TWI837237B

TWI837237B - 結腸藥物遞送配方

Info

Publication number: TWI837237B
Application number: TW108144381A
Authority: TW
Inventors: 費雷普瓦倫; 岡薩雷茲羅伯托卡洛斯布拉
Original assignee: 瑞士商迪洛特醫藥有限公司
Priority date: 2018-12-07
Filing date: 2019-12-04
Publication date: 2024-04-01

Abstract

在包括含有藥物的核心及任選地用於腸道釋放的緩釋塗層的緩釋藥物配方中，核心與外層之間不含鹼性中間層不會阻礙藥物在結腸中釋放。該緩釋塗層包含內層塗層及任選的隔離層。外層塗層包含可被結腸酶分解的可酶解多醣類與具有pH臨界值約為6或以上的成膜腸溶聚合物的混合物，該可酶解多醣類選自由澱粉、直鏈澱粉、支鏈澱粉、幾丁聚醣、硫酸軟骨素、環糊精、葡聚醣、普魯蘭糖、鹿角菜膠、硬葡聚醣、幾丁質、卡德蘭膠、及左聚糖所組成的群組；其中該可酶解多醣類及該腸溶聚合物存在於該外層塗層中的比例為大於60：40。

Description

結腸藥物遞送配方

本發明係關於一種口服的緩釋藥物配方，包括含有藥物的核心、及塗覆該核心的緩釋塗層。具體來說，本發明係關於一種將藥物遞送至結腸的緩釋配方。

腸道標的給藥為習知且已超過一百年。藥物的標的通常為小腸，然而，結腸可被利用作為達到局部治療或全身治療的方式。藥物所需的塗層依標的位置而不同。為了到達結腸，藥物必須通過小腸，因此，一種欲使藥物於結腸釋放的緩釋塗層必須不會於小腸內釋放藥物。

在小腸內釋放的塗層包覆產品通常使用依據pH而溶解或崩解的聚合物塗層。於胃中低pH值的環境下，聚合物塗層為不可溶。然而，當到達小腸，pH值上升至5或以上，聚合物塗層便溶解或崩解。一種常用的塗層是含有可離子化羧基的塗層。在較高的pH值下，羧基會離子化，使得該種聚合物塗層崩解或溶解。常用的此種聚合物包含Eudragit^® L及Eudragit^® S。

已知多種利用確保藥物提早釋放以增進其在小腸內釋放的方法。US2008/0200482為先前技術文獻之一，其揭露了中和部分羧基以降低崩解發生時的pH值。WO2008/135090揭露了一種具有部分中和材料之內層塗層而外層塗層是較低程度或無中和的錠劑，這使得其通過胃時，在一較早的時間點發生崩解。

使藥物在結腸釋放典型地需要另一種手段。結腸容易患上多種疾病，包含發炎性腸病、腸躁症、便秘、腹瀉、感染及惡性腫瘤。於上述情形中，藥物的標的為結腸可使治療達到最大的效果。結腸亦可被用作藥物進入體循環的入口。目前已發展許多遞送藥物至結腸的配方，包括前驅藥物及配方化的劑型，且後者較受歡迎，因為其概念一經證實即可應用於其他藥物。

藉由將構成結腸內常駐細菌的許多酶類受質的天然存在多醣類(polysaccharides)用作載體材料，結腸內有較大菌群的細菌亦被利用於發展遞送藥物至結腸的劑型。這些材料通常能完整通過上消化道部位，但在進入結腸時被分解。例子包括澱粉(starch)、直鏈澱粉(amylose)、支鏈澱粉(amylopectin)、果膠(pectin)、幾丁聚醣(chitosan)、半乳甘露聚醣(galactomannan)及瓜爾膠(guar gum)。

利用多醣類於此種運用細菌酶以遞送藥物至結腸的方法，其主要誘因之一是所使用的材料至少為食品級別，故使用於人體是安全的。多醣類通常用作塗層或被納入核心材料而作為基質載體(atrix carrier)，其於進入結腸時被結腸內細菌酶分解，導致所承載之藥物的釋放。此種配方之一例是使用直鏈澱粉塗層，其揭露於EP0343993A(BTG International Limited)。

然而，此等天然存在的材料最主要的侷限在於其在水性介質中過度地膨脹，導致所承載之藥物於上消化道部位被濾出。為了防止這個問題發生，此等天然存在的材料被利用時是與多種水不可溶材料形成混合物。

EP0502032A(British Technology Group Ltd)教示了一種用於包含活性化合物的錠劑的外層塗層，其包含成膜纖維素或丙烯酸聚合物材料及不定形直鏈澱粉。其所使用的聚合物材料係非pH依賴性釋放的聚合物材料。

先前技術文獻Journal of Controlled Release(Milojevic et al；38；(1996)；75-84)描述了關於將一系列不可溶聚合物納入直鏈澱粉塗層以控制直鏈澱粉膨脹的研究結果。一系列以纖維素及丙烯酸為基礎的共聚物接受評估，而後發現一種市面上可購得之乙基纖維素(Ethocel^®)的控制膨脹效果最佳。一種pH依賴性的可溶性塗層Eudragit^® L 100被運用，但僅限於多層系統(multi-layer system)，該系統包含一生物活性物質(bioactive)，其塗覆有直鏈澱粉的內層塗層及Eudragit^® L 100的外層塗層。

另一種以直鏈澱粉為基礎的塗層組合揭露於WO99/21536A(BTG International Limited)中。該塗層組合包含直鏈澱粉與水不可溶非pH依賴性成膜聚合物的混合物，該成膜聚合物由水不可溶纖維或丙烯酸聚合物材料所組成。

WO99/25325A(BTG International Limited)亦揭露了一種緩釋塗層，包含直鏈澱粉及(較佳)乙基纖維素或者不可溶丙烯酸聚合物。該塗層組合亦包含增塑劑，且該方法發現了特別應用，即製備包含於超過60℃時不穩定的活性材料的劑型，因為該組合是在低於60℃下形成。

WO03/068196A(Alizyme Therapeutics Ltd)揭露了一種用於具生物活性之潑尼松龍間磺基苯甲酸鈉(prednisolone sodium metasulphobenzoate)的特定緩釋塗層，包含玻璃狀直鏈澱粉、乙基纖維素及癸二酸二丁酯(dibutyl sebacate)。

除了不定形的直鏈澱粉，GB2367002((British Sugar PLC)揭露了使用其他多醣類的緩釋塗層。實施例包括瓜爾膠、刺梧桐膠(karaya gum)、黃蓍膠(gum tragacanth)及三仙膠(xanthan gum)。這些多醣類的微粒散布於由例如纖維素衍生物、丙烯酸聚合物或木質素所形成之水不溶性成膜聚合物基質中。

