JP5176017B2 - 結腸薬物送達製剤 - Google Patents

Description

本発明は、薬物を含むコアと遅延放出性コーティングを有する遅延放出性製剤に関する。特に、結腸に送達する薬物用の遅延放出性製剤に関する。

結腸への薬物の標的化は、局所療法又は全身治療を達成する手段として利用することができる。結腸は、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、便秘、下痢、感染症、及び癌腫を含む、多くの疾患状態になりやすい。かかる病態において、結腸を標的とする薬物は、その治療の治療有効性を最大限に発揮するであろう。結腸は、薬物が体循環へ移行する入口としても利用することができる。プロドラッグや製剤化剤形などの各種製剤が結腸薬物送達用に開発されてきており、一度証明されたコンセプトが他の薬物に適用することができることから、後者がより普及している。

結腸薬物送達剤形の開発において、常在結腸細菌の多数の酵素に対する基質を構成する天然の複合多糖をキャリア材料として使用することを通じて、細菌集団が結腸内にはより多いことも活用されてきた。これらの材料は、上流の消化管領域をそのまま通過することができるが、結腸へ入ると消化される。今のところ検討されたものとしては、非晶質のアミロース、ペクチン、キトサン及びガラクトマンナンが挙げられる。

非晶質アミロースは、上流の消化管の酵素による消化に耐性を示す。しかしながら、結腸に常在する４００細菌種の過半数によって産生されるα−アミラーゼ酵素によって、結腸内で発酵する。

結腸薬物送達に対するこの細菌酵素アプローチにおいて多糖を使用する１つの大きな魅力は、使用する材料が食品用であり、そのため、ヒトでの使用が安全なことである。それらは通常、コーティングとして塗布されるか、又はマトリックスキャリアとしてコア材料に組み込まれ、結腸に入って結腸細菌酵素によって消化されることにより、薬物負荷の放出に至る。アミロースコーティングを採用するそのような製剤の例が、欧州特許ＥＰ−Ａ−０３４３９９３（BTG International Limited）に開示されている。

しかしながら、これらの天然材料に伴う大きな制約は、それらが水性媒体中で過度に膨潤する結果、上流の消化管領域で薬物負荷が浸出することである。この問題を回避するため、それらは不透性材料との混合物（例えば、水に不溶なポリマーであるエチルセルロースと混合した非晶質アミロース）で利用されている。しかしながら、かかる修飾物／混合物に伴う問題は、上流の消化管領域における不適切な薬物放出を防ぐだけでなく、同時に酵素を多糖基質に接近可能にし、結腸における適正な速度での薬物放出も保証する、疎水性と親水性との間の適切なバランスを見出すことにある。

アミロースの過度な膨潤という問題を解決する試みが欧州特許ＥＰ−Ａ−０５０２０３２（British Technology Group Ltd）に開示されている。これは、フィルム形成セルロース又はアクリレートポリマー材料、及び非晶質アミロースを含む外部コーティングを、活性化合物を含む錠剤に用いている。一実施形態は、最初にアミロースの内部コーティング、次にセルロース又はアクリレートポリマー材料の別個の外部コーティングでコーティングした活性化合物を有する。別の実施形態は、アミロースと、セルロース又はアクリレートポリマーとの混合材である外部コーティングを有する。この参考文献から、in vivoでのセルロース材料の分解は概してｐＨに依存しないことが明らかであり、このことがアクリレート材料にも当てはまることが好ましい。この参考文献に開示されている全ての例は、ｐＨ非依存性のセルロース又はアクリレートポリマーである。

Journal of Controlled Releaseの論文（Milojevic他；38；（1996）；75-84）には、アミロースの膨潤を制御するために、様々な不溶性ポリマーをアミロースコーティングに組み込むことに関する調査結果が報告されている。或る範囲のセルロース及びアクリレート系コポリマーが評価され、市販のエチルセルロース（Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））が最も効果的に膨潤を制御することが見出されている。調査されている別の単層コーティングは、アミロースと、２つのｐＨ非依存性アクリルポリマー、即ち、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ及びＲＬとの混合物であるが、このコーティングはかかる有効な結果を与えることが見出されていない。唯一、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００のｐＨ依存性の可溶性コーティングが、アミロースの内部コーティングで、次にＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００の外部コーティングでコーティングされた生体活性物を含む多層系にのみ用いられている。

さらなるアミロース系コーティング組成物が国際公開ＷＯ−Ａ−９９／２１５３６（BTG International Limited）に開示されている。コーティング組成物は、アミロースと、水に不溶なセルロース又はアクリレートポリマー材料から形成される、水に不溶なフィルム形成ポリマーとの混合物を含む。欧州特許ＥＰ−Ａ−０５０２０３２と同様に、in vivoでのセルロース材料の分解が概してｐＨに依存しないことが明らかになり、このことがアクリレート材料にも当てはまることが好ましい。このＰＣＴ明細書は誤植を含んでいると思われる。というのも、後に続けて、アクリレート材料の好ましい形態は「その分解がｐＨに依存しないＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ」であると記載しているからである。これは、その分解が本当にｐＨに依存しない「Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ」を指すものと考えられる。このポリマーの分解はｐＨ依存性であるため、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌを指すことは意図し得ない。

国際公開ＷＯ−Ａ−９９／２５３２５（BTG International Limited）にも、アミロースと（好ましくは）エチルセルロース又は代替的にはその分解がｐＨに依存しないアクリレートポリマーを含む遅延放出性コーティングが開示されている。コーティング組成物もまた、可塑剤も含み、この方法には、６０℃を超える温度で不安定な活性材料を含む剤形の調製における特別な用途が見出されるが、それは６０℃よりも低温で組成物が形成されるからである。この参考文献も、上記Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌに関する誤植を含んでいることに留意されたい。

本発明者らは、上記で説明したBTGの参考文献に開示されている製剤が、デンプンではなくアミロースをコーティングに使用し、そして、製剤からの放出が、一部の消化管に沿って持続することに注目している。

国際公開ＷＯ−Ａ−０３／０６８１９６（Alizyme Therapeutics Ltd）には、ガラス状アミロース、エチルセルロース及びセバシン酸ジブチルを含む、生体活性メタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウムに対する特定の遅延放出性コーティングが開示されている。

遅延放出性コーティングにおける非晶質アミロース以外の多糖の使用が英国特許ＧＢ−Ａ−２３６７００２（British Sugar PLC）に開示されている。例としては、グァーガム、カラヤガム、トラガカントガム及びキサンタンガムが挙げられる。これらの多糖の微粒子は、例えば、セルロース誘導体、アクリルポリマー又はリグニンから形成される、水に不溶なフィルム形成ポリマーマトリクス中に分散する。

国際公開ＷＯ−Ａ−０１／７６５６２（Tampereen Patenttitoimisto Oy）には、薬物、及びキトサン（キチンから得られる多糖）をその放出制御のために含有する経口医薬製剤が開示されている。薬物及びキトサンは、均質な機械的粉末混合物に混合され、これは造粒され、その後、所望により錠剤化される。造粒は、腸溶性ポリマー（メタクリル酸のコポリマー等）を用いて実施してもよく、又は、顆粒には、多孔性の腸溶性コーティングが設けられてもよい。

