BR112021010913A2 - Formulação para entrega de fármacos colônicos - Google Patents

Abstract

FORMULAÇÃO PARA ENTREGA DE FÁRMACOS COLÔNICOS. Em uma formulação de fármaco de liberação retardada que compreende um núcleo contendo um fármaco e, opcionalmente, e um revestimento de liberação retardada para liberação intestinal, a liberação do fármaco no cólon não é impedida pela ausência de uma camada média alcalina entre o núcleo e a camada externa. O revestimento de liberação retardada compreende um revestimento interno e, opcionalmente, uma camada de isolamento. O revestimento externo compreende uma mistura de um polissacarídeo enzimaticamente degradável que é degradável por enzimas colônicas selecionadas a partir do grupo que consiste em amido, amilose, amilopectina, quitosana, sulfato de condroitina, ciclodextrina, dextrano, pululano, carragenina, escleroglucano, quitina, curdulana, e levana; e um polímero entérico formador de filme com um limite de pH em cerca de pH 6 ou superior, em que o polissacarídeo enzimaticamente degradável e o polímero entérico estão presentes no revestimento externo em uma razão de mais de 60:40.

Description

“FORMULAÇÃO PARA ENTREGA DE FÁRMACOS COLÔNICOS”

[0001] A presente invenção refere-se a uma formulação de medicamento de liberação retardada para administração oral com um núcleo que compreende um fármaco, e um revestimento de liberação retardada para o núcleo. Em particular, refere-se a uma formulação de liberação retardada de um fármaco para entrega no cólon.

[0002] O direcionamento de fármacos para o intestino é bem conhecido e é conhecido há mais de cem anos. Comumente, o alvo dos fármacos é o intestino delgado, embora o cólon possa ser utilizado como meio de obter terapia local ou tratamento sistêmico. Os requisitos para os revestimentos dos fármacos são diferentes dependendo do sítio-alvo. Para chegar ao cólon, é necessário que os fármacos passem pelo intestino delgado e, portanto, é necessário que um revestimento de liberação retardada destinado a liberar o fármaco no cólon não libere o mesmo no intestino delgado.

[0003] Os produtos revestidos para liberação no intestino delgado geralmente usam revestimentos de polímero que se dissolvem ou se desintegram de uma maneira dependente do pH. No ambiente de baixo pH do estômago, o revestimento de polímero é insolúvel. No entanto, ao atingir o intestino delgado, o pH sobe para 5 e superior e o revestimento polimérico se dissolve ou desintegra. Um revestimento comumente usado é aquele que contém grupos carboxílicos ionizáveis. Em níveis de pH mais altos, os grupos carboxílicos se ionizam, permitindo que os revestimentos de polímero se desintegrem ou se dissolvam. Polímeros comuns deste tipo que são usados incluem Eudragit® L e Eudragit® S.

[0004] Vários métodos para melhorar a liberação no intestino delgado, garantindo uma liberação antecipada do medicamento, são conhecidos. O documento US2008/0200482 é uma de várias referências que descreve a neutralização parcial dos grupos carboxílicos a fim de reduzir o pH no qual ocorre a desintegração. O documento WO2008/135090 divulga um comprimido com um revestimento interno de material parcialmente neutralizado e um revestimento externo com menos ou nenhuma neutralização. Afirma-se que isso resulta em desintegração em um ponto de tempo antecipado, quando transferido a partir do estômago.

[0005] A liberação de fármacos no cólon normalmente requer uma abordagem alternativa. O cólon é suscetível a vários estados de doença, incluindo doença inflamatória do intestino, síndrome do intestino irritável, constipação, diarreia, infecção e carcinoma. Em tais condições, o direcionamento do fármaco para o cólon maximiza a eficácia terapêutica do tratamento. O cólon também pode ser utilizado como portal de entrada de fármacos na circulação sistêmica. Várias formulações foram desenvolvidas para a administração de fármacos no cólon, incluindo pró-fármacos, bem como formas farmacêuticas formuladas, sendo as últimas mais populares, uma vez que o conceito, uma vez comprovado, pode ser aplicado a outros fármacos.

[0006] A alta população bacteriana do cólon também foi explorada no desenvolvimento de formas de dosagem de administração de fármacos ao cólon através do uso, como materiais carreadores digeríveis, de polissacarídeos de ocorrência natural que constituem substratos para as inúmeras enzimas produzidas pelas bactérias do cólon residentes. Esses materiais são capazes de passar pelas regiões gastrointestinais superiores intactos, mas são digeridos na entrada do cólon. Os exemplos incluem amido, amilose, amilopectina, pectina, quitosana, galactomanana e goma guar.

[0007] Uma grande atração do uso de polissacarídeos nesta abordagem de enzima bacteriana para a administração de fármacos ao cólon é que os materiais usados são de, pelo menos, grau alimentar e, portanto, seriam seguros para uso em seres humanos. Eles são geralmente aplicados como revestimentos ou incorporados ao material de núcleo como um carreador de matriz, e sua digestão na entrada do cólon pelas enzimas bacterianas do cólon leva à liberação da carga de fármaco. Um exemplo de tal formulação, que emprega um revestimento de amilose, é divulgado no documento EP0343993A (BTG International Limited).

[0008] Uma limitação importante com esses materiais de ocorrência natural, no entanto, é que eles intumescem excessivamente em meio aquoso levando à lixiviação da carga de fármaco nas regiões gastrointestinais superiores. Para contornar este problema, os materiais de ocorrência natural foram utilizados em uma mistura com vários materiais insolúveis em água.

[0009] O documento EP0502032A (British Technology Group Ltd) ensina o uso de um revestimento externo que compreende uma celulose formadora de filme ou um material polimérico de acrilato e amilose amorfa para um comprimido que compreende um composto ativo. O material polimérico usado é um material polimérico de liberação independente do pH.

[0010] Um artigo no Journal of Controlled Release (Milojevic et al; 38; (1996); 75 a 84) relata os resultados das investigações sobre a incorporação de uma variedade de polímeros insolúveis em um revestimento de amilose para controlar o intumescimento da amilose. Uma variedade de copolímeros à base de celulose e acrilato é avaliada, e uma etilcelulose comercialmente disponível (Ethocel®) é considerada capaz de controlar o intumescimento de forma mais eficaz. Um revestimento solúvel dependente do pH de Eudragit® L100 é empregado, mas apenas em um sistema de múltiplas camadas que compreende um bioativo revestido com um revestimento interno de amilose e, em seguida, um revestimento externo de Eudragit® L 100.

[0011] Uma outra composição de revestimento à base de amilose é divulgada no documento WO99/21536A (BTG International Limited). A composição de revestimento compreende uma mistura de amilose e um polímero formador de filme independente de pH insolúvel em água que é formado a partir de um material polimérico de acrilato ou celulósico insolúvel em água.

[0012] O documento WO99/25325A (BTG International Limited) também divulga um revestimento de liberação retardada que compreende amilose e (preferencialmente) etilcelulose ou, alternativamente, um polímero de acrilato insolúvel. A composição de revestimento também inclui um plastificante e o método encontra aplicação particular na preparação de formas de dosagem que compreendem materiais ativos que são instáveis a temperaturas superiores a 60 °C, uma vez que a composição é formada a temperaturas mais baixas do que esta.

[0013] O documento WO03/068196A (Alizyme Therapeutics Ltd) divulga um revestimento de liberação retardada específico para o metassulfobenzoato sódico de prednisolona bioativo que compreende amilose vítrea, etilcelulose e sebacato de dibutila.

[0014] O uso de polissacarídeos diferentes da amilose amorfa em um revestimento de liberação retardada é divulgado no documento GB2367002 (British Sugar PLC). Os exemplos incluem goma guar, goma karaya, goma tragacanta e goma xantana. Micropartículas desses polissacarídeos são dispersas em uma matriz de polímero formador de filme insolúvel em água formada, por exemplo, de um derivado de celulose, um polímero acrílico ou uma lignina.

[0015] O documento WO01/76562A (Tampereen Patenttitoimisto Oy) divulga uma formulação farmacêutica oral que contém um fármaco e uma quitosana (um polissacarídeo obtido a partir da quitina) para controlar a sua liberação. O fármaco e a quitosana são misturados em uma mistura mecânica homogênea de pó que é granulada e depois opcionalmente comprimida. A granulação pode ser realizada com um polímero entérico (tal como um copolímero de ácido metacrílico) ou os grânulos podem ser fornecidos com um revestimento entérico poroso.