WO01/76562A(Tampereen Patenttitoimisto Oy)揭露了一種口服的醫藥配方，含有藥物及幾丁聚醣(一種從幾丁質而得的多醣類)以控制其釋放。該藥物與幾丁聚醣混合為均勻的機械粉混合物，其被顆粒化而後被選擇性地製成錠劑。該顆粒化進行時可使用腸溶(enteric)聚合物(如甲基丙烯酸共聚物)，或者可提供具有多孔腸溶塗層的顆粒。

WO2004/052339A(Salvona LLC)揭露了一種具pH依賴性藥物釋放系統，其為固體疏水性奈米球體構成的流動性粉末，該奈米球體包含包覆於pH依賴性微球體中的藥物。該奈米球體是由該藥物與臘材料形成，該pH依賴性微球體是由pH依賴性聚合物(如Eudragit^®聚合物)和水依賴性材料如多醣類形成。

先前技術文獻European Journal of Pharmaceutical Sciences(Akhgari et al；28；March 2006；307-314)描述了某些聚甲基丙烯酸酯聚合物除其他作用外，用於控制菊醣(inulin)膨脹的研究結果。測試的聚甲基丙烯酸酯聚合物為Eudragit^® RS、Eudragit^® RL、Eudragit^® RS與Eudragit^® RL的1：1混合物、Eudragit^® FS、及Eudragit^® RS與Eudragit^® S的1：1混合物。

US5422121(Röhm GmbH)揭露了一種口服劑型，其具有包含至少一活性成分的核心，該核心包覆在一外殼材料中，該外殼材料包含在結腸內分解之多醣類與成膜聚合物的混合。多醣類與成膜聚合物的重量比為1：2至5：1，較佳為1：1至4：1。該核心內活性成分的過早擴散可利用耐胃液隔離層來抑制。該文獻尤其以含有由Eudragit^® L30D構成的內隔離層及包含Eudragit^® L30D與瓜爾膠之外層的錠劑(實施例2)、以及含有由Eudragit^® S 100與瓜爾膠構成之外層的錠劑(實施例5)作為例子。

WO96/36321A揭露了一種口服劑型，其包含含有秘可舒(bisacodyl)的核心及腸溶聚合物塗層，該塗層包含至少一內層塗層及一外層塗層。該內層塗層或各內層塗層係為腸溶聚合物，於pH約為5至約6.3的水性介質中開始溶解，且該外層塗層為腸溶聚合物，於pH約為6.8至約7.2的水性介質中開始溶解。該單一或複數內層塗層的腸溶聚合物塗層材料係選自由醋酸鄰苯二甲酸纖維素(cellulose acetate phthalate)、醋酸苯三甲酸纖維素(cellulose acetate trimellitate)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose phthalate)、羥丙基甲基纖維素琥珀酸乙酯(hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate)、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯(polyvinyl acetate phthalate)、比例為1：1的聚甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯(poly(methacrylic acid,methyl methacrylate))、比例為1：1的聚甲基丙烯酸與丙烯酸乙酯(poly(methacrylic acid,ethyl acrylate))、以及其相容混合物所組成的群組。

WO2007/122374A揭露了一種結腸藥物遞送配方，其中使用pH依賴性成膜聚合物材料與多醣類如澱粉的混合物。雖然該配方表現出緩釋效果而後接著相對快速的藥物釋放，若該藥物於結腸內的釋放更快速將是理想的。

WO2013/164315A揭露一種結腸藥物遞送配方，其中使用pH依賴性成膜聚合物材料與多醣類如澱粉的混合物作為外層。同時使用可溶於腸液或胃腸液的內層。

本發明的第一態樣在於提供一種將口服藥物遞送至一個體的結腸的緩釋藥物配方，該配方包括：一核心，包含一藥物及任選地一隔離層；以及用於該核心的一外層塗層，該外層塗層包含易被結腸酶攻擊的一可酶解多醣類與具有pH臨界值約為6或以上的一成膜腸溶聚合物的一混合物，該可酶解多醣類係選自由澱粉、直鏈澱粉、支鏈澱粉、幾丁聚醣、硫酸軟骨素(chondroitin sulfate)環糊精(cyclodextrin)、葡聚醣(dextran)、普魯蘭糖(pullulan)、鹿角菜膠(carrageenan)、硬葡聚醣(scleroglucan)、幾丁質(chitin)、卡德蘭膠(curdlan)、及左聚糖(levan)所組成的群組，其中該可酶解多醣類及該腸溶聚合物存在於該外層塗層中的比例為大於60：40；以及其中該外層塗層與未塗層的該核心的表面直接接觸或與該隔離層(如果存在)直接接觸。

現已確定如WO2013/164315A中揭露的那些緩釋藥物配方在多醣類與pH依賴性材料的大範圍比例內，在模擬禁食狀況下的Krebs緩衝液(pH 7.4)中具有快速釋放特性。然而，具有任選的隔離層、內層、及混合材料外層的配方的形成可能既複雜又耗時。

令人驚訝地，本發明的緩釋藥物配方尚被發現，當其組成是外層塗層含有高含量多醣類而無需內層時，其在Krebs緩衝液(pH 7.4)中有利地顯示出快速釋放曲線，該Krebs緩衝液可模擬遠端小腸的電解質組成。這是有利的，因為與具有附加層的對比配方相比，此配方減少了生產時間和生產成本。

可酶解多醣類

多糖類可被受試者結腸中發現的一種或多種酶降解。這種酶是由結腸細菌產生，包括澱粉酶(amylases)，例如α-澱粉酶、β-澱粉酶及異澱粉酶；澱粉普魯蘭糖酶(amylopullunase)、葡萄糖澱粉酶(glucoamylase)、α-葡萄糖苷酶(alpha-glucosidase)、產麥芽糖澱粉酶(maltogenic-amylase)、糖基轉移酶(glycosyltransferases)及澱粉麥芽糖酶(amylomaltase)。

本技術領域中技術人員能夠使用構成通常知識一部分的技術來判定一特定多糖類是否為可酶解(即易於受到結腸細菌的攻擊)例如，一預定量的給定多醣類可以暴露於包含來自結腸中發現的細菌的酶的試驗中，並且可以測量該材料的重量隨時間的變化。

可酶解多醣類係選自由澱粉；直鏈澱粉；支鏈澱粉；幾丁聚醣；硫酸軟骨素；環糊精；葡聚醣；普魯蘭糖；鹿角菜膠；硬葡聚醣；幾丁質；卡德蘭膠；左聚糖及半纖維素(hemicellulose)，例如木聚醣(xylan)、葡糖醛酸木聚醣(glucuronoxylan)、阿拉伯糖基木聚醣(arabinoxylan)、葡甘露聚醣 (glucomannam)、木葡聚醣(xyloglucan)所組成的群組。其中較佳的是澱粉、直鏈澱粉、支鏈澱粉、幾丁聚醣、硫酸軟骨素、環糊精、及鹿角菜膠。一特別較佳的多糖類是澱粉。

