MX2011005042A - Composiciones antisentido, y metodos para obtener y usar las mismas. - Google Patents

Composiciones antisentido, y metodos para obtener y usar las mismas.

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Abstract

La presente invención provee formulaciones farmacéuticas para la administración oral de oligonucleótidos antisentido, tales como oligonucleótidos antisentido contra smad7; las formulaciones farmacéuticas pueden usarse para tratar enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa y enfermedad inflamatoria crónica del intestino.

Description

COMPOSICIONES ANTISENTIDO, Y MÉTODOS PARA OBTENER Y USAR LAS MISMAS REFERENCIA RECÍPROCA A LA SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reclama prioridad a las solicitudes EP084257278, presentada en noviembre 12 de 2008, y U.S.S.N 61/152,297, presentada en febrero 1 de 2009, las cuales se incorporan en su totalidad en la presente como referencia.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La colitis ulcerativa y la enfermedad de Crohn, son las formas principales de enfermedades inflamatorias del intestino (IBD) crónicas en humanos. La enfermedad inflamatoria del intestino, es una respuesta inmune inadecuada que ocurre en individuos genéticamente susceptibles como resultado de una interacción compleja entre factores ambientales, factores microbianos y el sistema inmune intestinal. Se ha demostrado que la respuesta inmune excesiva a los antígenos de las mucosas, controlada inadecuadamente por los mecanismos contra-reguladores normales, lleva a inflamación intestinal crónica.
La enfermedad de Crohn es una enfermedad inflamatoria recurrente crónica del tracto gastrointestinal, caracterizada por inflamación transmural segmental y cambios granulomatosos. Las presentaciones típicas incluyen el envolvimiento discontinuo de varias porciones del tracto gastrointestinal y el desarrolle de complicaciones que incluyen estricturas, abscesos o fístulas. Debido a que su causa es desconocida, el manejo médico de la enfermedad de Crohn es principalmente empírico, y está designado a reducir la inflamación. La terapia médica incluye corticosteroides, antibióticos, fármacos inmunosupresores y agentes anti-FNTa. Debido a las fallas terapéuticas y a los efectos secundarios serios de las presentes terapias, se necesitan alternativas.
Una función importante en la patogénesis de la IBD es desempeñada por el TGF-ß? , una citocina multifuncional capaz de regular el crecimiento, la diferenciación y la función de las células inmunes y no inmunes. Se cree que una capacidad disminuida para montar una respuesta contra-reguladora eficiente del TGF-ß? a los estímulos inflamatorios, será relevante en la patogénesis de enfermedades tales como la IBD. El TGF-ß? actúa como un regulador negativo potente de la inflamación de las mucosas, y la inhibición de su actividad resulta en el desarrollo de colitis que muestra similitudes inmunomorfológicas con la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerativa.
En el intestino inflamado de los pacientes con IBD, existe una notable sobreexpresión de Smad7 (una proteína que sirve como substrato para los receptores del TGF-ß?) y una reducción de la fosforilación de Smad3, un paso crucial en la transducción de señales mediada por el TGF-ß? . De esta manera, en la IBD, los altos niveles de Smad7 pueden llevar a una señalización defectuosa del TGF-ß? , que resulta en una sobreexpresión de los genes de las moléculas pro-inflamatorias, y el TGF-ß? no ejerce su función antiinflamatoria.
Los fármacos de oligodesoxinucleótidos antisentido, son cadenas cortas de nucleótidos de ADN que inhiben la traducción de proteínas uniéndose específicamente a un pequeño segmento de ARN mensajero (ARNm) responsable de dirigir la producción de proteínas que causan enfermedad. La secuencia de un fármaco antisentido está diseñada para ser complementaria a su ARNm objetivo de modo que, tras la hibridación, el segmento de doble cadena resultante es reconocido por la célula como anormal y es destruido, previniendo de esta manera la traducción del mensaje en la proteína producto.
Sin embargo, se administran típicamente terapéuticas antisentido parenteralmente, que pueden llevar a reacciones adversas debido a efectos sistémicos. Dicha administración puede ser también incapaz de localizarse en el sitio de tratamiento necesario. Por lo tanto, existe la necesidad de una aplicación tipo tópica de tratamientos antisentido para el tratamiento de la IBD y enfermedades relacionadas, usando formulaciones basadas en tabletas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La descripción está dirigida, por lo menos en parte, a formulaciones farmacéuticas para la administración oral de oligonucleótidos antisentido, tales como oligonucleótidos antisentido contra Smad7.
En una modalidad, se provee una formulación de tableta farmacéutica para la administración oral de un oligonucleótido antisentido que comprende una fase intra-granular, en donde la fase intra-granular incluye un oligonucleótido antisentido tal como el representado por SEQ ID NO: 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (tal como una sal de sodio), y un llenador farmacéuticamente aceptable, y que puede incluir también una fase extra-granular, que puede incluir un excipiente farmacéuticamente aceptable tal como un desintegrante. Los oligonucleótidos contemplados incluyen los representados por SEQ ID NO: 1 , en donde por lo menos uno, o en ciertas modalidades, todos, los enlaces intemucleótido son fosforotioatos O, O-enlazados.
