PT2018159E - Formulação de libertação de fármacos no cólon - Google Patents

Description

ΡΕ2018159 1 DESCRIÇÃO "FORMULAÇÃO DE LIBERTAÇÃO DE FÁRMACOS NO CÓLON" A presente invenção refere-se a uma formulação de libertação retardada, com um núcleo composto por uma fárma-co e um revestimento de libertação retardada. Especifi-camente, trata-se de uma formulação de libertação retardada de um fármaco no cólon. A veiculação de fármacos para o cólon pode ser utilizada como um meio de alcançar a terapia local ou para tratamento sistémico. 0 cólon apresenta várias doenças como a doença de Chron, sindrome do cólon irritável,obstipação, diarreia, infeção e cancro. Nestas circunstâncias, a veiculação direta de fármacos para o cólon maximiza a eficácia terapêutica do tratamento. 0 cólon também pode ser utilizado como uma porta de entrada de fármacos na circulação sistémica. Várias formulações têm sido desenvolvidas para veiculação de fármacos no cólon, incluindo pro-fármacos e também formas de dosagem farmacêutica comuns, sendo que estas últimas são mais populares pois está provado que podem ser aplicadas a outros fármacos. A grande população bacteriana no cólon também tem 2 ΡΕ2018159 sido explorada para o desenvolvimento de formas de dosagem de veiculação de fármacos no cólon, através da utilização, como materiais de transporte, de polissacáridos complexos com ocorrência natural que constituem substratos para as numerosas enzimas das bactérias residentes no cólon. Estes materiais são capazes de passar intatos através de regiões superiores do trato gastrointestinal mas são digeridos após entrada no cólon. Os que foram estudados até agora incluem amilose no estado amorfo, pectina, quitosano e galacto-manano. A amilose no estado amorfo resiste à digestão pelas enzimas do trato gastrointestinal superior. No entanto, é fermentada no cólon por enzimas α-amilase produzidas por mais de metade das 400 espécies de bactérias residentes no cólon.

Uma das melhores vantagens da utilização de polissacáridos nesta abordagem (enzimas bacterianas) para veiculação de fármaco no cólon é que, pelo facto de os materiais utilizados serem de qualidade alimentar, são seguros para uso em seres humanos. Eles são geralmente aplicados como revestimentos ou incorporados no material do núcleo como um veiculador de matriz e a sua digestão na entrada para o cólon pelas enzimas bacterianas do cólon leva à liberação do fármaco. Um exemplo de uma formulação, que emprega um revestimento de amilose, é divulgado em EP-A-0343993 (BTG International Limited). 3 ΡΕ2018159

No entanto, estes materiais têm uma limitação importante pois intumescem em excesso em meio aquoso levando à extração do fármaco nas regiões gastrointestinais superiores. Para contornar este problema, eles têm sido utilizados em mistura com materiais impermeáveis (e.g. amilose em estado amorfo misturada com o polimero etilcelulose, insolúvel em água) . No entanto, o problema com essas modificações/misturas é encontrar o equilíbrio certo entre hidrofobicidade e hidrofilicidade que impediria a liberação inoportuna de fármacos nas regiões superiores do trato gastrointestinal, mas que permitiria (ao mesmo tempo) o acesso da enzima ao substrato polissacárido, garantido assim, a libertação de fármacos no cólon, com a velocidade adequada.

Uma tentativa de resolver o problema da intumescência excessiva da amilose é divulgada na EP-A-0502032 (British Technology Group Ltd) . Aqui emprega-se um revestimento externo constituído por uma película formada a partir de celulose ou material polímero de acrilato e amilose no estado amorfo, para um comprimido compreendendo um composto ativo. Um sistema tem o composto ativo revestido, primeiramente, com um revestimento interno de amilose, e, depois, um revestimento exterior separado, de material polímero de acrilato ou celulose. Um outro sistema tem um revestimento exterior que é uma mistura de amilose e um polímero de celulose ou acrilato. As referências tornam claro que a degradação dos materiais celulose "in vivo", em geral, não é dependente do pH e é preferível que isso 4 ΡΕ2018159 também seja verdadeiro para os materiais de acrilato. Todos os exemplos divulgados na referência são de um polimero celulósico ou acrilato independente do pH.

Um artigo no "Journal of Controlled Release" (Milojevic et al; 38; (1996); 75-84) relata os resultados de investigações sobre a incorporação de uma gama de polímeros insolúveis num revestimento de amilose para controlar a intumescência da amilose. Para controlar a intumescência da amilose avalia-se uma gama de copolímeros de celulose e de acrilato e constata-se que o mais eficiente para o controlo da intumescência da amilose é um polímero de celulose, comercializado (Etho-cel ®) . Outro revestimento avaliado de camada única, é uma mistura de amilose e de polímeros acrílicos (pH independentes), nomeadamente, Eudragit ® RS e RL; no entanto, este revestimento não tem resultados tão eficazes. Emprega-se um revestimento de solubilidade pH dependente de Eudragit ® LI 0 0 mas apenas num sistema multicamada composto por um bioativo revestido com um revestimento interno de amilose e um revestimento externo de Eudragit ® L100.

Divulga-se outra composição de um revestimento baseado em amilose em WO-A-99/21536 (BTG International Limited). A composição do revestimento compreende uma mistura de amilose e um polímero insolúvel em água que é feito a partir de um material de polímero celulósico ou de acrilato insolúvel em água. Tal como na EP-A- 0502032, determina-se que a degradação dos materiais celulose in 5 ΡΕ2018159 vivo, em geral, não é dependente do pH e é preferível que isso também seja verdadeiro para os materiais de acrilato. Afigura-se que a especificação PCT contém um erro tipográfico porque continua-se a dizer que a forma preferencial de material de acrilato é "Eudragit L cuja degradação é independente do pH". Acredita-se que isto se deve referir a "® Eudragit RL", cuja degradação é realmente independente do pH. Não pode destinar-se a referir o Eudragit ® L, pois que a degradação deste polímero é dependente do pH.

Na WO-A-99/25325 (BTG International Limited) também se divulga um revestimento de libertação retardada composto por amilose e (de preferência) de etilcelulose ou, alternativamente, um polímero de acrilato, cuja degradação é independente do pH. A composição do revestimento inclui também um plastificante e o método tem aplicação particular na preparação de formas farmacêuticas, que compreendam materiais ativos que são instáveis a temperaturas superiores a 60°C, já que a composição se forma a temperaturas mais baixas do que essas. De notar que esta referência inclui também o erro tipográfico, relativo à EUDRAGIT ® L supra referida.

Os inventores fazem notar que as formulações divulgadas nas referências BTG supra referidas usam revestimentos de amilose em vez de amido, e que a libertação dos fármacos das formulações tem velocidade constante ao longo de uma parte do intestino. 6 ΡΕ2018159 A WO-A-03/068196 (Alizyme Theraputics.Ltd) divulga um revestimento de libertação retardada especifico para o bioactivo metasulfobenzoato sódico de prednisolona, compreendendo amilose cristalina, etilcelulose e sebacato de dibutilo.

No GB-A-2367002 (British Sugar PLC) divulga-se a utilização de polissacáridos (além dos de amilose no estado amorfo) num revestimento de libertação retardada. Exemplos: goma guar, goma karaya, goma adraganta e goma xantana. As micro partículas destes polissacáridos encontram-se dispersas numa matriz de um polímero formador de película, insolúvel em água, que é, por ex., formado a partir de um derivado da celulose, de um polímero acrílico ou da lenhina (ou lignina). A WO-A-Ol/76562 ("Tampereen Patenttitoimisto Oy") divulga uma formulação farmacêutica perorai contendo um fármaco e um quitosano (um polissacárido obtido da quitina) para controlar a sua libertação. 0 fármaco e o quitosano são misturados numa mistura homogénea de pó, obtida de forma mecânica, que é granulada e, em seguida, opcionalmente, comprimida. A granulação pode ser realizada com um polímero entérico (tal como um copolímero de ácido metacrílico) ou os grânulos podem ser fornecidos com um revestimento entérico de natureza porosa. A WO-A-2004/052339 (Salvona LLC) divulga um sistema de libertação de fármaco, dependente do pH, que é um 7 ΡΕ2018159 pó de fluxo (ou escoamento) livre composto de nano esferas sólidas e hidrofóbicas, constituido por um fármaco encapsulado numa microesfera sensível ao pH. As nano esferas formam-se a partir da combinação do fármaco com um material de cera, e a microesfera (sensível ao pH) forma-se a partir de um polímero, sensível ao pH, (tal como o polímero Eudragit ®) em combinação com um material sensível à água, como um polissacárido. 0 requerente da presente invenção, contudo, acredita que a dimensão das partículas descritas nesta referência, por ser muito pequena, na prática, não iria atrasar a libertação do núcleo bioativo, para além do estômago ou duodeno.