澱粉通常是萃取自天然來源，例如穀物；豆類；及塊莖類。用於本發明的適合的澱粉通常是食品級澱粉，包括米澱粉；小麥澱粉；玉米澱粉；豌豆澱粉；馬鈴薯澱粉；紅薯澱粉；木薯澱粉；高粱澱粉；西谷米澱粉；及葛根澱粉。玉米澱粉的使用例示如下。

澱粉通常是兩種不同多醣類的混合物，即直鏈澱粉和支鏈澱粉。不同的澱粉可能具有不同比例的此兩種多醣類。大多數天然的(未修飾的)玉米澱粉具有約20wt%至約30wt%的直鏈澱粉，其餘部分為至少基本上由支鏈澱粉組成。

適合的澱粉包括“高直鏈澱粉含量”及“低直鏈澱粉含量”的澱粉。高直鏈澱粉含量的澱粉是特別較佳的。

“高直鏈澱粉含量”的澱粉是具有至少50wt%直鏈澱粉的澱粉。特別適合的澱粉所具有約50wt%至約75wt%的直鏈澱粉，較佳為從約50wt%至約70wt%，更佳為從約50wt%至約65wt%，最佳為從約50wt%至約60wt%，例如約55wt%。

“低直鏈澱粉含量”的澱粉是具有少於50wt%直鏈澱粉及至少50wt%支鏈澱粉，例如具有至多為75wt%支鏈澱粉，甚至至多為99wt%支鏈澱粉的澱粉。

適用於本發明的澱粉通常具有至少0.1wt%直鏈澱粉，例如至少10wt%或15wt%，較佳為至少35wt%直鏈澱粉。這種澱粉具有不超過99.9wt%支鏈澱粉，例如不超過90wt%或85wt%，較佳為不超過65wt%支鏈澱粉。這種澱粉可具有至多約99wt%直鏈澱粉及不少於1wt%支鏈澱粉。

適用於本發明的澱粉可具有至多100%支鏈澱粉，更典型地為約0.1wt%至約99.9wt%支鏈澱粉。該澱粉可以是，舉例而言，未修飾的蠟質玉米澱粉。此澱粉通常包含約100%支鏈澱粉。

較佳的澱粉具有不超過50wt%支鏈澱粉。特別適合的澱粉具有約25wt%至約35wt%支鏈澱粉，例如約30wt%支鏈澱粉。

本技術領域中技術人員能夠判定任何特定澱粉中直鏈澱粉及支鏈澱粉的相對比例。例如，可使用近紅外線(near-infrared,NIR)光譜法，利用由實驗室所生產之已知量的這兩種組分的混合物、使用由NIR獲得的校準曲線來確定澱粉的直鏈澱粉與支鏈澱粉的含量。此外，可以使用澱粉葡萄糖苷酶(amyloglucosidase)將澱粉水解為葡萄糖。一系列藉由酶催化進行的磷酸化反應及氧化反應會導致形成還原態的菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)。所形成NADPH的量與最初的葡萄糖含量有化學計量關係。適合此方法的簡易試劑組(test kits)是可取得的(例如，R-Biopharm GmbH，德國)。另一種可用的方法涉及以細菌酶(例如α-澱粉酶)消化該塗層，進而產生短鏈脂肪酸(short chain fatty acids,SCFA)，該短鏈脂肪酸能夠藉由使用毛細管柱之氣相/液相層析儀來加以定量。

較佳的澱粉是具有玻璃態的直鏈澱粉，儘管無定形的直鏈澱粉也可以與本發明結合使用。

較佳的澱粉是“現成的”澱粉，即在本發明中，不需要在使用前預先進行加工處理之澱粉。特別適合的“高直鏈澱粉含量”之澱粉的實例包括Eurylon^® 6(或VI)或Amylo N-400(Roquette,Lestrem，法國)或Amylogel 03003(Cargill,Minneapolis，美國)，上述所有澱粉都是具有約50wt%至約75%直鏈澱粉的玉米澱粉的例子。

成膜腸溶聚合物

成膜腸溶聚合物對pH是敏感的，並且具有約為pH 6或以上的pH臨界值。“pH臨界值”是低於其值則不溶於水性介質且達到或高於其值則溶解於水性介質的pH值。因此，周圍介質的pH會引發該腸溶聚合物的溶解，並且在低於該pH臨界值時，沒有(或基本上沒有)腸溶聚合物會溶解。一旦周圍介質的pH達到(或超過)pH臨界值，腸溶聚合物就會變得可溶。

“不可溶(insoluble)”是指在一給定pH值，1g的聚合物材料需要超過10,000ml的溶劑或“周圍介質”使其溶解。

“可溶(soluble)”是指在一給定pH值，1g的聚合物材料需要少於10,000ml，較佳為少於5,000ml，更佳為少於1000ml，再更佳為少於100ml或10ml的溶劑或周圍介質使其溶解。

“周圍介質(surrounding medium)”較佳是指胃腸道中的介質，例如胃液或腸液。或者，周圍介質可以是胃腸道中介質的體外等效物。

胃液的正常pH通常在pH 1至3的範圍內。該腸溶聚合物在低於pH 6時不可溶，且在pH約為6或以上是可溶的，因此該腸溶聚合物通常不可溶於胃液。

腸液的pH值可能因人而異，但在健康的人中，腸液於十二指腸的pH值通常約為5至6，於空腸的pH值約為6至8，於迴腸的pH值約為7至8，於結腸的pH值約為6到8。該腸溶聚合物較佳為具有pH臨界值約為6.5，即在低於pH 6.5時不可溶，並且在pH約為6.5或以上時可溶，其更佳為具有pH臨界值約為7，即在低於pH 7時不可溶，並且在pH約為7或以上時可溶。該腸溶聚合物通常具有不超過約pH 8的pH臨界值，例如不超過約pH 7.5，較佳為不超過約pH 7.2。較佳地，該腸溶聚合物具有的pH臨界值在結腸的pH範圍內。

使聚合物變為可溶的pH臨界值可以藉由簡單的滴定技術來判定，此係本技術領域中技術人員的通常知識。

適合的腸溶聚合物含有可在水性介質中離子化以形成陰離子的基團。此種聚合物在本技術領域中稱為“陰離子型(anionic)”聚合物。適合的陰離子型聚合物包括多羧酸聚合物，即含有複數個羧酸官能基的聚合物或共聚物，該羧酸官能基可在水性介質例如腸液中離子化以形成羧酸根陰離子。隨著周圍介質的pH值上升，變成羧酸根陰離子的羧酸基團的比例增加，進而增加了該聚合物的溶解度。

