下施用，藉助於流化床塗佈機將聚合物溶液噴霧至經藥物裝載的載體上。 (iii) 步驟(ii)中獲得之個別單元隨後使用例如如此項技術中通常已知且熟習此項技術者用於壓製錠劑的製錠機而壓縮成錠劑核心。替代地，步驟(ii)中獲得之個別單元填充至膠囊(諸如硬質殼膠囊)中以便形成本發明之多單元劑型之核心a)。步驟(iii)可在一或多種如上文所述之醫藥學上可接受之賦形劑存在下進行，個別單元在壓縮成錠劑核心或填充至膠囊中之前與該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑摻合。 (iv) 步驟(iii)中獲得之核心隨後經核心包衣(b)塗佈。一般而言，用核心包衣(b)塗佈核心可藉由熟習此項技術者已知之常見方法進行，諸如，例如滾筒塗佈機或流化床技術。用於將核心包衣塗覆至核心之具體方法例如亦描述於WO2013/164315中。包衣亦可與一或多種如上文所述之醫藥賦形劑一起施用。
最終多單元劑型
本發明之多單元劑型係呈錠劑、顆粒、微型錠劑、丸粒或膠囊形式之口服劑型，該劑型意欲用於經口投與患者。 本發明之多單元劑型通常包含0.1 mg至1000 mg、較佳1 mg至750 mg、甚至更佳5 mg至500 mg、甚至更佳10 mg至200 mg、甚至更佳20 mg至150 mg且甚至更佳40 mg至100 mg之醫藥學上活性成分。
多單元劑型用途
如上文所述之多單元劑型用於治療發炎性病症、胃腸病症之方法中，諸如胃腸道發炎性病症，包括克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎、發炎性腸病、便秘、腹瀉、感染及癌瘤，尤其結腸或結直腸癌。欲治療之具體病症包括一般關節炎病況、類風濕性關節炎、骨關節炎、反應性關節炎、幼年期關節炎；牛皮癬，包括牛皮癬性關節炎；發炎性腸病，包括克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎(包括直腸炎、乙狀結腸炎、左側結腸炎、大面積結腸炎及泛結腸炎)、未決結腸炎、顯微結腸炎(包括膠原及淋巴細胞性結腸炎)、結締組織結腸炎疾病、轉流性結腸炎、憩室結腸炎疾病、嗜酸性的結腸炎、貯存袋炎及艱難芽胞梭菌感染。最佳地，本發明之抗體或功能片段用於治療發炎性腸病，尤其克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎或顯微結腸炎。克羅恩氏病可為迴腸、結腸、迴結腸或隔離之上部克羅恩氏病(胃、十二指腸及/或空腸)，包括非狹窄/非穿透、狹窄、穿透及肛周疾病行為，允許上文提及任何定位及疾病行為之任何組合。潰瘍性結腸炎可為潰瘍性直腸炎、直腸乙狀結腸炎、左側結腸炎、泛潰瘍性結腸炎及貯存袋炎。 本發明將在以下實例中說明。
實例 實例 1 - 黏膜黏附性粒子製備 粒子製備
為製備黏膜黏附性微米粒子，使用具有頂部噴霧組態之實驗室級流化床設備(Strea-1，Aeromatic Fielder，瑞士)。使用孔徑為0.5或0.8 mm之噴霧嘴(Schlick，德國)。噴霧速率使用蠕動泵及秤控制。黏膜黏附性微米粒子在兩個步驟中製備：1)多孔微米載體官能化碳酸鈣(FCC，Omyapharm-OG)之藥物裝載，其中模型藥物甲硝唑苯甲酸酯(MBZ)溶解於乙醇與丙酮之混合物中，共裝載有黏合劑聚合物(聚乙烯吡咯啶酮)，及2)用聚葡萄胺糖溶液噴塗藥物裝載之載體粒子。 