[0016] O documento WO2004/052339A (Salvona LLC) divulga um sistema de liberação de fármaco dependente do pH que é um pó de fluxo livre de nanoesferas hidrofóbicas sólidas que compreendem um fármaco encapsulado em uma microesfera sensível ao pH. As nanoesferas são formadas a partir do fármaco em combinação com um material de cera, e a microesfera sensível ao pH é formada a partir de um polímero sensível ao pH (tal como um polímero Eudragit®) em combinação com um material sensível à água, tal como um polissacarídeo.

[0017] Um artigo no European Journal of Pharmaceutical Sciences (Akhgari et al; 28; março de 2006; 307 a 314) relata os resultados das investigações sobre o uso de certos polímeros de polimetacrilato para, inter alia, controlar o intumescimento de insulina. Os polímeros de polimetacrilato testados foram Eudragit® RS; Eudragit® RL; Misturas 1:1 de Eudragit® RS e Eudragit® RL; Eudragit® FS; e misturas de 1:1 de Eudragit® RS e Eudragit® S.

[0018] O documento US5422121 (Röhm GmbH) divulga uma forma de dosagem oral que tem um núcleo que contém pelo menos um ingrediente ativo encerrado dentro de um material de revestimento que compreende um polissacarídeo que se decompõe no cólon em mistura com um polímero formador de filme. A razão em peso de polissacarídeo para polímero formador de filme é de 1:2 a 5:1, preferencialmente de 1:1 a 4:1. A difusão prematura do ingrediente ativo do núcleo pode ser suprimida com o uso de uma camada de isolamento resistente ao estômago. A referência exemplifica, inter alia, comprimidos com uma camada de isolamento interna de Eudragit ® L30D com uma camada externa que compreende Eudragit® L30D e goma guar (Exemplo 2) e comprimidos com um revestimento de Eudragit ® S 100 e goma guar (Exemplo 5).

[0019] O documento WO96/36321A divulga uma forma de dosagem oral que compreende um núcleo que contém bisacodil e um revestimento de polímero entérico para o núcleo, em que o revestimento compreende pelo menos uma camada de revestimento interna e uma camada de revestimento externa. A ou cada camada de revestimento interna é um polímero entérico que começa a se dissolver em um meio aquoso a um pH de cerca de 5 a cerca de 6,3, e a camada de revestimento externa é um polímero entérico que começa a se dissolver em um meio aquoso a um pH de cerca de 6,8 a cerca de 7,2. Os materiais de revestimento de polímero entérico para a camada (ou camadas) interna são selecionados a partir do grupo que consiste em ftalato de acetato de celulose; trimelitato de acetato de celulose; ftalato de hidroxipropilmetilcelulose; succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose; ftalato de acetato de polivinila; poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:1; poli(ácido metacrílico, acrilato de etila) 1:1; e misturas compatíveis dos mesmos.

[0020] O documento WO2007/122374A divulga uma formulação de administração de fármaco no cólon em que é usada uma mistura de um material polimérico formador de filme dependente do pH e um polissacarídeo, tal como amido. Embora seja conhecido que esta formulação mostra liberação retardada seguida por uma liberação relativamente rápida do fármaco, seria desejável que a liberação do fármaco fosse ainda mais rápida no cólon.

[0021] O documento WO2013/164315A divulga uma formulação de administração de fármaco no cólon em que uma mistura de um material polimérico formador de filme dependente do pH e um polissacarídeo, tal como amido, é usada como camada externa. É usada uma camada interna que é solúvel no fluido intestinal ou gastrointestinal.

[0022] De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção, é fornecida uma formulação de fármaco de liberação retardada para administração oral para entregar um fármaco ao cólon de um sujeito, em que a dita formulação compreende:

[0023] em que um núcleo compreende um fármaco e, opcionalmente, uma camada de isolamento; e

[0024] um revestimento externo para o núcleo, em que o revestimento externo compreende uma mistura de um polissacarídeo enzimaticamente degradável que é suscetível ao ataque por enzimas do cólon selecionadas a partir do grupo que consiste em amido, amilose, amilopectina,

quitosana, sulfato de condroitina, ciclodextrina, dextrano, pululana, carragenina, escleroglucana, quitina, curdulana e levana; e um polímero entérico formador de filme que tem um limiar de pH em cerca de pH 6 ou superior,

[0025] em que o polissacarídeo enzimaticamente degradável e o polímero entérico estão presentes no revestimento externo em uma razão de mais de 60:40; e

[0026] em que o revestimento externo está em contato direto com a superfície do núcleo não revestido ou, se presente, com a camada de isolamento.

[0027] Foi identificado que as formulações de fármacos de liberação retardada, tais como aquelas divulgadas no documento WO2013/164315A, têm um perfil de liberação rápida em tampão de Krebs (pH 7,4) em condições de jejum simuladas em uma ampla faixa de razões de polissacarídeo para material dependente de pH. No entanto, a formação de formulações que possuem uma camada de isolamento opcional, uma camada interna e uma camada externa de material misturado é potencialmente complexa e demorada.

[0028] Constatou-se de modo surpreendente que as formulações de fármacos de liberação retardada da presente invenção vantajosamente também mostram um perfil de liberação rápida em tampão de Krebs (pH 7,4), que simula a composição de eletrólitos do intestino delgado distal, para composições com um alto teor de polissacarídeos na camada de revestimento externa sem a necessidade de uma camada interna. Isso é vantajoso porque reduz o tempo e o custo de produção em comparação com as formulações comparativas com uma camada adicional.

POLISSACARÍDEO ENZIMATICAMENTE DEGRADÁVEL

[0029] O polissacarídeo é enzimaticamente degradável por uma ou mais enzimas encontradas no cólon de um sujeito. Essas enzimas são produzidas por bactérias do cólon e incluem amilases, tais como alfa-amilases, beta-amilases e iso-amilases; amilopulunase, glucoamilase, alfa- glucosidase, maltogênica-amilase, glicosiltransferases e amilomaltase.

[0030] O versado na técnica é capaz de determinar se um polissacarídeo particular é enzimaticamente degradável (isto é, suscetível a ataque por bactérias do cólon) com o uso de técnicas que compreendem parte do conhecimento geral comum. Por exemplo, uma quantidade predeterminada de um determinado polissacarídeo pode ser exposta a um ensaio que contém uma enzima de uma bactéria encontrada no cólon e a mudança no peso do material ao longo do tempo pode ser medida.

[0031] O polissacarídeo enzimaticamente degradável é selecionado a partir do grupo que consiste em amido; amilose; amilopectina; quitosana; sulfato de condroitina; ciclodextrina; dextrano; pululana; carragenina; escleroglucana; quitina; curdulana; levana e hemicelulose, tais como xilano, glucuronoxilano, arabinoxilano, glucomanamo, xiloglucano. Destes, amido; amilose; amilopectina; quitosana; sulfato de condroitina; ciclodextrina; e carragenina são preferíveis. Um polissacarídeo particularmente preferencial é o amido.

[0032] Os amidos são geralmente extraídos de fontes naturais, tais como cereais; pulsos; e tubérculos. Os amidos adequados para uso na presente invenção são tipicamente amidos de qualidade alimentar e incluem amido de arroz; amido de trigo; amido de milho verde (ou milho); amido de ervilha; amido de batata; amido de batata doce; goma de tapioca; amido de sorgo; amido de sagu; e amido de araruta. O uso de amido de milho é exemplificado a seguir.

[0033] O amido é tipicamente uma mistura de dois polissacarídeos diferentes, a saber, amilose e amilopectina. Amidos diferentes podem ter proporções diferentes desses dois polissacarídeos. A maioria dos amidos de milho naturais (não modificados) têm de cerca de 20% em peso a cerca de 30% em peso de amilose com o restante sendo pelo menos substancialmente constituído por amilopectina.

[0034] Os amidos adequados incluem amidos de “alta amilose” e “baixa amilose”. Os amidos com alto teor de amilose são particularmente preferíveis.

[0035] Amidos com “alto teor de amilose” são amidos com pelo menos 50% em peso de amilose. Amidos particularmente adequados têm de cerca de 50% em peso a cerca de 75% em peso de amilose, preferencialmente de cerca de 50% em peso a cerca de 70% em peso, mais preferencialmente de cerca de 50% em peso a cerca de 65% em peso, com a máxima preferência de cerca de 50% em peso a cerca de 60% em peso, por exemplo, cerca de 55% em peso.