La presente descripción provee una tableta que incluye un oligonucleótido antisentido descrito, y comprende un recubrimiento entérico. Dicha tableta puede incluir, por ejemplo, un llenador, un desintegrante y/o un lubncante. Por ejemplo, provista en la presente, es una forma de dosis oral, tal como una tableta, que comprende de aproximadamente 35 mg a aproximadamente 500 mg de un oligonucleótido antisentido, por ejemplo, 40 mg de un oligonucleótido representado por SEQ ID NO: 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad, provista en la presente es una tableta para uso oral, que comprende: de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 10% en peso de un oligonucleótido antisentido representado por SEQ ID NO: 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; de aproximadamente 30% a aproximadamente 50% en peso de manitol; y de aproximadamente 10% a aproximadamente 30% en peso de celulosa microcristalina.
Por ejemplo, la descripción provee una tableta farmacéuticamente aceptable para uso oral, que comprende una fase intra-granular y una fase extra-granular, en donde por ejemplo, la fase intra-granular comprende de aproximadamente 5% a aproximadamente 10%, en peso (por ejemplo, aproximadamente 8% en peso), de un oligonucleótido antisentido representado por SEQ ID NO: 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, aproximadamente 40% en peso de manitol, aproximadamente 8% en peso de celulosa microcristalina, aproximadamente 5% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa, y aproximadamente 2% en peso de almidón glicolato de sodio, y por ejemplo, la fase extra-granular comprende aproximadamente 17% en peso de celulosa microcristalina, aproximadamente 2% en peso de almidón glicolato de sodio, y aproximadamente 0.4% en peso de estearato de magnesio, en donde la tableta puede comprender además un recubrimiento entérico.
Provistos también en la presente, son métodos para tratar enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa y enfermedad inflamatoria crónica del intestino, que comprenden administrar al paciente que necesita de los mismos, una tableta, dosis oral o formulación farmacéutica descrita en la presente. Por ejemplo, después de que se administra oralmente la formulación farmacéutica, tableta o forma de dosificación oral a un paciente, la formulación farmacéutica, tableta o forma de dosificación oral puede ser suministrada sustancialmente al íleon terminal y/o colon derecho del paciente.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 describe la estructura molecular de un compuesto antisentido, descrito en la presente como AS1.
La figura 2 es un esquema del procedimiento de fabricación de AS1.
La figura 3 es una gráfica de barras que describe la granulometría para la concentración de dosis de 3.5 mg de AS .
La figura 4 es una gráfica de barras que describe la granulometría para la concentración de dosis de 35 mg de AS1.
La figura 5 es una gráfica de barras que describe la granulometría para la concentración de dosis de 250 mg de AS1.
La figura 6 es una gráfica de líneas que presenta los perfiles de disolución (como un porcentaje de la tableta disuelta) para tres tabletas con diferentes concentraciones de dosis de AS1 en tres medios diferentes (pH 1.0, pH 6.6 y pH 7.2).
La figura 7 describe el perfil de disolución de un lote descrito en la presente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente descripción está dirigida generalmente a composiciones farmacéuticas que incluyen un oligonucleótido antisentido, tal como el descrito en la figura 1. Composiciones contempladas incluyen oligonucleótidos que actúan contra Smad7, y pueden administrarse oralmente. Las composiciones descritas pueden suministrar, cuando se administran oralmente, una cantidad efectiva de un oligonucleótido antisentido al sistema intestinal de un paciente, por ejemplo, pueden suministrar una cantidad efectiva de un oligonucleótido antisentido al íleon terminal y/o colon derecho de un paciente.
Los oligonucleótidos antisentido contemplados incluyen aquellos que comprenden SEQ ID NO: 1 GTC* GCC CCT TCT CCC C*GC AGC, en donde C* representa 5-met¡l-2'-desoxicitidina. En algunas modalidades, por lo menos uno de los enlaces internucleótido de un oligonucleótido antisentido contemplado es un fosforotioato O, O-enlazado, por ejemplo, cada uno de los 20 enlaces internucleótido de SEQ ID NO: 1 puede ser un fosforotioato O, O-enlazado. En algunas modalidades, las composiciones contempladas descritas en la presente pueden incluir una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, una sal de sodio del oligonucleótido antisentido de SEQ ID NO: 1 , que puede incluir opcionalmente de 1 a 20 enlaces internucleótido de fosforotioato O, O-enlazado. Las sales contempladas de los oligonucleótidos, incluyen aquellas que son completamente neutralizadas, por ejemplo, cada enlace de fosforotioato está asociado con un ión tal como Na+. Los oligonucleótidos pueden incluir nucleobases, azúcares y enlaces internucleósido covalentes (estructura de base) de ocurrencia natural, así como porciones de ocurrencia no natural. Un ejemplo de oligonucleótido antisentido, referido en la presente como AS1 , se muestra en la figura 1.
En algunas modalidades, contempladas en la presente, son composiciones adecuadas para el suministro oral de un oligonucleótido antisentido, por ejemplo, tabletas, que incluyen un recubrimiento entérico, por ejemplo, un recubrimiento gastro-resistente, de modo que las composiciones pueden suministrar el compuesto antisentido a, por ejemplo, el íleon terminal y colon derecho de un paciente. Por ejemplo, dicha administración puede resultar en un efecto tópico, sustancialmente aplicando tópicamente el compuesto antisentido directamente a una porción afectada del intestino de un paciente. En algunas modalidades, dicha administración puede evitar sustancialmente la absorción sistémica no deseada del compuesto antisentido.