成膜腸溶聚合物通常係聚甲基丙烯酸酯(polymethacrylate)聚合物、纖維素聚合物或基於聚乙烯(polyvinyl-based)的聚合物。適合的纖維素聚合物的例子包括醋酸鄰苯二甲酸纖維素(cellulose acetate phthalate,CAP)及羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯(hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate,HPMC-AS)。

特別較佳的腸溶聚合物包括(甲基)丙烯酸和(甲基)丙烯酸C_1-4烷基酯的共聚物，例如，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。這種聚合物被稱為聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物。這些共聚物中羧酸基團與甲酯基團的比例(“酸：酯比”)決定了該共聚物可溶的pH值。該酸：酯比可為約2： 1至約1：3，例如約1：1，或較佳為約1：2。較佳的陰離子型共聚物的分子量(MW)通常為約120,000至150,000g/mol，較佳為約125,000g/mol或約135,000g/mol。

較佳的陰離子型聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物具有約125,000g/mol的分子量。此類聚合物的適合例子具有約1：1的酸：酯比和約pH 6的pH臨界值，或具有約1：2的酸：酯比和約pH 7的pH臨界值。

適合的陰離子型聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物的具體例子是分子量為約125,000g/mol，酸：酯比為約1：1，及pH臨界值為約pH 6的以Eudragit^® L為商標出售的共聚物。該聚合物可取得的形式係為粉末(Eudragit^® L 100)，或有機溶液(12.5%)(Eudragit^® L 12.5)。

適合的陰離子聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物的另一個具體例子可以水性分散液的形式(30%)而取得，並且以Eudragit^® FS 30 D的商標出售。

Eudragit^®共聚物由德國達姆施塔特(Darmstadt)的Evonik GmbH製造及/或流通。

成膜腸溶性聚合物的混合物可以適當地使用。例如，腸溶聚合物實際上可以是具有約pH 6或以上的pH臨界值的至少兩種不同聚合物的摻合物(blend)。較佳地，摻合物中的聚合物是不同的聚甲基丙烯酸酯聚合物。在腸溶聚合物是pH臨界值約為pH 6或以上的兩種不同聚合物的摻合物的實施例中，聚合物存在於摻合物中的聚合物重量比可為約1：99至約99：1，例如約10：90至約90：10，或從25：75至約75：25，或從約40：60至約60：40，例如約50：50。

適合的混合物的例子包括一種例如Eudragit^® L與Eudragit^® S的1：1混合物的混合物。另一例子包括一種例如Eudragit^® S與Eudragit^® FS的50：50摻合物的摻合物。

為了避免疑義，在提及形成該腸溶聚合物的聚合物的混合物或摻合物時，術語“混合物(mixture)”及“摻合物(blend)”在本文中可互換使用。

然而，較佳情況是單獨使用一特定的成膜聚合物材料，例如聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物。

單獨使用Eudragit^® S100作為第二聚合物材料是特別較佳的。

外層塗層

在一較佳實施例中，已發現將兩種適合聚合物依適當比例的混合物以膜塗層的形式塗佈到核心上，至少最小化並且可以顯著避免藥物在胃和小腸中釋放。藥物隨後於結腸中釋放被認為是由活躍的生理觸發因素的結合而造成，即藉由第二材料，特別是Eudragit^® S的溶解，以及第一材料，例如澱粉或直鏈澱粉的消化。

可酶解多醣類與成膜腸溶聚合物的比例至少為60：40。通常，該比例小於99：1。該比例較佳為約65：25至約90：10，更佳為約70：30至約80：20，最佳為約75：25。

可選擇地，常規的賦形劑，例如選自用於膜形成的增塑劑(例如檸檬酸三乙酯)及防黏劑(例如甘油單硬脂酸酯(GMS)或滑石粉)及界面活性劑(例如聚山梨醇酯80)，其含量最多可為該外層塗層製劑的最終組合物的重量的30%。

核心的外層塗層的厚度通常是從約10μm至約300μm。然而，特定塗層的厚度將取決於該塗層的組成及該核心的尺寸。例如，塗層厚度與塗層中多醣類的量成正比。

在外層塗層包含高直鏈澱粉與Eudragit^® S的比例為約75：25的實施例中，塗層厚度可以為約70μm至約300μm，並且較佳為約150μm至約250μm。一給定塗層組合物的厚度(以μm為單位)係取決於核心的尺寸。

外層塗層通常具有約2mg/cm²至約10mg/cm²的腸溶聚合物塗層量，例如約2mg/cm²至約8mg/cm²，或約3mg/cm²至約7mg/cm²，或約4mg/cm²至約6mg/cm²，或約5mg/cm²至約8mg/cm²，或約6mg/cm²至約8mg/cm²，或約7mg/cm²至約8mg/cm²，例如約7.5mg/cm²，基於腸溶聚合物的乾重。典型的核心具有約5 x 10^-4m至約25mm的直徑。

此處強調外層塗層包含多醣體及腸溶聚合物的混合物，意在排除已知的多層劑型(揭露於例如前述之Milojevic et al.)，其係對活性核心先塗覆直鏈澱粉的內層塗層，然後塗覆Eudragit^® L 100的外層塗層。在本發明的內容中，這樣的多層劑型不包含澱粉及Eudragit^® L 100的混合物。

外層塗層較佳為多醣類及腸溶聚合物的混合物的單層。

選擇性附加層

本發明的外層塗層與核心的表面直接接觸，即，外層塗層與藥物本身直接接觸，或與形成未塗覆核心的藥物及一種或多種賦形劑的混合物直接接觸，或者與一隔離核心的表面直接接觸，該隔離核心即為塗覆隔離層的核心。因此，本發明的配方可具有另外的隔離層作為核心的一部分，即介於活性核心的表面與外層塗層之間。

依據本發明的配方可能存在核心的組成與外層塗層不相容。在這種情況下，可能需要包含隔離層以將核心與外層塗層分離。例如，本發明包括核心含有具酸性基團的藥物的實施例，該酸性基團可以改變外層塗層中陰離子型聚合物的功能。具有酸性基團的藥物的一個例子是5-ASA。在這種情況下，通常最好包含隔離層。

熟習技藝人士已知的任何適合的隔離層皆可供使用。在一個較佳實施例中，該隔離層包含成膜非離子型聚合物。適合的非離子型聚合物包括甲基纖維素(MC)；羥丙基纖維素(HPC)；羥丙基甲基纖維素(HPMC，或羥丙甲纖維素)；聚(環氧乙烷)-接枝-聚乙烯醇；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；聚乙二醇(PEG)；及聚乙烯醇(PVA)。較佳的是基於纖維素的非離子型聚合物(non-ionic cellulose-based polymers)，例如HPMC及PVA。亦可使用非離子型聚合物的混合物。一種特別較佳的混合物是HPMC及PEG。該隔離層可以另外包含增塑劑。適合的增塑劑包括但不限於聚乙二醇、檸檬酸三乙酯(triethyl citrate)、三醋精(triacetin)及檸檬酸乙醯基三乙酯(acetyltriethyl citrate)。