国際公開ＷＯ−Ａ−２００４／０５２３３９（Salvona LLC）には、ｐＨ感受性マイクロスフェアにカプセル化された薬物を含む固形疎水性ナノスフェアの易流動性粉末である、ｐＨ依存性薬物放出系が開示されている。ナノスフェアは、ワックス材料と組み合わせた薬物から形成され、ｐＨ感受性マイクロスフェアは、多糖等の水感受性材料と組み合わせたｐＨ感受性ポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ポリマー等）から形成される。しかしながら、本出願人は、この参考文献に包含される非常に小さな粒子径が、実際には、生体活性コアの放出を胃又は十二指腸を越えて遅延させていないと考えている。

European Journal of Pharmaceutical Sciencesの論文（Akhgari他；28；March 2006；307-314）には、とりわけイヌリンの膨潤を制御するための、或る特定のポリメタクリレートポリマーの使用に関する調査結果が報告されている。試験されたポリメタクリレートポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ；Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ；Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳとＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬとの１：１混合物；Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ；及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳとＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓとの１：１混合物であった。結果から、イヌリンと共に、徐放性ポリメタクリレート（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ；ｐＨ非感受性ポリマー）を含むポリマー組成物が、結腸放出用コーティングとしての使用に対する適性を示唆する膨潤プロファイルを示すことが示唆された。しかしながら、他の結果から、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ、又はＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳとＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ（ｐＨ依存性ポリマー）との１：１混合物のいずれかと共に、イヌリンを含むポリマー組成物は、望ましくない膨潤プロファイルのために、かかる使用に好適でないことが示唆された。

米国特許ＵＳ−Ａ−５４２２１２１（Roehm GmbH）には、結腸で分解する多糖を含む外殻材料内に入れた少なくとも１つの活性成分を含有する経口剤形が開示されている。外殻材料は、多糖との混合材でフィルム形成ポリマーを含有する。多糖とフィルム形成ポリマーとの重量比は１：２〜５：１、好ましくは１：１〜４：１である。好適な多糖の例としては、グリコシド酵素で分解可能な多糖が挙げられる。相当量、好ましくは約２０重量％〜１００重量％のガラクトース及びマンノース単位を含有する多糖が特に好適であり、ローカストビーンガム及びグァーガムが好ましい。好ましいフィルム形成ポリマーとしては、ｐＨに依存しない（消化管全体を通して不溶）アクリレートポリマー、及びｐＨに依存する（胃液には不溶であるが、ｐＨ５.５以上の腸液には可溶）アクリレートポリマーが挙げられる。この参考文献は、グァーガムと、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ ３０ Ｄ（４：１の比率で）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ ３０ Ｄ（３：１の比率で）又はＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ １００（２.５：１の比率で）とのいずれかとの混合物の、錠剤コーティングとしての使用を例示している。

European Journal of Pharmaceutical Sciencesの論文（Krogars他；17；（2002）；23-30）には、薬物（テオフィリン）を含有する錠剤用のフィルムコーティングとして、Ｈｙｌｏｎ（商標）ＶＩＩ（アミロースが豊富な（約７０重量％）トウモロコシデンプン；National Starch、ドイツ）の使用が開示されている。酸性媒体における錠剤の溶解は迅速であり、薬物の７５％超は１５分以内に溶解した。コーティングは、第２のフィルム形成ポリマーを含有しなかった。

本発明の第１の態様に従って、コア及び当該コアに対するコーティングを有する粒子を含む、遅延放出性薬物製剤が提供される。なお、コアは薬物を含み、コーティングは、結腸細菌による攻撃を受け易い第１の材料と、約ｐＨ５以上の溶解性閾値を有する第２の材料との混合物を含み、ここで、第１の材料は、デンプン；アミロース；アミロペクチン；キトサン；コンドロイチン硫酸；シクロデキストリン；デキストラン；プルラン；カラギーナン；スクレログルカン；キチン；カードラン及びレバンから成る群より選択される多糖を含む。

第１の材料は多糖を含み、好ましくは複数のグルコース単位を含有する。好ましくは、多糖は、デンプン、アミロース又はアミロペクチンであり、最も好ましくはデンプンである。

驚くべきことに、結腸細菌による攻撃を受け易い材料の、例えば、アミロースの不都合な膨潤を、ｐＨ５以上で可溶なｐＨ依存性材料によって制御することができることを発見した。さらに、本発明者らは、思いがけなく、アミロペクチンを大きな比率で含有するコーティングも、経口投与製剤からの薬物の結腸放出を提供するように機能することを発見した。

本発明のさらなる技術的利点は、（例えば、国際公開ＷＯ−Ａ−０１／７６５６２に開示されている製剤と比較して）薬物が長期間、実質的に全く放出されず（もちろん、コーティングは溶解するが）、その後、薬物は比較的速やかに放出されることである。これは、そこからの薬物放出プロファイルが、遅延した後に拍動的であるのではなくむしろ開始から段階的である均質錠剤とは対照的である。

当業者は、普通の一般常識を一部含む技法を使用して、材料が結腸細菌による攻撃を受け易いかどうかを判定することが可能である。例えば、既定量の所定の材料を、結腸に見出される細菌由来の酵素を含有するアッセイにかけることができ、経時的な材料の重量変化を測定すればよい。

多糖は、好ましくはデンプンである。デンプンは通常、穀類；豆類；及び塊茎等の自然源から抽出される。本発明での使用に好適なデンプンは、典型的には食品用デンプンであり、米デンプン；小麦デンプン；コーン（又はトウモロコシ）デンプン；エンドウデンプン；ジャガイモデンプン；サツマイモデンプン；タピオカデンプン；ソルガムデンプン；サゴデンプン；及びクズウコンデンプンが挙げられる。トウモロコシデンプンの使用を以下に例示する。

デンプンは、実際には、２つの異なる多糖、即ち、アミロースとアミロペクチンとの混合物である。異なるデンプンは、これら２つの多糖を異なる比率で有し得る。殆どの天然の（未変性）トウモロコシデンプンは、約２０重量％〜約３０重量％のアミロースを有し、残りは少なくとも実質的にアミロペクチンから構成される。本発明での使用に好適なデンプンは、典型的には少なくとも０.１重量％、例えば、少なくとも１０重量％又は１５重量％、好ましくは少なくとも３５重量％のアミロースを有する。「高アミロース」デンプンは、少なくとも５０重量％のアミロースを有するデンプンである。特に好適なデンプンは、約６５重量％〜約７５重量％、例えば、約７０重量％のアミロースを有する。

本発明での使用に好適なデンプンは、最大１００％のアミロペクチン、より典型的には約０.１重量％〜約９９.９重量％のアミロペクチンを有し得る。「低アミロース」デンプン、即ち、５０重量％以下のアミロース及び少なくとも５０重量％のアミロペクチン、例えば、最大７５重量％のアミロペクチン及びさらに最大９９重量％ものアミロペクチンを有するデンプンが好適である。デンプンは、例えば、未変性ワキシーコーンデンプンであってもよい。これは、典型的には約１００％のアミロペクチンを含む。「低アミロース」デンプンが好適でないと予想されたのは、低アミロースデンプンが、典型的には小腸で膵酵素によって分解されるからである。好ましいデンプンは、５０重量％以下のアミロペクチンを有する。特に好適なデンプンは、約２５重量％〜約３５重量％のアミロペクチン、例えば、約３０重量％のアミロペクチンを有する。