Um artigo no Jornal Europeu de Ciências Farmacêuticas (Akhgari et al; 28; Março de 2006; 307-314) revela os resultados das investigações sobre o uso de determinados polímeros de polimetacrilato;entre outros, controlam a intumescência da inulina. Os polímeros de polimetacrilato testados foram Eudragit ® RS; ® EUDRAGIT RL; misturas 1:1 de Eudragit ® RS e Eudragit ® RL; EUDRAGIT ® FS; e misturas de 1:1 de Eudragit ® RS Eudragit ® S. Os resultados indicaram que composições de polímeros compreendendo poli-metacrilatos de libertação sustentada (Eudragit ® RS e Eudragit ® RL; polímeros não sensíveis ao pH),com inulina, exibiram perfis de intumescência que indicam serem adequados para uso como revestimentos para libertação no cólon. No entanto, outros resultados indicaram que composições de polímeros compostos por inulina com Eudragit ® FS ou misturas 1:1 de Eudragit ® RS e Eudragit ® S 8 ΡΕ2018159 (polímeros dependentes do pH), não seriam adequadas para tal uso, devido a perfis de intumescência indesejáveis. US-A-5422121 (Rohm GmbH) revela uma forma de dosagem oral contendo pelo menos um ingrediente ativo inserido num invólucro compreendendo um polissacárido que se decompõe-se no cólon. 0 material do invólucro contém um polímero para formação de película misturado com o polissacárido. A proporção (por peso) de polissacárido para polímero para formação de película é de 1:2 a 5:1, preferencialmente de 1:1 a 4:1. Exemplos de polissacáridos adequados incluem os polissacáridos que são decompostos por enzimas glicosídicas. Polissacáridos contendo quantidades consideráveis, de preferência cerca de 20% (em peso) a 100% (em peso), de unidades de galactose e manose, são particularmente adequados, sendo que as sementes de alfarroba e a goma guar são os preferidos. Os polímeros formadores de filme preferidos incluem polímeros de acrilato, que são independentes do pH (insolúveis ao longo do trato GI) e dependentes do pH (insolúvel no suco gástrico mas solúveis no suco entérico (ou intestinal) a pH 5.5 ou superior) . A referência exemplifica o uso de uma mistura de goma de guar com Eudragit RL 30 D (numa proporção de 4:1), Eudragit ® L 30 D (na proporção de 3:1) ou Eudragit ® S 100 (na proporção de 2,5: 1) como um revestimento de comprimidos.

Um artigo no Jornal Europeu de Ciências Farmacêuticas (Krogars et al; 17; (2002); 23-30) divulga o uso 9 ΡΕ2018159 de Hylon ™ VII (um amido rico em amilose (~ 70% em peso) de amido de milho; National Starch, Alemanha) como um revestimento para comprimidos contendo um fármaco (teofilina). A dissolução dos comprimidos em meio ácido foi rápida, com mais de 75% do fármaco dissolvido em 15 minutos. O revestimento não continha um segundo polimero formador de filme.

De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção, fornece-se uma formulação de fármacos de libertação retardada constituída por uma partícula com um núcleo e um revestimento para o núcleo; o núcleo é composto por um fármaco e o revestimento é composto por uma mistura de um primeiro material que é susceptível ao ataque por bactérias do cólon e um segundo material, que tem um limite de solubilidade de cerca de pH 5 ou superior, em que o primeiro material compreende um polissacárido selecionado a partir do grupo que consiste em amido, amilose, amilopec-tina, quitosano, sulfato de condroitina; ciclodextrina; dextrano; pululano; carragenano; escleroglucano; quitina; curdulano e levano. O primeiro material compreende um polissacárido, de preferência, contendo uma pluralidade de unidades de glicose. De preferência, o polissacárido é amido, amilose ou amilopectina, de preferência amido.

Surpreendentemente, descobriu-se que a intumescência desvantajosa de materiais susceptiveis ao ataque por bactérias do cólon, por exemplo, amilose, pode ser controlada por um material dependente do pH, que é solúvel a um 10 ΡΕ2018159 pH de 5 ou superior. Além disso, os inventores descobriram que, inesperadamente, os revestimentos que contêm uma grande proporção de amilopectina também funcionariam para proporcionar a libertação no cólon de um fármaco a partir de uma formulação de dosagem oral.

Uma outra vantagem técnica da presente invenção (em comparação, por exemplo, com a formulação, divulgada em WO-A-01/76562) é que, substancialmente, nenhum fármaco é libertado por um longo periodo (ou seja, enquanto o revestimento é dissolvido) , após o que o fármaco é libertado de forma relativamente rápida. Isto está em contraste com os comprimidos homogéneos, com perfil gradual de libertação de fármacos desde o inicio, ao contrário de retardada e, em seguida, pulsátil. O perito na técnica é capaz de determinar se um material é susceptível ao ataque por bactérias do cólon, utilizando técnicas que compreendem parte do conhecimento geral comum. Por exemplo, uma quantidade predeterminada de um dado material pode ser exposta a um ensaio que contém uma enzima de uma bactéria encontrada no cólon, podendo-se medir a mudança no peso dos materiais ao longo do tempo. 0 polissacárido é, preferivelmente, de amido. Os amidos são geralmente extraidos de fontes naturais, tais como cereais, legumes, e tubérculos. Os amidos adequados para uso na presente invenção são tipicamente amidos de qualidade alimentar e incluem o amido de arroz, amido de 11 ΡΕ2018159 trigo, amido de milho (ou milho), amido de ervilha, o amido de batata, amido de batata-doce, amido de tapioca, amido de sorgo, amido de sagu, e amido de araruta. 0 uso de amido de milho é exemplificado abaixo. 0 amido é, na verdade, uma mistura de dois polissacáridos diferentes, nomeadamente amilose e amilopec-tina. Amidos diferentes podem ter diferentes proporções dos dois polissacáridos. A maioria dos amidos de milho naturais (não modificados) têm entre cerca de 20% em peso a cerca de 30% de amilose em peso sendo o restante, pelo menos, substancialmente feito de amilopectina. Amidos adequados para uso na presente invenção têm tipicamente pelo menos 0,1% em peso, por exemplo: pelo menos 10% ou 15%, de preferência pelo menos 35% em peso, de amilose. Amidos de "Alto teor de amilose", são amidos que têm pelo menos 50% de amilose em peso. Amidos particularmente adequados possuem desde cerca de 65% em peso a cerca de 75% em peso, por exemplo, cerca de 70% de amilose em peso.

Amidos adequados para uso na presente invenção podem ter até 100% de amilopectina, mais tipicamente de cerca de 0,1% em peso a cerca de 99,9% em peso de amilopectina.Amidos "Baixa" amilose,féculas, ou seja,amidos que não tenham mais do que 50% em peso de amilose e de, pelo menos 50% de peso em amilopectina, por exemplo, até 75% em peso de amilopectina e até tanto como até 99% em peso de amilopectina, são adequados. O amido pode ser, por exemplo, amido de milho não modificado ceroso. Este ΡΕ2018159 compreende, tipicamente, cerca de 100% de amilopectina.Não se esperava que amidos "Baixa amilose" fossem adequados, uma vez que o amido de baixa amilose é geralmente degradado por enzimas pancreáticas no intestino delgado. Amidos preferidos não têm mais do que 50% em peso de amilopectina. Amidos particularmente adequados possuem desde cerca de 25% em peso a cerca de 35% em peso de amilopectina, por exemplo, cerca de 30% em peso de amilopectina. O perito na técnica é capaz de determinar as proporções relativas de amilose e de amilopectina de qualquer amido considerado. Por exemplo, a espectroscopia no infravermelho próximo ("NIR") pode ser usada para determinar o teor de amilose e amilopectina de um amido usando curvas de calibração obtidas por NIR, utilizando misturas produzidas em laboratório de quantidades conhecidas de estes dois componentes. Além disso, o amido pode ser hidrolisado a glucose utilizando amiloglicosidase. Uma série de reacções de fosforilação e oxidação catalisadas por enzimas, resultam na formação de nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADP). A quantidade de NADPH formado é estequiométrica com o teor de glicose original. Existem conjuntos de testes apropriados para este processo (por exemplo, R-Biopharm GmbH, Alemanha). Outro método que pode ser usado consiste em submeter o revestimento a uma digestão pelas enzimas bacterianas, por exemplo, cx-amilase, para produzir ácidos gordos de cadeia curta (SCFA) que podem ser quantificados por cromatografia gás -liquido, utilizando uma coluna capilar. ΡΕ2018159

Os amidos preferidos têm amilose cristalina embora também se possa usar amilose em estado amorfo em conjunção com a presente invenção.