如本技術領域所知，在外層塗層上可以施加最終的拋光層。

核心

“核心”是其上塗覆有外層塗層的固體本體(body)。核心可為任意適宜的劑型，例如，錠劑(tablet)、丸劑(pelle)、粒劑(granule)、微粒(microparticle)、硬或軟的膠囊(capsule)、或微膠囊(microcapsule)。在一些較佳實施例中，該核心係錠劑或膠囊。

核心包含藥物。藥物可包含在核心的本體內，例如，包含在錠劑或丸劑的基質(matrix)內，或在包覆於膠囊內的內容物中。另一方面，藥物可位於塗覆到核心的塗層中，例如其中核心是由可食用物質如糖構成的小珠，例如，核心是裝飾性小糖珠(nonpareil)或糖衣錠(dragée)的形式。

核心可僅由藥物組成，或更通常地可由藥物及至少一藥學上可接受的賦形劑所組成。在此種情況下，核心典型地係錠劑或丸劑，並且由藥物及填充物或稀釋材料所組成，例如，乳糖或纖維素材料，如微晶纖維素(microcrystalline cellulose)；結合劑，如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或羥丙基甲基纖維素(HPMC)；崩散劑，如交聯羧甲基纖維素鈉(如Ac-Di-Sol^®)及羥基乙酸澱粉鈉(sodium starch glycolate，如Explotab^®)；及/或潤滑劑，如硬脂酸鎂及滑石粉。核心可為包含至少一些上述材料或具有相同功效材料的壓製顆粒(compressed granulate)。

核心可為未塗層的，或者如上所述，核心本身可包含塗層，例如隔離層，其上塗覆外層塗層。

每個核心的最小直徑典型地為至少約10^-4m，通常為至少約5 x 10^-4m，較佳為至少約10^-3m。最大直徑通常不超過30mm，典型地不超過25mm，較佳為不超過20mm。在一些較佳實施例中，該核心的直徑為約0.2mm至約25mm，較佳為約0.2mm至約4mm(例如，對丸劑或袖珍錠劑而言)或從約15mm至約25mm(例如，對某些錠劑或膠囊而言)。“直徑”一詞係指該整個核心的最大線性尺寸。

該配方可包含複數個經塗層的核心，以提供單劑的藥物，特別是當實施例中的核心是“小的”，例如，具有小於5mm的直徑。包含直徑小於3mm之經塗層的核心的多單位劑型是較佳的。

本發明可應用於多相(multi-phasic)藥物釋放配方，其在相同的劑型(例如膠囊)當中包含至少兩種經塗層的複數核心，例如，經塗層的丸劑，其中一種經塗層的複數核心可藉由塗層與另一種經塗層的複數核心相區別。各種複數顆粒的塗層間可在塗層厚度或者組成上有差異，所謂組成例如各組分的比例及/或特性。多相藥物釋放配方特別適用於腸的不同區域感染克羅恩氏病(Crohn’s disease)的患者。

依據本發明的配方通常係延遲至至少遠端迴腸才釋放，較佳為延遲至結腸才釋放。某些配方的釋放亦可以是持續的。然而，較佳配方的釋放是突發式的。

從最初暴露在適合藥物釋放的環境到該藥物開始釋放之間的時間被稱為“延遲時間(lag time)”。該“延遲時間”取決於許多因素，包括塗層厚度及組成，並且可能因患者而異。依據本發明的配方通常在結腸環境下顯示出至少10分鐘的延遲時間。在大多數實施例中，該延遲時間係從約10分鐘至約4小時，較佳為從約60分鐘至約250分鐘。

若在酸性介質內2小時後的藥物釋放低於10wt%，該配方通常被定義為耐胃液配方。依據本發明的配方典型地顯示出遠低於10wt%藥物釋放而可被認為是耐胃液的。該配方於酸性介質中通常顯示出低於1wt%藥物釋放，且該配方典型地顯示出在酸性介質中實質上無藥物釋放。當澱粉與丙烯酸酯成膜材料組合而形成該核心的外層塗層時，在模擬胃與小腸的環境下，典型地超過5小時後有低於5%的藥物釋放。

舉例而言，當實施例中的錠劑核心塗覆有包含高直鏈澱粉及Eudragit^® S(75：2)的塗層且其塗層量基於腸溶聚合物的乾重為5.0mg聚合物/cm²，在Kreb緩衝液中初始釋放和完全釋放之間的時間可少於約4小時，較佳為少於約3小時。

在一較佳實施例中，核心是直徑為約1mm的丸劑。在另一較佳實施例中，核心是直徑為約8mm的錠劑。在此兩種情況下，塗層較佳為高直鏈澱粉(例如Eurylon^® 6(Amylo N-400))及丙烯酸聚合物(例如Eudragit^® S)的75：25混合物。在此兩種較佳實施例中，核心被塗層以使腸溶聚合物的塗層量基於腸溶聚合物的乾重達到約5.0mg聚合物/cm²。

本發明的配方可以包含任何尺寸的核心。在一些實施例中，存在於該配方的核心中的藥物的量可為約50mg至約1650mg，或約100mg至約1550mg，或約150mg至約1500mg，或約200mg至約1450mg，或約250mg至約1400mg，或約300mg至約1350mg，或約350mg至約1300mg，或約400mg至約1250mg，或約450mg至約1200mg，或約500mg至約1150mg，或約550mg至約1100mg，或約600mg至約1050mg，或約650mg至約1000mg，或約700mg至約950 mg，約800mg至約1600mg，或約850mg至約1600mg，或約900mg至約1500mg，或約950mg至約1400mg，或約1000至約1300mg，或約1150至約1200mg。較佳地，存在於核心的藥物的量係選自約400mg、約800mg、約1200mg、約1500mg、或約1600mg。

不同方面

本發明的第二態樣在於提供一種依據第一態樣的配方，用於透過治療之人體或動物體的醫療方法中。

核心包含至少一藥物。本發明的配方通常用於將單一藥物作為唯一的治療活性成分。然而，可以在單一配方中使用一種以上的藥物。

本發明的配方被設計為用於眾多藥物的給藥。適合的藥物包括使用已知的口服緩釋配方於腸內給藥的那些藥物。本發明可用於具有局部或全身作用的藥物的給藥。

本發明的配方有一特別應用，即將包含至少一酸性基團例如羧酸基團的藥物以腸內方式給藥。這類藥物可以是酸性藥物或兩性離子(zwitterionic)藥物。這類藥物的一個例子是5-氨基水楊酸(5-ASA，或稱為美沙拉敏(mesalamine)或美沙拉嗪(mesalazine))。