当業者は、どんなデンプンであっても、アミロースとアミロペクチンとの相対比率を求めることが可能である。例えば、近赤外（「ＮＩＲ」）分光法を使用して、デンプンのアミロース及びアミロペクチン含量を、既知量のこれら２つの構成成分の、実験室で製造した混合物を使用してＮＩＲによって得られる検量線を用いて求めることができる。さらに、アミログルコシダーゼを使用して、デンプンをグルコースに加水分解することができる。酵素によって触媒される一連のリン酸化反応及び酸化反応の結果、還元ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸塩（「ＮＡＤＰＨ」）が形成される。形成されたＮＡＤＰＨの量は、元々のグルコース含量と量論関係にある。この手順に好適な試験キットは入手可能である（例えば、R-Biopharm GmbH、ドイツ）。使用することができる別の方法は、コーティングを、細菌酵素、例えば、α−アミラーゼによる消化に付して、キャピラリカラムを使用する気液クロマトグラフィで定量することができる短鎖脂肪酸（「ＳＣＦＡ」）をつくることを包含する。

好ましいデンプンは、ガラス状のアミロースを有するが、非晶状のアミロースも、本発明に関して使用し得る。

好ましいデンプンは、「既製の」デンプン、即ち、本発明との関連で使用前に加工を全く必要としないデンプンである。特に好適な「高アミロース」デンプンの例としては、Ｈｙｌｏｎ（商標）ＶＩＩ（National Starch、ドイツ）又はＥｕｒｙｌｏｎ（商標）７（Roquette、フランス、レトレム）又はＡｍｙｌｏｇｅｌ ０３００３（Cargill、アメリカ、ミネアポリス）が挙げられ、これら全てが、約７０重量％のアミロースを有するトウモロコシデンプンの例である。

本発明は、ｐＨに依存して溶解する第２の材料の使用を包含する。第２の材料は、そのｐＨ未満では不溶であり、且つそれ以上では可溶なｐＨである「ｐＨ閾値」を有する。周囲媒体のｐＨが第２の材料の溶解を引き起こす。したがって、第２の材料のいずれも（又は本質的にいずれも）ｐＨ閾値未満では溶解しない。一旦周囲媒体のｐＨがｐＨ閾値に達する（又はそれを超える）と、第２の材料は可溶になる。「不溶」とは、第２の材料１ｇが、所与のｐＨで溶解するのに１００００ｍｌ超の溶媒（周囲媒体）を必要とすることを意味する。「可溶」とは、本発明者らは、第２の材料１ｇが、所与のｐＨで溶解するのに、１００００ｍｌ未満、好ましくは５０００ｍｌ未満、より好ましくは１０００ｍｌ未満、さらにより好ましくは１００ｍｌ又は１０ｍｌ未満の溶媒を必要とすることを意味する。周囲媒体は、好ましくは胃液又は腸液等の消化管の媒体を意味する。代替的には、周囲媒体は、in vitroでの消化管の媒体の等価物であり得る。

胃液の正常ｐＨは通常、１〜３の範囲である。第２の材料は、ｐＨ５未満で不溶であり、約ｐＨ５以上で可溶であるので、胃液には通常不溶である。かかる材料は「腸溶性」材料と称され得る。

第２の材料は、ｐＨ５以上で、例えば、腸液に可溶である。腸液のｐＨは、十二指腸での約６から結腸での約７〜８まで徐々に上昇する。第２の材料は、好ましくはｐＨ６.５未満で不溶（且つ約ｐＨ６.５以上で可溶）であり、より好ましくはｐＨ７未満で不溶（且つ約ｐＨ７以上で可溶）である。

材料が可溶になるｐＨ閾値は、当業者には普通の一般常識の一部である、簡単な滴定技法によって決定することができる。

第２の材料は、典型的にはアクリレートポリマー、セルロースポリマー又はポリビニル系ポリマー等のフィルム形成ポリマー材料である。好適なセルロースポリマーの例としては、セルロースアセテートフタレート（「ＣＡＰ」）；セルロースアセテートトリメリテート（「ＣＡＴ」）；及びヒドロプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートが挙げられる。好適なポリビニル系ポリマーの例としては、ポリビニルアセテートフタレート（「ＰＶＡＰ」）が挙げられる。

第２の材料は、好ましくは（メタ）アクリル酸と（メタ）アクリル酸Ｃ_１−４アルキルエステルとのコポリマー、例えば、メタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルとのコポリマーである。かかるポリマーは、ポリ（メタクリル酸／メチルメタクリレート）コポリマーとして知られている。かかるコポリマーの好適な例は通常、アニオン性であり、且つ徐放性でないポリメタクリレートである。これらのコポリマー中でメチルエステル基に対するカルボン酸基の比（「酸：エステル比」）により、コポリマーが可溶なｐＨが求められる。酸：エステル比は、約２：１〜約１：３、例えば、約１：１、又は好ましくは約１：２であればよい。好ましいアニオン性コポリマーの分子量（「ＭＷ」）は通常、約１２００００〜１５００００、好ましくは約１３５０００である。

好ましいアニオン性ポリ（メタクリル酸／メチルメタクリレート）コポリマーはとして、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ（酸：エステル比＝約１：１；ＭＷ約１３５０００；ｐＨ閾値＝約６.０）；Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ（酸：エステル比＝約１：２；ＭＷ約１３５０００；ｐＨ閾値＝約７）；及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ（ポリ（メチルアクリレート／メチルメタクリレート／メタクリル酸）；酸：エステル比＝約１：１０；ＭＷ約２２００００；ｐＨ閾値＝約７）が挙げられる。

第２の材料は、メタクリル酸とエチルアクリレートとのコポリマーであり得る。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５（ポリ（メタクリル酸／エチルアクリレート）；酸：エステル比＝約１：１；ＭＷ約２５００００；ｐＨ閾値＝約５.５）が好適である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）コポリマーは、Degussa AG（ドイツ、ダルムシュタット）によって製造及び／又は流通されている。

フィルム形成ポリマー材料の混合物が適宜使用され得る。好適な混合物の例として、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＬとＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓとの混合物、例えば、１：１混合物が挙げられる。しかしながら、特定のフィルム形成ポリマー材料、例えば、ポリ（メタクリル酸／メチルメタクリレート）コポリマー単独の使用が好ましい。

第２の材料としてのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ単独の使用が特に好ましい。

好ましい実施形態において、フィルムコーティングとしてコア上に塗布される、２つの好適なポリマーの適切な比での混合物が、胃及び小腸における薬物放出を少なくとも最少にし、実質的になくすことができることを見出した。引き続く結腸における薬物放出は、組み合わせた活性な生理的トリガーによって、即ち、第２の材料、特に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの溶出、及び第１の材料、例えば、デンプン又はアミロースの消化によって起こると考えられる。

第２の材料に対する第１の材料の比率は、典型的には９９：１未満であり、状況次第で最大５０：５０であり得る。比率は通常、最大３５：６５であり、好ましくは１５：８５〜３５：６５、例えば、１５：８５〜３０：７０である。本発明者らは、特に、第１の材料がデンプンであり、且つ第２の材料がＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓである場合、約２５：７５〜約３５：６５、例えば、約３０：７０である第２の材料に対する第１の材料の比が、薬物の放出を結腸に標的化するのに特に好適であることを発見した。第１の材料と第２の材料との混合物は、好ましくは実質的に均質である。

任意選択で、フィルム形成用の可塑剤（例えば、クエン酸トリエチル）及び粘着防止剤（モノステアリン酸グリセリン等）等の通常の賦形剤が、ポリマーコーティング調製品の最終組成物の最大３０重量％の量で含まれ得る。