Por ejemplo, se provee una tableta para administración oral que comprende gránulos (por ejemplo, es formada por lo menos parcialmente de gránulos) que incluye un compuesto antisentido descrito, por ejemplo, AS1 , y excipientes farmacéuticamente aceptables. Dicha tableta puede ser recubierta con un recubrimiento entérico. Las tabletas contempladas pueden incluir excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como llenadores, aglutinantes, desintegrantes y/o lubricantes, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, saborizantes tales como gaulteria, naranja, xilitol, sorbitol, fructosa y maltodextrina, y agentes de perfume, conservadores y/o antioxidantes.
En algunas modalidades, las formulaciones farmacéuticas contempladas incluyen una fase intra-granular que incluye un compuesto antisentido contemplado, por ejemplo, el descrito en SEQ ID NO: 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, AS1 , y un llenador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, AS1 y un llenador pueden mezclarse juntos, con opcionalmente otros excipientes, y formados en gránulos. En algunas modalidades, la fase intra-granular puede formarse usando granulación en húmedo, por ejemplo, un líquido (por ejemplo, agua) se añade al compuesto antisentido mezclado y llenador, y entonces la combinación se seca, se muele y/o se tamiza para producir gránulos. El experto en la técnica entendería que pueden usarse otros procedimientos para obtener una fase intra-granular.
En algunas modalidades, las formulaciones contempladas incluyen una fase extra-granular, la cual puede incluir uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, y la cual puede mezclarse con la fase intra-granular para formar una formulación descrita.
Una formulación descrita puede incluir una fase intra-granular que incluye un llenador. Ejemplos de llenadores incluyen, pero no están limitados a, celulosa, gelatina, fosfato de calcio, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, sorbitol, celulosa microcristalina, pectina, poliacrilatos, dextrosa, acetato de celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, almidón parcialmente pregelatinizado, carbonato de calcio, y otros que incluyen combinaciones de los mismos.
En algunas modalidades, una formulación descrita puede incluir una fase intra-granular y/o una fase extra-granular que incluye un aglutinante, que puede funcionar generalmente para mantener juntos los ingredientes de la formulación farmacéutica. Ejemplos de aglutinantes de la invención pueden incluir, pero no están limitados a, los siguientes: almidones, azúcares, celulosa o celulosa modificada tal como hidroxipropilcelulosa, lactosa, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, etilcelulosa, alcoholes de azúcar, y otros que incluyen combinaciones de los mismos.
Las formulaciones contempladas, por ejemplo, que incluyen una fase intra-granular y/o una fase extra-granular, pueden incluir un desintegrante tal como, pero no limitado a, almidón, celulosa, polivinilpirrolidona entrelazada, almidón glicolato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, alginatos, almidón de maíz, croscarmelosa de sodio, carboximetilcelulosa entrelazada, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, acacia, y otros que incluyen combinaciones de los mismos. Por ejemplo, una fase intra-granular y/o una fase extra-granular, pueden incluir un desintegrante.
En algunas modalidades, una formulación contemplada incluye una fase intra-granular que comprende un compuesto antisentido descrito y excipientes seleccionados de: manitol, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa y almidón glicolato de sodio, o combinaciones de los mismos, y una fase extra-granular que comprende uno o más de: celulosa microcristalina, almidón glicolato de sodio y estearato de magnesio, o mezclas de los mismos.
En algunas modalidades, una formulación contemplada puede incluir un lubricante, por ejemplo, una fase extra-granular puede contener un lubricante. Los lubricantes incluyen, pero no están limitados a, talco, sílice, grasas, estearina, estearato de magnesio, fosfato de calcio, dióxido de silicio, silicato de calcio, fosfato de calcio, dióxido de silicio coloidal, estearatos metálicos, aceite vegetal hidrogenado, almidón de maíz, benzoato de sodio, polietilenglicoles, acetato de sodio, estearato de calcio, lauril sulfato de sodio, cloruro de sodio, lauril sulfato de magnesio, talco y ácido esteárico.
En algunas modalidades, la formulación farmacéutica comprende un recubrimiento entérico. En general, los recubrimientos entéricos crean una barrera para la medicación oral que controla la ubicación en la cual el fármaco es absorbido a lo largo del tracto digestivo. Los recubrimientos entéricos pueden incluir un polímero que se desintegra a diferentes velocidades de acuerdo con el pH. Los recubrimientos entéricos pueden incluir, por ejemplo, ftalato-acetato de celulosa, copolímeros de acrilato de metilo-ácido metacrílico, succinato-acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolímeros de metacrilato de metilo-ácido metacrílico, copolímeros de acrilato de etilo-ácido metacrílico, copolímero tipo C de ácido metacrílico, ftalato-acetato de polivinilo y fta lato-acetato de celulosa.
Ejemplos de recubrimientos entéricos incluyen los grados Opadry® AMB, Acryl-EZE® y Eudragit®. En algunas modalidades, un recubrimiento entérico puede comprender de aproximadamente 5% a aproximadamente 10%, de aproximadamente 5% a aproximadamente 20%, de aproximadamente 8% a aproximadamente 15%, de aproximadamente 8% a aproximadamente 18%, de aproximadamente 10% a aproximadamente 12%, o de aproximadamente 12% a aproximadamente 16%, de una tableta contemplada en peso. Por ejemplo, los recubrimientos entéricos pueden incluir un copolímero de acrilato de etilo-ácido metacrílico.