製備三種不同黏膜黏附性調配物，及一種含有乙基纖維素而非聚葡萄胺糖之非黏膜黏附性對照調配物。製備分別含有5%及10% (w/w) MMW聚葡萄胺糖之MMW-5及MMW-10粒子，以評估關於黏膜黏附性之理想聚葡萄胺糖含量。含有5% (w/w) LMW聚葡萄胺糖之LMW-5粒子就較高載藥量及較容易可製造性而言係最佳化調配物。對於LMW聚葡萄胺糖，與MMW聚葡萄胺糖相比，噴霧溶液之黏度較低(20-300 cp對比200-800 cp，1% (w/w)於1%乙酸中)，此產生減小的小液滴尺寸及減少的噴嘴阻塞風險，產生總體改良的包衣品質。藥物裝載之流化床方法參數及聚葡萄胺糖塗佈批次分別概述於表1及表2中。
藥物裝載
根據表1製備兩個藥物裝載批次。為製備PEG-MBZ-FCC粒子，以28.6:28.6:42.8 (w/w)之比率使用PEG 3000、MBZ及FCC。PVP-MBZ-FCC粒子以37.5:37.5:25 (w/w)之比率使用PVP K-25、MBZ及FCC以較高載藥量製備。藥物溶液由10% MBZ (w/w)、及溶解於丙酮與乙醇之混合物(60:40，v/v)中之10%聚合物(w/w)組成。藥物溶液澈底地噴霧以達成所需藥物裝載。產物藉由在40℃下流化30 min、且藉由在設定成40℃之真空烘箱中儲存隔夜而乾燥。乾燥之產物保存於密閉瓶中且儲存於室溫下。
聚葡萄胺糖粒化
使用MMW聚葡萄胺糖之黏膜黏附性顆粒塗覆於藥物裝載之PEG-MBZ-FCC粒子上達最終聚葡萄胺糖含量5%及10% (w/w，分別係MMW-5及MMW-10)。粒化溶液藉由將1.5%聚葡萄胺糖(w/v)懸浮於純化水中且添加1.5%乙酸(w/v)來製備。在攪拌12 h之後，使用NaOH 1 M調整pH至pH 5.8，且隨後使溶液穿過篩孔尺寸為90 μm之金屬篩(Retsch，瑞士)。為達成5%及10% (w/w)之所需聚葡萄胺糖含量，聚葡萄胺糖溶液(分別係250 ml及500 ml)藉由噴霧速率設定成1-1.5 g/min來噴霧。流化腔室之底部直徑略微減小至55 mm以處理較小數量的粒子。含有5% (w/w) LMW聚葡萄胺糖之最佳化LMW-5粒子使用藥物裝載之PVP-MBZ-FCC粒子製備。使用底部直徑為100 mm之不鏽鋼腔室。LMW聚葡萄胺糖之水溶液(1%，w/v)在620 ml經稀釋之乙酸(10%，w/v)中藉由攪拌12 h且用篩孔尺寸為90 μm之金屬篩過濾來製備。
評估
僅含有聚葡萄胺糖之顆粒展示顯著黏膜黏附，使用離體豬結腸黏膜，由起始流動之後顆粒在黏膜上之較長滯留描述。
表 1
：用於兩個藥物裝載批次PEG-MBZ-FCC及PVP-MBZ-FCC之流化床方法參數。 PEG-MBZ-FCC PVP-MBZ-FCC FCC (g) 180 96 MBZ (g) 120 144 聚合物(g) 120 144 共裝載聚合物 PEG 3000 PVP K-25 理論藥物裝載(%，w/w) 28.6 37.5 入口溫度(℃) 50 50 空氣量(層級) 2-3 2-3 霧化壓力(巴) 0.8 0.8 噴霧速率(g/min) 5 5 噴霧嘴孔徑(mm) 0.8 0.8 方法時間(h) 4 5
表 2