粒子のコーティングの厚さは、典型的には約１０μｍ〜約１５０μｍである。しかしながら、特定のコーティングの厚さは、コーティングの組成によって決まる。例えば、コーティングの厚さは、コーティング中の多糖の量に正比例する。したがって、コーティングが、高アミロースデンプンとＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓを約３０：７０の比で含む実施形態において、コーティングの厚さは、約７０μｍ〜約１３０μｍ、好ましくは約９０μｍ〜約１１０μｍであり得る。所与のコーティング組成物の厚さ（μｍ）は、コア径に依存しない。

コーティングの厚さも、コーティングした製剤の「理論重量増加」（「ＴＷＧ」）によって測定することができる。本製剤のＴＷＧは、コーティングの組成、及びコーティングされるコアの大きさを含む、多くの因子によって決まる。例えば、コアが小さい錠剤（例えば、約８ｍｍの直径を有する）であり、且つコーティングが高アミロースデンプンとＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓを（例えば、約３０：７０の比で）含む実施形態において、ＴＷＧは、典型的には約４％〜約１２％、例えば、約５％〜約１０％、好ましくは、約８％〜約９％である。コアが、同じコーティングを有するペレット（例えば、約１ｍｍの直径を有する）である実施形態において、ＴＷＧは、約１５％〜約３５％、例えば約２０％〜約３０％、好ましくは約２５％であり得る。

コーティングが第１の材料と第２の材料との混合物を含むというのは、活性コアが、最初にアミロースの内部コーティング、次にＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００の外部コーティングでコーティングされる、既知の多層剤形（例えば、上記Milojevic他に開示されている）を除外することを意図している。本発明の状況において、かかる多層剤形は、デンプンとＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００との混合物を含まない。コーティングは、好ましくは、第１の材料と第２の材料との混合物、好ましくは均質混合物の単層である。

しかしながら、本発明の製剤は、活性コアと、本発明の遅延放出性組成物を含む層及び／又は本発明の遅延放出性組成物層をコーティングする外層との間のいずれかに、さらなる層を有し得る。例えば、遅延放出性組成物層が、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌとデンプンとの混合物を含む場合には、ｐＨ閾値が約７のｐＨ依存性放出コーティング材料、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの外層の付加が好ましい。好ましい実施形態において、本発明の遅延放出性コーティングは、活性コアに直接塗布される。即ち、このコーティングと活性コアとの間にさらなる層が存在しない。本発明の遅延放出性コーティングは、好ましくは製剤の外部コーティングである。有利なことには、さらなる外層を必要とせずに、組成物が遅延放出性組成物であることが保証されることが見出された。

好ましくは、組成物は、最も好ましいデンプンとＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓとの混合物であり生体活性の周囲にコーティングを形成する。「生体活性」は通常、薬物を含むコアである。

製剤は、コア及びコアのためのコーティングを有する少なくとも１つの粒子を含む。製剤は、カプセル；錠剤；小錠剤；ペレット；顆粒；及び結晶などの、任意の好適なコーティングした経口剤形を含むことができる。

各粒子の最小直径は、典型的には少なくとも約１０^−４ｍ、通常少なくとも約５×１０^−４ｍ、好ましくは少なくとも約１０^−３ｍである。最大直径は、通常３０ｍｍ以下、典型的には２０ｍｍ以下、好ましくは１０ｍｍ以下である。好ましい実施形態において、粒子の直径は約０.２ｍｍ〜約１５ｍｍ、好ましくは約１ｍｍ〜約４ｍｍ（例えば、ペレット又は小錠剤に関して）又は約６ｍｍ〜約１２ｍｍ（例えば、或る特定の錠剤又はカプセルに関して）である。「直径」という用語は、粒子を通る最大直線寸法を指す。

製剤は、特に、粒子が「小さい」、例えば、直径が５ｍｍ未満である、実施形態において、単一用量の薬物（複数可）を提供するために複数個の粒子を含み得る。直径が３ｍｍ未満の粒子を含む多単位剤形が好ましい。

本発明には、同一剤形、例えば、カプセル中に少なくとも２つの複数個の粒子、例えば、コーティングしたペレットを含む多相性薬物放出製剤における用途がある。ここで、１つの複数個の粒子は、その他の又は相互の複数個の粒子とコーティングによって区別される。コーティングは、複数個ごとに、コーティングの厚さ又は組成、例えば、構成成分の比及び／又はアイデンティティに関して異なり得る。多相性薬物放出製剤は、腸に沿った異なる領域に影響が及ぶクローン病患者に特に好適である。

「コア」は通常、単一の固体である。コアは、薬物（複数可）単独から構成されてもよく、又は薬物（複数可）を含む層でコーティングされる、可食材料、例えば、砂糖のビーズであってもよい。しかしながら、より普通には、コアは、フィラー又は希釈材料、例えば、ラクトース、若しくは微結晶セルロース等のセルロース材料を有する薬物（複数可）；バインダー、例えば、ポリビニルピロリドン（「ＰＶＰ」）；崩壊剤、例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（商標）（即ち、クロスカルメロースナトリウム）；及び／又は滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムとの混合物から構成される。コアは、これらの材料のうち少なくとも幾つかを含む圧縮顆粒であってもよい。

本発明による製剤からの放出は、腸、好ましくは結腸まで遅延する。或る特定の製剤からの放出も持続性であり得る。しかしながら、好ましい製剤において、放出は拍動的である。

製剤は通常、酸性媒体における２時間後の薬物放出が１０重量％未満である場合、胃液耐性と定義される。本発明による製剤は、典型的には酸性媒体において１０重量％よりずっと少ない薬物放出を示し、胃液耐性であると考えることができる。製剤は通常、酸性媒体において１重量％未満の薬物放出を示し、典型的には酸性媒体において実質的に全く薬物放出を示さない。デンプンをアクリレートフィルム形成材料と組み合わせて、コアに対するコーティングを形成する場合、胃及び小腸を模擬する条件において典型的には５時間超で５％未満の薬物放出が起こる。デンプンをコアに対するコーティング用のセルロースフィルム形成材料と組み合わせると、胃及び小腸を模擬する条件において典型的には５時間超で１０％未満の薬物放出が起こる。

薬物放出に好適な条件への最初の曝露から薬物放出開始までの間の時間は、「ラグタイム」として知られている。「ラグタイム」は、コーティングの厚さ及び組成を含む、多くの因子によって決まる。本発明による製剤は通常、結腸条件で少なくとも３０分のラグタイムを示す。本発明の殆どの実施形態において、ラグタイムは約３０分〜約３時間、好ましい製剤では、ラグタイムは、好ましくは約４５分〜約２時間である。

薬物放出に好適な条件への初回曝露と、完全な薬物放出との間の時間も、コーティング組成及び薬物の性質を含む、多くの因子によって決まる。本発明の殆どの実施形態において、この時間は通常、５時間以下である。好ましい実施形態において、この時間は通常、４時間以下である。

一例として、錠剤コアが、高アミロースデンプンとＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓ（３０：７０）を含むコーティングで、８％〜９％のＴＷＧの厚さまでコーティングされる実施形態において、最初の放出と完全放出との間の時間は、約２時間未満、好ましくは約１.５時間未満であり得る。

好ましい実施形態において、コアは、直径約１ｍｍのペレットである。別の実施形態において、コアは、直径約８ｍｍの錠剤である。両方の場合において、コーティングは、好ましくは、高アミロースデンプン、例えば、Ｅｕｒｙｌｏｎ（商標）７と、アクリルポリマー、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓとの３０：７０混合物である。両方の好ましい実施形態において、コアは、約１００μｍの厚さにコーティングされ、これは、錠剤に対して約８％〜約９％のＴＷＧ、ペレットに対して約２７重量％〜約３２重量％のＴＷＧである。