Por ejemplo, se provee una tableta que comprende o consiste esencialmente de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 70%, por ejemplo, de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 10%, o de aproximadamente 1 % a aproximadamente 20%, en peso de un oligonucleótido antisentido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, AS1). Dicha tableta puede incluir, por ejemplo, de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 60% en peso de manitol, por ejemplo, de aproximadamente 30% a aproximadamente 50% en peso de manitol, por ejemplo, aproximadamente 40% en peso de manitol; y/o de aproximadamente 20% a aproximadamente 40% en peso de celulosa microcristalina, o de aproximadamente 10% a aproximadamente 30% en peso de celulosa microcristalina. Por ejemplo, una tableta descrita puede comprender una fase intra-granular que incluye de aproximadamente 30% a aproximadamente 60%, por ejemplo, de aproximadamente 45% a aproximadamente 65% en peso, o en forma alternativa, de aproximadamente 5% a aproximadamente 10% en peso de AS1 , de aproximadamente 30% a aproximadamente 50%, o en forma alternativa, de aproximadamente 5% a aproximadamente 15% en peso de manitol, de aproximadamente 5% a aproximadamente 15% de celulosa microcristalina, de aproximadamente 0% a aproximadamente 4%, o de aproximadamente 1 % a aproximadamente 7% de hidroxipropilmetilcelulosa, y de aproximadamente 0% a aproximadamente 4%, por ejemplo, de aproximadamente 2% a aproximadamente 4% de almidón glicolato de sodio en peso.
Ejemplos de formulaciones incluyen formas de dosificación que incluyen o consisten esencialmente de aproximadamente 35 mg a aproximadamente 500 mg de AS1 , por ejemplo, tabletas que incluyen aproximadamente 35 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 50 mg, 200 mg o 250 mg de AS1 , se contemplan en la presente.
En un ejemplo de modalidad, se provee una tableta farmacéuticamente aceptable para administración oral que incluye una fase intra-granular que puede comprender aproximadamente 50% en peso de AS1 (o sal de la misma), aproximadamente 11.5% en peso de manitol, aproximadamente 10% en peso de celulosa microcristalina, aproximadamente 3% en peso de hidropropilmetilcelulosa, y aproximadamente 2.5% en peso de almidón glicolato de sodio; y una fase extra-granular que puede comprender aproximadamente 20% en peso de celulosa microcristalina, aproximadamente 2.5% en peso de almidón glicolato de sodio, y aproximadamente 0.5% en peso de estearato de magnesio. La tableta puede incluir también un recubrimiento entérico.
En otro ejemplo de modalidad, se provee una tableta farmacéuticamente aceptable para administración oral que incluye o consiste esencialmente de: una fase intra-granular que puede comprender o consistir esencialmente de aproximadamente 5% a aproximadamente 10%, por ejemplo, aproximadamente 8% en peso de AS1 (por ejemplo, en donde los enlaces internucleótido son cada uno fosforotioatos O, O-enlazados, y/o sales de los mismos, por ejemplo, una sal de sodio), aproximadamente 40% en peso de manitol, aproximadamente 8% en peso de celulosa microcristalina, aproximadamente 5% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa, y aproximadamente 2% en peso de almidón glicolato de sodio; y una fase extra-granular que puede comprender aproximadamente 17% en peso de celulosa microcristalina, aproximadamente 2% en peso de almidón glicolato de sodio, y aproximadamente 0.4% en peso de estearato de magnesio.
Las tabletas descritas pueden incluir también un recubrimiento entérico, por ejemplo, una tableta descrita puede incluir aproximadamente 13%, aproximadamente 15%, 16% o 17% en peso de un recubrimiento entérico, por ejemplo, Acryl-EZE®.
La velocidad en cuyo punto el recubrimiento se disuelve, y el ingrediente activo es liberado, es su velocidad de disolución. En una modalidad, una tableta contemplada puede tener un perfil de disolución, por ejemplo, cuando se pone a prueba en un aparato tipo 2 (paleta) de la USP/EP a 100 rpm y 37°C en un regulador de pH de fosfato con un pH de 7.2, de aproximadamente 50% a aproximadamente 100% del oligonucleótido que se libera después de aproximadamente 120 minutos a aproximadamente 240 minutos, por ejemplo, después de 180 minutos. En otra modalidad, una tableta contemplada puede tener un perfil de disolución, por ejemplo, cuando se pone a prueba en un aparato tipo 2 (paleta) de la USP/EP a 100 rpm y 37°C en HCI diluido con un pH de 1.0, en donde sustancialmente ninguno de los oligonucleótidos es liberado después de 120 minutos. En otra modalidad, una tableta contemplada puede tener un perfil de disolución, por ejemplo, cuando se pone a prueba en un aparato tipo 2 (paleta) de la USP/EP a 100 rpm y 37°C en un regulador de pH de fosfato con un pH de 6.6, de aproximadamente 10% a aproximadamente 30%, o no más de aproximadamente 50%, del oligonucleótido que se libera después de 30 minutos.
En algunas modalidades, las formulaciones descritas, por ejemplo, tabletas, cuando se administran oralmente al paciente, pueden resultar en una concentración mínima en plasma, del oligonucleótido en el paciente. En otra modalidad, las formulaciones descritas, cuando se administran oralmente a un paciente, se suministran tópicamente al íleon terminal y/o colon derecho de un paciente, por ejemplo, a un sitio intestinal afectado o enfermo de un paciente.