Amidos preferidos são amidos prontos a usar, ou seja, que não requerem qualquer tratamento antes da sua utilização no contexto da presente invenção. Exemplos particularmente adequados de "alto teor de amilose" incluem amidos Hylon VII ™ (National Starch, Alemanha) ou Eurylon ™ 7 (Roquette, Lestrem, França), ou Amylogel 03003 (Cargill, Minneapolis, EUA), todos os quais são exemplos de um amido de milho tendo cerca de 70% de amilose em peso. A presente invenção envolve o uso de um segundo material que se dissolve de uma forma dependente do pH. O segundo material tem um "limiar de pH", que é o pH abaixo do qual é insolúvel e no, ou acima, do qual é solúvel. O pH do meio circundante provoca a dissolução do segundo material. Assim, nada (ou essencialmente nada) do segundo material se dissolve abaixo do limiar de pH. Uma vez que o pH do meio circundante atinge (ou excede) o limiar de pH, o segundo material torna-se solúvel. Por "insolúvel" entende-se que 1 g do segundo material requer mais do que 10000 mL de solvente (meio circundante) para dissolver a um dado pH. Por "solúvel", queremos dizer que 1 g do segundo material requer menos de 10000 ml, de preferência inferior a 5000 ml, mais preferencialmente, inferior a 1000 ml, e ainda mais preferencialmente, inferior a 100 ml ou 10 ml de 14 ΡΕ2018159 solvente, para dissolver a um dado pH. Meio circundante, significa, de preferência, o meio no tracto gastro intestinal, tal como o do suco gástrico ou suco intestinal (ou entérico). Alternativamente, o meio circundante pode ser o equivalente"in vitro" do meio no trato gastrointestinal. 0 pH normal do suco gástrico está geralmente situado entre 1 a 3. 0 segundo material é insolúvel abaixo de pH 5 e solúvel a cerca de pH 5 ou superior e, portanto, é geralmente insolúvel no suco gástrico. Tal material pode ser referido como um material "entérico". 0 segundo material é solúvel a um pH de 5 ou superior, por exemplo, no suco intestinal. 0 pH do suco intestinal aumenta gradualmente a partir de cerca de 6 no duodeno para cerca de 7 a 8, no cólon. 0 segundo material é, de preferência insolúvel em pH abaixo de 6,5 (e solúvel a cerca de pH. 6.5 ou superior) e, mais preferivelmente, é insolúvel abaixo de pH 7 (e solúvel a cerca de pH 7 ou superior). 0 limiar de pH no qual um material se torna solúvel pode ser determinado por uma simples técnica de titulação que deve ser parte do conhecimento geral comum dos peritos na técnica. 0 segundo material é, tipicamente, um material polimérico formador de película tal como um polímero de acrilato, polimero de celulose ou de um polímero de 15 ΡΕ2018159 polivinil. Exemplos de polímeros de celulose adequados incluem acetato ftalato de celulose ("CAP"), trimelitato de acetato de celulose ("CAT"); e acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose. Exemplos de polímeros adequados incluem os com base em polivinila, o acetato de polivinila (PVAP). 0 segundo material é, de preferência, um co-polímero de um ácido (met) acrílico e Cl-4 um ácido (met) acrílico alquil éster, por exemplo, um copolímero de ácido metacrílico e éster metílico do ácido metacrílico. Um tal polímero é conhecido como um poli (metacrilato de ácido/metil metacrílico), co-polímero. Exemplos apropriados de tais copolímeros são geralmente aniónicos e polimetacrilatos sem libertação sustentada. A proporção de grupo ácido carboxílico a grupos de éster de metilo (a "ácido: razão de éster") nestes copolímeros determina o pH no qual o copolímero é solúvel. 0 ácido: razão de éster pode ser de cerca de 2: 1 até cerca de 1:3, por exemplo, cerca de 1:1 ou, de preferência, cerca de 1:2. 0 peso molecular (PM) dos copolímeros aniónicos preferidos é, normalmente, de cerca de 120000 a 150000, de preferência, cerca de 135000.

Os aniónicos preferidos poli (metacrilato de ácido/metil metacrílico) copolímeros incluem Eudragit ® L (ácido: razão de cerca de 1:1 de éster; PM de cerca de 135.000, o limiar de pH de cerca de 6,0); Eudragit ® S (ácido: razão de cerca de 1:2 de éster ; PM de cerca de ΡΕ2018159 135.000, o limiar de cerca de pH 7), e Eudragit ® FS (um poli (metacrilato de metilo acrilato/metílico do ácido/me-tacrílico), ácido: razão de éster de cerca de 1:10; PM de cerca de 220.000, o limiar de pH de cerca de 7. ) O segundo material pode ser um copolimero de ácido metacrilico e acrilato de etilo. Eudragit ® L100-55 de poli (ácido metacrílico/acrilato de etilo); o ácido: razão de éster de cerca de 1:1; PM de cerca de 250000, e o limiar de pH de cerca de 5,5 é adequado. Os copolímeros Eudragit ® são fabricados e/ou distribuídos pela Degussa AG, Darmstadt, Alemanha.

Podem-se usar misturas de materiais de polímero de formação de película conforme apropriado. Um exemplo de uma mistura adequada seria uma mistura que incluísse, por exemplo, uma mistura a 1:1, de Eudragit ® L e Eudragit ® S. No entanto, prefere-se a utilização, por si só, de uma película de material de polímero específico, por exemplo, um poli (metacrilato de ácido/metil metacrilico), copolimero. O uso de Eudragit ® S, por si só, como o segundo material é particularmente preferido.

Num sistema farmacêutico preferido, verificou-se que uma mistura de dois polímeros apropriados numa razão adequada, aplicada como um revestimento de película para um núcleo, pelo menos, minimiza e pode eliminar substancial- 17 ΡΕ2018159 mente, a libertação do fármaco no estômago e intestino delgado. Pode ocorrer a subsequente libertação do fármaco no cólon, pela combinação activa dos estímulos fisiológicos: ou seja, por dissolução do segundo material, em especial Eudragit ® S, e digestão do primeiro material, por exemplo, amido ou amilose. A proporção do primeiro para o segundo material é normalmente inferior a 99:1, e, pode em algumas circunstâncias ser até 50:50. A proporção deve ser, geralmente, até 35:65 e, preferencialmente, de 15:85 a 35:65, por exemplo, 15:85 a 30:70. O inventor descobriu que uma proporção do primeiro para o segundo material de cerca de 25:75 a cerca de 35:65, por exemplo, cerca de 30:70, é particularmente adequada para a libertação do fármaco no cólon, especialmente se o primeiro material é de amido, e o segundo material é Eudragit ® S. A mistura de primeiro e segundo materiais deve ser, de preferência, substancialmente homogénea.