本発明の第２の態様によれば、療法によってヒト又は動物の身体を薬物治療する方法で使用するために第１の態様による製剤を提供する。

コアは、少なくとも１つの薬物を含む。製剤は通常、単一の薬物を、唯一の治療的に活性な構成成分として投与するために使用される。しかしながら、２つ以上の薬物が単一製剤で投与され得る。

本発明の製剤は、広範囲の薬物を投与するように設計される。好適な薬物としては、既知の遅延放出性経口製剤を使用する腸投与で知られている薬物が挙げられる。本発明は、局所効果又は全身効果を有する薬物を投与するために使用することができる。

本発明の製剤には、カルボン酸基等の少なくとも１つの酸性基を含む薬物の腸投与における特定の用途がある。かかる薬物は、酸性薬物又は両性イオン薬物であり得る。かかる薬物の例は５−アミノサリチル酸（「５−ＡＳＡ」）である。

製剤における薬物（複数可）のアイデンティティは、治療される病態に明らかに依存する。これに関連して、製剤には、ＩＢＤ（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）；ＩＢＳ；便秘；下痢；感染症；及び癌腫（特に結腸癌又は結腸直腸癌）の治療における特定の用途がある。

ＩＢＤの治療又は予防のために、製剤は、抗炎症薬（例えば、５−ＡＳＡ）；ステロイド（例えば、プレドニゾロン；ブデソニド又はフルチカゾン）；免疫抑制薬（例えば、アザチオプリン；シクロスポリン；及びメトトレキサート）；並びに抗生物質から成る群より選択される少なくとも１つの薬物を含み得る。

癌の治療又は予防のために、製剤は、少なくとも１つの抗悪性腫瘍薬を含み得る。好適な抗悪性腫瘍薬としては、フルオロウラシル；メトトレキサート；ダクチノマイシン；ブレオマイシン；エトポシド；タキソール；ビンクリスチン；ドキソルビシン；シスプラチン；ダウノルビシン；ＶＰ−１６；ラルチトレキセド；オキサリプラチン；並びにそれらの薬理学的に許容可能な誘導体及び塩が挙げられる。主に結腸炎を患う患者における、結腸癌又は結腸直腸癌の予防のために、製剤は、抗炎症薬である５−ＡＳＡを含み得る。

ＩＢＳ、便秘、下痢又は感染症の治療又は予防のために、製剤は、これらの病態の治療又は予防に好適な少なくとも１つの活性物質を含み得る。

薬物の薬理学的に許容可能な誘導体及び／又は塩も、製剤で使用され得る。プレドニゾロンの好適な塩の例は、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウムである。さらなる例はプロピオン酸フルチカゾンである。

本発明には、どちらも５−ＡＳＡを使用する、ＩＢＤ（特に、潰瘍性大腸炎）の治療、又は（主に結腸炎患者における）結腸癌又は結腸直腸癌の予防のいずれかにおける特定の用途がある。 結腸を介して薬物が体循環へ移行する入口としての用途もある。これは、上流の消化管で不安定なペプチド薬物及びタンパク質薬物に特に有利である。本発明は、時間療法の目的にも利用することができる。

本発明の第３の態様において、上記で規定した製剤を患者に投与することを含む、薬物を結腸に標的化する方法を提供する。

本発明の第４の態様において、ＩＢＤ（特に潰瘍性大腸炎）；ＩＢＳ；便秘；下痢；感染症；及び癌の治療又は予防用の薬剤の製造における、上記で規定した製剤の使用を提供する。

ＩＢＤの治療で使用するための上記で規定した製剤を含む薬剤の製造における、抗炎症薬及びステロイドから選択される少なくとも１つの薬物の使用も提供する。さらに、癌腫の治療で使用するための上記で規定した製剤を含む薬剤の製造における、少なくとも１つの抗悪性腫瘍薬の使用も提供する。さらに、結腸癌又は結腸直腸癌の予防で使用するための上記で規定した製剤を含む薬剤の製造における、５−ＡＳＡの使用も提供する。

本発明の第５の態様によれば、治療量の上記で規定した製剤を患者に投与することを含む、ＩＢＤ又は癌腫を薬物治療又は予防する方法を提供する。

製剤は、典型的には、製剤の総重量に基づき、約０.０１重量％〜約９９重量％であり得る、治療有効量のその又は各薬物を含む。実際の投与量は、当業者によって、普通の一般常識を使用して決定される。しかしながら、一例として、「低」用量製剤は、典型的には約２０重量％以下の薬物を含み、好ましくは約１重量％〜約１０重量％、例えば、約５重量％の薬物を含む。「高」用量製剤は、典型的には少なくとも４０重量％の薬物、好ましくは約４５重量％〜約８５重量％、例えば、約５０重量％又は約８０重量％の薬物を含む。

本発明の第６の態様によれば、第１の態様による遅延放出性薬物製剤を製造する方法を提供するものであって、当該方法は、以下を含む：
少なくとも１つの薬物を含むコアを形成すること、及び
コアを、結腸細菌による攻撃を受け易い第１の材料と、ｐＨ閾値が約ｐＨ５以上を有する第２の材料との混合物を含むポリマーコーティング調製品でコーティングすること、
ただし、第１の材料が、デンプン；アミロース；アミロペクチン；キトサン；コンドロイチン硫酸；シクロデキストリン；デキストラン；プルラン；カラギーナン；スクレログルカン；キチン；カードラン及びレバンから成る群より選択される多糖を含む。好ましい多糖は、上記に詳述した通りである。コアは、好ましくは上記ポリマーコーティング調製品でスプレーコーティングされる。

コアが圧縮顆粒から形成される実施形態において、その方法は、好ましくは以下を含む：
薬物（複数可）を、少なくとも１つの賦形剤と乾式混合して、乾燥混合物を形成すること、
該乾燥混合物の少なくとも一部を湿式造粒して、湿潤顆粒を形成すること、
該湿潤顆粒の少なくとも一部を圧縮して、上記コアを形成すること、及び上記コアを上記ポリマーコーティング調製品でスプレーコーティングして、上記の遅延放出性薬物製剤を形成すること。流動床スプレーコーティング機は、コア（複数可）をポリマーコーティング調製品でコーティングするために好ましく使用され、製剤の粒子（複数可）を形成する。

好ましい実施形態において、その方法は、以下を含む：
上記第１の材料を含む水性分散液を形成すること、
上記第２の材料を含むアルコール溶液又は水溶液を形成すること、及び上記第１の材料の上記水性分散液の少なくとも一部を、上記第２の材料の上記アルコール溶液又は水溶液の少なくとも一部に添加、好ましくは滴下して、上記ポリマーコーティング調製品を形成すること。

第１の材料を通常、少なくとも１つのアルコール、好ましくはＣ_１〜Ｃ_６のアルコール、例えば、メタノール；エタノール；１−プロパノール；２−プロパノール；１−ブタノール；２−ブタノール；及びそれらの混合物、特に１−ブタノール単独中に分散し、その後、通常よく撹拌しながら水を引き続いて添加する。得られた水性分散液は通常、沸騰するまで加熱した後、一晩撹拌しながら冷却する。アルコール（複数可）の目的は、第１の材料と溶媒和することであり、水性分散液を形成し易くする。代替的には、材料は、水中に直接分散することができる。