[0036] Amidos com “baixo teor de amilose” são amidos com menos de 50% em peso de amilose e pelo menos 50% em peso de amilopectina, por exemplo, até 75% em peso de amilopectina e até mesmo até 99% em peso de amilopectina.

[0037] Os amidos adequados para uso na presente invenção têm tipicamente pelo menos 0,1% em peso, por exemplo, pelo menos 10% em peso ou 15% em peso, preferencialmente pelo menos 35% em peso, de amilose. Esses amidos não têm mais do que 99,9% em peso, por exemplo, não mais do que 90% em peso ou 85% em peso, preferencialmente não mais do que 65% em peso, de amilopectina. Esses amidos podem ter até cerca de 99% em peso de amilose e não menos do que 1% em peso de amilopectina.

[0038] Os amidos adequados para uso na presente invenção podem ter até 100% de amilopectina, mais tipicamente de cerca de 0,1% em peso a cerca de 99,9% em peso de amilopectina. O amido pode ser, por exemplo, amido de milho verde ceroso não modificado. Isso normalmente compreende cerca de 100% de amilopectina.

[0039] Os amidos preferíveis não têm mais do que 50% em peso de amilopectina. Amidos particularmente adequados têm de cerca de 25% em peso a cerca de 35% em peso de amilopectina, por exemplo, cerca de 30% em peso de amilopectina.

[0040] A pessoa versada na técnica é capaz de determinar as proporções relativas de amilose e amilopectina em qualquer amido. Por exemplo, espectroscopia de infravermelho próximo (NIR) pode ser usada para determinar o teor de amilose e amilopectina de um amido com o uso de curvas de calibração obtidas por NIR com o uso de misturas produzidas em laboratório de quantidades conhecidas desses dois componentes. Além disso, o amido pode ser hidrolisado em glicose com o uso de amiloglucosidase. Uma série de reações de fosforilação e oxidação catalisadas por enzimas resultam na formação de fosfato de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NADPH) reduzido. A quantidade de NADPH formada é estequiométrica com o teor original de glicose. Estão disponíveis kits de teste adequados para este procedimento (por exemplo, R-Biopharm GmbH, Alemanha). Outro método que pode ser utilizado envolve submeter o revestimento à digestão por enzimas bacterianas, por exemplo, α-amilase, para produzir ácidos graxos de cadeia curta (SCFA) que podem ser quantificados por cromatografia de gás-líquido com o uso de uma coluna capilar.

[0041] Os amidos preferenciais têm amilose na sua forma vítrea, embora a amilose na sua forma amorfa também possa ser usada em conjunto com a presente invenção.

[0042] Os amidos preferenciais são amidos “disponíveis no mercado”, isto é, amidos que não requerem processamento antes de serem usados no contexto da presente invenção. Exemplos de amidos com “alto teor de amilose” particularmente adequados incluem Eurylon® 6 (ou VI) ou Amylo N-400 (Roquette, Lestrem, França), ou Amylogel 03003 (Cargill, Minneapolis, EUA) todos os quais são exemplos de um amido de milho que tem de cerca de 50% em peso a cerca de 75% em peso de amilose.

POLÍMERO ENTÉRICO DE FORMAÇÃO DE FILME

[0043] O polímero formador de filme é sensível ao pH e tem um limiar de pH em cerca de pH 6 ou superior. O “limiar de pH” é o pH abaixo do qual o mesmo é insolúvel em meio aquoso, e a partir do qual é solúvel em meio aquoso. O pH do meio circundante, portanto, desencadeia a dissolução do polímero entérico, e nada (ou essencialmente nada) do polímero entérico se dissolve abaixo do limiar de pH. Uma vez que o pH do meio circundante atinge (ou excede) o limiar de pH, o polímero entérico torna-se solúvel.

[0044] Por “insolúvel” entende-se que 1 g de um material polimérico requer mais de 10.000 ml de solvente ou “meio circundante” para se dissolver a um determinado pH.

[0045] Por “solúvel” entende-se que 1 g de um material polimérico requer menos do que 10.000 ml, preferencialmente menos do que 5.000 ml, mais preferencialmente menos do que 1.000 ml, ainda mais preferencialmente menos do que 100 ml ou 10 ml de solvente ou meio circundante para se dissolver em um determinado pH.

[0046] “Meio circundante”, preferencialmente significa o meio no trato gastrointestinal, tal como suco gástrico ou suco intestinal. Alternativamente, o meio circundante pode ser o equivalente in vitro do meio no trato gastrointestinal.

[0047] O pH normal do suco gástrico está geralmente na faixa de pH de 1 a 3. O polímero entérico é insolúvel abaixo de pH 6 e solúvel em cerca de pH 6 ou superior e, portanto, é geralmente insolúvel no suco gástrico.

[0048] O pH do fluido intestinal pode variar de uma pessoa para outra, mas em seres humanos saudáveis é geralmente de cerca de pH 5 a 6 no duodeno, de cerca de 6 a 8 no jejuno, de cerca de 7 a 8 no íleo e de cerca de 6 a 8 no cólon. O polímero entérico preferencialmente tem um limiar de pH de cerca de 6,5, isto é, é insolúvel abaixo de pH 6,5 e solúvel em cerca de pH 6,5 ou superior, e mais preferencialmente tem um limiar de pH de cerca de 7 ou superior, ou seja, é insolúvel abaixo de pH 7 e solúvel em cerca de pH 7 ou superior. O polímero entérico tem tipicamente um limiar de pH não superior a cerca de pH 8, por exemplo, não mais do que cerca de pH 7,5 e preferencialmente não mais do que cerca de pH 7,2. De preferência, o polímero entérico tem um limiar de pH dentro da faixa de pH encontrada no cólon.

[0049] O limiar de pH no qual um polímero se torna solúvel pode ser determinado por uma técnica de titulação simples que faz parte do conhecimento geral comum da pessoa versada na técnica.

[0050] Os polímeros entéricos adequados contêm grupos que são ionizáveis em meio aquoso para formar ânions. Tais polímeros são conhecidos na técnica como polímeros “aniônicos”. Polímeros aniônicos adequados incluem polímeros de ácido policarboxílico, isto é, polímeros ou copolímeros que contêm uma pluralidade de grupos funcionais de ácido carboxílico que são ionizáveis em meio aquoso, tal como fluido intestinal, para formar ânions de carboxilato. Conforme o pH do meio circundante aumenta, a proporção de grupos de ácido carboxílico que se tornam ânions de carboxilato aumenta, aumentando assim a solubilidade do polímero.

[0051] O polímero entérico formador de filme é tipicamente um polímero de polimetacrilato, um polímero de celulose ou um polímero à base de polivinila. Exemplos de polímeros de celulose adequados incluem ftalato de acetato de celulose (CAP); e succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC-AS).

[0052] Polímeros entéricos particularmente adequados incluem um copolímero de um ácido (met)acrílico e um éster de C 1-4 alquila de ácido (met)acrílico, por exemplo, um copolímero de ácido metacrílico e éster metílico de ácido metacrílico. Esse polímero é conhecido como copolímero de poli(ácido metacrílico/metacrilato de metila). A razão de grupos de ácido carboxílico para grupos de éster metílico (a “razão de ácido:éster”) nesses copolímeros determina o pH no qual o copolímero é solúvel. A razão de ácido:éster pode ser de cerca de 2:1 a cerca de 1:3, por exemplo, de cerca de 1:1 ou, preferencialmente, de cerca de 1:2. O peso molecular (MW) de copolímeros aniônicos preferenciais é geralmente de cerca de 120.000 a

150.000 g/mol, preferencialmente cerca de 125.000 g/mol ou cerca de 135.000 g/mol.

[0053] Os copolímeros aniônicos de poli(ácido metacrílico/metacrilato de metila) preferenciais têm um peso molecular de cerca de 125.000 g/mol. Exemplos adequados de tais polímeros têm uma razão de ácido:éster de cerca de 1:1 e um limiar de pH de cerca de pH 6, ou têm uma razão de ácido:éster de cerca de 1:2 e um limiar de pH de cerca de pH 7.