Provistos también en la presente, son métodos para tratar enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa y/o enfermedad inflamatoria crónica del intestino, en un paciente que necesita de los mismos, administrando una formulación descrita.
EJEMPLOS Se pretende que los ejemplos siguientes de ninguna manera limiten el alcance de esta invención, pero se proveen para ilustrar los métodos de la presente invención. Muchas otras modalidades de esta invención serán evidentes para los expertos en la técnica.
EJEMPLO 1 Tabletas Se prepararon gránulos en húmedo dispensando cada componente intra-granular en un contenedor adecuado. Todos los materiales intra-granulares se tamizaron a través de un tamiz de 710 pm y se mezclaron en el tazón de un procesador de alimentos por alrededor de 5 minutos. Se añadió lentamente fluido de granulación acuoso usando una jeringa. La masa húmeda se hizo pasar a través de un tamiz manual de 2.00 mm, y se secó en un horno a 40°C por hasta 90 minutos. Después del secado, los gránulos se tamizaron a través de un tamiz manual de 1.00 mm. Se usó un mortero y mano del mortero para reducir el tamaño de los gránulos gruesos. Los gránulos se mezclaron con los excipientes extra-granulares, salvo estearato de magnesio, usando un mezclador Turbula por 10 minutos a 42 rpm. Se añadió estearato de magnesio a la mezcla, y se mezcló adicionalmente por 2 minutos a 42 rpm. Se comprimieron formulaciones en una máquina de compresión de punzón individual Manesty F3. Un diagrama de flujo del procedimiento de fabricación general para las tabletas de AS1 , puede verse en la figura 2.
La formulación de concentración de dosis de 250 mg basada en manitol preparada a un tamaño de lote de 50 g, tuvo un contenido de humedad de la mezcla seca de 5.21 % y un contenido de humedad de los gránulos desecados de 6.42%. La formulación de concentración de dosis de 250 mg basada en manitol tuvo 5.0 g de agua añadida, un tiempo de granulación de 4 minutos, y un tiempo de secado de 60 minutos.
La concentración de dosis de 35 mg basada en manitol preparada a un tamaño de lote de 100 g, tuvo un contenido de humedad de 2.35% para los gránulos desecados, 28 g de agua añadida, 6 minutos de tiempo de granulación, y tuvo un tiempo de secado de 65 minutos.
Los resultados de la IPC de compresión para las formulaciones de concentración de dosis de 250 mg basada en manitol, son los siguientes: peso promedio de 453.0 mg, una dureza de 18.0 Kp, un espesor de 3.82 mm, una friabilidad de 0.23%, y un tiempo de desintegración de 17 minutos.
El cuadro 1A incluye composiciones de tableta para tres concentraciones de dosis: 3.5 mg, 35 mg y 250 mg. El peso de la tableta fue de 500 mg para todas las formulaciones.
CUADRO 1A El cuadro 1 B indica la composición de lotes centrales de estas tres concentraciones de dosis: CUADRO 1B EJEMPLO 2 Caracterización del polvo Se evaluaron formulaciones para granulometría, densidad, índice de Carr y ángulo de reposo. La granulometría indicó que las partículas son de tamaño más grande (335 pm) para la formulación de concentración de dosis de 3.5 mg, mientras que las formulaciones de concentración de dosis de 35 mg y 250 mg exhibieron la granulometría usual. La figura 3 describe la granulometría para la concentración de dosis de 3.5 mg, con la composición indicada en el cuadro 1. La figura 4 describe la granulometría de la concentración de dosis de 35 mg, con la composición indicada en el cuadro 1. Por último, la figura 5 describe la granulometría para la concentración de dosis de 250 mg, con la composición como se indica en el cuadro 1. El cuadro 2 muestra los resultados de la caracterización del polvo para las tres concentraciones de dosis.
CUADRO 2 EJEMPLO 3 Recubrimiento entérico Se preparó una solución de recubrimiento a 20% para recubrimientos AcryI-EZE®. Las cantidades requeridas de agua y AcryI-EZE® se dispensaron en contenedores adecuados. Mientras se mezclaba, se añadió lentamente AcryI-EZE® al remolino. La dispersión se agitó por 45 minutos y se hizo pasar a través de un tamiz de 500 µ?t?. La aspersión se continuó hasta que se obtuviera una ganancia de peso de 10% o 16%.
EJEMPLO 4 Tabletas de 40 mq Se muestra a continuación en el cuadro 3 una fórmula del lote para tabletas de AS1 de 40 mg: CUADRO 3 *Se aplica corrección a la potencia, para dar razón de la humedad y pureza de API; el manitol se ajusta en consecuencia.
EJEMPLO 5 Formulación de tableta de 200 mg Una tableta de AS1 a la concentración de dosis de 200 mg, fabricó generalmente siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 , como muestra en el cuadro 4. El peso de la tableta para todas las formulaciones fue de 500 mg.
CUADRO 4 Composición de la formulación a la concentración de dosis de 200 mg EJEMPLO 6 Método de disolución por CLAR Este procedimiento de prueba analítico describe un análisis de disolución de tabletas con recubrimiento entérico de AS1 por CLAR. Se realiza la disolución siguiendo el procedimiento de la farmacopea europea para formas de dosificación sólidas de liberación retardada, usando el método A. El aparato usado fue el aparato 2 (paleta) de la farmacopea europea/USP.