：分別在藥物裝載之PEG-MBZ-FCC及PVP-MBZ-FCC粒子上之具有MMW及LMW聚葡萄胺糖的黏膜黏附性包衣的流化床方法參數。 MMW-5 MMW-10 LMW-5 EC-5 MBZ裝載之FCC (g) 70 70 120 152 聚葡萄胺糖包衣(%，w/w) 5 10 5 - 理論藥物裝載(%，w/w) 27.14 25.71 35.63 32.39 入口溫度(℃) 50 50 50 40 空氣量(層級) 2-4 2-4 2-4 2-4 霧化壓力(巴) 0.8 0.8 0.8 0.8 噴霧速率(g/min) 1-1.5 1-1.5 5 2.5 噴霧嘴孔徑(mm) 0.5 0.5 0.8 0.8 方法時間(h) 4 8 2 1
實例 2 - 黏膜黏附性粒子製備 ， 膠囊填充及塗佈 藥物裝載
官能化碳酸鈣(FCC)粒子之藥物裝載以37.5:37.5:25 (w/w)之比率使用聚乙烯吡咯啶酮(PVP K-25)、甲硝唑苯甲酸酯(MBZ)及FCC以較高藥物裝載進行。藥物溶液由10% MBZ (w/w)、及溶解於丙酮與乙醇之混合物(60:40，v/v)中之10% PVP (w/w)組成。將藥物溶液噴霧於FCC粒子上以便達成所需藥物裝載。入口空氣溫度係40℃，霧化壓力0.8巴，空氣量設定成2-3且流動速率20-25 rpm (3.0 × 1.0 mm導管)。產物藉由在40℃下流化30 min而乾燥。
聚葡萄胺糖粒化
使用低分子量聚葡萄胺糖之黏膜黏附性粒化在裝載之PVP-MBZ-FCC粒子上進行，達大約5 w/w%之最終聚葡萄胺糖含量。粒化溶液藉由將1.0%聚葡萄胺糖(w/v)懸浮於純化水中且添加10%乙酸(w/v)來製備。在攪拌12 h之後，使溶液穿過篩以達成5% (w/w)之所需聚葡萄胺糖含量。聚葡萄胺糖溶液澈底地噴霧以達成所需裝載。入口空氣溫度係45-50℃，霧化壓力0.8巴，空氣量設定成3-5且流動速率10-15 rpm (3.0 × 1.0 mm導管)。產物藉由在40℃下流化30 min而乾燥。
製備膠囊核心
基於最終目標甲硝唑苯甲酸酯劑量，使預定量之如上文獲得之黏膜黏附性顆粒與其他醫藥學上可接受之賦形劑(諸如膠態二氧化矽及微晶纖維素)混合，且所得混合物填充至硬質殼膠囊中。為了100 mg之甲硝唑苯甲酸酯之最終劑量，使用尺寸00硬質殼膠囊。
膠囊封邊
經填充及密閉之膠囊隨後用明膠溶液封邊，以覆蓋膠囊主體與膠囊蓋之間的區域。每膠囊塗覆大約5 mg明膠。
塗佈膠囊核心 隔離層
隔離層由HPMC與20%聚乙二醇6000 (PEG) (以乾燥聚合物重量計)之混合物形成。 在磁性攪拌下將HPMC溶解於水中且隨後添加PEG 6000以形成塗佈製備物。塗佈製備物使用穿孔盤式塗佈機噴霧於封邊之硬質明膠膠囊上，以達成3 mg聚合物/cm
2
之塗佈量。 塗佈參數如下：噴霧速率20 g/min/kg膠囊核心，霧化壓力0.4巴，及入口空氣溫度45-55℃。
內包衣
內層自Eudragit
®
S 100之水性製劑塗覆於隔離層塗佈之膠囊，其中pH調整至pH 8。內層之組合物亦包括70%之檸檬酸三乙酯(以乾燥聚合物重量計)、1%磷酸二氫鉀(以乾燥聚合物重量計)、10%單硬脂酸甘油酯(GMS) (以乾燥聚合物重量計)及40%聚山梨醇酯80 (以GMS重量計)。使用1 M NaOH調整pH直至獲得pH 8。 將磷酸二氫鉀及檸檬酸三乙酯溶解於蒸餾水中，其後在機械攪拌下添加Eudragit
®