[0054] Um exemplo específico de um copolímero de poli(ácido metacrílico/metacrilato de metila) aniônico adequado com um peso molecular de cerca de 125.000 g/mol, uma razão de ácido:éster de cerca de 1:1 e um limiar de pH de cerca de pH 6 é vendido sob a marca comercial Eudragit ® L. Este polímero está disponível sob forma de pó (Eudragit® L 100), ou como uma solução orgânica (12,5%) (Eudragit® L 12,5).

[0055] Outro exemplo específico de um copolímero de poli(ácido metacrílico/metacrilato de metila) aniônico adequado está disponível na forma de uma dispersão aquosa (30%) e é vendido sob a marca registrada Eudragit® FS 30 D.

[0056] Os copolímeros Eudragit® são fabricados e/ou distribuídos pela Evonik GmbH, Darmstadt, Alemanha.

[0057] Misturas de polímeros entéricos formadores de filme podem ser usadas, conforme apropriado. Por exemplo, o polímero entérico pode realmente ser uma mistura de pelo menos dois polímeros diferentes com um limiar de pH de cerca de pH 6 ou superior. Preferencialmente, os polímeros na mistura são diferentes polímeros de polimetacrilato. Em modalidades em que o polímero entérico é uma mistura de dois polímeros diferentes com um limiar de pH de cerca de pH 6 ou superior, os polímeros podem estar presentes na mistura em uma razão em peso de polímero de cerca de 1:99 a cerca de 99:1, por exemplo, de cerca de 10:90 a cerca de 90:10, ou de 25:75 a cerca de 75:25, ou de cerca de 40:60 a cerca de 60:40, por exemplo, cerca de 50:50.

[0058] Um exemplo de uma mistura adequada inclui uma mistura, por exemplo, uma mistura de 1:1, de Eudragit ® L e Eudragit® S. Outro exemplo inclui uma mistura, por exemplo, uma mistura de 50:50 de Eudragit® S e Eudragit® FS.

[0059] Para evitar dúvidas, os termos “mistura” e “mescla” no contexto de misturas ou mesclas de polímeros que formam o polímero entérico são usados no presente documento de forma intercambiável.

[0060] No entanto, o uso de um determinado material polimérico formador de película, por exemplo, um copolímero de poli(ácido metacrílico/metacrilato de metila), isoladamente, é preferencial.

[0061] O uso de Eudragit® S isoladamente como o segundo material polimérico é particularmente preferencial.

CAMADA DE REVESTIMENTO EXTERNA

[0062] Em uma modalidade preferencial, constatou- se que uma mistura de dois polímeros adequados em uma razão apropriada, aplicada como um revestimento de filme sobre um núcleo, pelo menos minimiza, e pode substancialmente eliminar, a liberação do fármaco no estômago e no intestino delgado. Acredita-se que a liberação subsequente do fármaco no cólon ocorre pelos desencadeadores fisiológicos ativos combinados, isto é, por dissolução do segundo material, particularmente Eudragit ® S, e digestão do primeiro material, por exemplo, amido ou amilose.

[0063] A proporção do polissacarídeo enzimaticamente degradável para o polímero entérico formador de filme é de pelo menos 60:40. Normalmente, a proporção é inferior a 99:1. A proporção é preferencialmente de cerca de 65:25 a cerca de 90:10, mais preferencialmente de cerca de 70:30 a cerca de 80:20, e com a máxima preferência de cerca de 75:25.

[0064] Opcionalmente, os excipientes convencionais, tais como aqueles excipientes selecionados a partir de plastificantes para a formação de filme (por exemplo, citrato de trietila) e agentes antiaderência (por exemplo, monoestearato de glicerila (GMS) ou talco) e tensoativos (por exemplo, polissorbato 80), podem ser incluídos em quantidades de até 30% em peso da composição final da preparação de revestimento externo.

[0065] A espessura do revestimento externo do núcleo é tipicamente de cerca de 10 μm a cerca de 300 μm. A espessura de um revestimento específico dependerá, no entanto, da composição do revestimento e do tamanho do núcleo. Por exemplo, a espessura do revestimento é diretamente proporcional à quantidade de polissacarídeo no revestimento.

[0066] Em modalidades em que o revestimento externo compreende amido com alto teor de amilose e Eudragit® S em uma razão de cerca de 75:25, a espessura do revestimento pode ser de cerca de 70 μm a cerca de 300 μm e, preferencialmente, de cerca de 150 μm a cerca de 250 μm. A espessura (em μm) para uma determinada composição de revestimento depende do tamanho do núcleo.

[0067] O revestimento externo tem tipicamente uma quantidade de revestimento de polímero entérico de cerca de 2 mg/cm 2 a cerca de 10 mg/cm2, por exemplo, de cerca de 2 mg/cm 2 a cerca de 8 mg/cm2, ou de cerca de 3 mg/cm2 a cerca de 7 mg/cm2, ou de cerca de 4 mg/cm2 a cerca de 6 mg/cm2, ou de cerca de 5 mg/cm2 a cerca de 8 mg/cm2, ou de cerca de 6 mg/cm2 a cerca de 8 mg/cm2, ou de cerca de 7 mg/cm2 a cerca de 8 mg/cm2, por exemplo, cerca de 7,5 mg/cm2, com base no peso seco do polímero entérico. Um núcleo típico tem um diâmetro de cerca de 5 x 10-4 m a cerca de 25 mm.

[0068] Ao dizer que o revestimento externo compreende uma mistura do polissacarídeo e polímero entérico, pretende-se excluir a forma de dosagem de múltiplas camadas conhecida (divulgada, por exemplo, em Milojevic et al. descrito acima) em que um núcleo ativo é revestido primeiramente com um revestimento interno de amilose e, em seguida, com um revestimento externo de Eudragit® L 100. No contexto da presente invenção, tal forma de dosagem de múltiplas camadas não compreende uma mistura de amido e Eudragit® L 100.

[0069] O revestimento externo é, preferencialmente, uma única camada de uma mistura do polissacarídeo e polímero entérico.

CAMADAS ADICIONAIS OPCIONAIS

[0070] A camada de revestimento externa da invenção está em contato direto com a superfície do núcleo, isto é, a camada de revestimento externa está em contato direto com o próprio fármaco, ou com uma mistura do fármaco e um ou mais excipientes que formam um núcleo não revestido, ou com a superfície de um núcleo isolado, isto é, um núcleo revestido com uma camada de isolamento. Assim, a formulação da presente invenção pode ter uma camada de isolamento adicional como parte do núcleo, isto é, entre a superfície do núcleo ativo e a camada de revestimento externa.

[0071] Pode haver formulações de acordo com a presente invenção em que a composição do núcleo é incompatível com o revestimento externo. Em tais casos, pode ser desejável incluir uma camada de isolamento para separar o núcleo do revestimento externo. Por exemplo, a presente invenção abrange modalidades nas quais o núcleo contém um fármaco com grupos ácidos que podem alterar a funcionalidade de um polímero aniônico na camada de revestimento externa. Um exemplo de um fármaco com um grupo ácido seria 5-ASA. Nesses casos, normalmente seria apropriado incluir uma camada de isolamento.

[0072] Qualquer camada de isolamento adequada conhecida pela pessoa versada pode ser usada. Em uma modalidade preferencial, a camada de isolamento compreende um polímero não iônico formador de filme. Polímeros não iônicos adequados incluem metilcelulose (MC); hidroxipropilcelulose (HPC); hidroxipropilmetilcelulose (HPMC ou hipromelose); poli(óxido de etileno)-enxerto-álcool polivinílico; polivinilpirrolidona (PVP); polietilenoglicol (PEG); e álcool polivinílico (PVA). Polímeros não iônicos à base de celulose (tal como HPMC) são preferenciais, assim como PVA. Também podem ser utilizadas misturas de polímeros não iônicos. Uma mistura particularmente preferencial é HPMC e PEG. A camada de isolamento pode compreender adicionalmente um plastificante. Plastificantes adequados incluem, mas sem limitação, polietilenoglicol, citrato de trietila, triacetina e citrato de acetiltrietila.

[0073] Uma camada de polimento final pode ser aplicada ao revestimento externo como é conhecido na técnica.

O NÚCLEO

[0074] O “núcleo” é o corpo sólido no qual o revestimento externo é aplicado. O núcleo pode ser qualquer forma de dosagem adequada, por exemplo, um comprimido, um pélete, um grânulo, uma micropartícula, uma cápsula dura ou mole ou uma microcápsula. Em modalidades preferenciais, o núcleo é um comprimido ou uma cápsula.