Las condiciones de disolución para la CLAR, son las siguientes: el medio consiste de HCI pH 1.0 (120 minutos), pH 6.6 (30 minutos), pH 7.2 (60 minutos); una temperatura de 37°C; una velocidad de 100 rpm; muestra para recirculación de 7.5 mi, tamaño de muestra de 0.8 mi; tiempos de muestreo de 120 minutos en HCI pH 1.0, 15, 30 minutos pH 6.6, 15, 30, 45, 60 minutos pH 7.2; y un filtro en línea Disteck de 45 µ??.
El medio se ajustó en cada recipiente durante la disolución en cada estado, como sigue: el volumen inicial fue de 750 mi de HCI pH 1 .0; a 120 minutos, se añadieron 200 mi de Na3P04 0.2 M y 30 mi de Na2HP0 1 .0 M pH 6.7, seguido del ajuste del pH a pH 6.60±0.05 con NaOH 2.0 M; a 150 minutos, seguido del ajuste del pH a 7 20±0.05 con NaOH 2.0 M.
Las condiciones cromatográficas, son las siguientes: una columna analítica para CLAR Dionex, DNAPac-100, 4 x 250 mm; una magnitud de flujo de 2.0 ml/min; una temperatura de la columna de 80°C; detección de luz UV a 260 nm; un volumen de inyección de 100 µ?; un lavado de agua con aguja; una fase móvil de A) acetonitrilo a 10% en v/v en Tris 00 mM (pH 8.0), y B) acetonitrilo a 10% en v/v en Tris 100 mM y LiCI 2M (pH 8.0); un tiempo de prueba de CLAR de 15 minutos; y un período de elución de AS1 a aproximadamente 6 minutos. El gradiente se muestra en el cuadro 6.
CUADRO 6 Preparación de soluciones estándar de trabajo para tabletas de 35 mg: se pusieron 12.5 mg del estándar de referencia AS1 en un matraz volumétrico de 50 mi, y se disolvieron con agua para obtener una solución de 50 mi. Se diluyeron 7 mi de la solución con agua para obtener una solución de 50 mi, dando una concentración final de AS1 de 0.035 mg/ml.
Preparación de soluciones estándar de trabajo para tabletas de 250 mg: se ponen 12.5 mg de AS1 en un matraz volumétrico de 50 mi, y se disuelven con agua hasta un volumen de 50 mi, dando una concentración final de AS1 de 0.25 mg/ml.
El cuadro 5 muestra los resultados de disolución para los lotes de 35 mg, 250 mg y 200 mg, con un recubrimiento de Acryl-EZE® con ganancia de peso de 12%. La figura 6 es una gráfica de los perfiles de disolución para tabletas con tres tamaños de dosis de formulaciones de AS1 en tres medios diferentes.
CUADRO 5 Se obtienen tabletas con recubrimiento de Acryl-EZE a 16%, usando tabletas como se describió anteriormente en el lote 1 , y se lleva a cabo el recubrimiento final hasta que la ganancia de peso de las tabletas en el recipiente de recubrimiento sea de 16% del valor de partida. La figura 7 describe el perfil de disolución.
EJEMPLO 7 Dosificación oral de AS1 in vivo Los objetivos del estudio fueron identificar los efectos potenciales de AS1 sobre los sistemas cardiovascular, respiratorio y nervioso central de monos Cynomolgus no restringidos conscientes, cuando se les administró una dosis individual por administración oral o administración intravenosa. La administración intravenosa en este estudio se incluyó para investigar los efectos potenciales asociados con la exposición sistémica. La formulación de dosis intravenosa se administró como polvo global, y para administración oral como tabletas con recubrimiento entérico contenidas dentro de cápsulas de gelatina. Se asignaron a un grupo individual cuatro monos Cynomolgus machos experimentalmente no afectados, de 3.6 a 3.8 años de edad, y pesando 3.4 a 3.9 kg.
CUADRO 7 Todos los niveles de dosis representan la cantidad de AS1 , corregida para pureza. Las dosis orales control fueron dos cápsulas que contenían tabletas de placebo. Nivel de dosis aproximado, logrado por la administración de dos cápsulas, cada una conteniendo una tableta con 26.1 mg de AS1 por tableta (corregida para pureza), y con base en pesos corporales que variaron de 3.5 a 3.9 kg en el día 4. Nivel de dosis aproximado, logrado por la administración de dos cápsulas, cada una conteniendo una tableta con 169.9 mg de AS1 por tableta (corregida para pureza), y con base en pesos corporales que variaron de 3.5 a 3.9 kg en el día 4.
Muestras de sangre para análisis toxicocinético, se colectaron pre-estudio y 1 y 6 horas post-dosis para dosis orales, y 5 minutos, 1 y 6 horas post-dosis para dosis intravenosas. Las muestras se procesaron para plasma bajo condiciones de refrigeración, y el plasma se almacenó a -70°C hasta su análisis. Las muestras se analizaron usando la prueba de hibridación específica de AS1.