第２の材料は、典型的には少なくとも１つの溶媒、例えば、水又は有機溶媒に溶解する。有機溶媒は、アルコール、例えば、メタノール；エタノール；２−プロパノール；メチルグリコール；ブチルグリコール；アセトン；酢酸メチルグリコール；及びアセトンとイソプロピルアルコール（例えば、約４：６の比で）等、それらの混合物であり得る。第２の材料は、好ましくは、高速撹拌下、エタノール（好ましくは、８５％〜９８％）に溶解する。

ポリマーコーティング調製品は、好ましくは、適切な量の水性分散液を、高速撹拌下、アルコール溶液に滴下して添加することによって形成される。通常、可塑剤（例えば、クエン酸トリエチル）及び／又は滑剤（例えば、モノステアリン酸グリセリン）等のさらなる賦形剤（複数可）を、撹拌しながらその調製品に添加する。

ここで、本発明の多くの好ましい実施形態を、以下に図面を参照しながら説明する。

[実施例１]
プレドニゾロン錠剤の調製
プレドニゾロン錠剤（重量２００ｍｇ、直径８ｍｍ及び標準的な両凹形）を、以下の処方に従って調製した：
ラクトース ８５％
プレドニゾロン ５％
ＰＶＰ ５％
Ac-Di-Sol（商標） ４％（顆粒内層２／３及び顆粒外層１／３）
ステアリン酸マグネシウム １％（顆粒外層）

プレドニゾロンを賦形剤と乾式混合した後、湿式造粒した。５００〜７１０μｍ粒群の顆粒を、シングルパンチ打錠機（Manesty、イギリス）を使用して圧縮した。

デンプン水性分散液の処方
Ｅｕｒｙｌｏｎ（商標）７ １６ｇ
１−ブタノール ３２ｇ
水 ３５２ｇ

Ｅｕｒｙｌｏｎ（商標）７デンプンを、１−ブタノール中に十分に分散し、引き続いてよく撹拌しながら水を添加した。次に、得られた分散液を沸騰するまで加熱し、一晩撹拌しながら冷却した。冷却した分散液の固形分％を、分散液の最終重量に基づき（加熱中の蒸発を考慮して）算出した。

Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ溶液の処方
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ溶液を、高速撹拌下、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ １００ポリマーを９６％エタノールに溶解することによって、調製した。最終溶液はおよそ６％のポリマー固形分を含有した。

混合デンプン−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）コーティング分散液
適切な量のデンプン分散液とＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）溶液とを混合して、乾燥ポリマー物質として示される所要比を得た。デンプンを、常時、高速撹拌下、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）溶液に滴下して添加した。得られた分散液を、賦形剤添加前２時間、そして賦形剤添加後さらにもう２時間撹拌し続けた。添加した賦形剤は次のとおりであった：
クエン酸トリエチル 乾燥ポリマー物質の１０％
モノステアリン酸グリセリン 乾燥ポリマー物質の ５％

最終的な混合ポリマーコーティング調製品を、流動床スプレーコーティング機を使用して錠剤上にフィルムコーティングした。コーティングの厚さは、コーティング後の錠剤の重量増加％（％ ＴＷＧ）として推定した。

スプレーコーティングパラメータは以下の通りであった：
流速 ０.７ｍｌ／分
噴霧圧力 ０.２ｂａｒ
コーティング温度 ４０℃

In Vitro試験
デンプン分散液を、「高アミロース」デンプンであるＥｕｒｙｌｏｎ７から調製し、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓのエタノール溶液と混合した。コーティング分散液の組成及び調製方法は、上記の通りである。デンプンを１５％、２０％、２５％、３０％及び３５％含有する、各種のデンプン／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの組合せを調製した。次に、混合Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）／デンプンコーティング分散液を、上記方法に従って調製したプレドニゾロン錠剤上にフィルムコーティングした。錠剤を、ポリマーの総重量増加として算出される様々な厚さにコーティングして、最適なコーティングの厚さも求めた。コーティング混合物は、最大３０％のデンプン比まで良好な品質のフィルムをもたらした。

次に、コーティングした錠剤を、様々なｐＨ緩衝溶液における薬物放出に関してin vitroで試験した。最適なデンプン／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの比及びコーティング重量増加は主に、従来のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓをコーティングした錠剤との溶出プロファイルの比較に基づいた。

結果を図１〜図７に示す。

非常に驚くべきことに、これらの混合フィルムをコーティングした錠剤は、胃の媒体を模擬するｐＨ１.２のＨＣｌ中で薬物放出を抑えることができた（図１〜図６のグラフの左手側を参照）。

小腸の媒体（small intestinal media）を模擬するｐＨ６.８中で最大１２時間、コーティングした錠剤のいずれからも薬物放出は全くなかった（図６参照）。水に不溶なＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ及びＲＳ製品に基づく、混合アミロース／アクリレートポリマーを使用する先のin vitroでの検討からは、酸及び緩衝液における制御不可能な膨潤及び迅速な薬物放出が示された（Milojevic他、1996）。

図１〜５に、ｐＨ７.０緩衝媒体における、コーティングした錠剤からの薬物放出プロファイルを示す。溶出プロファイルの分析に基づき、８.３％のＴＷＧに相当するフィルム厚さまで３０％デンプン／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）混合物でコーティングした錠剤が最適であると判断され、さらに試験して、フィルムのデンプン構成成分の消化率を評価した。

Ｂ.ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓに由来する５０Ｕ（単位）／ｍｌのα−アミラーゼを含有するｐＨ６.８緩衝液中で、錠剤を溶出試験した（図７参照）。溶出試験はまた、パンクレアチンを含むｐＨ６.８媒体中で実行して、デンプンが膵α−アミラーゼにより消化されるかどうかを試験した（図６参照）。

酵素存在下での溶出試験の結果から、フィルムのデンプン構成成分は、パンクレアチンの存在下では消化されない（小腸での耐性を示唆）が、Ｂ.ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓ由来のα−アミラーゼの存在下では、薬物放出が３時間以内に起こることが示された。これらの結果から、混合フィルムが、上流の消化管の模擬条件では薬物放出に耐えるが、細菌酵素の存在下では（溶出に関するＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓポリマーの閾値ｐＨより低いｐＨであっても）消化されやすいことが立証された。

健常者におけるin vivoでの検討
混合デンプン／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓフィルムをコーティングした錠剤を用いたin vitroでの検討の驚くべき成功の後、剤形の性能を、健常なヒト被験者で試験した。錠剤をインジウム−１１１で放射標識し、３つの別個なケースで８名の健常な男性ボランティアに投与した。消化管における錠剤の通過及び崩壊部位をガンマカメラを使用して追跡した。

これらの混合フィルム錠剤の崩壊の時間及び部位を、表１で理解することができる。結果は、錠剤崩壊が主に結腸で起こる、驚くほどに優れた結腸標的化を示している。

健常なボランティアの検討による結果から、デンプンとＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）は、デンプン３０％対Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ７０％という比率で混合し、錠剤上におよそ８.３％のＴＷＧでコーティングすると、胃及び小腸では錠剤崩壊を抑えることができるが、結腸では崩壊を引き起こすことが立証される。

表１は、３つの別個なケースにおける、８名の健常な男性ボランティアにおける、３０％のデンプン及び７０％のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓをコーティングした錠剤の崩壊の部位及び時間を示す。