[0075] O núcleo compreende o fármaco (ou fármacos). O fármaco (ou fármacos) pode estar contido no corpo do núcleo, por exemplo, dentro da matriz de um comprimido ou pélete, ou dentro do conteúdo encapsulado dentro de uma cápsula. Alternativamente, o fármaco pode estar em um revestimento aplicado ao núcleo, por exemplo, quando o núcleo é uma microesfera de material comestível, tal como açúcar, por exemplo, onde o núcleo tem a forma de uma microesfera ou drágea única.

[0076] O núcleo pode consistir no fármaco (ou fármacos) isoladamente ou, mais comumente, pode consistir no fármaco (ou fármacos) e pelo menos um excipiente farmacologicamente aceitável. Nesse sentido, o núcleo é tipicamente um comprimido ou pélete e consiste em uma mistura do fármaco (ou fármacos) com uma carga ou material diluente, por exemplo, lactose ou material de celulose, tal como celulose microcristalina; um aglutinante, por exemplo, polivinilpirrolidona (PVP) ou hidroxipropilmetilcelulose (HPMC); um desintegrante, por exemplo, croscarmelose de sódio (por exemplo, Ac-Di-Sol®) e glicolato de amido de sódio (por exemplo, Explotab ®); e/ou um lubrificante, por exemplo, estearato de magnésio e talco. O núcleo pode ser um granulado comprimido que compreende pelo menos alguns desses materiais ou outros com a mesma funcionalidade.

[0077] O núcleo pode ser não revestido ou, conforme indicado acima, o próprio núcleo pode compreender um revestimento, tal como uma camada de isolamento sobre a qual a camada de revestimento externa é aplicada.

[0078] O diâmetro mínimo de cada núcleo é tipicamente de pelo menos cerca de 10-4 m, geralmente pelo menos cerca de 5 x 10-4 m e, preferencialmente pelo menos cerca de 10 -3 m. O diâmetro máximo é geralmente não mais do que 30 mm, normalmente não mais do que 25 mm e, preferencialmente, não mais do que 20 mm. Em modalidades preferenciais, o núcleo tem um diâmetro de cerca de 0,2 mm a cerca de 25 mm, e, preferencialmente, de cerca de 0,2 mm a cerca de 4 mm (por exemplo, para péletes ou minicomprimidos) ou de cerca de 15 mm a cerca de 25 mm (por exemplo, para certos comprimidos ou cápsulas). O termo “diâmetro” se refere à maior dimensão linear através do núcleo.

[0079] A formulação pode compreender uma pluralidade de núcleos revestidos a fim de fornecer uma dose única do fármaco (fármacos), particularmente em modalidades em que o núcleo é “pequeno”, por exemplo, com um diâmetro inferior a 5 mm. Podem ser preferenciais as formas de dosagem com várias unidades que compreendem núcleos revestidos com um diâmetro inferior a 3 mm.

[0080] A presente invenção tem aplicação em uma formulação de liberação multifásica de fármaco que compreende pelo menos duas pluralidades de núcleos revestidos, por exemplo, péletes revestidos, na mesma forma de dosagem, por exemplo, uma cápsula, na qual os núcleos revestidos de uma pluralidade são diferenciados dos núcleos revestidos da ou de uma dentre a outra pluralidade pelo revestimento. Os revestimentos podem diferir entre pluralidades em termos de espessura ou composição do revestimento, por exemplo, a razão e/ou identidade de componentes. As formulações multifásicas de liberação de fármacos são particularmente adequadas para quem sofre da doença de Crohn, afetando diferentes regiões ao longo do intestino.

[0081] A liberação das formulações de acordo com a presente invenção é tipicamente retardada até pelo menos o íleo distal e, preferencialmente, o cólon. A liberação de certas formulações também pode ser sustentada. No entanto, em formulações preferenciais, a liberação é pulsátil.

[0082] O tempo entre a exposição inicial às condições adequadas para a liberação de fármaco e o início de liberação de fármaco é conhecido como “tempo de latência”. O tempo de latência depende de vários fatores, incluindo a espessura e a composição do revestimento, e pode variar de um paciente para outro. As formulações de acordo com a presente invenção geralmente exibem um tempo de latência em condições colônicas de pelo menos 10 minutos. Na maioria das modalidades, o tempo de latência é de cerca de 10 minutos a cerca de 4 horas, preferencialmente, de cerca de 60 minutos a cerca de 250 minutos.

[0083] Uma formulação é geralmente definida como resistente ao estômago se houver liberação de menos de 10% em peso do fármaco em meio ácido após 2 horas. As formulações de acordo com a presente invenção exibem tipicamente muito menos do que 10% em peso de liberação de fármaco em meio ácido e podem ser consideradas resistentes ao estômago. As formulações geralmente exibem menos de 1% em peso de liberação de fármaco em meio ácido e, normalmente, não exibem substancialmente nenhuma liberação de fármaco em meio ácido. Quando o amido é combinado com um material formador de filme de acrilato para formar a camada externa do revestimento para o núcleo, normalmente ocorre liberação de menos de 5% de fármaco em 5 horas em condições que simulam o estômago e o intestino delgado.

[0084] A título de exemplo, em modalidades em que um núcleo de comprimido é revestido com um revestimento que compreende um amido de alto teor de amilose e Eudragit® S (75:25) com uma quantidade de revestimento de polímero entérico de 5,0 mg de polímero/cm 2, com base no peso seco do polímero entérico, o tempo entre a liberação inicial e a liberação completa no tampão de Kreb pode ser inferior a cerca de 4 horas, preferencialmente, inferior a cerca de 3 horas.

[0085] Em uma modalidade preferencial, o núcleo é um grânulo com um diâmetro de cerca de 1 mm. Em outra modalidade preferencial, o núcleo é um comprimido com um diâmetro de cerca de 8 mm. Em ambos os casos, o revestimento é preferencialmente uma mistura de 75:25 de amido com alto teor de amilose, por exemplo, Eurylon ® 6 (Amylo N-400), e um polímero acrílico, por exemplo, Eudragit® S. Em ambas as modalidades preferenciais, o núcleo é revestido para obter uma quantidade de revestimento de polímero entérico de cerca de 5,0 mg de polímero/cm 2, com base no peso seco do polímero entérico.

[0086] A formulação da presente invenção pode compreender qualquer tamanho de núcleo. Em algumas modalidades, o fármaco pode estar presente no núcleo da formulação em uma quantidade de cerca de 50 mg a cerca de 1.650 mg, ou de cerca de 100 mg a cerca de 1.550 mg, ou de cerca de 150 mg a cerca de 1.500 mg, ou de cerca de 200 mg a cerca de 1.450 mg, ou de cerca de 250 mg a cerca de 1.400 mg, ou de cerca de 300 mg a cerca de 1.350 mg, ou de cerca de 350 mg a cerca de 1.300 mg, ou de cerca de 400 mg a cerca de 1.250 mg, ou de cerca de 450 mg a cerca de 1.200 mg, ou de cerca de 500 mg a cerca de 1.150 mg, ou de cerca de 550 mg a cerca de 1.100 mg, ou de cerca de 600 mg a cerca de 1.050 mg, ou de cerca de 650 mg a cerca de 1.000 mg, ou de cerca de 700 mg a cerca de 950 mg, de cerca de 800 mg a cerca de 1.600 mg, ou de cerca de 850 mg a cerca de 1.600 mg, ou de cerca de 900 mg a cerca de 1.500 mg, ou de cerca de 950 mg a cerca de 1.400 mg ou de cerca de 1.000 a cerca de 1.300 mg, ou de cerca de 1.150 a cerca de 1.200 mg. Preferencialmente, o fármaco está presente na quantidade de núcleo selecionada de cerca de 400 mg, cerca de 800 mg, cerca de 1.200 mg, cerca de

1.500 mg ou cerca de 1.600 mg.

DIFERENTES ASPECTOS

[0087] De acordo com um segundo aspecto da presente invenção, é fornecida uma formulação de acordo com o primeiro aspecto para uso em um método de tratamento médico do corpo humano ou animal por terapia.

[0088] O núcleo compreende pelo menos um fármaco. A formulação da presente invenção é geralmente usada para administrar um único fármaco como o único componente terapeuticamente ativo. No entanto, mais de um fármaco pode ser administrado em uma única formulação.