S 100之分散液。pH隨後用1 M NaOH調整至pH 8且使溶液保持混合1小時。 GMS乳液以10 w/w%之濃度製備。將聚山梨醇酯80 (以GMS重量計40%)溶解於蒸餾水中，隨後GMS之分散液。此製備物隨後在強力磁性攪拌下加熱至75℃持續15分鐘，以便形成乳液。乳液在攪拌下冷卻至室溫。 將GMS乳液添加至經中和之Eudragit
®
S溶液以形成內層塗佈製備物，該製備物使用穿孔盤式塗佈機塗佈於經隔離層塗佈之膠囊上，直至塗佈量達成5 mg聚合物/cm
2
以形成內層塗佈之膠囊。 塗佈參數如下：噴霧速率20 g/min/kg膠囊，霧化壓力0.4巴及入口空氣溫度45-55℃。
外包衣
外包衣層自水性澱粉分散液與有機Eudragit® S 100溶液之混合物塗覆。 水性澱粉分散液藉由在磁性攪拌下將玉米澱粉分散至丁-1-醇中，隨後分散至水中來製備。玉米澱粉:丁-1-醇之比率係1:1。將所得分散液加熱至沸點且隨後在攪拌下冷卻隔夜。經冷卻製備物之固體含量%基於分散液之最終重量計算(考慮加熱期間之蒸發)。 有機Eudragit® S 100溶液藉由在高速攪拌下將Eudragit® S 100溶解於96%乙醇中製備。最終溶液含有約6%聚合物固體。澱粉分散液逐滴添加至Eudragit® S 100溶液以獲得50:50之澱粉:Eudragit® S比率。混合物混合2小時且添加20%檸檬酸三乙酯(以總聚合物重量計)及5%單硬脂酸甘油酯(GMS) (以總聚合物重量計)且再混合2小時。 GMS呈以5 w/w%之濃度製備之分散液的形式添加。將聚山梨醇酯80 (以GMS重量計40%)溶解於蒸餾水中，隨後GMS之分散液。此分散液隨後在強力磁性攪拌下加熱至75℃持續15分鐘，以便形成乳液。乳液在室溫及攪拌下冷卻。 在高剪切力下均質化10分鐘製備之含有氧化鐵紅(每膠囊6.09 mg)及氧化鐵黃(每膠囊1.05 mg)之於乙醇中的顏料懸浮液添加至最終塗佈懸浮液。 最終製備物使用穿孔盤式塗佈機塗佈於膠囊核心上直至獲得具有10 mg總聚合物/cm
2
之包衣。噴塗參數如下：噴霧速率20 g/min/kg膠囊，霧化壓力0.4巴及入口空氣溫度45-55℃。經塗佈之膠囊隨後用每膠囊1 mg PEG 6000研磨且在40℃下乾燥隔夜。
比較實例 1 - 非黏膜黏附性粒子製備，膠囊填充及塗佈 藥物裝載
官能化碳酸鈣(FCC)粒子之藥物裝載以37.5:37.5:25 (w/w)之比率使用聚乙烯吡咯啶酮(PVP K-25)、甲硝唑苯甲酸酯(MBZ)及FCC以較高藥物裝載進行。藥物溶液由10% MBZ (w/w)、及溶解於丙酮與乙醇之混合物(60:40，v/v)中之10% PVP (w/w)組成。將藥物溶液噴霧於FCC粒子上以達成所需藥物裝載。入口空氣溫度係40℃，霧化壓力0.8巴，空氣量設定成2-3且流動速率20-25 rpm (3.0 × 1.0 mm導管)。產物藉由在40℃下流化30 min而乾燥，
乙基纖維素粒化
甲硝唑苯甲酸酯粒子之粒化藉由摻合乙基纖維素以在最終顆粒中達成5%之最終乙基纖維素含量來進行。乙基纖維素通常用作對照以評估劑型之黏膜黏附性，因為此賦形劑具有極低黏膜黏附特性。粒化溶液藉由將聚乙烯吡咯啶酮(PVP K-25)溶解於純化水中來製備。黏合溶液澈底地噴霧。入口空氣溫度係45-50℃，霧化壓力0.8巴，空氣量設定成3-5且流動速率10-15 rpm (3.0 × 1.0 mm導管)。產物藉由在40℃下流化30 min而乾燥。