Opcionalmente, podem ser incluídos excipientes convencionais tais como plastificantes para a formação de película (por exemplo, citrato de trietilo), e agentes antiaderentes (tal como monoestearato de glicerilo), em

quantidades até 30% em peso da composição final da preparação de polímero de : revestimento. A espessura do revestimento da partícula é, tipicamente, de cerca de 10 pm e cerca de 150 pm. A 18 ΡΕ2018159 espessura de um revestimento específico, no entanto, dependerá da composição do revestimento. Por exemplo, a espessura de revestimento é directamente proporcional à quantidade de polissacárido no revestimento. Assim, em sistemas em que o revestimento compreende amido rico em amilose e Eudragit ™ S numa proporção de cerca de 30: 70, a espessura do revestimento pode ser de cerca de 7 0 pm e cerca de 130 , pm e, de preferência, de cerca de 90 pm a cerca de 110 pm . A espessura (em pm) para uma dada composição de revestimento é independente do tamanho do núcleo. A espessura do revestimento pode também ser medida utilizando o "ganho de peso teórico" ("TWG") da formulação revestida. O GPT para a presente formulação vai depender de uma série de factores, incluindo a composição do revestimento e o tamanho do núcleo a revestir. Por exemplo, em sistemas onde o núcleo é um pequeno comprimido (por exemplo, com um diâmetro de cerca de 8 mm) , e o revestimento compreende amido rico em amilose e Eudragit ™ S (por exemplo, numa proporção de cerca de 30: 70), o GPT é, tipicamente, a partir de cerca de 4% a cerca de 12%, por exemplo, de cerca de 5% a cerca de 10%, preferivelmente de cerca de 8% a cerca de 9%. Em sistemas farmacêuticos onde o núcleo é uma pastilha (por exemplo, com um diâmetro de cerca de 1 mm), com o mesmo revestimento, o GPT pode ser de cerca de 15% a cerca de 35%, por exemplo, a partir de cerca de 20% a cerca de 30%, de preferência cerca de 25%. 19 ΡΕ2018159

Quando se refere que o revestimento compreende uma mistura do primeiro e segundo materiais, pretende-se excluir a forma de dosagem multi-camada (por exemplo, divulgados em Milojevic et al. supra descrito), no qual um núcleo ativo é revestido, em primeiro lugar, com um revestimento interior de amilose e, em seguida, com um revestimento exterior de Eudragit ® L100. No contexto da presente invenção, uma tal forma de dosagem multi-camada não compreende uma mistura de amido e Eudragit ® L100. 0 revestimento é, de preferência, uma única camada de uma mistura do primeiro e segundo materiais, de preferência, uma mistura homogénea. A formulação da presente invenção pode, contudo, ter uma camada adicional, quer entre o núcleo activo e a camada que compreende a composição de libertação retardada da presente invenção, e/ou um revestimento de camada exterior da camada de composição de libertação retardada da presente invenção. Por exemplo, se a camada de composição de libertação retardada compreender uma mistura de Eudragit L ® e amido, pode ser preferível adicionar uma camada exterior de um material de revestimento, dependente do pH, com um limiar de pH de cerca de 7, por exemplo, Eudragit ® S. Nos sistemas farmacêuticos preferidos, o revestimento de libertação retardada da presente invenção é aplicado directamente ao núcleo ativo, ou seja, não existe uma camada adicional entre este revestimento e o núcleo ativo. 0 revestimento de libertação retardada da presente invenção é, preferivelmente, o revestimento exterior da formulação. 20 ΡΕ2018159

Alem disso, verificou-se que não é necessário uma camada externa adicional para assegurar que a composição é uma composição de libertação retardada. A composição forma, de preferência, uma camada em torno do bioactivo sendo, preferivelmente, uma mistura de amido e de ® Eudragit S. O "bioactivo" é, geralmente, o núcleo compreendendo o fármaco. A formulação compreende, pelo menos, uma partícula com núcleo e um revestimento para o núcleo. A formulação pode compreender qualquer forma de dosagem oral adequada revestida, incluindo cápsulas, comprimidos, mini-comprimidos, peletes, grânulos e cristais. 0 diâmetro mínimo de cada partícula é, tipicamente, pelo menos cerca de 10-4 m, geralmente pelo menos cerca de 5 x 10- 4 m e, de preferência, pelo menos cerca de 10 -3 m. 0 diâmetro máximo é, geralmente, não mais do que 30 mm, tipicamente, não mais do que 20 mm e, preferivelmente, não mais do que 10 mm. Nos sistemas farmacêuticos preferidos, a partícula tem um diâmetro de cerca de 0,2 mm a cerca de 15 mm, de preferência, de cerca de 1 mm a cerca de 4 mm (por exemplo, para peletes ou mini-comprimidos), ou a partir de cerca de 6 mm a cerca de 12 mm (por exemplo, para certos comprimidos ou cápsulas). O "diâmetro" refere-se à maior dimensão linear através da partícula. A formulação pode compreender uma pluralidade de 21 ΡΕ2018159 partículas, a fim de fornecer uma dose única do fármaco (s), em especial em sistemas farmacêuticos em que a partícula é "pequena", por exemplo, tendo um diâmetro inferior a 5 mm. Preferem-se as formas unitárias de multi-dose que incluam partículas com diâmetro inferior a 3 mm. A presente invenção tem aplicação numa formulação de libertação de fármaco multifásica compreendendo pelo menos duas pluralidades de partículas, por exemplo, peletes revestidos, na mesma forma de dosagem, por exemplo, uma cápsula, na qual as partículas de uma pluralidade se diferenciam das partículas do e de cada pluralidade através do revestimento. Os revestimentos podem variar de uma pluralidade para a seguinte, em termos de espessura do revestimento ou composição, por exemplo, a proporção e/ou a identidade dos componentes. As formulações multifásicas, de libertação do fármaco, são particularmente adequadas para os que sofrem da doença de Crohn afetando diversas regiões ao longo do intestino. 0 núcleo é, geralmente, um corpo sólido único. 0 núcleo pode ter unicamente o fármaco (s) ou pode consistir num granulado de material comestível, por exemplo, açúcar, que é revestido com uma camada que compreende o fármaco (s). Mais geralmente, no entanto, o núcleo é constituído por uma mistura do fármaco(s) com um material de enchimento ou diluente, por exemplo, lactose ou material de celulose, tal como a celulose microcristalina, um ligante, por exemplo, polivinilpirrolidona (PVP), um desintegrante, por 22 ΡΕ2018159 exemplo, Ac-Di-Sol ™ (ou seja, a croscarmelose sódica), e/ou um lubrificante, por exemplo estearato de magnésio. 0 núcleo pode ser um granulado comprimido que compreende pelo menos alguns destes materiais: A libertação, a partir de formulações, de acordo com a presente invenção, é retardada até ao intestino e de preferência ao cólon. A libertação de certas formulações pode ser também sustentada. No entanto, nas formulações farmacêuticas preferidas, a libertação é pulsátil. A formulação é, geralmente, definida como tendo resistência gástrica, se houver menos do que 10% em peso de libertação de fármaco em meio ácido, depois de 2 horas. As formulações, de acordo com a presente invenção, têm, normalmente muito menos do que 10% em peso de libertação de fármaco em meio ácido, e, podem ser consideradas como tendo resistência gástrica. Geralmente, as formulações têm menos do que 1% em peso de libertação de fármaco em meio ácido e não apresentam qualquer libertação substancial do fármaco em meio ácido. Quando se combina o amido com um material de acrilato formador de película para o revestimento do núcleo, geralmente, não ocorre libertação de 5% do fármaco após 5 horas em condições que simulam o estômago e intestino delgado. Na combinação de amido com uma película de celulose que forma o material para o revestimento do núcleo, geralmente, não ocorre libertação de 10% do fármaco após 5 horas em condições que simulam o estômago e intestino delgado. 23 ΡΕ2018159 0 tempo entre a exposição inicial a condições adequadas para a libertação do fármaco e o inicio da libertação do fármaco é conhecido como o "tempo de latência". 0 tempo de latência depende de um número de factores que incluem a espessura do revestimento e da composição. As formulações, de acordo com a presente invenção, exibem normalmente um tempo de latência em condições do cólon, de, pelo menos, 30 minutos. Na maior parte dos sistemas farmacêuticos da presente invenção, o tempo de latência é de cerca de 30 minutos, a cerca de 3 horas e, em formulações farmacêuticas preferidas, o tempo de latência é, de preferência, de cerca de 45 minutos a cerca de 2 horas. O tempo entre a exposição inicial a condições adequadas para a libertação do fármaco e libertação completa do mesmo depende de um número de fatores, incluindo a composição de revestimento e a natureza do fármaco. Na maioria dos sistemas farmacêuticos da presente invenção, geralmente, este tempo é superior a 5 horas. Em sistemas farmacêuticos, este tempo, geralmente, não é superior a 4 horas. A titulo de exemplo, nos sistemas farmacêuticos em que um núcleo de comprimido é revestido com uma espessura de 8% a 9% GPT com um revestimento compreendendo um amido de elevado teor em amilose e Eudragit S (30:70), o tempo entre a libertação inicial e completa libertação do 24 ΡΕ2018159 fármaco pode ser inferior a cerca de 2 horas, de preferência menos do que cerca de 1,5 horas.