[0089] A formulação da presente invenção é projetada para administrar uma ampla gama de fármacos. Os fármacos adequados incluem os fármacos que são conhecidos para administração intestinal, utilizando formulações orais de liberação retardada conhecidas. A presente invenção pode ser usada para administrar fármacos com efeito local ou sistêmico.

[0090] A formulação da presente invenção tem aplicação particular na administração intestinal de um fármaco que compreende pelo menos um grupo ácido, tal como um grupo de ácido carboxílico. Esses fármacos podem ser fármacos ácidos ou fármacos zwitteriônicos. Um exemplo de tal fármaco é o ácido 5-aminossalicílico (5-ASA, também conhecido como mesalamina ou mesalazina).

[0091] A identidade do fármaco (ou fármacos) na formulação depende obviamente da condição a ser tratada. Nesse sentido, a formulação tem aplicação particular no tratamento de IBD (incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa); SII; Prisão de ventre; diarreia; infecção; e carcinoma, particularmente, câncer de cólon ou colorretal.

[0092] Para o tratamento ou prevenção de IBD, a formulação pode compreender pelo menos um fármaco selecionado a partir do grupo que consiste em agentes anti-inflamatórios (por exemplo, 5-ASA, 4-ASA,

sulfassalazina e balsalazida); agentes anti-inflamatórios não esteroides (por exemplo, ibuprofeno e diclofenaco); esteroides (por exemplo, prednisolona; budesonida ou fluticasona); imunossupressores (por exemplo, azatioprina; ciclosporina; e metotrexato); antibióticos; e agentes biológicos incluindo peptídeos, proteínas, anticorpos e fragmentos de anticorpos. Exemplos adequados de agentes biológicos incluem fosfatase alcalina e anticorpos anti- TNF, tais como infliximabe, adalimumabe, certulizumabe pegol, golimumabe e ustekinumabe.

[0093] Para o tratamento ou prevenção de câncer, a formulação pode compreender pelo menos um agente antineoplásico. Os agentes antineoplásicos adequados incluem fluorouracila; metotrexato; dactinomicina; bleomicina; etopósido; taxol; vincristina; doxorrubicina; cisplatina; daunorrubicina; VP-16; raltitrexed; oxaliplatina; e derivados e sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos. Para a prevenção de câncer de cólon ou câncer colorretal, principalmente em pacientes que sofrem de colite, a formulação pode compreender o agente anti-inflamatório, 5-ASA.

[0094] Para o tratamento ou prevenção de IBS, constipação, diarreia ou infecção, a formulação pode compreender pelo menos um agente ativo adequado para o tratamento ou prevenção dessas condições.

[0095] Derivados e/ou sais farmacologicamente aceitáveis dos fármacos também podem ser usados na formulação. Um exemplo de um sal adequado de prednisolona é o succinato de sódio de metil prednisolona. Outro exemplo é o propionato de fluticasona.

[0096] A presente invenção tem aplicação particular no tratamento de IBD (particularmente, colite ulcerativa) ou na prevenção de câncer de cólon ou câncer colorretal (principalmente em pacientes com colite), ambos usando 5-ASA. A mesma também tem aplicação como um portal de entrada de fármacos na circulação sistêmica pelo cólon. Isto é particularmente vantajoso para fármacos peptídicos e proteicos que são instáveis no trato gastrointestinal superior. A presente invenção também pode ser utilizada para fins de cronoterapia.

[0097] Em um terceiro aspecto da invenção, é fornecido um método para direcionar um fármaco ao cólon, que compreende administrar uma formulação a um paciente, conforme definido acima.

[0098] Em um quarto aspecto da invenção, é fornecido o uso de uma formulação, conforme definido acima, na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de IBD (particularmente colite ulcerativa); SII; prisão de ventre; diarreia; infecção; e câncer.

[0099] Também é fornecido o uso de pelo menos um fármaco selecionado a partir de agentes anti-inflamatórios e esteroides na fabricação de um medicamento que compreende uma formulação, conforme definido acima para uso no tratamento de IBD. Além disso, também é fornecido o uso de pelo menos um agente antineoplásico na fabricação de um medicamento que compreende uma formulação tal como definido acima para uso no tratamento de carcinoma. Além disso, também é fornecido o uso de 5- ASA na fabricação de um medicamento que compreende uma formulação, conforme definido acima, para uso na prevenção de câncer de cólon ou câncer colorretal.

[0100] De acordo com um quinto aspecto da presente invenção, é fornecido um método de prevenção ou tratamento médico de IBD ou carcinoma que compreende a administração a um paciente de uma quantidade terapêutica de uma formulação, conforme definido acima.

[0101] A formulação compreenderá tipicamente uma quantidade terapeuticamente eficaz do ou de cada fármaco que pode ser de cerca de 0,01% em peso a cerca de 99% em peso, com base no peso total da formulação. A dosagem real seria determinada pela pessoa versada usando seu conhecimento geral comum. No entanto, a título de exemplo, as formulações de dose “baixa” compreendem tipicamente não mais do que cerca de 20% em peso do fármaco e, preferencialmente, compreendem de cerca de 1% em peso a cerca de 10% em peso, por exemplo, cerca de 5% em peso do fármaco. As formulações de dose “alta” compreendem tipicamente pelo menos 40% em peso do fármaco e, preferencialmente, de cerca de 45% em peso a cerca de 85% em peso, por exemplo, cerca de 50% em peso ou cerca de 80% em peso.

MÉTODO

[0102] De acordo com um sexto aspecto da presente invenção, é fornecido um método para produzir uma formulação de liberação retardada de acordo com o primeiro aspecto.

[0103] O método compreende as etapas de:

[0104] formar um núcleo que compreende um fármaco e, opcionalmente, uma camada de isolamento; e

[0105] revestir o núcleo diretamente com uma preparação de revestimento externo que compreende um polissacarídeo enzimaticamente degradável que é suscetível ao ataque por enzimas do cólon selecionadas a partir do grupo que consiste em amido, amilose, amilopectina, quitosana, sulfato de condroitina, ciclodextrina, dextrano, pululano, carragenina, escleroglucana, quitina, curdulana e levana; e um polímero entérico formador de filme que tem um limiar de pH em cerca de pH 6 ou superior em um solvente, para formar um núcleo revestido externo,

[0106] em que o polissacarídeo enzimaticamente degradável e o polímero entérico estão presentes na camada de revestimento externa em uma razão de mais de 60:40.

[0107] Os polissacarídeos e polímeros entéricos preferenciais são conforme detalhado acima. O núcleo é preferencialmente revestido por pulverização com a dita preparação de revestimento exterior.

[0108] Em uma modalidade preferencial, o método compreende inicialmente o revestimento do núcleo com uma preparação de revestimento de camada de isolamento, que compreende tipicamente um polímero formador de filme à base de celulose não iônica em um solvente, para formar um núcleo isolado para revestimento com a preparação de revestimento externo.

[0109] Em modalidades em que o núcleo é formado a partir de um granulado comprimido, o método compreende preferencialmente:

[0110] misturar a seco o fármaco (ou fármacos) com pelo menos um excipiente para formar uma mistura seca;

[0111] granular pelo menos uma porção da dita mistura seca para formar um granulado;

[0112] comprimir pelo menos uma porção do dito granulado para formar o dito núcleo; e

[0113] revestir por pulverização o dito núcleo com a dita preparação de revestimento externo para formar a dita formulação de fármaco de liberação retardada.

[0114] A etapa de granulação pode ser realizada com o uso de um processo de granulação úmida ou granulação seca. Preferencialmente, a granulação é realizada com o uso de um processo de granulação úmida.

[0115] Em modalidades alternativas, o núcleo pode ser formado por um processo de compressão direta ou por um processo de estratificação.

[0116] Uma máquina de revestimento por pulverização em leito fluidizado ou um revestidor de recipiente perfurado pode ser usado para revestir o núcleo (ou núcleos) com a preparação de revestimento externo para formar a partícula (ou partículas) da formulação.

[0117] Em modalidades preferenciais, o método compreende:

[0118] formar uma solução ou dispersão aquosa que compreende o dito polissacarídeo;

[0119] formar uma solução alcoólica ou aquosa que compreende o dito polímero entérico; e

[0120] adicionar, preferencialmente gota a gota, pelo menos uma porção da dita dispersão aquosa do dito polissacarídeo a pelo menos uma porção da dita solução alcoólica ou aquosa do dito polímero entérico para formar a dita preparação de revestimento exterior.