表１のキーワード：
「絶食」− 錠剤が空の胃に与えられる
「摂食前」−錠剤が空の胃に与えられるが、投薬３０分後に食事投与
「摂食」− 錠剤が朝食後に与えられる
「ＩＣＪ」−回腸結腸吻合部
「ＡＣ」− 上行結腸
「ＨＦ」− 肝弯曲部
「ＳＦ」− 脾弯曲部

[実施例２]
実施例１に示した手順に従って、５重量％のプレドニゾロンの代わりに、５重量％の５−アミノサリチル酸を含有する錠剤（重量２００ｍｇ；直径８ｍｍ；標準的な両凹形）を調製し、７０％のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ：３０％のデンプン（Ｅｕｒｙｌｏｎ（商標）７）を含むポリマー混合物で、ＴＷＧ５％、６％、７％及び８.３％までコーティングした。

次に、５％、６％、７％及び８.３％と異なる重量増加を有する５−ＡＳＡ錠剤を、α−アミラーゼ非存在下のｐＨ６.８緩衝液における薬物放出に関してin vitroで試験した。図８は、８.３％のＴＷＧまでコーティングした５−ＡＳＡ錠剤では、約９時間、５−ＡＳＡの放出が全くなく、約１１時間後にほぼ完全に放出したことを示す。

次に、それぞれ異なるＴＷＧを有する５−ＡＳＡ錠剤を、５０Ｕ／ｍｌのα−アミラーゼの存在下、薬物放出に関してin vitroで試験した。図９は、α−アミラーゼの存在下、全てのＴＷＧに関して薬物放出がはるかに速かったことを示す。

７％のＴＷＧまでコーティングした５−ＡＳＡ錠剤は、ｐＨ６.８緩衝液において、８.３％のＴＷＧまでコーティングした５重量％プレドニゾロン錠剤と同様のラグタイム（約２時間）を示した。特定の理論に全く縛られることを望まずに、この結果は、５−ＡＳＡが、ほぼ中性の緩衝液中で溶解すると酸性を示すため、大量の媒体に比して錠剤コア／ポリマー境界層のｐＨが低下し、結果的にポリマーコーティングの溶出が遅れることによって説明され得る。

[実施例３]
実施例１に示した手順に従って、５重量％のプレドニゾロンを含有する錠剤（重量２００ｍｇ；直径８ｍｍ；標準的な両凹形）を調製し、７０％のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ：３０％のデンプンを含むポリマー混合物で、８.３％のＴＷＧまでコーティングした。使用したデンプンは、「高」アミローストウモロコシデンプン（Ｅｕｒｙｌｏｎ（商標）７；約７０重量％のアミロース）又は「低」アミロースデンプン（天然のトウモロコシデンプン；約２７重量％のアミロース；Sigma、イギリス、プール）のいずれかであった。

そして、アミラーゼを含まないｐＨ７緩衝液における、そして次に５０Ｕ／ｍｌのα−アミラーゼを含む及び含まないｐＨ６.８緩衝液における薬物放出に関して、錠剤をin vitroで試験した。

図１０及び図１１は、これは「低」アミロースデンプンの使用によって、薬物放出が速くなることを示す。図１１は、小腸条件における「低」アミロースデンプン錠剤のラグタイムが約２.５時間であり、これは「高」アミロースデンプン錠剤のラグタイムよりも短かかったことを示す。この結果は、アミロペクチンがアミロースよりも水溶性が高いことに気付くことで説明され得る。したがって、アミロペクチンの比率が大きいほど、コーティングは水溶液中へ速く溶出する。図１２は、α−アミラーゼの存在下で、薬物放出が実質的により速くなることを示す。

「低」アミロースデンプンを含有するコーティングを有する錠剤も（図６と同一の手順を使用して）数時間パンクレアチンに消化されないことが明示されており、さらに小腸における「低」アミロース系の耐性を実証している。かかる耐性が驚くべきことであるのは、アミロペクチンが膵アミラーゼ（パンクレアチン中に存在する）の基質であるため、コーティングの消化及び薬物放出が予想されたからである。

[実施例４]
実施例１に示した手順に従って、５重量％のプレドニゾロンを含有する錠剤（重量２００ｍｇ；直径８ｍｍ；標準的な両凹形）を調製し、７０％のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ：３０％のデンプン（Ｅｕｒｙｌｏｎ（商標）７）を含むポリマー混合物で、ＴＷＧ８.３％までコーティングした。

次いで、錠剤を、最初にアミラーゼを含まないｐＨ５.５緩衝液における、次に５０Ｕ／ｍｌのα−アミラーゼを含むｐＨ５.５緩衝液における薬物放出に関して、in vitroで試験した。

図１３は、小腸条件においてちょうど４時間弱のラグタイムを示す。しかしながら、α−アミラーゼの存在下では、ラグタイムは約３時間であった（図１４）。本結果から、このコーティング系は、近位小腸における薬物放出に使用することができることが示唆される。

[実施例５]
大筋で実施例１に示した手順に従って、５重量％のプレドニゾロンを含有する錠剤 （重量２００ｍｇ；直径８ｍｍ；標準的な両凹形）を調製し、７０％のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（「ＨＰＭＣＡＳ」）：３０％のデンプン（Ｅｕｒｙｌｏｎ（商標）７）を含むポリマー混合物で、ＴＷＧ８.３％までコーティングした。使用したＨＰＭＣＡＳ（信越化学工業株式会社、日本）は、ｐＨ閾値が６.８の顆粒品ＨＧであった。ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧを、９０％エタノールに溶解し、デンプンの水性分散液をそれに添加した。

次いで、錠剤を、最初にアミラーゼを含まないｐＨ６.５緩衝液における、次に５０Ｕ／ｍｌのα−アミラーゼを含むｐＨ６.５緩衝液における薬物放出に関してin vitroで試験した。そしてさらに、錠剤を、α−アミラーゼ非存在下、ｐＨ６.８緩衝液における薬物放出に関してin vitroで試験した。

図１５は、コーティングが、ＨＭＰＣＡＳ−ＨＧのｐＨ閾値未満で膨潤する傾向があり、コーティングの溶出及び急激な薬物放出の前に、製剤からの薬物の遅い拡散が可能になったことを示す。α−アミラーゼ非存在下のｐＨ６.５緩衝液における拡散開始前のラグタイムは、約２時間であり、これは遠位小腸まで放出を遅らせるのに十分であった。拡散がさらにおよそ４.５時間継続した結果、薬物のほぼ４０％がバースト放出前に拡散した。

α−アミラーゼの存在下、ｐＨ６.５緩衝液中でラグタイムは全くなく、拡散はすぐに開始し、バースト放出開始前に薬物の２０％が放出された（図１６）。しかしながら、ｐＨ６.８では、おそらくその系のより速い溶出のために、この拡散現象は存在しない（図１７）。

本発明は、好ましい実施形態を参照する上記詳細に限定されず、特許請求の範囲によって規定される、本発明の精神又は範囲を逸脱することなく、多数の変形及び変更をなすことができることは理解されることであろう。