En el día 1 , todos los animales recibieron la dosis del artículo de control oral, seguida de dosis de AS1 en los días 4 y 7 por medio de gavaje oral. Para las dosis orales, el placebo y las tabletas que contenían AS1 fueron contenidos dentro de cápsulas de gelatina de tamaño adecuado para facilitar la administración por medio de la vía oral. En el día 12, todos los animales recibieron la dosis control intravenosa (solución salina regulada en su pH con fosfato) por inyección de empuje lento, seguida de dosis intravenosas de AS1 en los días 14 y 19.
Datos cardiovasculares y datos de la temperatura corporal se registraron por medio de telemetría a intervalos frecuentes antes de y por 24 horas después de la administración de cada dosis. Se evaluó la función respiratoria por la medición de los parámetros de gases en sangre, en muestras arteriales colectadas antes de la dosificación y 1 , 6 y 24 horas después de cada dosis, así como determinando (visualmente) la frecuencia respiratoria en esos mismos puntos de tiempo. Se evaluó la función neurológíca realizando un examen neurológico amplio de todos los animales antes del estudio dentro de aproximadamente 24 horas después del término del período de registro por telemetría después de la última dosis oral del artículo de prueba, y de nuevo dentro de aproximadamente 24 horas después del término del período de registro por telemetría después de la última dosis intravenosa. Se observó también a los animales para signos clínicos (mortalidad/morbilidad, observaciones secundarias de la jaula, consumo de alimento y peso corporal).
A pesar de un LLOQ muy bajo para la prueba (0.5 ng/ml), no se detectó AS1 en ninguna muestra de plasma después de las dosis orales de hasta casi 100 mg/kg. En contraste, las concentraciones máximas medias en plasma después de las inyecciones IV fueron de 28,309 y 80,352 ng/ml para las dosis de 3 y 10 mg/kg, respectivamente. La depuración de AS1 del plasma después de la dosificación IC exhibió una cinética similar a la que se había reportado para oligonucleótidos estructuralmente relacionados (es decir, una vida media aproximada de 0.5 horas).
EJEMPLO 8 Estudio in vivo de 28 días de AS1 administrado oralmente El propósito de este estudio fue evaluar la toxicidad y toxicocinética potencial de AS1 cuando se administraba una vez al día oralmente a ratones por 28 días, seguido de un período de recuperación de 28 días. La formulación de AS1 se preparó como una formulación que contenía un recubrimiento gastro-protector en la forma de pequeñas perlas de AS1 recubiertas que se estratificó sobre perlas inertes que se recubrieron entonces con Eudragit® S 100 para imitar las formulaciones orales adecuadas para uso humano. Se usaron tres grupos a los que se les administraron diferentes niveles de dosis (30 mg/kg/día (bajo nivel); 100 mg/kg/día; 300 mg/kg/día).
No hubo diferencias relacionadas con el género en los niveles en plasma o tejido. A pesar de un LLOQ muy bajo para la prueba, se detectó AS1 en sólo dos muestras de plasma de animales con muy baja dosis (30 mg/kg/día) colectadas en el día 1 , y no en las muestras colectadas en el día 28. A los mayores niveles de dosis de 100 y 300 mg/kg/día, AS1 fue cuantificable en la mayoría de las muestras de plasma, y los niveles estuvieron generalmente relacionados con la dosis. Sin embargo, incluso al nivel de dosis más alto, los niveles en plasma no excedieron 21 ng/ml en ningún animal (en muestras colectadas en varios tiempos entre 0.5 y 24 horas post-dosis). Las concentraciones de AS1 fueron muy altas en los tejidos gastrointestinales (Gl), con concentraciones máximas medias al nivel de dosis más alto (después de la primera dosis) de aproximadamente 536, 857, 825, 538, 137 y 127 pg/g de tejido para intestino grueso, intestino delgado, estómago anterior, estómago glandular, esófago y recto, respectivamente.
La depuración extensiva de los tejidos del tracto Gl fue evidente por 24 horas después de la primera dosis. No hubo acumulación aparente de AS1 con la dosificación diaria.
Las concentraciones máximas medias en los dos órganos principales de absorción sistémica, el riñon y el hígado, después de la primera dosis de 300 mg/kg, fueron de sólo 4.0 y 2.3 pg/g, la cual es más de 100 veces menor que la escala de concentraciones medida en los tejidos Gl.
Después de la dosis más baja de 30 mg/kg, las concentraciones medias más altas en el riñon y el hígado fueron de sólo 0.4 y 0.3 pg/g. No hubo evidencia de acumulación de AS1 en los órganos internos durante el período de dosificación de 28 días.
La exposición sistémica a AS1 en los ratones fue muy baja después de la administración oral de altas dosis (de hasta 300 mg/kg/día) de AS1 suministrado en la formulación gastro-protegida, y no hubo acumulación alguna en los tejidos Gl o los tejidos internos cuando se administraron diariamente por 28 días consecutivos.
EJEMPLO 9 Efecto terapéutico de AS1 sobre la colitis Para examinar el efecto terapéutico de AS1 sobre el curso de la inflamación intestinal en el modelo de colitis inducido por TNBS, se trató a ratones con una dosis individual de AS1 o el oligonucleótido sentido Smad7 un día después de la administración intra-rectal de TNBS. Las dosis individuales de 125 o 250 g/ratón mejoraron la pérdida de peso y redujeron notablemente las manifestaciones histológicas de severidad de la colitis.