[0121] Em modalidades em que o polissacarídeo é amido, é preferível que o amido seja disperso em pelo menos um álcool, preferencialmente, um C1 a C6 álcool, por exemplo, metanol; etanol; propan-1-ol; propan-2-ol; butan-1-ol; butan-2-ol; e misturas dos mesmos, particularmente butan-1-ol isoladamente, e, então, água é geralmente adicionada subsequentemente com boa agitação. A dispersão aquosa resultante é geralmente aquecida ao refluxo (isto é, “cozida”) e, em seguida, resfriada com agitação durante a noite. O propósito do álcool (álcoois) é solvatar o amido pronto para formar a dispersão aquosa. Alternativamente, o polissacarídeo pode ser disperso diretamente na água.

[0122] Além disso, onde o amido é usado como polissacarídeo, o álcool auxilia na estabilização de amilose lixiviada durante o processo de cozimento. Especificamente, acredita-se que a amilose forme complexos-V com butan-1-ol, que diminuem a taxa de cristalização após o resfriamento. A reassociação de amilose em hélices duplas é conhecida como retrogradação e acredita-se que diminua a digestibilidade do amido.

[0123] O polímero entérico é tipicamente dissolvido em pelo menos um solvente, por exemplo, água ou um solvente orgânico. O solvente orgânico pode ser um álcool, por exemplo, metanol; etanol; propan-2- ol; metil glicol; butil glicol; acetona; acetato de metil glicol; e misturas dos mesmos, tais como acetona e álcool isopropílico (por exemplo, em uma razão de cerca de 4:6). O polímero entérico é preferencialmente dissolvido em etanol (preferencialmente de 85 a 98%) sob agitação de alta velocidade.

[0124] A preparação do revestimento externo é preferencialmente formada pela adição de uma quantidade apropriada da dispersão aquosa à solução alcoólica, gota a gota sob agitação rápida. O excipiente (ou excipientes) adicional, tais como um plastificante (por exemplo, citrato de trietila) e/ou um lubrificante (por exemplo, monoestearato de glicerila) são geralmente adicionados à preparação enquanto se agita.

EXEMPLOS

[0125] Uma série de modalidades preferenciais da presente invenção serão agora descritas com referência aos desenhos, nos quais: -

[0126] A Figura 1 é um gráfico que compara a liberação de fármaco em função do tempo de comprimidos revestidos de 5-ASA de acordo com o Exemplo 1, Exemplo 2, Exemplo 3 e Exemplo Comparativo 1, quando exposto a HCl a 0,1 M por 2 horas e, em seguida, tampão de Krebs (pH 7,4) por 8 horas;

[0127] A Figura 2 é um gráfico que compara a liberação de fármaco em função do tempo de comprimidos de 5-ASA revestidos de acordo com o Exemplo 2, quando exposto a HCl a 0,1 N por 2 horas e, em seguida, tampão de Sørensen (pH 6,8), (a) com α-amilase e (b) sem α-amilase.

MATERIAIS

[0128] Eudragit® S 100, foi adquirido junto à Evonik GmbH, Darmstadt, Alemanha. O amido de milho (Eurylon ® 6) foi adquirido junto à Roquette, Lestrem, França. Polissorbato 80 (Tween® 80), butan-1-ol, trietilcitrato (TEC), etanol a 95%, fosfato de potássio monobásico (KH2PO4), difosfato de sódio dibásico di-hidratado (Na2HPO4•2H2O) e hidróxido de sódio foram todos adquiridos junto à Sigma-Aldrich, Buchs, Suíça. Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC, Pharmacoat® 603) foi adquirido junto à Shin- Etsu. O polietilenoglicol 6000 (PEG 6000) foi adquirido junto à Fluka. O monoestearato de glicerila (GMS) foi adquirido junto à Cognis. O óxido de ferro vermelho e o óxido de ferro amarelo (Sicovit) foram adquiridos junto à BASF.

NÚCLEOS DE COMPRIMIDO

[0129] Foram fornecidos núcleos de comprimidos que contêm 5-ASA. Para o Exemplo 1, foram usados núcleos de 800 mg. Para o Exemplo 2, foram usados núcleos de 1.200 mg. Para o Exemplo 3 e Exemplo Comparativo 1, foram usados núcleos de 1.600 mg.

[0130] Os núcleos dos comprimidos para os Exemplos 1 a 3 e Exemplo Comparativo 1 foram revestidos com uma camada de isolamento que compreende HPMC e polietilenoglicol 6000 (PEG 6000).

PREPARAÇÃO DE NÚCLEOS DE COMPRIMIDOS REVESTIDOS

[0131] EXEMPLOS 1, 2 e 3 (camada de isolamento de HPMC/revestimento externo de uma mistura de 25:75 de Eudragit ® S 100 e amido com alto teor de amilose)

CAMADA DE ISOLAMENTO

[0132] A camada de isolamento foi aplicada a partir de uma mistura aquosa de HPMC e 20% de PEG 6000 (com base no peso do polímero seco) nas seguintes quantidades: TABELA 1 Componente mg/cm2 HPMC 3 PEG 6000 0,6

[0133] O HPMC foi dissolvido em água sob agitação magnética e, em seguida, o PEG 6000 foi adicionado para formar uma preparação de revestimento de camada de isolamento. A preparação de revestimento de camada de isolamento foi pulverizada sobre os núcleos de 5- ASA com o uso de um revestidor de panela perfurada até que a quantidade de revestimento de HPMC atingisse 3 mg de polímero/cm 2 para formar núcleos revestidos de camada de isolamento. Os parâmetros de revestimento por pulverização foram os seguintes:

TABELA 2 Velocidade do tambor 10 (rpm) Diâmetro do bico (mm) 1,0 Taxa de pulverização 3 (g/min) Pressão de pulverização 0,7 (bar) Pressão padrão (bar) 1,0 Fluxo de ar (m3/h) 40 Temperatura de ar de 58 a 65 entrada (°C) Temperatura de ar de 40 a 42 saída (°C)

REVESTIMENTO EXTERNO

[0134] Os núcleos dos comprimidos revestidos com a camada de isolamento foram revestidos com um revestimento externo formado por 25% de Eudragit® S 100 e 75% de amido com alto teor de amilose.

[0135] O revestimento externo foi aplicado a partir de uma mistura de uma dispersão aquosa de amido e uma solução etanólica de Eudragit® S 100 nas seguintes quantidades (com base no peso do polímero seco de Eudragit® S 100): TABELA 3 Componente mg/cm2 Amido 17,15 GMS 1,0 Polissorbato 80 0,4 Óxido de ferro 0,11 amarelo Óxido de ferro 0,66 vermelho Eudragit® S 100 5 Citrato de trietila 4

[0136] A dispersão de amido aquosa foi preparada por dispersão de amido de milho com alto teor de amilose, (Eurylon ® 6 também conhecido como Amylo N-400) em butan-1-ol, seguido por água, sob agitação magnética. A dispersão resultante foi aquecida até a ebulição e depois resfriada sob agitação durante a noite.

[0137] A solução de Eudragit® S 100 foi preparada dispersando-se Eudragit® S 100 em etanol a 96% sob agitação de alta velocidade.

[0138] A dispersão de amido aquosa foi adicionada gota a gota à solução de Eudragit® S 100 sob agitação para obter uma razão de Eudragit® S 100:amido de 25:75. A mistura foi agitada durante 1 hora e citrato de trietila e uma emulsão de GMS (previamente preparada com Polissorbato 80) foram adicionados e misturados durante mais 30 minutos. Foi adicionada uma suspensão de óxido de ferro vermelho e óxido de ferro amarelo e a mistura foi agitada durante mais 10 minutos.

[0139] A emulsão de GMS foi preparada a uma concentração de 5% p/p. Polissorbato 80 (Tween, 40% com base no peso de GMS) foi dissolvido em água destilada seguido pela dispersão do GMS. A dispersão foi aquecida a 75 °C durante 15 minutos sob forte agitação magnética para formar uma emulsão. A emulsão foi resfriada até a temperatura ambiente sob agitação.