該配方中藥物的成分顯然取決於待治療的病症。在此種情況下，該配方在發炎性大腸疾病(IBD)(包括克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎)；急躁性腸症候群(IBS)；便秘；腹瀉；感染；及癌症，特別是在結腸癌或結腸直腸癌的治療上具有特殊的應用。

為了治療或預防IBD，該配方可包含至少一藥物，係選自抗發炎劑(例如5-ASA、4ASA、柳氮磺吡啶(sulphasalazine)及巴柳氮(balsalazide))；非固醇類抗發炎劑(例如布洛芬(ibuprofen)及雙氯芬酸(diclofenac))；類固醇(例如潑尼松龍(prednisolone)、布地奈德(budesonide)或氟替卡松(fluticasone))；免疫抑制劑(例如硫唑嘌呤(azathioprine)、環孢菌素(cyclosporine)、及甲氨蝶呤(methotrexate))；抗生素；及生物藥(biological agents)，包括胜肽、蛋白質、抗體及抗體片段。生物藥的適合例子包括鹼性磷酯酶及抗腫瘤壞死因子(anti-TNF)抗體，例如因福力美(infliximab)、阿達木單株抗體(adalimumab)、培塞妥株單株抗體(certulizumab pegol)、勾利木單株抗體(golimumab)及優特克單株抗體(ustekinumab)。

為了治療或預防癌症，該配方可包含至少一抗腫瘤劑。適合的抗腫瘤劑包括氟尿嘧啶(fluorouracil)、胺甲喋呤(methotrexate)、放線菌素(dactinomycin)、博來黴素(bleomycin)、依托泊苷(etoposide)、紫杉醇(taxol)、長春新鹼(vincristine)、多柔比星(doxorubicin)、順鉑(cisplatin)、柔紅黴素(daunorubicin)、VP-16、雷替曲塞(raltitrexed)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、及其藥學上可接受的衍生物及鹽。為了預防主要存在於結腸炎(colitis)患者的結腸癌或結腸直腸癌，該配方可包含抗發炎劑5-ASA。

為了治療或預防IBS、便秘、腹瀉或感染，該配方可包含至少一適合治療或預防這些病症的活性藥劑。

該些藥物藥學上可接受的衍生物及/或其鹽亦可用於該配方中。適合的潑尼松龍的鹽的例子是甲基潑尼松龍琥珀酸鈉(methyl prednisolone sodium succinate)另一個例子是丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)。

本發明在IBD(特別是潰瘍性結腸炎)的治療或者結腸癌或結腸直腸癌(主要為結腸炎患者)的預防上具有特別的應用，該兩種情況均使用5-ASA。本發明亦可作為藥物透過結腸進入全身循環的入口。這對於在上部胃腸道中不穩定的胜肽和蛋白質藥物特別有利。本發明亦可用於時間療法(chronotherapy)。

本發明的第三態樣在於提供一種以結腸為標的之給藥方法，包括對患者施用上述定義的配方。

本發明的第四態樣在於提供將上述定義的配方用於製備治療或預防IBD(特別是潰瘍性結腸炎)；IBS；便秘；腹瀉；感染；及癌症的藥物的用途。

本發明還提供將選自抗發炎劑及類固醇的至少一種藥物用於製備治療IBD之包含上述定義配方的藥物的用途。另外，本發明亦提供至少一抗腫瘤劑用於製備治療癌症之包含上述定義配方的藥物的用途。此外，本發明亦提供5-ASA用於製備預防結腸癌或結腸直腸癌之包含上述定義配方的藥物的用途。

本發明的第五態樣在於提供一種治療或預防IBD或癌的方法，包括對患者施用一治療量(therapeutic amount)之上述定義的配方。

該配方通常包含有效治療量的藥物或各種藥物，係基於該配方的總重量的約0.01wt%至約99wt%。實際劑量將由熟習技藝人士運用其通常知識來決定。然而，舉例而言，“低”劑量配方通常包含不超過約20w t%的藥物，較佳為包含約1wt%至約10wt%，例如約5wt%的藥物。“高”劑量配方通常包含至少40wt%的藥物，較佳為包含約45wt%至約85wt%，例如約50wt%或約80wt%的藥物。

方法

本發明的第六態樣在於提供一種製造依據第一態樣之緩釋配方的方法。

該方法包括如下步驟：

形成一核心，該核心包含一藥物及任選的一隔離層；以及

使用一外層塗層製劑直接塗覆該核心，以形成一外層塗層核心，該外層塗層製劑包含在一溶劑中易被結腸酶攻擊的一可酶解多醣類及具有pH臨界值約為6或以上的一成膜腸溶聚合物，該可酶解多醣類係選自由澱粉、直鏈澱粉、支鏈澱粉、幾丁聚醣、硫酸軟骨素、環糊精、葡聚醣、普魯蘭糖、鹿角菜膠、硬葡聚醣、幾丁質、卡德蘭膠、及左聚糖所組成的群組，

其中該可酶解多醣類及該腸溶聚合物存在於該外層塗層中的比例為大於60：40。

較佳的多醣類及腸溶聚合物如上所述。該核心較佳為使用該外層塗層製劑噴塗。

在一較佳實施例中，該方法包括初始以一隔離層塗層製劑塗覆該核心，以形成一供塗覆該外層塗層製劑的一隔離核心，該隔離層塗層製劑通常包含在一溶劑中基於纖維素的一非離子型成膜聚合物。

在由壓縮顆粒形成該核心的實施例中，該方法較佳為包括：

將該藥物與至少一賦形劑乾混以形成一乾燥混合物；

將至少一部分該乾燥混合物顆粒化以形成一顆粒；

壓縮至少一部分該顆粒以形成該核心；以及

使用該外層塗層製劑噴塗該核心，以形成緩釋藥物配方。

該顆粒化步驟可使用濕式製粒法或乾式製粒法進行。較佳地，顆粒化係使用濕式製粒法進行。

在其他實施例中，該核心可以藉由直接壓片法(direct compression process))或分層法(layering process)來形成。

可以使用流化床噴塗機(fluidised bed spray coating machine)或多孔鍋式塗佈機(perforated pan coater)將外層塗層製劑塗覆該核心，以形成該配方的顆粒。

在較佳實施例中，該方法包括：

形成包含該多醣類的一水性分散液或一水性溶液；

形成包含該腸溶聚合物的一醇溶液或一水溶液；以及

將至少一部分該多醣類的該水性分散液添加至或較佳為滴加至至少一部分

該腸溶聚合物的該醇溶液或該水溶液中，以形成該外層塗層製劑。

在多醣類是澱粉的實施例中，該澱粉較佳為分散於至少一醇，較佳為C₁至C₆醇，例如甲醇；乙醇；1-丙醇；2-丙醇；1-丁醇；2-丁醇；及其混合物，特別是單獨的1-丁醇，然後通常在良好攪拌下加入水。所得的水性分散液通常被加熱迴流(即烹煮)，然後在攪拌下冷卻過夜。該醇的目的是使該澱粉溶劑化以形成該水性分散液。或者，可以將該多糖類直接分散於水中。