AS1 (dado como una dosis individual de 125 g un día después de la inducción de la colitis por TNBS), redujo significativamente la producción colónica de la subunidad p40 monomérica, un componente de las citocinas IL-12 e IL-23, demostrando inhibición de la producción colónica de estas citocinas proinflamatorias.
Todas las publicaciones y patentes mencionadas en la presente, incluyendo aquellos ítems enlistados más adelante, se incorporan en su totalidad en la presente como referencia como si cada publicación o patente individual fuese incorporada específicamente e individualmente en la presente como referencia. En caso de conflicto, dominará la presente solicitud, incluyendo cualquier definición en la misma.
Equivalentes Mientras que se han discutido modalidades específicas de la presente invención, la especificación anterior es ilustrativa y no restrictiva. Muchas variaciones de la invención llegarán a ser evidentes para los expertos en la técnica después de que revisen esta especificación. El alcance entero de la invención debe determinarse con relación a las reivindicaciones, junto con su alcance completo de equivalentes, y la especificación, junto con dichas variaciones.

Claims (23)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Una formulación de tableta farmacéutica para administración oral de un oligonucleótido antisentido, que comprende: una fase intragranular que comprende un oligonucleótido antisentido representado por SEQ ID NO 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un llenador farmacéuticamente aceptable; y una fase extra-granular que comprende un desintegrante.
2. - La formulación de tableta farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque los enlaces internucleótido de SEQ ID NO 1 son fosforotioatos O,O-enlazados.
3. - La formulación de tableta farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada además porque el oligonucleótido antisentido es la sal de sodio de SEQ ID NO 1.
4. - La formulación de tableta farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada además porque la fase intra-granular comprende además un desintegrante.
5.- La formulación de tableta farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque la fase extra-granular comprende además un lubricante.
6.- La formulación de tableta farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada además porque el llenador es manitol.
7. - La formulación de tableta farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada además porque el desintegrante es almidón glicolato de sodio.
8. - La formulación de tableta farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada además porque el lubricante es almidón glicolato de sodio.
9. - La formulación de tableta farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada además porque la fase intragranular comprende además un componente seleccionado de celulosa microcristalina, almidón glicolato de sodio, hidroxipropilmetil celulosa, y mezclas de los mismos.
10. - La formulación de tableta farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada además porque la fase extra-granular comprende además un componente seleccionado de celulosa microcristalina y estearato de magnesio, y mezclas de los mismos.
1 1. - La formulación de tableta farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada además porque comprende adicionalmente un recubrimiento entérico.
12. - La formulación de tableta farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizada además porque dicho recubrimiento entérico es aproximadamente 12% a aproximadamente 16% en peso de la tableta.
13.- La formulación de tableta farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11 ó 12, caracterizada además porque dicho recubrimiento entérico comprende copolímero de acrilato de etilo-ácido metacrílico.
14.- La formulación de tableta farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada además porque cuando se administra oralmente a un paciente, resulta en una concentración sustancialmente mínima en plasma del oligonucleótido en el paciente.
15. - La formulación de tableta farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada además porque cuando se administra oralmente a un paciente, resulta en el suministro del oligonucleótido antisentido sustancialmente al íleo terminal y/o colon derecho.
16. - Una tableta farmacéuticamente aceptable para uso oral, que comprende: aproximadamente 0.5% a aproximadamente 10% en peso de un oligonucleótido antisentido representado por SEQ ID NO 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; aproximadamente 30% a aproximadamente 50% en peso de manitol; y aproximadamente 10% a aproximadamente 30% en peso de celulosa microcristalina.
17. - Una forma de dosificación oral que comprende aproximadamente 35 mg a aproximadamente 500 mg de un oligonucleótido antisentido representado por SEQ ID NO 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. - Una tableta farmacéuticamente aceptable para uso oral, que comprende: una fase intragranular que comprende: aproximadamente 5 a aproximadamente 10% en peso de un oligonucleótido antisentido representado por SEQ ID NO 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; aproximadamente 40% en peso de manitol, aproximadamente 8% en peso de celulosa microcristalina, aproximadamente 5% en peso de hidroxipropilmetil celulosa, y aproximadamente 2% en peso de almidón glicolato de sodio; una fase extragranular, que comprende: aproximadamente 17% en peso de celulosa microcristalina, aproximadamente 2% en peso de almidón glicolato de sodio, aproximadamente 0.4% en peso de estearato de magnesio; y un recubrimiento entérico sobre la tableta, que comprende aproximadamente 13% en peso de AcyrIEZE.
19.- La tableta farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque tiene aproximadamente 40 mg del oligonucleótido antisentido.
20.- El uso de una formulación farmacéutica, tableta o forma de dosificación oral de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en la preparación de un medicamento para tratar enfermedad de Crohn en un paciente que lo necesita, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable oralmente.
21.- El uso de una formulación farmacéutica, tableta o forma de dosificación oral de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en la preparación de un medicamento para tratar colitis ulcerativa en un paciente que lo necesita, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable oralmente.
22 - El uso de una formulación farmacéutica, tableta o forma de dosificación oral de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en la preparación de un medicamento para tratar enfermedad inflamatoria del intestino en un paciente que lo necesita, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable oralmente.
23.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22, en donde el medicamento está adaptado para ser suministrable al íleo terminal y/o colon derecho del paciente después de la administración oral.
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