製備膠囊核心
基於最終目標甲硝唑苯甲酸酯劑量，使預定量之如上文獲得之
非黏膜黏附性
顆粒與其他醫藥學上可接受之賦形劑(諸如膠態二氧化矽及微晶纖維素)混合，且所得混合物填充於硬質殼明膠膠囊中。為了100 mg之甲硝唑苯甲酸酯之最終劑量，使用尺寸00硬質殼膠囊。
膠囊封邊
經填充及密閉之膠囊隨後用明膠溶液封邊，以覆蓋膠囊主體與膠囊蓋之間的區域。每膠囊塗覆大約5 mg明膠。在封邊之後，使膠囊在室溫下乾燥。
塗佈膠囊核心 隔離層
隔離層由HPMC與20%聚乙二醇6000 (PEG) (以乾燥聚合物重量計)之混合物形成。 在磁性攪拌下將HPMC溶解於水中且隨後添加PEG 6000以形成塗佈製備物。塗佈製備物使用穿孔盤式塗佈機噴霧於封邊之硬質明膠膠囊上，以達成3 mg聚合物/cm
2
之塗佈量。 塗佈參數如下：噴霧速率20 g/min/kg膠囊核心，霧化壓力0.4巴，及入口空氣溫度45-55℃。
內包衣
內層自Eudragit
®
S 100之水性製劑塗覆於隔離層塗佈之膠囊，其中pH調整至pH 8。內層之組合物亦包括70%之檸檬酸三乙酯(以乾燥聚合物重量計)、1%磷酸二氫鉀(以乾燥聚合物重量計)、10%單硬脂酸甘油酯(GMS) (以乾燥聚合物重量計)及40%聚山梨醇酯80 (以GMS重量計)。使用1 M NaOH調整pH直至獲得pH 8。 將磷酸二氫鉀及檸檬酸三乙酯溶解於蒸餾水中，其後在機械攪拌下添加Eudragit
®
S 100之分散液。pH隨後用1 M NaOH調整至pH 8且使溶液保持混合1小時。 GMS乳液以10 w/w%之濃度製備。將聚山梨醇酯80 (以GMS重量計40%)溶解於蒸餾水中，隨後GMS之分散液。此製備物隨後在強力磁性攪拌下加熱至75℃持續15分鐘，以便形成乳液。乳液在攪拌下冷卻至室溫。 將GMS乳液添加至經中和之Eudragit
®
S溶液以形成內層塗佈製備物，該製備物使用穿孔盤式塗佈機塗佈於經隔離層塗佈之膠囊上，直至塗佈量達成5 mg聚合物/cm
2
以形成內層塗佈之膠囊。 塗佈參數如下：噴霧速率20 g/min/kg膠囊，霧化壓力0.4巴及入口空氣溫度45-55℃。
外包衣
外包衣層自水性澱粉分散液與有機Eudragit® S 100溶液之混合物塗覆。 水性澱粉分散液藉由在磁性攪拌下將玉米澱粉分散至丁-1-醇中，隨後分散至水中來製備。玉米澱粉:丁-1-醇之比率係1:1。將所得分散液加熱至沸點且隨後在攪拌下冷卻隔夜。經冷卻製備物之固體含量%基於分散液之最終重量計算(考慮加熱期間之蒸發)。 有機Eudragit® S 100溶液藉由在高速攪拌下將Eudragit® S 100溶解於96%乙醇中製備。最終溶液含有約6%聚合物固體。澱粉分散液逐滴添加至Eudragit® S 100溶液以獲得50:50之澱粉:Eudragit® S比率。混合物混合2小時且添加20%檸檬酸三乙酯(以總聚合物重量計)及5%單硬脂酸甘油酯(GMS) (以總聚合物重量計)且再混合2小時。 GMS呈以5 w/w%之濃度製備之分散液的形式添加。將聚山梨醇酯80 (以GMS重量計40%)溶解於蒸餾水中，隨後GMS之分散液。此分散液隨後在強力磁性攪拌下加熱至75℃持續15分鐘，以便形成乳液。乳液在室溫及攪拌下冷卻。 在高剪切力下均質化10分鐘製備之含有氧化鐵紅(每膠囊6.09 mg)及氧化鐵黃(每膠囊1.05 mg)之於乙醇中的顏料懸浮液添加至最終塗佈懸浮液。 最終製備物使用穿孔盤式塗佈機塗佈於膠囊核心上直至獲得具有10 mg總聚合物/cm