Num sistema farmacêutico preferido, o núcleo é um pelete com um diâmetro de cerca de 1 mm. Noutro sistema farmacêutico, o núcleo é um comprimido com diâmetro de cerca de 8 mm. Em ambos os casos, o revestimento é, de preferência, uma mistura de 30:70 de amido rico em amilose, por exemplo, Eurylon ™ 7, e de um polimero acrilico, por exemplo, Eudragit ™ S. Em ambos os sistema farmacêuticos preferidos, o revestimento do núcleo tem uma espessura de cerca de 100 pm, que é de cerca de 8% a 9% do GPT para o comprimido, e de cerca de 27% a 32% em peso para o pelete.

De acordo com um segundo aspecto da presente invenção, proporciona-se uma formulação, de acordo com o primeiro aspecto, para utilização num método de tratamento médico, de terapia do corpo humano ou animal. O núcleo é composto por um só medicamento. A formulação é geralmente utilizada para administrar um único fármaco como o único componente terapeuticamente activo. No entanto, pode-se administrar mais do que um fármaco numa única formulação. A formulação da presente invenção foi concebida para administrar uma grande variedade de fármacos. Os fármacos adequados incluem os de administração intestinal utilizando conhecidas formulações de libertação retardada 25 ΡΕ2018159 por via oral. A presente invenção pode ser utilizado para administrar fármacos com um efeito local ou sistémico. A formulação da presente invenção tem aplicação particular na administração intestinal de um fármaco compreendendo pelo menos um grupo acidico, tal como um grupo ácido carboxilico. Tais fármacos podem ser ácidos ou agentes tensoactivos. Um exemplo de um tal fármaco é o ácido 5-amino- salicilico (5 - AAS). A identidade do fármaco (s) na formulação, depende, obviamente, da condição a ser tratada. Neste contexto, a formulação tem uma aplicação particular no tratamento da Sindrome do Cólon irritável SCI (incluindo a doença de Crohn e colite ulcerosa); Doença Inflamatória Intestinal -DII; obstipação, diarreia, infecção e cancro, particularmente de cólon ou cancro colo-rectal).

Para o tratamento ou prevenção de doença inflamatória intestinal, a formulação pode compreender pelo menos um medicamento seleccionado a partir do grupo de agentes anti-inflamatórios (por exemplo, 5-AAS), esteróides (por exemplo, prednisolona, budesonida ou fluticasona); imuno-supressores (por exemplo, azatioprina; ciclosporina, e metotrexato) e antibióticos.

Para o tratamento ou prevenção do cancro, a formulação pode compreender pelo menos um agente antineo-plásico. Os antineoplásicos adequados incluem agentes 26 ΡΕ2018159 antineoplásicos fluorouracil, metotrexato; dactinomicina; bleomicina; etoposido; taxol; vincristina; doxorrubicina; cisplatina; daunorrubicina; VP-16; raltitrexed; oxalipla-tina, derivados farmacologicamente aceitáveis e os seus sais. Para a prevenção do cancro do cólon ou cancro colo-rectal, principalmente em doentes que sofrem de colite, a formulação pode compreender o agente anti-inflamatório, 5-AAS.

Para o tratamento ou prevenção de SCI, obstipação, diarreia ou infeção, a formulação pode compreender pelo menos um agente activo adequado para o tratamento ou prevenção de tais condições.

Derivados farmacologicamente aceitáveis e/ou dos sais de fármacos também podem ser utilizados nas formulações. Um exemplo de um sal adequado de prednisolona é succinato sódico de metilprednisolona. Um outro exemplo é o propionato de fluticasona. A presente invenção tem aplicação particular em ambos o tratamento de DII (particularmente colite ulcerosa) ou a prevenção do cancro do cólon ou cancro colo-rectal (principalmente em doentes com colite), ambos utilizando o 5- AAS. Este, também tem aplicação como um portal de entrada de fármacos para a circulação sistémica através do cólon. Isto é particularmente vantajoso para fármacos com proteína e péptido, que são instáveis no tracto gastrointestinal superior. A presente invenção também pode ser utilizada com a finalidade de cronoterapia. 27 ΡΕ2018159

Num terceiro aspecto da invenção, é proporcionado um método de veiculação de um fármaco ao cólon, compreendendo a administração a um doente de uma formulação tal como foi acima definido.

Num quarto aspecto da invenção, proporciona-se a utilização de uma formulação tal como foi acima definido no fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção de doença inflamatória intestinal (colite ulcerosa especialmente) ; SCI, obstipação, diarreia, infecções e cancro.

Também se proporciona o uso de pelo menos um medicamento seleccionado a partir de agentes anti-inflamatórios e esteróides e no fabrico de um medicamento compreendendo uma formulação, como acima definido, para utilização no tratamento da DII. Além disso, também é proporcionada a utilização de pelo menos um agente antineoplásico no fabrico de um medicamento compreendendo uma formulação, tal como acima definido, para utilização no tratamento do carcinoma. Ainda mais, é também proporcionado o uso do 5-AAS para o fabrico de um medicamento compreendendo uma formulação tal como foi acima definida para utilização na prevenção do cancro do cólon ou cancro colo-rectal.

De acordo com um quinto aspecto da presente invenção, é proporcionado um método de tratamento médico ou prevenção de doença inflamatória intestinal ou cancro 28 ΡΕ2018159 compreendendo a administração a um doente de uma quantidade terapêutica de uma formulação tal como foi acima definido. A formulação compreenderá, tipicamente, uma quantidade terapeuticamente eficaz de fármaco, ou de cada um dos fármacos, a qual pode ser de cerca de 0,01% a 99% em peso, baseado no peso total da formulação. A dosagem real pode ser determinada pelo perito na técnica usando o seu conhecimento qeral comum. No entanto, a titulo de exemplo, formulações de dosagem "baixa" compreendem, geralmente, não mais do que cerca de 20% em peso do medicamento, e, de preferência, compreendem entre cerca de 1% a 10% em peso, por exemplo, cerca de 5% em peso, do fármaco. Formulações de dosagem "alta" compreendem, geralmente, pelo menos, 40% em peso do medicamento, e, de preferência, de cerca de 45% a 85% em peso, por exemplo, cerca de 50% em peso ou cerca de 80% em peso.

De acordo com um sexto aspecto da presente invenção, é proporcionado um método de preparação de uma formulação de fármaco de libertação retardada de acordo com o primeiro aspecto, compreendendo o dito método: a formação de um núcleo que compreende pelo menos um fármaco, e revestimento do núcleo com uma preparação de revestimento de polímero que compreende uma mistura de um primeiro material que é susceptível ao ataque por bactérias 29 ΡΕ2018159 do cólon, e um segundo material, que tem um limiar de pH a cerca de pH 5 ou superior, em que o primeiro material compreende um polis-sacárido seleccionado a partir do grupo que consiste em amido; amilose; amilopectina; quitosano; sulfato de con-droitina; ciclodextrina; dextrano; pululano; carragenano; escleroglucano; quitina; curdulano e levano. Polissacáridos preferidos, são conforme acima indicado. 0 núcleo é, de preferência, revestido por pulverização com o referido polimero de revestimento.

Em sistemas farmacêuticos em que o núcleo é formado a partir de um granulado compactado, o método compreende preferencialmente: secagem da mistura do fármco (s) com pelo menos um excipiente de modo a formar uma mistura seca; granulação a húmido, de, pelo menos, uma parte da referida mistura seca para formar um granulado húmido; comprimir pelo menos uma porção do referido granulado húmido de modo a formar o referido núcleo, e pulverização de revestimento do referido núcleo com a referida preparação de polímeros de revestimento, de forma que a referida formulação de fármaco seja de libertação retardada. Utiliza-se, preferencialmente, um misturador de pulverização de leito fluidizado para o revestimento do núcleo (s) com a preparação de polímero de revestimento de modo a formar a partícula (s) da formulação . 30 ΡΕ2018159