此外，在使用澱粉作為多醣類的情況下，該醇有助於在烹煮過程中穩定滲出的直鏈澱粉。具體而言，直鏈澱粉被認為與1-丁醇形成V-複合物(V-complexes)，由此降低了冷卻時的結晶率。直鏈澱粉重新結合成雙螺旋被稱為老化(retrogradation)，其被認為降低了澱粉的可消化率。

腸溶聚合物通常溶解於至少一溶劑，例如水或有機溶劑。該有機溶劑可以是醇，例如甲醇；乙醇；4-丙醇；甲基乙二醇；丁氧二醇；丙酮；甲基乙二醇乙酸酯；及其混合物，例如丙酮與異丙醇(例如依約4：6的比例)。該腸溶聚合物較佳為在高速攪拌下溶解於乙醇(較佳為85-98%)。

外層塗層製劑之形成較佳為藉由在快速攪拌下滴加適量的水性分散液至醇溶液中。通常在攪拌下將其他賦形劑，例如增塑劑(例如檸檬酸三乙酯)及/或潤滑劑(例如甘油單硬脂酸酯)添加至該製劑中。

以下將配合圖式描述本發明的多個較佳實施例，其中：

圖1是比較依據實施例1、實施例2、實施例3及比較例1之經塗層之5-ASA錠劑的藥物釋放隨時間函數變化的圖表，當暴露於0.1M HCl 2小時，然後暴露於Krebs緩衝液(pH 7.4)8小時時；以及

圖2是比較依據實施例2之經塗層之5-ASA錠劑的藥物釋放隨時間函數變化的圖表，當暴露於0.1N HCl 2小時，然後暴露於(a)含有α-澱粉酶或(b)不含α-澱粉酶的Sørensen緩衝液(pH 6.8)時。

材料

Eudragit^® S 100係購自德國Darmstadt的Evonik GmbH。玉米澱粉(Eurylon^® 6)係購自法國Lestrem的Roquette。聚山梨醇酯80(Tween^® 80)、1-丁醇、檸檬酸三乙酯(TEC)、95%乙醇、磷酸二氫鉀(KH₂PO₄)、磷酸氫二鈉二水合物(Na₂HPO₄˙2H₂O)、及氫氧化鈉均購自瑞士Buchs的Sigma-Aldrich。羥丙基甲基纖維素(HPMC，Pharmacoat^® 603)係購自Shin-Etsu。聚乙二醇6000(PEG 6000)係購自Fluka。甘油單硬脂酸酯(GMS)係購自Cognis。紅色氧化鐵及黃色氧化鐵(Sicovit)係購自BASF。

錠劑核心(Tablet cores)

提供包含5-ASA的錠劑核心。實施例1中使用800mg的核心。實施例2中使用1200mg的核心。實施例3及比較例1中使用1600mg的核心。

用包含HPMC及聚乙二醇6000(PEG 6000)的隔離層塗覆實施例1至3和比較例1的錠劑核心。

經塗層之錠劑核心的製備

實施例1、2及3(HPMC隔離層/Eudragit ^® S 100與高直鏈澱粉之25：75混合物的外層塗層)

隔離層

透過以下用量之HPMC與20% PEG 6000(基於聚合物乾重)的水性混合物塗佈隔離層。

在磁力攪拌下將HPMC溶解於水中，然後加入PEG 6000，以形成隔離層塗層製劑。使用多孔鍋式塗佈機將該隔離層塗層製劑噴塗到5-ASA核心上，直到HPMC的塗層量達到3mg聚合物/cm²為止，以形成經隔離層塗層的核心。噴塗參數如下。

外層塗層

用由25%的Eudragit^® S 100及75%的高直鏈澱粉所形成的外層塗層塗覆經隔離層塗層的錠劑核心。

透過澱粉水性分散液與Eudragit^® S 100之乙醇溶液的混合物塗佈外層塗層，其用量如下(基於Eudragit^® S 100乾燥聚合物的重量)。

藉由在磁力攪拌下將高直鏈澱粉含量的玉米澱粉(Eurylon^® 6，亦稱Amylo N-400)分散於1-丁醇中，然後分散於水中，來製備澱粉水性分散液。將所得分散液加熱至沸騰，而後在攪拌下冷卻過夜。

藉由在高速攪拌下將Eudragit^® S 100分散於96%乙醇中來製備Eudragit^® S 100溶液。

澱粉水性分散液在攪拌下滴加至Eudragit^® S 100溶液以獲得Eudragit^® S 100：澱粉的比例為25：75。持續攪拌該混合物1小時，並加入檸檬酸三乙酯和GMS乳化液(先前以聚山梨醇酯80製得)，且再混合30分鐘。加入紅色氧化鐵與黃色氧化鐵的懸浮液，並且再攪拌該混合物10分鐘。

製備濃度為5%w/w的GMS乳化液。將聚山梨醇酯80(Tween，基於GMS重量的40%)溶解於蒸餾水中，隨後將GMS分散其中。在強磁力攪拌下將該分散液在75℃加熱15分鐘以形成乳化液。在攪拌下使該乳化液於室溫冷卻。

藉由將紅色和黃色氧化鐵色素均質化懸浮於96%乙醇中10分鐘來形成色素懸浮液。

使用多孔鍋式塗佈機將最終的外層塗層製劑噴塗到經隔離層塗層的核心，直到Eudragit^® S 100的塗層量達到5mg聚合物/cm²。噴塗參數如下。

比較例1(HPMC隔離層/部分中和的Eudragit ^® S 100的內層/Eudragit ^® S 100與高直鏈澱粉的25：75混合物的外層塗層)

隔離層

依據實施例1、2及3製備及塗佈隔離層。

內層

透過甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯之比例1：2共聚物(Eudragit^® S 100)的水性製物塗佈內層，其中pH值調整至pH 8。內層的組成亦包含70%檸檬酸三乙酯(基於乾燥聚合物的重量)、10% GMS(基於乾燥聚合物的重量)、40%聚山梨酯8(基於GMS的重量)、及1% KH₂PO₄(基於乾燥聚合物的重量)。

藉由噴塗以下用量(基於Eudragit^® S 100乾燥聚合物的重量)來塗佈內層。

將KH₂PO₄溶解於蒸餾水，然後將Eudragit^® S 100分散。其後，加入檸檬酸三乙酯及GMS乳化液(先前以聚山梨醇酯80製得)並且再混合30分鐘。接著，使用1M NaOH調整pH值至達到pH 8。