2
之包衣。噴塗參數如下：噴霧速率20 g/min/kg膠囊，霧化壓力0.4巴及入口空氣溫度45-55℃。經塗佈之膠囊隨後用每膠囊1 mg PEG 6000研磨且在40℃下乾燥隔夜。
實例 3 - 實例 2 及比較實例 1 中獲得之劑型之活體外釋放性質的比較
實例2及比較實例1係包含黏膜黏附性(實例2)或非黏膜黏附性顆粒(比較實例1)之最終塗佈劑型之實例。 兩個實施例均模擬不同條件關於其釋放性質進行測試，該等條件包括模擬胃條件(於0.1 N HCl中2 h)、模擬小腸條件(Hanks緩衝液pH 6.8)及模擬迴結腸條件(Krebs緩衝液pH 7.4)。結果概述於表3中。 如可自表3得出，根據實例2及比較實例1之兩個實施例均充分耐受胃模擬條件(於0.1 N HCl中2 h) (表3，條目1)。 根據實例2及比較實例1之實施例亦充分耐受模擬小腸條件(Hanks緩衝液pH 6.8)至少240 min (小腸傳輸時間)。在實例2之劑型之情形下，5%釋放之滯後時間係540 min，而對於比較實例1該滯後時間係290 min (表3，條目2)。 在模擬迴結腸條件(Krebs緩衝液pH 7.4)下，根據實例2及比較實例1之兩個實施例均在2小時內開始釋放。對於實例2之劑型，5%釋放之滯後時間係130 min，且對於比較實例1之劑型該滯後時間係100 min (表3，條目3)。 實例2中之實施例設計用於在膠囊打開後在迴結腸條件下提供持續藥物釋放(1420分鐘之後80%釋放，表3，條目4)，而比較實例1中之實施例設計用於在膠囊打開後允許在迴結腸條件下立即及完全釋放(130分鐘之後80%釋放，表3，條目4)。
表 3
：實例2及比較實例1之劑型之活體外釋放資料
Hanks 緩衝液 pH 6.8 中之溶解
在USP II型裝置上使用50 rpm之槳葉速度及37 ± 0.5℃之介質溫度進行活體外溶解研究。膠囊首先在0.1 M HCl中測試2 h，隨後在Hanks緩衝液(pH 7.4)中，該緩衝液接近類似於人類小腸液之電解質組合物。緩衝液之pH藉由用5% CO
2
/ 95% O
2
連續鼓泡穩定在6.8 ± 0.05。吸收率量測值在規則間隔下採集，每公升之Hanks緩衝液之組成係0.06 g之KH
2
PO
4
、0.06 g之Na
2
HPO
4
.2H
2
O、8 g之NaCl、0.4 g之KCl、0.2 g之MgSO
4
·7H
2
O、0.14 g之CaCl
2
·2H
2
O及0.350 g之NaHCO
3
。
Krebs 緩衝液 pH 7.4 中之溶解
在USP II型裝置上使用50 rpm之槳葉速度及37 ± 0.5℃之介質溫度進行活體外溶解研究。膠囊首先在0.1 M HCl中測試2 h，隨後在Krebs緩衝液(pH 7.4)中，該緩衝液接近類似於人類迴結腸液之電解質組合物。緩衝液之pH藉由用5% CO
2
/ 95% O
2
連續鼓泡穩定在7.4 ± 0.05。吸收率量測值在規則間隔下採集，每公升之Krebs緩衝液之組成係0.16 g之KH
2
PO
4
、6.9 g之NaCl、0.35 g之KCl、0.29 g之MgSO
4
·7H
2
O、0.376 g之CaCl
2
·2H
2
O及2.1 g之NaHCO
3
。