[0140] A suspensão de pigmento foi formada pela suspensão de pigmentos de óxido de ferro vermelho e amarelo em etanol a 96% por 10 minutos sob homogeneização.

[0141] A preparação final do revestimento externo foi pulverizada sobre os núcleos revestidos da camada de isolamento com o uso de um revestidor de recipiente perfurado até a quantidade de revestimento de Eudragit® S 100 atingir 5 mg de polímero/cm2. Os parâmetros de revestimento por pulverização foram os seguintes:

TABELA 4 12 a 14 Velocidade do tambor (rpm) Diâmetro do bico (mm) 1,0 Taxa de pulverização 4,0 a 5,1 (g/min) Pressão de pulverização 0,4 (bar) Pressão padrão (bar) 0,5 Fluxo de ar (m3/h) 40 Temperatura de ar de 57 a 60 entrada (°C) Temperatura de ar de 40 a 41 saída (°C)

[0142] EXEMPLO COMPARATIVO 1 (camada de isolamento de HPMC/camada interna de Eudragit® S 100 parcialmente neutralizado/revestimento externo de uma mistura de 25:75 de Eudragit ® S 100 e amido com alto teor de amilose)

CAMADA DE ISOLAMENTO

[0143] A camada de isolamento foi preparada e aplicada de acordo com os Exemplos 1, 2 e 3.

CAMADA INTERNA

[0144] A camada interna foi aplicada a partir de uma preparação aquosa de copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de metila, razão de 1:2 (Eudragit® S 100), onde o pH foi ajustado para pH 8. A composição da camada interna também incluiu 70% de citrato de trietila (com base no peso do polímero seco), 10% de GMS (com base no peso de polímero seco), 40% de Polissorbato 80 (com base no peso de GMS) e 1% de agente-tampão KH2PO4 (com base no peso de polímero seco).

[0145] A camada interna foi aplicada por revestimento por pulverização nas seguintes quantidades (com base no peso de polímero seco de Eudragit® S 100): TABELA 5 Componente mg/cm2 Eudragit® S 100 5 KH2PO4 0,05 Citrato de trietila 3,5 Monoestearato de 0,5 glicerila Polissorbato 80 0,2 NaOH a 1 M Conforme necessário para atingir pH 8

[0146] O KH2PO4 foi dissolvido em água destilada, seguido pela dispersão do Eudragit® S 100. Depois disso, citrato de trietila e uma emulsão de GMS (previamente preparada com Polissorbato 80) foram adicionados e misturados por mais 30 minutos. O pH foi, então, ajustado com o uso de NaOH a 1 M até pH 8 ser obtido.

[0147] A preparação de revestimento de camada interna final foi pulverizada sobre os núcleos revestidos por camada de isolamento com o uso de um revestidor de recipiente perfurado até a quantidade de Eudragit® S 100 atingir 5 mg de polímero/cm2. Os parâmetros de revestimento por pulverização foram os seguintes:

TABELA 6 Velocidade do tambor 10 a 12 (rpm) Diâmetro do bico (mm) 1,0 Taxa de pulverização 4 (g/min) Pressão de pulverização 0,6 (bar) Pressão padrão (bar) 0,8 Fluxo de ar (m3/h) 40 Temperatura de ar de 60 a 65 entrada (°C) Temperatura de ar de 39 a 40 saída (°C)

REVESTIMENTO EXTERNO

[0148] O revestimento externo foi aplicado a partir de uma mistura de uma dispersão de amido aquosa e uma solução aquosa de Eudragit® S 100. A preparação de revestimento externo foi formada como nos Exemplos 1, 2 e 3 e pulverizada sobre os núcleos revestidos da camada interna até a quantidade de Eudragit® S 100 atingir 5 mg de polímero/cm2. As condições de revestimento por pulverização foram as usadas nos Exemplos 1, 2 e 3. TESTE DE LIBERAÇÃO DE FÁRMACO No 1 - ESTADO

DE JEJUM SIMULADO APÓS DISSOLUÇÃO EM TAMPÃO DE KREBS EM PH 7,4

[0149] Os estudos de dissolução in vitro foram realizados em um aparelho USP tipo II usando uma velocidade de remo de 50 rpm e uma temperatura do meio de 37 ± 0,5 °C. Para simular o estado de “jejum”, os comprimidos foram testados primeiramente em HCl a 0,1 M por 2 horas, seguido por 8 horas em tampão de Krebs (pH 7,4). TESTE DE LIBERAÇÃO DE FÁRMACO No 2 - ESTADO

DE JEJUM SIMULADO APÓS DISSOLUÇÃO NO TAMPÃO DE SØRENSON A PH 6,8 (SEM α-AMILASE)

[0150] Os estudos de dissolução in vitro foram realizados em um aparelho USP tipo II usando uma velocidade de remo de 50 rpm e uma temperatura do meio de 37 ± 0,5 °C. Os comprimidos revestidos foram testados em tampão Sørenson a pH 6,8 (KH2PO4 a 35,4 mM + NaH2PO4 a 35,6 mM).

[0151] Para simular o estado de “jejum”, os comprimidos foram testados primeiramente em HCl a 0,1 M por 2 horas, seguido por 10 horas em tampão Sørenson em pH 6,8. TESTE DE LIBERAÇÃO DE FÁRMACO No 3 - ESTADO

EM JEJUM SIMULADO APÓS DISSOLUÇÃO EM TAMPÃO DE SØRENSON A PH 6,8 (EFEITO DE α-AMILASE)

[0152] Os estudos de dissolução in vitro foram realizados em um aparelho USP tipo II usando uma velocidade de remo de 50 rpm e uma temperatura do meio de 37 ± 0,5 °C. Os comprimidos revestidos foram testados em tampão Sørenson a pH 6,8 (KH2PO4 a 35,4 mM + NaH2PO4 a 35,6 mM) contendo 50 U (unidades)/ml de α-amilase derivada de B. licheniformis.

[0153] Para simular o estado de “jejum”, os comprimidos foram testados primeiramente em HCl a 0,1 M por 2 horas, seguido por 10 horas em tampão Sørenson em pH 6,8.

RESULTADOS

[0154] Os resultados apresentados na Figura 1 demonstram que as formulações de acordo com os Exemplos 1, 2 e 3 mostraram propriedades de dissolução similares às de acordo com o Exemplo Comparativo 1, independentemente do tamanho de núcleo usado em cada exemplo. Especificamente, após a exposição a pH 7,4, todos os comprimidos testados demonstraram um perfil de liberação de fármaco similar, com tempos de latência na região de 130 a 160 minutos (teste de liberação de fármaco n o 1, Figura 1). Isto demonstra que a ausência de uma camada alcalina interna nos Exemplos 1,

2 e 3 não tem um efeito negativo sobre as características de liberação dos comprimidos.

[0155] É surpreendente que a ausência da camada interna nos Exemplos 1, 2 e 3 não tenha um impacto no perfil de liberação de fármaco quando o revestimento externo tem uma grande quantidade de polissacarídeo, uma vez que a camada interna foi desenvolvida para fornecer aceleração de liberação de fármaco acima do limiar de pH do polímero entérico. Isso é observado com razões mais baixas de polissacarídeo para polímero entérico.

DIGESTÃO ENZIMÁTICA

[0156] Em solução aquosa a pH 6,8, a liberação enzimática desencadeada é observada com relação aos comprimidos dos Exemplos 2 e 3 (testes de liberação de fármaco n o 2 e no 3). Especificamente, uma liberação inicial antecipada de 5-ASA é observada quando α-amilase está presente na solução-tampão em pH 6,8. Curiosamente, a liberação de fármaco dos comprimidos revestidos de camada única dos Exemplos 2 e 3 é significativamente mais rápida do que os comprimidos revestidos de camada dupla do Exemplo Comparativo 1 em pH 6,8, com e sem α-amilase (Tabela 7, Figura 2). TABELA 7 Tempo de latência em Tempo de latência em tampão Sorensen pH 6,8 tampão Sorensen pH 6,8 com amilase (min) sem amilase (min) Exemplo 2 60 120 Exemplo 3 90 120 Exemplo Comparativo > 600 530 1

[0157] Será observado que a invenção não está restrita aos detalhes descritos acima com referência às modalidades preferenciais, mas que inúmeras modificações e variações podem ser feitas sem

Claims (1)

1. se afastar do escopo da invenção, conforme definido pelas seguintes reivindicações.