使用多孔鍋式塗佈機將最終的內層塗層製劑噴塗到經隔離層塗層的核心，直到Eudragit^® S 100的量達到5mg聚合物/cm²。噴塗參數如下。

外層塗層

透過澱粉水性分散液與Eudragit^® S 100水溶液的混合物塗佈外層塗層。如實施例1、2及3，形成外層塗層製劑，並將該外層塗層製劑噴塗到經內層塗層的核心，直到Eudragit^® S 100的量達到5mg聚合物/cm²。噴塗條件如實施例1、2和3中所使用。

藥物釋放測試#1-模擬禁食狀態，然後在pH 7.4 Krebs緩衝液中溶解

在USP II型儀器上進行體外溶解研究，使用50rpm的槳葉速度及37±0.5℃的介質溫度。為了模擬“禁食”狀態，錠劑首先在0.1M HCl中受測2小時，然後在Krebs緩衝液(pH 7.4)中受測8小時。

藥物釋放測試#2-模擬禁食狀態，然後在pH 6.8 Sørenson緩衝液(不含α-澱粉酶)中溶解

在USP II型儀器上進行體外溶解研究，使用50rpm的槳葉速度及37±0.5℃的介質溫度。經塗層的錠劑係在pH 6.8的Sørenson緩衝液(35.4mM KH₂PO₄+35.6mM NaH₂PO₄)中接受測試。

為了模擬“禁食”狀態，錠劑首先在0.1M HCl中受測2小時，然後在Sørenson緩衝液(pH 6.8)受測10小時。

藥物釋放測試#3-模擬禁食狀態，然後在pH 6.8 Sørenson緩衝液中溶解(α-澱粉酶效應)

在USP II型儀器上進行體外溶解研究，使用50rpm的槳葉速度及37±0.5℃的介質溫度。經塗層的錠劑係在pH 6.8的Sørenson緩衝液(35.4mM KH₂PO₄+35.6mM NaH₂PO₄)接受測試，該Sørenson緩衝液含有來自地衣芽孢桿菌(B.licheniformis)的50U(units)/ml α-澱粉酶。

為了模擬“禁食”狀態，錠劑首先在0.1M HCl中受測2小時，然後在Sørenson緩衝液(pH 6.8)中受測10小時。

結果

圖1中顯示的結果說明，依據實施例1、2及3的配方表現出與依據比較例1的配方相似的溶解性質，其無關於各實施例中使用的核心的尺寸。具體而言，當暴露於pH 7.4時，所有受試的錠劑皆表現出相似的藥物釋放曲線，其延遲時間在130-160分鐘的範圍內(藥物釋放測試# 1，圖1)。這說明實施例1、2及3中不含鹼性內層對錠劑的釋放特性沒有負面影響。

鑒於內層之開發是為了在高於腸溶聚合物的pH臨界值時使藥物加速釋放，令人驚訝的是，當外層塗層具有大量的多醣類時，實施例1、2及3中不含鹼性內層對藥物釋放曲線沒有影響。此現象在多醣類與腸溶聚合物的比例較低時可以觀察到。

酶消化

在pH 6.8的水溶液中，觀察到實施例2與3的錠劑的釋放是酶促進的(藥物釋放測試# 2及# 3)。具體而言，當pH 6.8的緩衝溶液中存在α-澱粉酶時，可觀察到5-ASA的初始釋放較早。有趣的是，在有或沒有α-澱粉酶的情況下，實施例2及3的單層塗層錠劑在pH 6.8的藥物釋放明顯快於比較例1的雙層塗層錠劑(表7，圖2)。

應當理解本發明不限於前述參考較佳實施例而描述的細節，在不脫離所附請求項所界定發明範圍的情況下，可以對本發明進行眾多修飾及變更。

Claims

一種將口服抗發炎劑遞送至一個體的結腸的緩釋藥物配方，該配方包括：一錠劑，包含一抗發炎劑及任選地一隔離層，該隔離層包含羥丙基甲基纖維素(HPMC)；以及用於該錠劑的一外層塗層，該外層塗層包含易被結腸酶攻擊的一可酶解澱粉與具有酸：酯比為1：2及pH臨界值為7的一成膜腸溶聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物的一混合物，其中該可酶解澱粉及該腸溶聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物存在於該外層塗層中的比例範圍介於65：35至90：10之間；以及其中該外層塗層與未塗層的該錠劑的表面直接接觸，或當該隔離層存在時，與該隔離層直接接觸。
如請求項1所述之緩釋藥物配方，其中該可酶解澱粉及該腸溶聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物存在於該外層塗層中的比例範圍介於70：30至80：20之間。
如請求項1所述之緩釋藥物配方，其中該可酶解澱粉及該腸溶聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物存在於該外層塗層中的比例為75：25。
如請求項1所述之緩釋藥物配方，其中該腸溶聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物存在於該外層塗層中的量基於該腸溶聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物的乾重為介於4mg/cm²至6mg/cm²之間。
如請求項1所述之緩釋藥物配方，其中該腸溶聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物存在於該外層塗層中的量基於該腸溶聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物的乾重為5mg/cm²。
如請求項1所述之緩釋藥物配方，其中該錠劑包含該隔離層。
一種製造如請求項1所述之將口服抗發炎劑遞送至一個體結腸的緩釋藥物配方的方法，該方法包括：形成一錠劑，該錠劑包含一抗發炎劑及任選地一隔離層，該隔離層包含羥丙基甲基纖維素(HPMC)；以及使用一外層塗層製劑直接塗覆該錠劑，以形成一外層塗層錠劑，該外層塗層製劑包含在一溶劑中易被結腸酶攻擊的一可酶解澱粉及具有酸：酯比為1：2及pH臨界值為7的一成膜腸溶聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物，其中該可酶解澱粉及該腸溶聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物存在於該外層塗層中的比例範圍介於65：35至90：10之間。
如請求項7所述的方法，包含初始以一隔離層塗層製劑塗覆該錠劑，以形成供塗覆該外層塗層製劑的一隔離錠劑，該隔離層塗層製劑包含在一溶劑中的HPMC。
如請求項7所述的方法，其中該可酶解澱粉及該腸溶聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物存在於該外層塗層製劑中的比例範圍介於70：30至80：20之間。
如請求項7所述的方法，其中該可酶解澱粉及該腸溶聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物存在於該外層塗層製劑中的比例為75：25。
如請求項7所述的方法，其中該錠劑用該外層塗層製劑塗覆，直到該錠劑上所塗覆之該腸溶聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物的量基於該腸溶聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物的乾重為介於4mg/cm²至6mg/cm²之間。
如請求項7所述的方法，其中該錠劑用該外層塗層製劑塗覆，直到該錠劑上所塗覆之該腸溶聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物的量基於該腸溶聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物的乾重為5mg/cm²。