Nos sistemas farmacêuticos preferidos, o método compreende: formar uma dispersão aquosa que compreende o referido primeiro material; formando uma solução alcoólica ou aquosa compreendendo o referido segundo material, e adicionando, gota a gota, de preferência, pelo menos uma porção da referida dispersão aquosa do referido primeiro material, de, pelo menos, uma porção da referida solução alcoólica ou aquosa do referido segundo material polimérico, para formar a referida preparação de revestimento . O primeiro material é geralmente disperso em, pelo menos, um álcool, de preferência um álcool Cl a C6, por exemplo, metanol, etanol, propan-l-ol; propan-2-ol; butan-l-ol; butan-2-ol, e as suas misturas, em particular, butan-l-ol por si só, e, em seguida, geralmente adiciona-se, posteriormente, água, com boa agitação. A dispersão aquosa resultante é, geralmente, aquecida até à ebulição e depois arrefecida, com agitação, durante a noite. A finalidade do álcool (s) é ser o solvente do primeiro material, deixando-o pronto para formar a dispersão aquosa. Alternativamente, o material pode ser directamente disperso na água. O segundo material é, tipicamente, dissolvido em pelo menos um solvente, por exemplo água ou um solvente 31 ΡΕ2018159 orgânico. 0 solvente orgânico pode ser um álcool, por exemplo metanol, etanol, propan-2-ol; glicol metil; butil glicol; acetona, acetato de metil-glicol, e suas misturas, tais como acetona e álcool isopropílico (por exemplo, numa proporção de cerca de 4:6). 0 segundo material é, de preferência, dissolvido em etanol (preferivelmente de 85 a 98%), sob agitação a alta velocidade. A preparação de polímero de revestimento é, de preferência, formada pela adição de uma quantidade apropriada da solução aquosa dispersa à solução alcoólica, gota a gota, sob agitação rápida. 0 excipiente (s) adicional, como um plastificante (por exemplo, citrato de trietilo), e/ou um lubrificante (por exemplo, monoestearato de glicerilo), é, geralmente, adicionado à preparação, enquanto se agita.

Descrevem-se agora alguns dos sistemas farmacêuticos preferidos da presente invenção com referência às figuras, nas quais: A Figura 1 é um gráfico que mostra os perfis de dissolução de comprimidos de prednisolona revestidos por película mista com GPT 5% e

Os comprimidos revestidos de Eudragit ® S a 5% de GPT em pH 7,0; A Figura 2 é um gráfico que mostra os perfis de dissolução de comprimidos revestidos por película mista, como para a Figura 1, mas com GPT 6%; 32 ΡΕ2018159 A Figura 3 é um gráfico que mostra os perfis de dissolução de comprimidos revestidos por película mistos como para a Figura 1, mas com 7,4% GPT; A Figura 4 é um gráfico que mostra os perfis de dissolução de comprimidos revestidos por película mista como para a Figura 1, mas com GPT de 8,3%; A Figura 5 é um gráfico que mostra os perfis de dissolução de comprimidos de prednisolona revestidos com 30% de amido: 70% de Eudragit S em vários GPT e comprimidos revestidos de Eudragit ® S com GPT 5%; A Figura 6 é um gráfico que representa o perfil de dissolução de comprimidos de prednisolona revestidos com amido 30%: 70% de Eudragit ® S em solução tampão de pH 6,8, com e sem pancreatina; A Figura 7 é um gráfico que representa a libertação do fármaco dos comprimidos revestidos de prednisolona com GPT 8,3% em solução tampão de pH 6,8 contendo 50 U/ml de amilase; A Figura 8 é um gráfico que representa o perfil de dissolução de comprimidos de 5- AAS revestidos com amido 30%: 70% de Eudragit ® S para 40% com GPT de 8,3% em solução tampão de pH 6,8; A Figura 9 é um gráfico que mostra os perfis de dissolução de comprimidos de 5- AAS revestidos com amido 30%: 70% de Eudragit ® S para diferentes GPTs de polímero em solução tampão de pH 6,8 contendo 50 U/ml de amilase; A Figura 10 é um gráfico que mostra os perfis de dissolução de comprimidos revestidos de prednisolona com 33 ΡΕ2018159 70% de Eudragit ® S: 30% em peso de amido tendo 70% em peso ou 27% em peso de amilose em solução tampão pH 7; A Figura 11 é um gráfico que mostra os perfis de dissolução de comprimidos de prednisolona como na Figura 10, em solução tampão de pH 6,8 e A Figura 12 é um gráfico que mostra os perfis de dissolução dos comprimidos de prednisolona como para a Figura 10, em solução tampão de pH 6,8 contendo 50 U/ml de amilase; A Figura 13 é um gráfico que representa o perfil de dissolução de comprimidos de prednisolona revestidos com Eudragit ® L 70%: 30% amido com 8,3% GPT e solução tampão de pH 5,5; A Figura 14 é um gráfico que representa o perfil de dissolução de comprimidos de prednisolona como para a Figura 13, em solução tampão de pH 5,5 contendo 50 U/ml de amilase; A Figura 15 é um gráfico que representa o perfil de dissolução de comprimidos de prednisolona revestidos com 70% de HPMCAS-HG: amido a 30% em solução tampão de pH 6,5; A Figura 16 é um gráfico que representa o perfil de dissolução dos comprimidos de prednisolona como na Figura 15, em solução tampão de pH 6,5 contendo 50 U/ml de amilase; e A Figura 17 é um gráfico que representa o perfil de dissolução dos comprimidos de prednisolona como na Figura 15, em solução tampão de pH 6,8. ΡΕ2018159 34 EXEMPLO 1

Preparação de Comprimidos de Prednisolona

Comprimidos de prednisolona (peso 200 mg, diâmetro de 8 mm e bicôncavos padrão) foram preparados de acordo com a seguinte fórmula:

Lactose 85%

Prednisolona 5% PVP 5%

Ac - Di - Sol™ 4% (2/3 intergranular, e 1/3 extragranular Estearato de Magnésio 1% (extragranular)

Misturou-se a prednisolona a seco com os exci-pientes e depois granulou-se em húmido. Comprimiram-se grânulos de 500-710 pm por fracção de tamanho usando uma máquina de compressão excêntrica. (Manesty, UK).

Formulação para a Dispersão Aquoda de Amido

Eurylon™ 7 16 g Butan-l-ol 32 g Água 352 g

no butan-l-ol e, boa agitação. A

Dispersou-se Eurylon amido ™ 7 subsequentemente, adicionou-se água com dispersão resultante foi então aquecida até à ebulição, e 35 ΡΕ2018159 arrefecida com agitação durante a noite. A% de teor de sólidos da dispersão arrefecida foi calculada com base no peso final da dispersão (permitindo a evaporação durante o aquecimento).

Formulação para a solução de Eudragit ™

Preparou-se a solução de Eudragit ® S por dissolução do polímero Eudragit ® S 100 em etanol a 96%, com forte agitação. A solução final continha cerca de 6% de sólidos de polímero.

Dispersão da Mistura de Amido -Revestimento Eudragit ©

Misturaram-se quantidades apropriadas da dispersão de amido com uma solução de Eudragit ® para obter as proporções requeridas como substância seca de polímero. O amido foi adicionado à solução de Eudragit ®, gota a gota, sob agitação rápida. As dispersões resultantes foram deixadas sob agitação, durante duas horas antes da adição dos excipientes e durante mais duas horas, após a adição de excipientes. Os excipientes adicionais são:

Citrato de trietilo 10% da substância seca do polímero

Monoestearato de glicerol 5% de substância seca do polímero ΡΕ2018159 A preparação final do revestimento de polímeros mistos consistiu no revestimento por película nos comprimidos utilizando um misturador de pulverização de leito fluidizado. Avaliou-se a espessura do revestimento em % de aumento do peso dos comprimidos após o revestimento (GPT) .

Os parâmetros do revestimento por pulverização foram os seguintes:

Caudal de 0,7 ml/minuto Pressão de atomização 0,2 bar Temperatura de revestimento de 40°C

Testes "in vitro"

Preparou-se a dispersão de amido a partir Eurylon 7, um amido com "alto teor de amilose", misturado com uma solução de Eudragit ® S em etanol. A composição e método de preparação das dispersões de revestimento são como supra descrito. Prepararam-se várias combinações de amido/Eudra-git ® S contendo 15%, 20%, 25%, 30% e 35% de amido. Em seguida, as dispersões mistas de revestimento de amido Eudragit ® foram revestidas com película em comprimidos de prednisolona, preparados de acordo com o método acima descrito. Os comprimidos foram revestidos com diferentes 37 ΡΕ2018159 espessuras, calculadas como o ganho de peso total do polímero, para determinar também a espessura de revestimento óptima. A mistura de revestimento produziu películas de boa qualidade até uma razão de amido de 30%.

Os comprimidos revestidos foram depois testados "in vitro" para a libertação do fármaco em soluções tampão com variações de pH. A proporção óptima de amido/Eudragit ® S e o ganho de peso de revestimento baseou-se, principalmente, na comparação do perfil de dissolução de comprimidos revestidos com Eudragit ® S convencionais.As figuras de 1 a 7 apresentam os resultados.