ｐＨ７.０緩衝液における、５％のＴＷＧで混合フィルムをコーティングしたプレドニゾロン錠剤、及び５％のＴＷＧでＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓをコーティングした錠剤の溶出プロファイルを表すグラフである。 ＴＷＧが６％である以外は図１と同様の混合フィルムをコーティングした錠剤の溶出プロファイルを表すグラフである。 ＴＷＧが７.４％である以外は図１と同様の混合フィルムをコーティングした錠剤の溶出プロファイルを表すグラフである。 ＴＷＧが８.３％である以外は図１と同様の混合フィルムをコーティングした錠剤の溶出プロファイルを表すグラフである。 各種ポリマー重量増加での、３０％のデンプン：７０％のＥｕｄｒａｇｉｔＳでコーティングしたプレドニゾロン錠剤、及び５％のＴＷＧでＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓをコーティングした錠剤の溶出プロファイルを表すグラフである。 パンクレアチンを含む場合及び含まない場合の、ｐＨ６.８緩衝液における、３０％のデンプン：７０％のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓでコーティングしたプレドニゾロン錠剤の溶出プロファイルを表すグラフである。 ５０Ｕ／ｍｌのアミラーゼを含有するｐＨ６.８緩衝液における、８.３％のＴＷＧにコーティングしたプレドニゾロン錠剤からの薬物放出を表すグラフである。 ｐＨ６.８緩衝液における、３０％のデンプン：７０％のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓで８.３％のＴＷＧにコーティングした５−ＡＳＡ錠剤の溶出プロファイルを表すグラフである。 ５０Ｕ／ｍｌのアミラーゼを含有するｐＨ６.８緩衝液における、３０％ のデンプン：７０％のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓで各種のポリマー重量増加にコーティングした５−ＡＳＡ錠剤の溶出プロファイルを表すグラフである。 ｐＨ７緩衝液における、７０重量％のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ：３０重量％の、７０重量％又は２７重量％のいずれかのアミロースを有するデンプンでコーティングしたプレドニゾロン錠剤の溶出プロファイルを表すグラフである。 ｐＨ６.８緩衝液における、図１０と同様のプレドニゾロン錠剤の溶出プロファイルを表すグラフである。 ５０Ｕ／ｍｌのアミラーゼを含有するｐＨ６.８緩衝液における、図１０と同様のプレドニゾロン錠剤の溶出プロファイルを表すグラフである。 ｐＨ５.５緩衝液における、７０％のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ：３０％のデンプンで８.３％のＴＷＧにコーティングしたプレドニゾロン錠剤の溶出プロファイルを表すグラフである。 ５０Ｕ／ｍｌのアミラーゼを含有するｐＨ５.５緩衝液における、図１３と同様のプレドニゾロン錠剤の溶出プロファイルを表すグラフである。 ｐＨ６.５緩衝液における、７０％のＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ：３０％のデンプンでコーティングしたプレドニゾロン錠剤の溶出プロファイルを表すグラフである。 ５０Ｕ／ｍｌのアミラーゼを含有するｐＨ６.５緩衝液における、図１５と同様のプレドニゾロン錠剤の溶出プロファイルを表すグラフである。 ｐＨ６.８緩衝液における、図１５と同様のプレドニゾロン錠剤の溶出プロファイルを表すグラフである。

Claims (24)

1. コア及び該コアに対するコーティングを有する粒子を含む、結腸に薬物を送達する遅延放出性薬物製剤であって、前記コアが薬物を含み、前記コーティングが、結腸細菌による攻撃を受け易い第１の材料と、ｐＨ５以上のｐＨ閾値を有する第２の材料との混合物を含み、ただし、前記第１の材料が、デンプン；アミロース；アミロペクチン；キトサン；コンドロイチン硫酸；シクロデキストリン；デキストラン；プルラン；カラギーナン；スクレログルカン；キチン；カードラン及びレバンから成る群より選択される多糖を含み、前記薬物の放出が結腸まで遅延し、かつ、前記第２の材料の前記ｐＨ閾値が、それ未満では不溶であり、それ以上では可溶なｐＨである、結腸に薬物を送達する遅延放出性薬物製剤。
2. 前記多糖が、少なくとも３５％のアミロースを含むデンプンである、請求項１に記載の製剤。
3. 前記第２の材料が、フィルム形成ポリマー材料である、請求項１又は２に記載の製剤。
4. 前記第２の材料が、アクリレートポリマーである、請求項３に記載の製剤。
5. 前記第２の材料が、（メタ）アクリル酸と（メタ）アクリル酸Ｃ_1-4アルキルエステルとのアニオン性コポリマーである、請求項１〜４のいずれかに記載の製剤。
6. 前記第２の材料が、メタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルとのアニオン性コポリマーであり、メタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルとの比が１：２である、請求項５に記載の製剤。
7. 前記第２の材料が、メタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルとのアニオン性コポリマーであり、メタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルとの比が２：１〜１：３である、請求項５に記載の製剤。
8. 前記第２の材料が、セルロースポリマー又はポリビニル系ポリマーである、請求項１〜３のいずれかに記載の製剤。
9. 前記第２の材料に対する前記第１の材料の比率が最大３５：６５である、請求項１〜８のいずれかに記載の製剤。
10. 前記粒子の最小直径が少なくとも５×１０ ^-4 ｍである、請求項１〜９のいずれかに記載の製剤。
11. 前記コーティングした製剤の理論重量増加（「ＴＷＧ」）によって測定される前記コーティングの厚さが５〜１０％である、請求項１〜１０のいずれかに記載の製剤。
12. 前記コーティングした製剤の理論重量増加（「ＴＷＧ」）によって測定されるコーティングの厚さが１５〜３５％である、請求項１〜１０のいずれかに記載の製剤。
13. 前記コーティングの厚さが１０μｍ〜１５０μｍである、請求項１〜１０のいずれかに記載の製剤。
14. 前記薬物が少なくとも１つの酸性基を含む、請求項１〜１３のいずれかに記載の製剤。
15. 前記薬物が抗炎症薬である、請求項１〜１４のいずれかに記載の製剤。
16. 前記薬物がステロイドである、請求項１〜１３のいずれかに記載の製剤。
17. 前記薬物が抗悪性腫瘍薬である、請求項１〜１３のいずれかに記載の製剤。
18. 療法によってヒト又は動物の身体を薬物治療する方法で使用するための、請求項１〜１７のいずれかに記載の製剤。
19. 炎症性腸疾患の治療用薬剤の製造における、請求項１５又は１６に記載の製剤の使用。
20. 癌腫の治療用薬剤の製造における、請求項１７に記載の製剤の使用。
21. 癌腫の予防用薬剤の製造において、前記抗炎症薬が５−アミノサリチル酸である、請求項１５に記載の製剤の使用。
22. 請求項１に記載の遅延放出性薬物製剤を製造する方法であって、該方法は、
    薬物を含むコアを形成すること、及び
    前記コアを、結腸細菌による攻撃を受け易い第１の材料と、ｐＨ５以上のｐＨ閾値を有する第２の材料との混合物を含むポリマーコーティング調製品でコーティングすることを含み、
    ここで、前記第１の材料は、デンプン；アミロース；アミロペクチン；キトサン；コンドロイチン硫酸；シクロデキストリン；デキストラン；プルラン；カラギーナン；スクレログルカン；キチン；カードラン及びレバンより成る群から選択される多糖を含む、方法。
23. 前記コアが、前記ポリマーコーティング調製品でスプレーコーティングされる、請求項２２に記載の方法。
24. 前記第１の材料の水性分散液を形成すること；前記第２の材料のアルコール溶液又は水溶液を形成すること；及び、前記第１の材料の前記水性分散液の少なくとも一部を、前記第２の材料の前記アルコール溶液又は前記水溶液の少なくとも一部に添加して前記ポリマーコーティング調製品を形成することを含む、請求項２２又は２３に記載の方法。

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