Muito surpreendentemente, estes comprimidos revestidos de película mista, foram capazes de resistir à libertação do fármaco em HC1 pH 1,2 que simula os meios gástricos (ver o lado esquerdo dos gráficos das Figuras 1-6) .

Também não houve libertação de fármaco de qualquer dos comprimidos revestidos até 12 horas em pH 6,8 que simulam os meios do intestino delgado (ver Figura 6) . Estudos "in vitro"fanteriores, com polímeros mistos de amilose/acrilato, baseados na insolubilidade do Eudragit ® RL e RS em água, mostraram que estes materiais conduzem à rápida libertação do fármaco e intumescência incontrolável em ácido e solução tampão (Milojevic et al., 1996). 38 ΡΕ2018159

Apresentam-se os perfis de libertação do fármaco dos comprimidos revestidos, em meio tampão, pH 7,0 nas Figuras 1-5. Com base na análise dos perfis de dissolução, os comprimidos revestidos com uma mistura de 30% amido/ Eudragit ® que apresentaram uma espessura, considerada ideal, de filme, equivalente a um GPT de 8,3% foram, posteriormente, testados para avaliar a digestibilidade do componente amido da película.

Os comprimidos foram testados para avaliar a sua dissolução em solução tampão de pH 6,8 contendo 50 U (unidades)/ml α-amilase derivada de B. licheniformis (ver Figura 7) . Também se realizou um teste de dissolução, em meio com pH 6,8, com pancreatina para testar se o amido é digerido pela enzima pancreática de α-amilase (ver Figura 6) .

Os resultados dos testes de dissolução na presença de enzimas,demonstram que o componente amido da película é indigestível, na presença de pancreatina (sugerindo resistência no intestino delgado), mas a libertação do fármaco ocorreu no espaço de três horas na presença de α-amilase do B. licheniformis. Estes resultados mostraram que a película mista resiste à libertação do fármaco em condições simuladas do tracto gastrointestinal superior mas é digerido, na presença de enzimas bacterianas (mesmo a um pH inferior ao limiar de pH do polímero de dissolução Eudragit S ®). 39 ΡΕ2018159

Estudos "in vivo" em voluntários saudáveis

Na sequência do surpreendente sucesso dos estudos "in vitro" com os comprimidos revestidos com a mistura de amido/ Eudragit ® S; testou-se o desempenho da forma de dosagem em seres humanos saudáveis. Os comprimidos foram etiquetados com radiofármaco índio 111 e administrados a oito voluntários saudáveis do sexo masculino, em três ocasiões separadas. Seguiu-se, com câmara "gamma", o trânsito e desintegração do comprimido no tracto gastrointestinal . 0 tempo e local de desintegração destes comprimidos revestidos por películas mistas podem ser vistos na Tabela 1. Os resultados mostram uma excelente veiculação ao cólon com desagregação do comprimido ocorrendo, principalmente, no cólon.

Os resultados do estudo com voluntários saudáveis demonstram que a mistura de amido e Eudragit ® com proporção amido 30% e 70% de Eudragit ® S e adicionada aos comprimidos com cerca de 8,3% GPT, é capaz de resistir à desagregação no estômago e no intestino delgado mas impulsiona a desagregação no cólon. A Tabela 1 mostra o local e tempo de desagregação dos comprimidos revestidos com a mistura de 30% de amido /70% de Eudragit ® S, em voluntários do sexo masculino em três ocasiões separadas. 40 ΡΕ2018159

Chave para a tabela 1 "Jejum" - comprimido dado com o estômago vazio; "Pré cheio" - comprimido dado com o estômago vazio, mas com refeição 30 minutos após administração da dose, e "Cheio" - comprimido tomado após o pequeno almoço "IJC" - junção ileocólica; "CA" - "AC"- cólon ascendente "FH" - Flexura hepática e; "FE" - Flexura esplénica TABELA 1

Tratamento 1 (Jejum) Tratamento 2 (Pré - Cheio) Tratamento 3 (Cheio) Indivíduo Local Tempo Local Terrp o Local Tempo 1 ICJ 237 ICJ 244 CA 240 2 CA 200 ICJ 339 CA 316 3 CA 201 ICJ 350 CA 510 4 CA 292 FH 390 CA 415 5 TC 465 FE 678 CA 555 6 Indivíduo não participou no ensaio — CA 523 CA 523 7 CA 274 CA 244 FE 465 8 CA 614 Corrprimido não vazio no estomâgo CA 455 41 ΡΕ2018159 EXEMPLO 2

Prepararam-se e revestiram-se comprimidos (peso 200 mg, diâmetro de 8 mm; bicôncavo padrão) contendo 5% em peso de ácido 5- aminossalicilico, em vez de 5% em peso de prednisolona, com uma mistura de polímero compreendendo 70% de Eudragit ® S: amido a 30% (Eurylon ™ 7) a 5%, 6%, 7% e 8,3%, GPT, de acordo com o procedimento dado no Exemplo 1.

Em seguida, testaram-se, "in vitro" os comprimidos de 5-AAS com diferentes ganhos de peso de 5,6, 7 e 8,3%, para a libertação de fármaco em solução tampão a pH 6,8, na ausência de α-amilase. A Figura 8 indica gue, para o comprimido de 5-AAS revestido com 8,3% GPT não houve libertação de 5- AAS em cerca de 9 horas, com libertação praticamente completa após cerca de 11 horas.

Os comprimidos de 5-AAS com cada um dos diferentes GPT foram então testados "in vitro" para a libertação do fármaco na presença de 50 U/ml α-amilase. A Figura 9 indica gue a libertação do fármaco foi mais rápida para todos GTT na presença de a-amilase. 0 comprimido de 5- AAS revestido com GPT 7% deu um tempo de latência semelhante, em solução tampão de pH 6,8 (cerca de 2 horas),ao do comprimido revestido de prednisolona (5% em peso comprimido GPT 8,3%) . Sem se pretender ficar ligado a gualquer teoria em particular, este resultado pode ser explicado pelo facto de 5- AAS ter 42 ΡΕ2018159 propriedade de ácido, já que se dissolve no valor próximo de pH neutro, o que reduz o valor do pH no núcleo do comprimido/camada exterior do polímero, em relação ao meio do comprimido, e, consequentemente, retardando a dissolução da película - polímero. EXEMPLO 3

Comprimidos (peso 200 mg, diâmetro de 8 mm; bicôncavo padrão), contendo 5% em peso de prednisolona, foram preparados e revestidos com uma mistura de polímero compreendendo 7 0% de Eudragit ® S: 30% de amido com 8,3% GPT de acordo com o procedimento dado no Exemplo 1. Utilizou-se tanto o amido de milho com"alta" amilose (Eurylon ™ 7; -70% de amilose em peso) como um amido com "baixa" amilose (amido de milho natural; ~ 27% em peso de amilose, Sigma, Poole, UK).

Os comprimidos foram então testados" in vitro" para a libertação de fármaco em solução tampão pH 7 sem amilase e, em seguida, em tampão de pH 6,8, com ou sem 50 U/ml a-amilase.

As Figuras 10 e 11 indicam que a libertação de fármacos é mais rápida quando se usa amido com "baixa" amilose. A Figura 11 indica que existe um tempo de latência de cerca de 2,5 horas no intestino delgado para os comprimidos com amilose "baixa", o qual é menor que o tempo de latência dos comprimidos de amido com amilose "alta".Este 43 ΡΕ2018159 resultado pode ser explicado pelo facto de a amilopectina ser mais solúvel em água do que a amilose. Assim, quanto maior for a proporção de amilopectina, mais rápida é a dissolução do revestimento na solução aquosa. A Figura 12 indica que a libertação do fármaco é substancialmente mais rápida na presença de a-amilase.

Os comprimidos com o revestimento que contém o amido de amilose "baixa" também demonstraram (utilizando o mesmo procedimento que para a Figura 6), ser indigestiveis no meio pancreático, durante várias horas, o que reforça a resistência no intestino delgado, do sistema de amilase "baixa". Essa resistência é surpreendente, pois a amilopectina é um substrato da amilase pancreática, pelo que não se esperava que ocorresse a digestão e dissolução do revestimento. EXEMPLO 4

Comprimidos (peso 200 mg, diâmetro de 8 mm; bicôncavo padrão) contendo 5% em peso de prednisolona foram preparados e revestidos com uma mistura de polímeros compreendendo Eudragit ® L 70%: amido a 30% (Eurylon ™ 7) para GTT 8,3%, de acordo com o procedimento dado no Exemplo 1.

Os comprimidos foram então testados "in vitro" para a libertação de fármaco em solução tampão de pH 5,5, primeiro sem amilase e, em seguida, com 50 U/ml a-amilase. 44 ΡΕ2018159 A Figura 13 indica um tempo de latência de pouco menos de 4 horas no intestino delgado. No entanto, na presença de α-amilase, o tempo de latência foi de cerca de 3 horas (Figura 14) . Os resultados indicam que este sistema de revestimento poderia ser utilizado para a libertação do fármaco no intestino delgado proximal. EXEMPLO 5

Comprimidos (peso 200 mg, diâmetro de 8 mm; bicôncavo padrão) contendo 5% em peso de prednisolona, foram preparados e revestidos com uma mistura de polímero compreendendo 70% de acetato succinato de hidroxipropil-metilcelulose ("HPMCAS"): amido a 30% (Eurylon ™ 7) para 8,3% GPT, geralmente de acordo com o procedimento dado no Exemplo 1. O HPMCAS (Shinetsu, Japão) usado era de classe granular HG com um limiar de pH de 6,8. O HPMCAS-HG foi dissolvido em etanol a 90% e, em seguida, adicionou-se a dispersão aquosa de amido.

Os comprimidos foram então testados" in vitro" para a libertação de fármaco em solução tampão a pH 6,5, em primeiro lugar, sem amilase e, em seguida, com 50 U/ml oí-amilase. Outros comprimidos foram então testados "in vitro" para a libertação de fármaco em solução tampão a pH 6,8, sem cx-amilase.

A Figura 15 indica que o revestimento tinha uma tendência para aumentar de volume inferior ao limite de pH 45 ΡΕ2018159 da HMPCAS-HG, permitindo a difusão lenta do fármaco para fora da formulação antes da dissolução do revestimento e uma explosão de libertação do fármaco. 0 tempo de latência antes do inicio da difusão, em tampão pH 6,5, na ausência de cx-amilase foi de cerca de 2 horas, o que seria suficiente para retardar a libertação até o intestino delgado distai. A difusão continuou durante cerca de outras 4,5 horas, resultando em cerca de 40% de fármaco difundido antes da libertação brusca.

Na presença de cx-amilase, não houve tempo de latência em tampão com pH 6,5 sendo que a difusão começou imediatamente com libertação de 20% do fármaco antes do início da libertação brusca (Figura 16) . No entanto, a pH 6,8, este fenómeno de difusão não existe, provavelmente devido à rápida dissolução do sistema (Figura 17).

Será apreciado que a presente invenção não está restringida aos detalhes acima descritos com referência aos sistemas farmacêuticos preferidos, mas que se podem fazer inúmeras modificações e variações, sem se sair do âmbito da invenção como definido pelas reivindicações que se seguem.

Lisboa, 6 de Setembro de 2012

Claims (24)

1. ΡΕ2018159 1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma formulação de fármaco de libertação retardada para a libertação de um fármaco no cólon que compreende uma partícula com um núcleo e um revestimento para o núcleo, o núcleo compreendendo um fármaco e o revestimento compreendendo uma mistura de um primeiro material que é susceptivel ao ataque por bactérias do cólon e um segundo material, que tem um limiar de pH a pH 5 ou superior, em que o primeiro material compreende um polissa-cárido seleccionado a partir do grupo que consiste em amido; amilose; amilopectina; quitosano; sulfato de con-droitina; ciclodextrina; dextrano; pululano; carragenano; escleroglucano; quitina; curdulano e levano, em que a libertação do fármaco é retardada até ao cólon e em que o limiar do pH do segundo material é o pH abaixo do qual se e é insolúvel em ou acima do qual é solúvel.
2. 2. Uma formulação como reivindicado na reivindicação 1, em que o polissacárido é amido contendo pelo menos 35% de amilose.
3. 3. Uma formulação tal como reivindicado na reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que o segundo material é um material de formação de pelicula polimérica.
4. 4. Uma formulação de acordo com a reivindicação 3, em que o segundo material é um polímero de acrilato. 2 ΡΕ2018159
5. 5. Uma formulação tal como reivindicado em qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o segundo material é um copolimero aniónico de ácido (met) acrilico e (met) acrílico Cl-4 alquil éster.
6. 6. Uma formulação como reivindicado na reivindicação 5, em que o segundo material é um copolimero aniónico de ácido metacrílico e éster metílico de ácido metacrílico em que a proporção de ácido metacrílico para éster de metilo do ácido metacrílico é de 1:2.
7. 7. Uma formulação tal como reivindicado em qualquer das reivindicações 1-3, em que o segundo material é um polímero de celulose ou um polímero de polivinil.
8. 8. Uma formulação tal como reivindicado em qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a proporção do primeiro material para o segundo material é até 50:50.
9. 9. Uma formulação tal como reivindicado em qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a proporção do primeiro material para o segundo material é até 35:65.
10. 10. Uma qualquer uma das diâmetro mínimo da em o formulação tal como reivindicado reivindicações anteriores, em que partícula é de pelo menos 5 x 10-4m. 3 ΡΕ2018159
11. 11. Uma formulação tal como reivindicado em qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a espessura do revestimento, tal como medida pelo ganho de peso teórico ("GPT") da formulação revestida é de 5 a 10%.
12. 12. Uma formulação tal como reivindicado em qualquer das reivindicações 1-10, em que a espessura do revestimento, tal como medida pelo ganho de peso teórico ("GPT") da formulação revestida é de 15 a 35%.
13. 13. Uma formulação tal como reivindicado em qualquer das reivindicações 1-10, em que o revestimento tem uma espessura de desde lOpm a 150 pm.
14. 14. Uma formulação tal como reivindicado em qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o fármaco compreende pelo menos um grupo acidico.
15. 15. Uma formulação tal como reivindicado em qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o fármaco é um agente anti-inflamatório.
16. 16. Uma formulação tal como reivindicado em qualquer das reivindicações 1-13, em que o fármaco é um esteróide.
17. 17. Uma formulação tal como reivindicado em qualquer das reivindicações 1-13, em que o fármaco é um agente antineoplásico. ΡΕ2018159
18. 18. Uma formulação tal como reivindicado em qualquer uma das reivindicações anteriores, para utilização num método de tratamento médico do corpo humano ou animal por terapia.
19. 19. Uso de uma formulação tal como reivindicado na reivindicação 15 da reivindicação 16, no fabrico de um medicamento para o tratamento da doença inflamatória do intestino.
20. 20. Uso de uma formulação tal como reivindicado na reivindicação 15 da reivindicação 16, no fabrico de um medicamento para o tratamento da doença inflamatória do intestino.
21. 21. Uso de uma formulação tal como reivindicado na reivindicação 15, em que o fármaco anti-inflamatório é de ácido 5-aminossalicílico, para o fabrico de um f para a profilaxia do carcinoma.
22. 22. Um método de preparação de uma formulação de fármaco de libertação retardada tal como reivindicado na reivindicação 1, compreendendo o dito método: a formação de um núcleo que compreende um fármaco, e revestimento do núcleo com um revestimento de polímero que compreende a preparação de uma mistura de um primeiro material que é susceptível ao ataque por 5 ΡΕ2018159 bactérias do cólon e um segundo material, que tem um limiar de pH a pH 5 ou superior, em que o primeiro material compreende um polissacárido seleccionado a partir do grupo que consiste em amido; amilose; amilopectina; quitosano; sulfato de condroitina; ciclodextrina; dextrano; pululano; carragena-no; escleroglucano; quitina; curdulano e levano.
23. 23. Um método como reivindicado na reivindicação 22, em que o núcleo é revestido por pulverização com a referida preparação do polimero de revestimento.
24. 24. Um método como reivindicado na reivindicação 22 ou reivindicação 23, compreendendo: a formação de uma dispersão aquosa do referido primeiro material; formação de uma solução alcoólica ou aquosa do referido segundo material, e a adição de pelo menos uma porção da referida dispersão aquosa do referido primeiro material a pelo menos uma porção da referida solução alcoólica ou aquosa do referido segundo material para formar o referido polimero de preparação do revestimento . Lisboa, 6 de Setembro de 2012